JP7351618B2 - 癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するマーカー及びその使用 - Google Patents
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Description
[1]癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するマーカーとしてのCholesterol 25-hydroxylase(Ch25H)遺伝子、Ch25Hタンパク質又は25-水酸化コレステロール(25OHC)の使用。
[2]癌患者由来の生体試料中の、Ch25H遺伝子のmRNA、Ch25Hタンパク質又は25OHCの存在量を測定することを含み、前記mRNA、前記タンパク質又は前記25OHCの存在量を、対照の生体試料中における存在量と比較した量の多寡が、前記癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性評価のためのデータである、前記癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性評価のためのデータを取得する方法。
[3]前記mRNA、前記タンパク質又は前記25OHCの存在量が、対照の生体試料中における存在量よりも多いことが、前記癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性が低いことを示す、[2]に記載の方法。
[4]前記mRNA、前記タンパク質又は前記25OHCの存在量が、対照の生体試料中における存在量よりも多いことが、前記癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性が高いことを示す、[2]に記載の方法。
[5]前記生体試料が、血液又は腫瘍組織である、[2]~[4]のいずれかに記載の方法。
[6]Ch25H遺伝子のcDNAを増幅するプライマーセット、Ch25H遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブ、Ch25Hタンパク質に対する特異的結合物質又は25OHCの検出試薬を含む、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するためのキット。
[7]Ch25Hタンパク質の阻害薬を有効成分として含有する、癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤。
[8]前記Ch25Hタンパク質の阻害薬が、Ch25H遺伝子の発現を抑制する物質である、[7]に記載の癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤。
[9]前記Ch25H遺伝子の発現を抑制する物質が、Ch25H遺伝子のsiRNA又はshRNAである、[8]に記載の癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤。
[10][7]~[9]のいずれかに記載の癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤と、抗癌剤とを含む、癌治療用キット。
[11]癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法であって、被験物質の存在下で、コレステロールとCh25Hタンパク質とを接触させて、25OHCを生成させることと、前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下における25OHCの生成量と比較して減少又は増加した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定すること、を含む、方法。
[12]前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下における25OHCの生成量と比較して減少した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定する、[11]に記載の方法。
[13]癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法であって、被験物質の存在下で癌細胞を培養することと、前記癌細胞におけるCh25H遺伝子若しくはCh25Hタンパク質の発現量又は25OHCの生成量を測定することと、前記Ch25H遺伝子若しくは前記Ch25Hタンパク質の発現量又は前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下と比較して減少又は増加した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定すること、を含む、方法。
[14]前記Ch25H遺伝子若しくは前記Ch25Hタンパク質の発現量又は前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下と比較して減少した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定する、[13]に記載の方法。
1実施形態において、本発明は、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するマーカーとしてのCholesterol 25-hydroxylase(Ch25H)遺伝子、Ch25Hタンパク質又は25-水酸化コレステロール(25OHC)の使用を提供する。
1実施形態において、本発明は、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定する方法であって、前記癌患者由来の生体試料中の、Ch25H遺伝子のmRNA、Ch25Hタンパク質又は25OHCの存在量を測定することを含み、前記mRNA、前記タンパク質又は前記25OHCの存在量が、対照の生体試料中における存在量よりも多いこと又は少ないことが、前記癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性に関連する方法を提供する。本実施形態の方法は、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性評価のためのデータを取得する方法であるということもできる。
1実施形態において、本発明は、Ch25H遺伝子のcDNAを増幅するプライマーセット、Ch25H遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブ、Ch25Hタンパク質に対する特異的結合物質又は25OHCの検出試薬を含む、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するためのキットを提供する。
1実施形態において、本発明は、Ch25Hタンパク質の阻害薬を有効成分として含有する、癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤を提供する。
1実施形態において、本発明は、上述した癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤と、抗癌剤とを含む、癌治療用キットを提供する。
(第1実施形態)
第1実施形態に係る、癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法は、被験物質の存在下で、コレステロールとCh25Hタンパク質とを接触させて、25OHCを生成させることと、前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下における25OHCの生成量と比較して減少又は増加した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定することを含む方法である。
第2実施形態に係る、癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法は、被験物質の存在下で癌細胞を培養することと、前記癌細胞におけるCh25H遺伝子若しくはCh25Hタンパク質の発現量又は25OHCの生成量を測定することと、前記Ch25H遺伝子若しくは前記Ch25Hタンパク質の発現量又は前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下と比較して減少又は増加した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定することを含む方法である。
1実施形態において、本発明は、癌患者由来の生体試料中の、Ch25H遺伝子のmRNA、Ch25Hタンパク質又は25OHCの存在量を測定することと、前記mRNA、前記タンパク質又は前記25OHCの存在量が、対照の生体試料中における存在量と同等以下である場合に、前記癌患者に癌免疫療法を含む癌治療法を適用すること、を含む、癌の治療方法を提供する。
[実験例1]
(抗PD-1抗体療法の有効性の検討1)
マウス大腸癌細胞株CT26にマウスCh25H遺伝子の発現ベクターを遺伝子導入し、安定過剰発現細胞株を得た。
(抗PD-1抗体療法の有効性の検討2)
マウス線維芽肉腫細胞株MCA205にマウスCh25H遺伝子の発現ベクターを遺伝子導入し、安定過剰発現細胞株を得た。
(細胞傷害性T細胞の検討1)
実験例2で作製した担癌マウスにおける所属リンパ節内及び腫瘍組織内の腫瘍抗原特異的T細胞の誘導作用を、IFN-γ産生アッセイで評価した。
(細胞傷害性T細胞の検討2)
実験例2で作製した担癌マウス(細胞移植から38日目)より、腫瘍組織を摘出してホルムアルデヒド固定し、組織切片を作製した。続いて、作製した組織切片を抗CD8抗体で染色し、CD8陽性T細胞を検出した。
(血清中25-水酸化コレステロール(25OHC)の検出)
実験例2で作製した担癌マウス(細胞移植から38日目)より採血し、血清を調製した。続いて、血清中の25-水酸化コレステロール(25OHC)の存在量を質量分析により定量した。
《GC-MS分析条件》
キャピラリーカラム:Rtx-5MS(長さ30m、内径0.25mm、膜厚0.25μm)
オーブン温度:150℃、保持1分-20℃/分→250℃、5℃/分→280℃、保持10分-20℃/分→330℃、保持3分。
キャリアガス:He、線速度39.0cm/秒
イオン源温度:200℃
インターフェース温度:280℃
気化室温度:250℃
[実験例6]
(抗PD-L1抗体療法の有効性の検討)
Ch25H遺伝子のノックアウトマウスの側腹部位に、マウス大腸癌細胞株であるMC38を移植し、腫瘍の体積を経時的に測定した。また、比較のために、野生型のC57BL/6マウスの側腹部位に、MC38細胞株を移植し、腫瘍の体積を経時的に測定した。
(細胞傷害性T細胞の検討3)
実験例6で作製した担癌マウスにおける所属リンパ節内及び腫瘍組織内の腫瘍抗原特異的T細胞の誘導作用を、IFN-γ産生アッセイで評価した。
[実験例8]
(各種ヒト癌組織におけるCh25Hの発現)
TCGA(The Cancer Genome Atlas)(http://cancergenome.nih.gov/)で公開されているRNAシーケンスデータを用いて、各種ヒト癌組織におけるCh25Hの発現量を、The Human Protein Atlas(https://www.proteinatlas.org/)の提供する解析ツールを用いて検討した。図8は、各種ヒト癌組織におけるCh25H遺伝子のmRNAの発現量を示すグラフである。その結果、Ch25H遺伝子の発現量が高い疾患例が認められた。これらの疾患例では、癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性が低い可能性が考えられた。
Claims (6)
- Cholesterol 25-hydroxylase(Ch25H)遺伝子のcDNAを増幅するプライマーセット、Ch25H遺伝子のmRNAにハイブリダイズするプローブ、Ch25Hタンパク質に対する特異的結合物質又は25-水酸化コレステロール(25OHC)の検出試薬を含む、癌患者への癌免疫療法を含む癌治療法の適用の有効性を判定するためのキット。
- Ch25H遺伝子の発現を抑制する物質を有効成分として含有する、癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤。
- 前記Ch25H遺伝子の発現を抑制する物質が、Ch25H遺伝子のsiRNA又はshRNAである、請求項2に記載の癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤。
- 請求項2又は3に記載の癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤と、抗癌剤とを含む、癌治療用キット。
- 癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法であって、
被験物質の存在下で、コレステロールとCh25Hタンパク質とを接触させて、25OHCを生成させることと、
前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下における25OHCの生成量と比較して減少した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定すること、を含む、方法。 - 癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤のスクリーニング方法であって、
被験物質の存在下で癌細胞を培養することと、
前記癌細胞におけるCh25H遺伝子若しくはCh25Hタンパク質の発現量又は25OHCの生成量を測定することと、
前記Ch25H遺伝子若しくは前記Ch25Hタンパク質の発現量又は前記25OHCの生成量が、前記被験物質の非存在下と比較して減少した場合に、前記被験物質は癌免疫療法を含む癌治療法の有効性の向上剤であると判定すること、を含む、方法。
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Simigdala et al.,Cholesterol biosynthesis pathway as a novel mechanism of resistance to estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast cancer,Breast Cancer Research,2016年,Vol.18,No.58 |
WANG et al.,25-HC decreases the sensitivity of human gastric cancer cells to 5-fluorouracil and promotes cells invasion via the TLR2/NF-κB signaling pathway,International Journal of Oncology,2019年01月11日,Vol.54,Iss.3,p.966-980 |
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