JP7346571B2 - ドーパミン応答性障害の治療のための糖にコンジュゲートされたｌ－ｄｏｐａ及び／またはｄｏｐａデカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

ドーパミン応答性障害の治療のための糖にコンジュゲートされたｌ－ｄｏｐａ及び／またはｄｏｐａデカルボキシラーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、マンニトールなどの糖と、とりわけＬ－ＤＯＰＡ、カルビドパ、ベンセラジドまたはそれらの組み合わせを含む１以上のＬ－ＤＯＰＡ及び／またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤とを含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、Ｌ－ＤＯＰＡ及び／またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼのカルボキシル基にコンジュゲートされる。本発明はさらに、関連する医薬成分及びコンジュゲートを生成する方法、並びに、とりわけパーキンソン病を含む運動障害などのドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療するための使用方法を提供する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、とりわけ中枢神経系（ＣＮＳ）におけるドーパミンの枯渇を特徴とする、進行の速い、進行性の神経変性疾患である。ＰＤの対症療法は、ＣＮＳへのドーパミンの適切な供給を確保することを目的としている。ＰＤの現在の最も効果的な治療法は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパまたはベンセラジド）と一緒にＬ－ＤＯＰＡを投与することであり、デカルボキシラーゼ阻害剤は、末梢組織におけるＬ－ＤＯＰＡのドーパミンへの変換を防ぎ、ＣＮＳにおける送達されたＬ－ＤＯＰＡの生物学的利用能を高める。Ｌ－ＤＯＰＡによる治療の課題の１つは、Ｌ－ＤＯＰＡ薬物動態パラメータが短いことであり、これはＬ－ＤＯＰＡが治療濃度で血液循環に存在する短い期間で表される。
進行性ＰＤでは、線条体ニューロンのドーパミン作動性刺激はＬ－ＤＯＰＡの血中濃度に依存する傾向があるが、血液循環中のＬ－ＤＯＰＡ濃度の変動は、線条体ニューロンの断続的なドーパミン作動性刺激を引き起こし、これにより後期運動合併症が生じる（「オンオフ」変動）。
Ｌ－ＤＯＰＡを継続的に送達することによる継続的なドーパミン作動性刺激は、後期運動合併症を軽減することが示されている。Ｌ－ＤＯＰＡを継続的に送達するために診療所で現在使用されている方法には、徐放性錠剤及び十二指腸内送達が含まれる。現在使用されているＬ－ＤＯＰＡ送達の各方法には、デバイス（すなわち、十二指腸内送達に使用されるＤｕｏｄｏｐａ）を配置するための手術の必要性、外部デバイス（すなわち、比較的大量のＬ－ＤＯＰＡ製剤を供給するための外部ポンプ及びカセットを含むＤｕｏｄｏｐａ）を使用したときの不便さ、及びＬ－ＤＯＰＡが血液循環中に治療濃度で存在する期間が短すぎること（徐放性錠剤の場合）などの大きな欠点が存在する。したがって、現在使用されている連続的なＬ－ＤＯＰＡ送達の方法は不十分であり、より良好な連続的な中枢ドーパミン作動性刺激を提供する送達システムまたは薬物を見つける努力が続けられている。
Ｌ－ＤＯＰＡは効果的な対症療法であるが、疾患のすべての病理学的側面に影響を与えるわけではない。例えば、Ｌ－ＤＯＰＡは、ＰＤの発症及び疾患の進行につながる病理学的決定因子であると考えられているα－シヌクレイン凝集体に影響を与えない。α－シヌクレイン凝集体の除去は、疾患の進行を遅らせるか、さらには止める。マンニトールは、ＰＤ動物モデルにおいてα－シヌクレインの凝集を阻害することが示されており、ＰＤに対するその潜在的な治療効果は、Ｌ－ＤＯＰＡとは異なるメカニズムを介している。
したがって、症状及び基礎病理の両方に対処する方法と共に、Ｌ－ＤＯＰＡ送達の改善された方法が必要である。改善された薬物動態をＬ－ＤＯＰＡに提供し、同時にα－シヌクレインの凝集を低減する治療は、現在利用可能である治療よりも、ＰＤ患者に対する緩和及び（場合によっては）治癒の提供においてより効果的であることが期待される。
一実施形態では、本発明は、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートを提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤に結合したスペーサーのカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子、並びにＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基、及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼの前記１以上の阻害剤に結合したスペーサーのカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基及び薬学的に許容される担体にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬成分を提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、医薬成分は、１以上のデカルボキシラーゼ阻害剤をさらに含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうち一方を、運動障害を有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうち一方を、運動障害を有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、（ａ）糖、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうち一方を、運動障害を有する対象に投与するステップを含む、
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、（ａ）糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、並びに糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または（ｂ）薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうち一方を、運動障害を有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうち一方を、シヌクレイノパチーを有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、糖及び２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または薬学的に許容される担体を含む医薬成分のうちの一方を、シヌクレイノパチーを有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、並びに糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、薬学的に許容される担体を含む医薬成分を、シヌクレイノパチーを有する対象に投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトールを生成する方法を提供し、当該方法は、マンニトールを１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子とコンジュゲートさせるステップを含み、１以上の前記Ｌ－ＤＯＰＡ分子のそれぞれは、エステル結合で前記マンニトールにコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトールと１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子とのコンジュゲートを生成する方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：（ａ）メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩を生成すべく、Ｌ－ＤＯＰＡをＳＯＣｌ２及びＣＨ３ＯＨと組み合わせるステップ、（ｂ）テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡを生成すべく、メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩をＫ２ＣＯ３、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及び臭化ベンジルとアセトニトリル中で組み合わせるステップ、（ｃ）テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡをＮａＯＨで加水分解してテトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを生成することにより、テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡからメチル基を除去するステップ、（ｄ）（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ビス（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート、（ｉｉ）（４Ｒ，４'Ｒ，５Ｒ，５'Ｒ）－２，２'－ジフェニル－４，４'－ビ（１，３－ジオキサン）－５，５'－ジイルビス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）または（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，６－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，４，５－テトライルテトラキス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）をそれぞれ生成すべく、テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを、（ｉ）ジイソプロピリデンマンニトール、（ｉｉ）１，３：４，６ジ－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－マンニトールまたは（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールと組み合わせるステップ、及び（ｅ）Ｐｄ／ＣまたはＰｄＯＨ／Ｃを触媒として使用し、Ｈ２で水素化することにより、ステップ（ｄ）の生成物からベンジル基を除去するステップを含み、これにより、マンニトールと１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子とのコンジュゲートが生成される。
別の実施形態では、本発明は、マンニトールと１－６個のカルビドパ分子とのコンジュゲートを生成する方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：（ａ）カルビドパのカルボン酸をエステル化するステップ、（ｂ）ステップ（ａ）のエステル化カルビドパのアミン基をｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護するステップ、（ｃ）ステップ（ｂ）からの化合物をベンジル基によって保護するステップ、（ｄ）カルボキシル基を得るべく、ステップ（ｃ）の化合物のエステル基を加水分解するステップ、（ｅ）ジベンジルマンニトールにコンジュゲートされた１以上の保護されたカルビドパ分子を得るべく、ステップ（ｄ）からの化合物をジベンジルマンニトールと反応させるステップ、（ｆ）ステップ（ｅ）からの化合物から保護基を除去するステップ、及び（ｇ）ステップ（ｆ）からの化合物からベンジル基を水素化するステップ、を含む。
別の実施形態では、ステップ（ａ）におけるエステル化は、エタノール、メタノール、ｔ－ブタノール、プロパノールまたはそれらの組み合わせによって実施される。別の実施形態では、ステップ（ｂ）において、アミン基は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されている。別の実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の化合物の保護は、ＣｓＨＣＯ３の存在下で、臭化ベンジルを用いて実施される。別の実施形態では、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）の化合物は、０．３３ＭのＬｉＯＨの存在下で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦと混合される。
本発明とみなされる主題は、明細書の結論部分で特に指摘され、明確に主張されている。しかしながら、本発明は、その目的、特徴及び利点と共に、構成及び操作方法の両方に関して、添付の図面と共に読まれるとき、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解され得る。
Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと１分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－１と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールのコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと２分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－２と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールのコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと３分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－３と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールのコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと４分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－４と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールのコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと５分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－５と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールのコンジュゲート（「ＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと６分子のＬ－ＤＯＰＡ（ＤＯＰＡＭ－６と呼ばれる）とを有するＬ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと１分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－１と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと２分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－２と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと３分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－３と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと４分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－４と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと５分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－５と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 カルビドパ－マンニトールコンジュゲート（「ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ」と呼ばれる）の構造を示す図であり、１分子のマンニトールと６分子のカルビドパ（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ－６と呼ばれる）とを有するカルビドパ－マンニトールコンジュゲートを示している。 時間０において得られた、Ｌ－ＤＯＰＡＭ（マンニトールとＬ－ＤＯＰＡとのコンジュゲート）及びその分解生成物（各１分子のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトール）を示す液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムを示している。１番上のクロマトグラムは総イオンクロマトグラムを表している。２番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡのみを示している（ベースピーク（Ｂａｓｅ Ｐｅａｋ）ｍ／ｚ１９８＝［１９７＋１］＋）。３番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡＭのみを示している（ベースピークｍ／ｚ３６２＝［３６１＋１］＋）。４番目のクロマトグラムはマンニトールのみを示している（ベースピークｍ／ｚ１８２＝［１８１＋１］＋）。 Ｌ－ＤＯＰＡＭと血清との接触から２時間後に得られた、Ｌ－ＤＯＰＡＭ及びその分解生成物（各１分子のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトール）を示す液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムを示している。１番上のクロマトグラムは総イオンクロマトグラムを表している。２番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡのみを示している（ベースピーク（Ｂａｓｅ Ｐｅａｋ）ｍ／ｚ１９８＝［１９７＋１］＋）。３番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡＭのみを示している（ベースピークｍ／ｚ３６２＝［３６１＋１］＋）。４番目のクロマトグラムはマンニトールのみを示している（ベースピークｍ／ｚ１８２＝［１８１＋１］＋）。 Ｌ－ＤＯＰＡＭと血清との接触から４時間後に得られた、Ｌ－ＤＯＰＡＭ及びその分解生成物（各１分子のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトール）を示す液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムを示している。１番上のクロマトグラムは総イオンクロマトグラムを表している。２番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡのみを示している（ベースピーク（Ｂａｓｅ Ｐｅａｋ）ｍ／ｚ１９８＝［１９７＋１］＋）。３番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡＭのみを示している（ベースピークｍ／ｚ３６２＝［３６１＋１］＋）。４番目のクロマトグラムはマンニトールのみを示している（ベースピークｍ／ｚ１８２＝［１８１＋１］＋）。 Ｌ－ＤＯＰＡＭと血清との接触から２３時間後に得られた、Ｌ－ＤＯＰＡＭ及びその分解生成物（各１分子のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトール）を示す液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムを示している。１番上のクロマトグラムは総イオンクロマトグラムを表している。２番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡのみを示している（ベースピーク（Ｂａｓｅ Ｐｅａｋ）ｍ／ｚ１９８＝［１９７＋１］＋）。３番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡＭのみを示している（ベースピークｍ／ｚ３６２＝［３６１＋１］＋）。４番目のクロマトグラムはマンニトールのみを示している（ベースピークｍ／ｚ１８２＝［１８１＋１］＋）。 Ｌ－ＤＯＰＡＭと血清との接触から４６．５時間後に得られた、Ｌ－ＤＯＰＡＭ及びその分解生成物、並びに代謝物を示す液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムを示している。一番上のクロマトグラムは総イオンクロマトグラムを表している。２番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡのみを示している（ベースピーク（Ｂａｓｅ Ｐｅａｋ）ｍ／ｚ１９８＝［１９７＋１］＋）。３番目のクロマトグラムはＬ－ＤＯＰＡＭのみを示している（ベースピークｍ／ｚ３６２＝［３６１＋１］）。４番目のクロマトグラムはマンニトールのみを示している（ベースピークｍ／ｚ１８２＝［１８１＋１］＋）。５番目のクロマトグラムはノルエピネフリンを示していると思われる（ベースピークｍ／ｚ１６９＝［１６８＋１］＋）。６番目のクロマトグラムが示している化合物は不明である（ベースピークｍ／ｚ２３７）。 ３７°Ｃでのヒト血清中でのインキュベーション時間の関数としての、Ｌ－ＤＯＰＡ対Ｌ－ＤＯＰＡＭの液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムのピーク面積の比率を示している。 ３７°Ｃでのヒト血清中でのインキュベーション時間の関数としての、マンニトール対Ｌ－ＤＯＰＡＭの液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラムのピーク面積の比率を示している。 既知のＬ－ＤＯＰＡ濃度と、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラム（検量線）でのＬ－ＤＯＰＡの曲線下面積との相関関係を示している。 既知のＬ－ＤＯＰＡ濃度と、内部標準がシステムに導入されたときの液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）クロマトグラム（検量線）でのＬ－ＤＯＰＡの曲線下面積との相関関係を示している。 ３７°Ｃでのヒト血清中でのＤＯＰＡＭのインキュベーションから０、２、４、６及び２４時間後におけるヒト血清中のＬ－ＤＯＰＡの濃度を示している。 ヒト血清中でのＬ－ＤＯＰＡＭ－１及びＬ－ＤＯＰＡＭ－４のインキュベーション後の様々な時点におけるＬ－ＤＯＰＡの濃度レベルを示している。 マウスへのＤＯＰＡＭ－２の静脈内投与後のＬ－ＤＯＰＡの血漿レベルを示しており、ＤＯＰＡＭ－２またはＬ－ＤＯＰＡの注射から３０、６０、１２０、２４０及び４８０分後のＬ－ＤＯＰＡレベルである。 マウスへのＤＯＰＡＭ－２の静脈内投与後のＬ－ＤＯＰＡの血漿レベルを示しており、ＤＯＰＡＭ－２の注射から２４０及び４８０分後のＬ－ＤＯＰＡレベルである。
以下の詳細な説明では、本発明の完全な理解を提供するために、多くの特定の詳細が示されている。しかしながら、本発明がこれらの特定の詳細なしで実施され得ることは、当業者によって理解されるであろう。他の実施例では、本発明を曖昧にしないように、周知の方法、手順及び構成要素は詳細に説明していない。
コンジュゲート
一実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のコンジュゲートを提供する。別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のコンジュゲートを提供する。別の実施形態では、本発明は、糖、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子及び１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のコンジュゲートを提供する。一実施形態では、各分子は、前記糖の異なるヒドロキシル基を介して、糖にコンジュゲートされている。
したがって、一実施形態では、本発明は、糖と、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせとを含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせにコンジュゲートされる。
一実施形態では、本明細書で使用される「コンジュゲート」という用語は、前記少なくとも１つの糖と前記少なくとも１つのＬ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤との間に形成される化学結合に関し、前記結合は、前記少なくとも１つの糖分子の少なくとも１つのヒドロキシル基と、前記少なくとも１つのＬ－ＤＯＰＡ及び／または少なくとも１つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子の少なくとも１つのカルボキシル基との間の反応によってもたらされる。コンジュゲート部分は、縮合反応に起因して形成されたエステル結合を共有する。
一実施形態では、本発明のコンジュゲート及び成分は、以下の実施例４－６において示されるように、コンジュゲートまたは成分を投与される対象の血液中のＬ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の連続放出の利点を提供する。別の実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡをグルコースなどの糖に付着させることは、グルコース輸送メカニズムを利用して、血液脳関門及び／または他の細胞膜関門を通過する輸送を促進する。
一実施形態では、糖とＬ－ＤＯＰＡとの間の結合は、エステラーゼによって加水分解されてＬ－ＤＯＰＡ及び糖になる。別の実施形態では、糖とＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤との間の結合は、エステラーゼによって加水分解されてＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び糖になる。
一実施形態では、コンジュゲートの加水分解は血液中で生じる。別の実施形態では、コンジュゲートの加水分解は脳内で生じる。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲート及び成分は、糖分子ごとに複数のＬ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、及び／または、同一の糖分子上のＬ－ＤＯＰＡとＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤との両方を、対象に提供するという利点をもたらす。
一実施形態では、本明細書に記載の成分及び方法において使用される糖は、マンニトールである。
一実施形態では、マンニトールが糖である本発明のコンジュゲート及び成分は、さらなる治療上の利益を対象に提供する。一実施形態では、コンジュゲートの加水分解によって放出されるマンニトールは、対象に対して有益な効果を有し、これは、一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡの治療効果とは異なる機構を介する。一実施形態では、対象に対するマンニトールの治療効果は、α－シヌクレインに対するその効果によるものであり、これは、一実施形態では、α－シヌクレインの凝集の阻害を含む。
一実施形態では、マンニトール及び１以上のＬ－ＤＯＰＡのコンジュゲートは、本明細書ではＤＯＰＡＭと呼ばれる。一実施形態では、マンニトール及び１以上のカルビドパのコンジュゲートは、本明細書ではＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭと呼ばれる。
この態様によれば、及び、一実施形態では、本発明は、マンニトールと、１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせとを含むコンジュゲートを提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせのカルボキシル基にコンジュゲートされる。
一実施形態では、マンニトールとＬ－ＤＯＰＡとの間の結合は、エステラーゼによって加水分解されてＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトールになる。別の実施形態では、マンニトールとＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤との間の結合は、エステラーゼによって加水分解されてＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及びマンニトールになる。
別の実施形態では、本発明は、任意の立体異性体またはその配座異性体を含む、以下の一般式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
Figure 0007346571000001
式中、Ｒ１－Ｒ６はそれぞれ、Ｈまたはベンセラジド（ＩＩ）の一部から選択される。
Figure 0007346571000002
式中、ｎ＝１－６
または、以下の一般式（ＩＩＩ）を有する部分を提供する。
Figure 0007346571000003
Ｒ１－Ｒ６の少なくとも１つが、式（ＩＩ）の一部である場合、
式中、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２から選択される。
一実施形態では、Ｒ７は－ＮＨ２であり、Ｒ８はＨである。別の実施形態では、Ｒ７は－ＮＨＮＨ２であり、Ｒ８は－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ７及びＲ８はＨである。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のフェニルアラニン誘導体を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して前記１以上のフェニルアラニン誘導体のカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、フェニルアラニン誘導体はＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、フェニルアラニン誘導体はカルビドパを含む。
Ｌ－ＤＯＰＡコンジュゲート
一実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のコンジュゲートを提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
上記のように、本発明のコンジュゲート及び成分は、糖１分子あたり複数のＬ－ＤＯＰＡ分子を、対象に提供するという利点を提供する。
一実施形態では、コンジュゲートは１分子の糖及び１－４分子のＬ－ＤＯＰＡを含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１－４個のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－２分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－３分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－７分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－８分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－９分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。
一実施形態では、コンジュゲートは１分子の糖及び２－４分子のＬ－ＤＯＰＡを含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、２－４個のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－３分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－７分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－８分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－９分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。
一実施形態では、コンジュゲートは１分子の糖及び３－４分子のＬ－ＤＯＰＡを含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、３－４個のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－７分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－８分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－９分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。
一実施形態では、コンジュゲートは１分子の糖及び４分子のＬ－ＤＯＰＡを含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、４つのＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－７分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－８分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－９分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び単一のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び２分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び３分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び４分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び７分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び８分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び９以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。
一実施形態では、糖はマンニトールを含む。一実施形態では、コンジュゲートはマンニトール１分子あたり１－４分子のＬ－ＤＯＰＡを含み、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１－４個のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び単一のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び２分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び３分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び４分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び５分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び６分子のＬ－ＤＯＰＡを含む。
ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤コンジュゲート
別の実施形態では、本発明は、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤に結合したスペーサーまたはリンカーのカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、スペーサーはジカルボン酸を含む。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上の分子のカルビドパ（ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの阻害剤である）を含むコンジュゲートを提供し、糖は、前記糖のヒドロキシル基を介して、１以上のカルビドパ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、コンジュゲートは第２のデカルボキシラーゼ阻害剤をさらに含む。一実施形態では、第２のデカルボキシラーゼ阻害剤はベンセラジドを含む。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のベンセラジド部分を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの阻害剤であるベンセラジドは、そのアミン基を介して、スペーサーとして使用されるジカルボン酸の一方のカルボン酸基に結合し、スペーサーの他方のカルボン酸基は、前記糖のヒドロキシル基に結合している。
上記のように、本発明のコンジュゲート及び成分は、糖１分子あたり複数のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を、対象に提供するという利点を提供する。
一実施形態では、コンジュゲートは１分子の糖及び１－４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、糖は、上記のように、１－４個のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－２分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－３分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－７分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－８分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり１－９分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、コンジュゲートは、１分子の糖及び２－４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、２－４個のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－３分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－７分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－８分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり２－９分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、コンジュゲートは、１分子の糖及び３－４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、３－４個のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－７分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－８分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり３－９分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
一実施形態では、コンジュゲートは、１分子の糖及び４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、４つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－７分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－８分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、コンジュゲートは、糖１分子あたり４－９分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び単一のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び２分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び３分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び７分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び８分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖分子及び９以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を含む。
一実施形態では、糖はマンニトールを含む。一実施形態では、コンジュゲートは、マンニトール１分子あたり１－４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１－４個のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び単一のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び２分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び３分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び４分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び５分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、マンニトール及び６分子のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
同一の糖分子にコンジュゲートされたＬ－ＤＯＰＡ及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤
別の実施形態では、本発明は、糖、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子及び１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のコンジュゲートを提供する。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子及び１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含むコンジュゲートを提供する。一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡ及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の両方を含むコンジュゲートは、血液循環及び脳外の組織におけるＬ－ＤＯＰＡのドーパミンへの変換を、より効果的に防止する。
別の実施形態では、本発明は、１分子のマンニトールと、４分子以上のＬ－ＤＯＰＡと、（ａ）１分子以上のカルビドパ、または（ｂ）ジカルボン酸に結合したベンセラジドの１以上の部分と、を含むコンジュゲートを提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、Ｌ－ＤＯＰＡまたはカルビドパ分子、もしくはジカルボン酸に結合したベンセラジド部分のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール、４分子のＬ－ＤＯＰＡ及び１分子のカルビドパを含むコンジュゲートを提供し、マンニトールは、マンニトール及びカルビドパのヒドロキシル基を介して、Ｌ－ＤＯＰＡ及びカルビドパ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び２以上のフェニルアラニン誘導体を含むコンジュゲートを提供し、糖は、前記糖の異なるヒドロキシル基をそれぞれ介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基及び１以上のカルビドパ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
一実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、２つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、３つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、４つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、５つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、６つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、７つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、８つのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、９以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。一実施形態では、それぞれが糖の異なるＯＨ基に結合している。
別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び１つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び２つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び３つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び４つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び５つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び６つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び７つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び８つのＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。別の実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートは、糖、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及び９以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む。
糖
一実施形態では、本明細書に記載の本発明のコンジュゲートは、糖を含む。
一実施形態では、本明細書で使用される場合、「糖」という用語は、その任意の配座異性体、アノマーまたは構造異性体、並びにその立体異性体（鏡像異性体及び／またはジアステレオマー）を含む、当技術分野で知られている任意のタイプの糖類を含む。一実施形態では、糖は環状の配座異性体構造であり、別の実施形態では、糖は直線状の配座異性体構造である。一実施形態では、本明細書に記載の糖類は、化学式：Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎに対応する（一実施形態ではｍ＝ｎ、別の実施形態ではｍはｎに等しくない）。一実施形態では、本発明の文脈における「糖類」という用語は、Ｄ型糖、Ｌ型糖、アルファ型糖、ベータ型糖及びそれらの任意の組み合わせも含む。
別の実施形態では、糖は、糖アルコールを含む。一実施形態では、成分中の、本明細書に記載の方法で使用するための糖アルコールは、糖に由来する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの糖は、式ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２ＯＨ（ｎは４－６）を有する糖アルコールを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の糖は、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖を含む。
一実施形態では、糖は単糖を含む。
一実施形態では、単糖は、マンノースを含む。別の実施形態では、単糖は、グルコース、ガラクトースまたはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、単糖は、フルクトース、アラビノース、フコース、キシロース、ラムノース、イノシトール、ラクトース、マルトール、リボースまたはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、糖は二糖を含む。一実施形態では、二糖は、スクロース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、トレハロース、セロビオースまたはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、糖はオリゴ糖を含む。一実施形態では、オリゴ糖は、ラフィノース、ゲンチアノース及びマルトトリオースを含む。
別の実施形態では、糖は多糖を含む。一実施形態では、多糖は、デンプン、グリコーゲン、セルロース、アラビノキシラン、ペクチン、キチンまたはそれらの組み合わせを含む。
一実施形態では、糖アルコールは、単糖、二糖または多糖に由来する。
一実施形態では、単糖に由来する糖アルコールは、マンニトールを含む。
別の実施形態では、糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、イソマルト、マルチトール、加水分解水素添デンプン、ラクチトールまたはそれらの組み合わせを含む。
医薬成分
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分を提供する。別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体中に製剤化された、本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬成分を提供する。
別の実施形態では、本発明は、糖、及び１以上の分子のＬ－ＤＯＰＡ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤またはそれらの組み合わせを含むコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬成分を提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上の分子のＬ－ＤＯＰＡ、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤またはそれらの組み合わせのカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬成分を提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール及び１以上の（最大６つの）Ｌ－ＤＯＰＡ分子のコンジュゲートを含み、かつ薬学的に許容される担体中に製剤化された医薬成分を提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、マンニトール及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１－６個の阻害剤を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、本発明は、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、医薬成分は、Ｌ－ＤＯＰＡをさらに含む。
別の実施形態では、本発明は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの非結合（遊離した）阻害剤と共に製剤化された糖及びＬ－ＤＯＰＡを含むコンジュゲートを含む、医薬成分を提供する。
別の実施形態では、本発明は、糖マンニトール及び１以上の（最大６つの）ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、一実施形態では、カルビドパまたはジカルボン酸スペーサーに結合したベンセラジドを含む。これらの医薬成分において、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、カルビドパのカルボキシル基またはジカルボン酸スペーサー（ベンセラジドに結合している）のカルボキシル基にコンジュゲートされ、コンジュゲートは薬学的に許容される担体中に製剤化されている。
一実施形態では、本明細書に記載のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、ＢＢＢを通過しない。一実施形態では、本明細書に記載のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、極性であるか、または生理学的ｐＨで帯電している。別の実施形態では、本明細書に記載のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、Ｌ－ＤＯＰＡのドーパミンへの末梢変換を防止し、これにより、とりわけ吐き気及び嘔吐などのＬ－ＤＯＰＡの望ましくない末梢副作用を低減する。別の実施形態では、本明細書に記載のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、脳に入るために利用可能な血流中のＬ－ＤＯＰＡの量を増加させる。
別の実施形態では、本発明は、糖及び１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子を含むコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、阻害剤は、一実施形態では、カルビドパまたはベンセラジドを含む。これらの医薬成分において、糖は、前記糖のヒドロキシル基を介して、カルビドパのカルボキシル基またはジカルボン酸（ベンセラジドに結合している）のカルボキシル基にコンジュゲートされ、コンジュゲートは薬学的に許容される担体中に製剤化されている。
別の実施形態では、本発明は、糖及び２以上のフェニルアラニン誘導体のコンジュゲートを含む医薬成分を提供し、糖は、それぞれ前記糖の異なるヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基と、カルビドパまたはジカルボン酸（ベンセラジドに結合している）のカルボキシル基とにコンジュゲートされ、薬学的に許容される担体中に製剤化されている。
一実施形態では、医薬成分は、静脈内、皮下、経皮、経口、直腸、十二指腸内または肺内投与用に製剤化される。別の実施形態では、医薬成分は、鼻腔内投与用に製剤化される。
一実施形態では、薬学的に許容される担体は、塩化ナトリウム、デキストロース、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、窒素、塩化ベンザルコニウム、エタノール、プロピレングリコール、ベクゾイルアルコール（beczoyl alcohol）、クロロブタノール、メチルパラベン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＥＤＴＡジナトリウム、ＣＭＣ、Ｎａ ＣＭＣ、アルコール、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びグリセリンから選択される。
一実施形態では、医薬成分は、少なくとも１つの追加の治療用化合物をさらに含む。
一実施形態では、医薬成分は、１以上の賦形剤をさらに含む。一実施形態では、医薬賦形剤は、キトサンまたはキトサンの加水分解フラグメントを含む。
一実施形態では、追加の治療用化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡのプロドラッグを含む。
一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡのプロドラッグは、一実施形態ではＬｅｖｏｍｅｔ（商標）を含むレボドパメチルエステル、一実施形態ではＥｔｉｌｅｖｏｄｏｐａ（ＴＶ－１２０３）を含むレボドパのエチルエステル、一実施形態ではＮＢ－３５５を含むレボドパのピバロイルエステル、一実施形態ではＬ－ドーパミドを含むアミドレボドパプロドラッグ、ドピミド化合物、二量体アミドレボドパ化合物、チアゾリウム部分を有するレボドパエステル、環状レボドパプロドラッグ、ＯＮＯ－２１６０またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、プロドラッグは、担体媒介プロドラッグである。一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、一実施形態ではアミノ酸またはグルコースを含む内因性基質トランスポーターに結合している。一実施形態では、基質は、血液脳関門（ＢＢＢ）を介したＬ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の能動輸送を可能にする。この態様によれば、及び一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、グルコーストランスポーターシステム（ＧＬＵＴ１）、大型中性アミノ酸トランスポーター（ＬＡＴ１）、モノカルボン酸トランスポーターシステム（ＭＣＴ）、ペプチドトランスポーター（ペプチド輸送システム）またはそれらの組み合わせの基質に結合している。
別の実施形態では、追加の治療用化合物は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含む。一実施形態では、成分は、非コンジュゲートＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、コンジュゲートされたＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含み、これは、一実施形態では、本明細書に記載のコンジュゲートである。
一実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤は、カルビドパまたはカルビドパのプロドラッグを含む。
一実施形態では、カルビドパのプロドラッグは、末端アミノ基をブロックするためのアシルまたはアルコキシカルボニル基を含み、当該アシルまたはアルコキシカルボニル基は、一実施形態では、カルビドパを遊離させるためにインビボで切断される。
別の実施形態では、カルビドパのプロドラッグは、カルビドパのカテコール部分をマスキングする部分をさらに含む。
別の実施形態では、カルビドパのプロドラッグは、カルビドパのアミドを含む。
一実施形態では、カルビドパのプロドラッグが本明細書に記載のコンジュゲートに対する追加の治療薬として投与される場合、カルビドパプロドラッグは、カルビドパのカルボキシル部分、カルビドパのカテコール部分またはそれらの組み合わせをマスキングする部分を含む。一実施形態では、カルビドパのプロドラッグは、カルビドパのカルボキシルエステルを含む。
別の実施形態では、カルビドパのプロドラッグは、インビボで切断されて、カルビドパを含むジペプチドまたはジペプチド類似体を遊離させるカルビドパプロドラッグを含む。一実施形態では、ジペプチドは、インビボでさらにタンパク質分解されて、カルビドパを生成する。
別の実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの阻害剤は、メチルドーパ、アルファ－ジフルオロメチル－ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ）またはそれらの組み合わせを含む。別の実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの阻害剤は、ベンセラジド、３'，４'，５，７－テトラヒドロキシ－８－メトキシイソフラボン、二量体ジアリールプロパンまたはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、ベンセラジドは、スペーサーまたはリンカーを介して、本明細書に記載されるように糖に結合される。一実施形態では、スペーサーはジカルボン酸を含む。
別の実施形態では、追加の治療化合物は、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤を含む。一実施形態では、ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））、トルカポン（Ｔａｓｍａｒ（商標））、オピカポン、ニテカポン、ネビカポンまたはそれらの組み合わせ、もしくは他のＣＯＭＴ阻害剤を含む。
別の実施形態では、追加の治療化合物は、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートを含み、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている。
別の実施形態では、追加の治療用化合物は、ＣＶＸＬ－０１０７、ＰＸＴ００２３３１（Ｆｏｌｉｇｌｕｒａｘ）、プラミペキソール、ＡＦＱ０５６（Ｍａｖｏｇｌｕｒａｎｔ）、ラサギリン（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、Ｅ２００７（Ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ）、Ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ、ロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））、サフィナミド、ＫＷ６００２（イストラデフィリン）、ＢＩＩＢ０１４、ＮＳ２３３０（テソフェンシン）、トザデナント、ロピニロール、ＧＳＫ９６２０４０、Ｃａｂａｓｅｒｉｌ（商標）カベルゴリン、ＳＣＨ９００８００（ＭＫ－８８００）、パルドプルノックス、ＫＤ５０４０、イカリイン（ＩＣＡ）、ニコチン、αリポ酸（α lipoic）を含む。
別の実施形態では、追加の治療用化合物は、アマンタジン、メムタイム、スレギリン、コリンルエステラーゼ阻害剤、抗コリン作動薬（一実施形態では、アトロピン）、グルタチオン、ＳＳＲＩ、他のモノアミンの阻害剤、抗精神病薬、カンナビノイドまたはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれかと、非コンジュゲートＬ－ＤＯＰＡ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、マンニトールと、１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示され、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、前記マンニトールにコンジュゲートされない。いくつかの実施形態では、マンニトールと、１－６個のカルビドパ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示され、カルビドパ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、前記マンニトールにコンジュゲートされない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれかと、非コンジュゲートカルビドパ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、マンニトールと、１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示され、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、前記マンニトールにコンジュゲートされない。いくつかの実施形態では、マンニトールと、１－６個のカルビドパ分子とを含む医薬成分が本明細書に開示され、カルビドパ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、前記マンニトールにコンジュゲートされない。
コンジュゲートの使用
一実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、対象の血液、血漿または血清中のＬ－ＤＯＰＡの治療レベルを確立または維持する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡレベルは数時間にわたって維持される。
別の実施形態では、本発明は、対象の血液、血漿または血清中のＬ－ＤＯＰＡの濃度を増加させる方法及び／または血液循環中のＬ－ＤＯＰＡを長期間にわたって維持する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡ濃度は、ベースラインと比較して、数時間にわたって増加している。
一実施形態では、血液、血清または血漿中のＬ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の濃度は、ベースラインと比較して増加している。一実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡまたはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の濃度は、数時間にわたって増加しており、これは、一実施形態では１－２４時間、別の実施形態では５－１０時間、別の実施形態では１－２時間、別の実施形態では１－５時間、別の実施形態では１－１０時間、別の実施形態では１－１５時間、別の実施形態では１－２０時間、別の実施形態では５－１５時間、別の実施形態では、５－２０時間、別の実施形態では１０－１５時間、別の実施形態では、１０－２０時間である。別の実施形態では、濃度は１－５日間にわたって増加しており、これは、一実施形態では１、２、３、４または５日を含む。
別の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を抑制する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を阻害する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法を提供し、前記医学的障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を抑制する方法を提供し、前記医学的障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を阻害する方法を提供し、前記医学的障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明は、運動障害を治療する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、運動障害を抑制する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、運動障害を阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明は、運動障害を治療する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、運動障害を抑制する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、運動障害を阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含み、
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、糖及び２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、運動障害を治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、運動障害を有する対象に、治療有効量の、糖及び２以上の分子のフェニルアラニン誘導体を含む治療有効量のコンジュゲートであって、第１のフェニルアラニン誘導体はＬ－ＤＯＰＡ分子を含み、第２のフェニルアラニン誘導体はカルビドパまたはベンセラジドのいずれかを含み、前記糖は、それぞれが前記糖のヒドロキシル基を介して、前記Ｌ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基と、前記カルビドパ分子のカルボキシル基またはベンセラジドに結合したジカルボン酸のカルボキシル基のいずれかと、にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、薬学的に許容される担体に処方された上記のコンジュゲートを含む医薬成分、を投与するステップを含む。
一実施形態では、運動障害の治療は、継続的なドーパミン作動性刺激を必要とする。
一実施形態では、本明細書で使用する場合、「運動障害」という用語は、運動の速度、流暢さ、質及び容易さに影響を与える神経学的状態を指す。一実施形態では、異常な流暢性または運動の速度は、運動過剰症または不随意運動（ジスキネジア及び運動過多）、振戦、アカシジアを伴い、別の実施形態では、随意運動の遅延または欠如（アキネジア及び動作緩徐などの運動機能減退症）を伴う。別の実施形態では、運動障害は、すくみ足歩行及びジストニアのような緊張障害を含む。
一実施形態では、運動障害は、パーキンソン病（ＰＤ）を含む。
一実施形態では、ＰＤは、イギリスの脳バンク基準、または、パーキンソン病もしくはパーキンソニズムに関する任意の他の基準に従って診断される。
一実施形態では、本発明の方法は、症候性ＰＤを有する対象に治療効果を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、進行した、すなわち後期のＰＤを有する対象に治療効果を提供する。
別の実施形態では、ＰＤを有する対象は運動症状を経験する。別の実施形態では、進行したＰＤ患者は、ウェアリング・オフ及び症状の変動（motor fluctuation）を含む後期運動合併症を経験する。
別の実施形態では、ＰＤを有する対象は、進行したＰＤを有する。別の実施形態では、ＰＤを有する対象は、進行したＰＤを有し、症状の変動を経験している。一実施形態では、症状の変動は、良好な可動性、重度の不動、または、制御されていないか過剰な運動の間で、予想される、あるいは予期しない変化を引き起こす。一実施形態では、症状の変動は、「オンオフ現象」または「オンオフ変動」と呼ばれる。一実施形態では、「オンオフ現象」は、経口での断続的なＬ－ＤＯＰＡ投与に起因する。したがって、この態様によれば、及び一実施形態では、本発明のコンジュゲート及び成分は、「オンオフ現象」の重症度、頻度またはその両方を防止または低減する。一実施形態では、本発明のコンジュゲート及び成分は、Ｌ－ＤＯＰＡの利点によって早期のウェアリング・オフを遅らせ、または、別の実施形態では、Ｌ－ＤＯＰＡの作用期間を延長する。
一実施形態では、本発明の方法は、朝のアキネジアを有する対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、朝のアキネジアは、最も一般的であり、多くの場合、ＰＤの最初の運動合併症である。一実施形態では、朝のアキネジアは、ドーパミン作動系の刺激の夜間の低下を反映している。
別の実施形態では、ＰＤは、運動合併症を伴う進行性パーキンソン病を含む。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、一実施形態では後期ＰＤで発生するＬ－ＤＯＰＡ投与の有効期間の短縮化を逆転、予防または改善するのに有用である。別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｌ－ＤＯＰＡの投与頻度を減少させるか、または別の実施形態では、対象に投与されるＬ－ＤＯＰＡの１日用量の数を減少させる。
別の実施形態では、ＰＤは特発性ＰＤを含む。
別の実施形態では、ＰＤは、脳炎後パーキンソニズムを含む。
別の実施形態では、運動障害は、一酸化炭素中毒またはマンガン中毒後の症候性パーキンソニズムを含む。
別の実施形態では、運動障害は、ドーパミン応答性ジストニアを含む。
一実施形態では、ドーパミン応答性ジストニアは、瀬川病を含む。
別の実施形態では、運動障害は、レストレスレッグス症候群を含む。
別の実施形態では、運動障害は、１以上のパーキンソンプラス症候群を含む。
一実施形態では、運動障害は、血管性（アテローム硬化性）または下半身のＰＤを含む。
一実施形態では、パーキンソンプラス症候群は、シヌクレイノパチーまたはタウオパチーを含む。
別の実施形態では、パーキンソンプラス症候群は、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、タウオパチー様前頭側頭型変性症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、前記タウオパチー様前頭側頭型変性症は、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病またはそれらの組み合わせを含む。
別の実施形態では、パーキンソンプラス症候群は、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、または大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）を含む。
一実施形態では、パーキンソンプラス症候群は、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）またはびまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）を含む。
別の実施形態では、パーキンソンプラス症候群はピック病を含む。
別の実施形態では、パーキンソンプラス症候群はオリーブ橋小脳萎縮症を含む。
別の実施形態では、運動障害は、歩行障害を含み、歩行障害は、一実施形態ではすくみ足歩行（ＦＯＧ：freezing of gait）を含む。
一実施形態では、運動障害は医原性ＰＤである。
一実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを治療する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを抑制する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。
一実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを治療する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを抑制する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明はシヌクレイノパチーを阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、本明細書に記載のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む治療有効量の成分を投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、マンニトールは、マンニトールのヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、糖及び２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、２以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチーを治療、抑制または阻害する方法を提供し、当該方法は、シヌクレイノパチーを有する対象に、治療有効量の、糖及びＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート、または、コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬成分、のいずれかを投与するステップを含む。
一実施形態では、コンジュゲートは鼻腔内に投与される。別の実施形態では、コンジュゲートは、静脈内、皮下、経皮、直腸、十二指腸内、経口または吸入によって投与される。
一実施形態では、コンジュゲートは、１０－３０００ｍｇの１日用量で対象に投与される。
別の実施形態では、コンジュゲートは、１０－１００、１０－１０００、１０－２０００、１００－５００、１００－１０００、１００－１５００、１００－２０００、１００－２５００、１００－３０００、５００－１０００、５００－１５００、５００－２０００、５００－２５００、５００－３０００、１０００－１５００、１０００－２０００、１０００－２５００、１０００－３０００、１５００－２０００、１５００－２５００、１５００－３０００、２０００－２５００、２０００－３０００または２５００－３０００ｍｇの１日用量で対象に投与される。
一実施形態では、コンジュゲート内のマンニトールの量は、５－４０ｍｇの１日用量を含む。別の実施形態では、コンジュゲート内のマンニトールの量は、５－１０ｍｇ、５－１５ｍｇ、５－２０ｍｇ、５－２５ｍｇ、５－３０ｍｇ、５－３５ｍｇ、１０－１５ｍｇ、１０－２０ｍｇ、１０－２５ｍｇ、１０－３０ｍｇ、１０－３５ｍｇ、１０－４０ｍｇ、１５－２０ｍｇ、１５－２５ｍｇ、１５－３０ｍｇ、１５－３５ｍｇ、１５－４０ｍｇ、２０－２５ｍｇ、２０－３０ｍｇ、２０－３５ｍｇ、２０－４０ｍｇ、２５－３０ｍｇ、２５－３５ｍｇ、２５－４０ｍｇ、３０－３５ｍｇ、３０－４０ｍｇまたは３５－４０ｍｇの１日用量を含む。
一実施形態では、コンジュゲート内のＬ－ＤＯＰＡの量は、１００－２２００ｍｇの１日量を含む。別の実施形態では、コンジュゲート内のＬ－ＤＯＰＡの量は、１００－５００ｍｇ、１００－１０００ｍｇ、１００－１５００ｍｇ、１００－２０００ｍｇ、５００－１０００ｍｇ、５００－１５００ｍｇ、５００－２０００ｍｇ、５００－２２００ｍｇ、１０００－１５００ｍｇ、１０００－２０００ｍｇ、１０００－２２００ｍｇ、１５００－２０００ｍｇ、１５００－２２００ｍｇまたは２０００－２２００ｍｇの１日用量を含む。
一実施形態では、コンジュゲートは、単回投与で対象に投与される。別の実施形態では、コンジュゲートは、複数用量で対象に投与される。
一実施形態では、コンジュゲートの有効成分は、長期間にわたって血液循環中に放出される。一実施形態では、対象へのＤＯＰＡＭの静脈内、経口、鼻腔内、直腸、皮下、経皮または胃腸投与は、少なくとも３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、５４０、６００、６６０、７２０、７８０または８４０分にわたって、前記対象におけるＬ－ＤＯＰＡの治療的血中濃度を確立する。一実施形態では、対象へのＤＯＰＡＭの静脈内投与は、８４０分を超えて、前記対象におけるＬ－ＤＯＰＡの治療的血中濃度を確立する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるコンジュゲートは、長期間にわたって、対象における治療的Ｌ－ＤＯＰＡ血中濃度を確立するために使用される。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象における治療的Ｌ－ＤＯＰＡ血中濃度を確立する方法を提供し、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、治療有効量の本明細書に記載のコンジュゲートを投与するステップを含む。一実施形態では、有効成分は、マンニトール及びＬ－ＤＯＰＡを含む。
いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれか及び非コンジュゲートＬ－ＤＯＰＡ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含み、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は前記マンニトールにコンジュゲートされていない。
いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、マンニトール及び１－６個のカルビドパ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含み、カルビドパ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は前記マンニトールにコンジュゲートされていない。
いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、本明細書に開示されるコンジュゲートのいずれか及び非コンジュゲートカルビドパ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、マンニトール及び１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含み、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は前記マンニトールにコンジュゲートされていない。
いくつかの実施形態では、ドーパミン作動性刺激に応答する医学的障害を治療する方法が本明細書に開示され、当該方法は、前記医学的障害を有する対象に、マンニトール及び１－６個のカルビドパ分子を含む治療有効量の医薬成分を投与するステップを含み、カルビドパ分子は、それらのカルボキシル基によって前記マンニトールにコンジュゲートされ、Ｌ－ＤＯＰＡ分子は前記マンニトールにコンジュゲートされていない。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼの１以上の阻害剤を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、本明細書に記載の、糖がコンジュゲートされたＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤は、上記のように、遊離した、すなわち非コンジュゲートＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を含む。
生成方法
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のフェニルアラニン誘導体を生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、糖または糖アルコールを１以上のフェニルアラニン誘導体とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＬ－ＤＯＰＡを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、糖または糖アルコールを１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトールを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、マンニトールを１以上のＬ－ＤＯＰＡとコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＬ－ＤＯＰＡ、糖またはそれらの組み合わせを生成する方法を提供し、当該方法は、エステル結合を介して、糖を１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、糖またはそれらの組み合わせを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、糖を１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、マンニトールと１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子とのコンジュゲートを生成する方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：（ａ）メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩を生成すべく、Ｌ－ＤＯＰＡをＳＯＣｌ２及びＣＨ３ＯＨと組み合わせるステップ、（ｂ）テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡを生成すべく、メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩をＫ２ＣＯ３、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及び臭化ベンジルとアセトニトリル中で組み合わせるステップ、（ｃ）テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡをＮａＯＨで加水分解してテトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを生成することにより、テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡからメチル基を除去するステップ、（ｄ）（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ビス（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート、（ｉｉ）（４Ｒ，４'Ｒ，５Ｒ，５'Ｒ）－２，２'－ジフェニル－４，４'－ビ（１，３－ジオキサン）－５，５'－ジイルビス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）または（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，６－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，４，５－テトライルテトラキス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）をそれぞれ生成すべく、テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを、（ｉ）ジイソプロピリデンマンニトール、（ｉｉ）１，３：４，６ジ－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－マンニトールまたは（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールと組み合わせるステップ、及び（ｅ）Ｐｄ／ＣまたはＰｄＯＨ／Ｃを触媒として使用し、Ｈ２で水素化することにより、ステップ（ｄ）の保護されたＬ－ＤＯＰＡマンニトールコンジュゲートからベンジル基を除去するステップを含み、これにより、マンニトールと１－６個のＬ－ＤＯＰＡ分子とのコンジュゲートが生成される。
一実施形態では、本発明は、ステップ（ｄ）において（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールを生成する方法を提供し、当該方法は、以下のステップ：（ａ）生成物（１４）を生成すべくジイソプロピリデンマンニトールを臭化ベンジルと組み合わせるステップを含む、ベンジル基をジイソプロピリデンマンニトールへ付加するステップ、及びイソプロピリデン基を除去すべく生成物（１４）をＨ２ＳＯ４／シリカと組み合わせるステップを含む、生成物（１４）からイソプロピリデン基を除去するステップ、を含み、これにより、ジイソプロピリデンマンニトールから（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールが生成される。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のドーパミンアゴニストを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、糖または糖アルコールを１以上のドーパミンアゴニストとコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態の芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ）阻害剤を生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、糖または糖アルコールを１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤分子とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤及びマンニトールを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、マンニトールを１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のカルビドパ（ＩＵＰＡＣ名：（２Ｓ）－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドラジノ－２－メチルプロパン酸）及びマンニトールを生成する方法を提供し、当該方法は、１以上のエステル結合を介して、マンニトールを１以上のカルビドパ分子とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、徐放形態のカルビドパ、糖またはそれらの組み合わせを生成する方法を提供し、当該方法は、エステル結合を介して。糖を１以上のカルビドパ分子とコンジュゲートさせるステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、マンニトールと１－６個のカルビドパ分子とのコンジュゲートを生成する方法を提供し、当該方法は、以下のステップを含む：（ｉ）カルビドパのメチルエステルを得るために、カップリング剤であるＨＣｌガスの存在下でカルビドパをメタノールと反応させるステップ、（ｉｉ）アミン基を保護すべく、カルビドパのメチルエステルを（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させるステップ、（ｉｉｉ）すべての活性基を保護すべく、（ｉｉ）において得られた化合物を塩基（ＣｓＨＣＯ３）の存在下で臭化ベンジルによって処理するステップ、（ｉｖ）０．３３ＭのＬｉＯＨの存在下で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦの混合物中でカルボン酸からメチル基を除去するステップ、（ｖ）ステップ（ｉｖ）の化合物をジベンジルマンニトールと反応させることにより、完全に保護されたＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭを得るステップ、（ｖｉ）トリクロロ酢酸を使用してｔｅｒｔ－ブトキシドを除去するステップ、及び（ｖｉｉ）１０％のＰｄ／Ｃを触媒として使用し、メタノール中で水素化してベンジル基を除去することにより、ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭを得るステップ。
定義
本明細書で特に明記しない限り、単数形で行われる参照は、複数形も含み得る。例えば、「ａ」及び「ａｎ」は、１つ、または１以上を指してもよい。
本明細書に記載の定義は、参照により本明細書に組み込まれる特許、特許出願及び／または特許出願の刊行物に記載される定義よりも優先される。
以下に列挙されているのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、または、より大きなグループの一部として、（特定の実施例において特に限定されていない限り）明細書全体を通して使用されるように、用語に適用される。
一実施形態では、本発明の成分は、薬学的に許容される担体を含む。一実施形態では、「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症のない人間及び動物の組織との接触した使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、成分及び／または剤形を指すために使用される。
一実施形態では、本明細書で使用される場合、「分子」という用語は、その元素または化合物の化学的性質を有する化学元素または化合物中の最小の粒子を指す。一実施形態では、分子は、化学結合によって共に保持されている原子から構成されている。これらの結合は、原子間での電子の共有または交換の結果として形成されている。
一実施形態では、本明細書で使用される場合、「徐放性」という用語は、天然の薬物または化合物の通常の放出速度と比較して長期間にわたって送達されるように製造された薬物または化合物を指す。
一実施形態では、本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、本発明の化合物と接触させることを指す。一実施形態では、成分は全身に適用される。別の実施形態では、成分は局所的に適用され得る。投与は、例えば人間などの生物に対して行われる。
一実施形態では、「投与すること」、「投与する」または「投与」という用語は、１以上の化合物または成分を、非経口的、経腸的または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の例示的な例は、以下に限定しないが、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気内、皮下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。経腸投与の例示的な例は、以下に限定しないが、例えば、経口、吸入、鼻腔内、舌下及び直腸投与を含む。局所投与の例示的な例は、以下に限定しないが、例えば、経皮投与及び膣投与を含む。特定の実施形態では、薬剤または成分は鼻腔内に投与される。
一実施形態では、本発明の成分は、治療有効量で投与される。一実施形態では、「治療有効量」は、本発明の化合物単独の量、特許請求された化合物の組み合わせの量、または、運動障害の治療、抑制または阻害に有効な他の有効成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むことを意図している。一実施形態では、本発明の成分の「治療有効量」は、成分が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分な成分の量である。
一実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾病状態の緩和、疾病状態の退行の発生またはそれらの組み合わせを含む、哺乳動物（特にヒト）の疾病状態の治療を包含する。
一実施形態では、本明細書で使用される場合、「治療すること」は、治療処置を指し、その目的は、上記のような標的の病的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、治療は、疾患、障害もしくは疾病状態、またはそれらの組み合わせに直接影響を与えるか、または治癒することを含む。したがって、一実施形態では、「治療」は、とりわけ、進行の遅延、寛解の促進、寛解の誘導、寛解の増強、回復の迅速化、代替治療薬の有効性の増加もしくは代替治療薬に対する耐性の減少、またはそれらの組み合わせを指す。
別の実施形態では、本発明は、疾患、障害または疾病状態に影響を与えるための予防的手段または予防に寄与する手段を提供する。一実施形態では、予防手段は、特に、哺乳動物が疾病状態になりやすいが、その疾病状態を有するとまだ診断されていない場合に、そのような哺乳動物において疾病状態の発生を防止することを含む。一実施形態では、「予防すること」は、とりわけ、疾患の発症を遅らせること、症状の発症を遅らせること、疾患への再発を防ぐこと、再発エピソードの数または頻度を低下させること、症候性エピソード間の潜伏期間を増やすこと、またはそれらの組み合わせを指す。
一実施形態では、「抑制すること」または「阻害すること」は、とりわけ、疾病状態を阻害すること、疾患の発症を阻止すること、疾患の重症度を低減させること、症状の重症度を低減させること、急性エピソードの重症度を低減させること、症状の数を低減させること、疾患関連症状の発生率を低下させること、症状の潜伏期間を短縮すること、症状を改善すること、二次症状を軽減させること、二次感染を低減させること、患者の生存期間を延長すること、またはそれらの組み合わせを指す。
本発明の方法のいずれかによれば、及び一実施形態では、本明細書に記載の対象はヒトである。別の実施形態では、対象は哺乳動物である。別の実施形態では、対象は霊長類であり、これは、一実施形態では、ヒト以外の霊長類である。別の実施形態では、対象はネズミ科であり、これは、一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ科、ネコ科、ウシ属、ウマ科、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、クマ、キツネまたはオオカミである。一実施形態では、対象はニワトリまたは魚である。
一実施形態では、本明細書に記載の成分は、成分の構成要素（例えば、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート）及び１以上の追加の治療用化合物を含む。別の実施形態では、本明細書に記載の成分は、本明細書に記載の成分の構成要素（例えば、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子のカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート）からなる。別の実施形態では、本明細書に記載の成分は、本明細書に記載の成分の構成要素（例えば、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子を含むコンジュゲートであって、糖は、糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡのカルボキシル基にコンジュゲートされている、該コンジュゲート）から本質的になる。
本明細書に記載の要素またはステップを含む本発明の成分及び方法は、別の実施形態では、それらの要素またはステップからなってもよく、または別の実施形態では、それらの要素またはステップから本質的になってもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「含む」という用語は、糖及び１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼを含むコンジュゲートなどの示された活性剤の包含、並びに、製薬業界で知られている他の活性剤、及び薬学的または生理学的に許容される担体、賦形剤、軟化剤、安定剤などの包含を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「本質的に・・・からなる」という用語は、その有効成分のみが示された有効成分である成分を指す。しかしながら、製剤を安定化、保存などするためのものであるが、示された有効成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれていてもよい。いくつかの実施形態では、「本質的に・・・からなる」という用語は、有効成分の放出を促進する構成要素を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「なる（consisting）」という用語は、有効成分及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む成分を指す。
キット
本発明は、本発明の成分の組み合わせと、任意選択で、キット形態の１以上の追加の薬剤とをさらに含み、例えば、それらは一緒にパッケージ化されるか、キットとして一緒に販売される別個のパッケージに配置される、または、それらは一緒に処方されるようにパッケージ化される。
特定の実施形態では、キットは、（ａ）糖、及び（ｂ）１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ、を含む有効量のコンジュゲートを含む治療用成分を含み、糖は、本明細書に記載の糖のヒドロキシル基を介して、１以上のＬ－ＤＯＰＡ分子及び／または１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のカルボキシル基にコンジュゲートされている。一実施形態では、キットは、追加の治療用化合物をさらに含む。別の実施形態では、キットは、対象が疾患、障害または疾病状態を有するかどうかを判定するための診断をさらに含む。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載の成分を含む滅菌容器を含む。一実施形態では、そのような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスタパック、または当該技術分野で知られている他の適切な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬剤を保持するのに適した他の材料で作製され得る。
必要に応じて、本発明の成分は、運動障害（例えば、パーキンソン病）を有するかまたは運動障害を発症するリスクのある対象に成分を投与するための説明書と一緒に提供される。説明書には、一般に、運動障害（例えば、パーキンソン病）の治療または予防のための成分の使用に関する情報が含まれる。他の実施形態では、説明書は、以下のうちの少なくとも１つを含む：治療用成分の説明、運動障害（パーキンソン病など）またはその症状の治療または予防のための用量スケジュール及び投与法、注意事項、警告、指示、否定的な指示、過剰摂取情報、副作用、動物薬理学、臨床試験及び／または参照。説明書は、容器（存在する場合）に直接、容器に貼付されるラベルとして、または、容器内もしくは容器に付属する別のシート、パンフレット、カードもしくはフォルダとして印刷されてもよい。
実施例
本発明の特定の特徴が本明細書に例示及び記載されているが、多くの修正、置換、変更及び均等物が当業者に想起されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神の範囲内にあるすべてのそのような修正及び変更を包含することを意図していることを理解されたい。
実施例１：Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトール及びカルビドパ－マンニトール誘導体
Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトール誘導体（図１Ａ－１Ｆ）及びカルビドパ－マンニトール誘導体（図２Ａ－２Ｆ）の実施例が提供される。
実施例２：Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトール誘導体の合成
Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトール誘導体の合成は、主に両方の出発物質の有機溶媒への溶解度が低いことから、Ｌ－ＤＯＰＡ及びマンニトールの保護及び脱保護を含む多段階プロセスである。
Ｉ．Ｌ－ＤＯＰＡのメチルエステル（２）の合成
Figure 0007346571000004
スキーム１
２０ｍｌのＳＯＣｌ２を、（－５）－（－１０）℃で、１００ｍｌのＣＨ３ＯＨに２時間かけて滴下した。次に、１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＬ－ＤＯＰＡ（重量平均分子量１９７）を加えた。反応物を、５０℃で、マグネチックスターラーによって４時間撹拌し、室温で一晩放置した。
溶媒を蒸発させた。約７０ｍｌのメタノールを加え、減圧下で再び溶媒を除去した。１００ｍｌのジエチルエーテルを加え、混合物を冷蔵庫（４℃）に一晩置いた。
一晩インキュベートした後、沈殿物が形成された。溶媒をデカントした。残留物をメタノール中で溶解し、フラスコに移した。溶媒を減圧下で除去した。１７ｇ（重量平均分子量２４７）の生成物（２）が得られた（メタノールを含む）。
ＩＩ．テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡ（３）の合成
Figure 0007346571000005
スキーム２
１ｍｌのトリエチルアミン、１０．６ｇのＫ２ＣＯ３（重量平均分子量１３８）、１５０ｍｇのＫＩ（粉砕）、１２９ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウム（重量平均分子量３２２）（粉砕）及び１０５ｍｌのアセトニトリル（乾燥）中の７．５ｍｌの臭化ベンジル（重量平均分子量１７１、ｄ＝１．４４）（無水及び蒸留）中の、２．２４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のメチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩（重量平均分子量２４７）（２）の混合物を、還流温度で撹拌した。反応物を７時間還流した。クロロホルムを加え、すべての固体塩を濾別した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（３）が得られた。ＭＳ ＥＰＣＩポジティブモードｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝５７２．２０。フラッシュクロマトグラフィー用の１３０ｇのシリカゲル、カラム調製用のヘキサン－酢酸エチル（１０％）、及び溶出液としてヘキサン中の２０％の酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物（３）を精製した。２０ｍｌの画分を収集し、ＴＬＣ（ヘキサン－酢酸エチル６：１）でチェックした。０．９５ｇ（１．６６ｍｏｌ）（重量平均分子量５７１）の白色固体が得られた。別の画分には、１．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の同一の生成物が含まれていた。収率は４７％であった。
ＩＩＩ．テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡ（４）からのメチル基の除去
Figure 0007346571000006
スキーム３
０．９５ｇの（３）を２９ｍｌのＣＨ３ＯＨ＋１５ｍｌのＴＨＦに溶解した。１５ｍｌのＨ２Ｏ中の２．５ｇのＫ２ＣＯ３を加え、反応物を一晩撹拌した。反応は起こらなかった。１０ｍｌの３Ｍ ＮａＯＨを加え、反応混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。その後、さらに７ｍｌの３Ｍ ＮａＯＨ及び１０ｍｌのＴＨＦを加えた。溶液はほぼ透明になった。ＴＬＣ（ヘキサン－酢酸エチル１：１）は１つの新たなスポットを示した。水を加え、溶液をＮａＨＳＯ４ １ＭによってｐＨ約２に酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
ＩＶ．テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡとマンニトール誘導体とのコンジュゲート
ａ．テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡ（４）及びジイソプロピリデンマンニトール（５）が結合することによって（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ビス（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート（６）が得られた。
１０ｍｌのＣＨＣｌ３（乾燥）中の０．５２ｇのＤＣＣ（重量平均分子量２０６）（２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２９ｍｌのＣＨＣｌ３（乾燥）中の、０．９８ｇの（４）（重量平均分子量５５７）１．７９ｍｍｏｌ、０．１９６ｇの（５）（重量平均分子量２６２）０．７５ｍｍｏｌ、０．２６ｇのＤＭＡＰ（重量平均分子量１２２）の混合物に、温度（－２℃）－（－５℃）で、２時間かけて滴下して加えた。反応混合物を、室温で、週末の間撹拌した。ＭＳは、（６）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝８０２、（７）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝１３４１、及びＤＣＣと（４）：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝７６４．３３とのコンジュゲートの存在を示した。混合物を濾過し、減圧によって溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル１００ｇ及びカラムの調製用のヘキサン－酢酸エチル（１０％）、並びにカラムの運転用のヘキサン－酢酸エチル（２０％）を使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物（６）を精製した。２０ｍｌの画分を収集し、ＴＬＣ（ヘキサン－酢酸エチル３：２）によってチェックした。０．５５ｇの純粋な生成物（６）（ＭＳ）が得られた。
Figure 0007346571000007
スキーム４ａ
ｂ．テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡ（４）を１，３：４，６ジ－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－マンニトール（１０）に結合させることにより、（４Ｒ，４'Ｒ，５Ｒ，５'Ｒ）－２，２'－ジフェニル－４，４'－ビ（１，３－ジオキサン）－５，５'－ジイルビス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）（１１）が得られた。
反応（スキーム４ｂ）は、上記のステージＩＶ（ａ）に記載されているように起こった。主に、生成物（１１）はＭＳによって得られた。生成物を結晶化により精製した。最初に、減圧下で溶媒を部分的に除去し、メタノールを加え、混合物を冷凍庫で一晩保持した。デカンテーション後に得られた残留物をエーテル－メタノールから再結晶させた。ＴＬＣ（ヘキサン－酢酸エチル６：４）は１つのスポットを示した。ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝１４３７．３９。
Figure 0007346571000008
スキーム４ｂ
ｃ．テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡ（４）を（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオール（１５）に結合させることにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，６－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，４，５－テトライルテトラキス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）（１６）が得られた（スキーム４ｃ）。
反応は、上記のステージＩＶ（ａ）に記載されているように起こった。
反応後、混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、メタノールを加え、混合物を冷凍庫で一晩保持した。溶媒をデカントした。メタノールによって、残留物をエーテルから２回再結晶させた。０．５３ｇの生成物（１６）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］／２＋＝１２６１．２７。ギ酸を加えてＭＳを行った。アミン基の存在に起因して分子に二重電荷があったため、ＭＳは［Ｍ＋１］／２＋＝１２６１．２７を示した。
Figure 0007346571000009
スキーム４ｃ
Ｖ．生成物（６）からのイソプロピリデン基の除去（スキーム５）
Figure 0007346571000010
スキーム５
２０ｍｌの乾燥メタノール中の０．５５ｇの生成物（６）と０．２８ｇのＨ２ＳＯ４／シリカゲルとの混合物を、室温で８．５時間撹拌した。ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝７２２．３７（対象生成物（８））。Ｈ２ＳＯ４／シリカゲルを濾別した。さらなる反応のために、生成物をメタノール中に残した。
ＶＩ．ベンジル基の除去
ａ．最終生成物（９）を得るための生成物（８）からのベンジル基の除去（スキーム６ａ）
メタノール中に生成物（８）を含む濾過された溶液を、反応器（水素化用のＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトル）に導入した。１０ｍｌの酢酸エチル及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％を加えた。Ｈ２による水素化を、４０ｐｓｉ、室温で一晩行った。触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテルを加え、混合物を冷凍庫で一晩保持した。その後、溶媒をデカントした。生成物をメタノールに溶解し、エーテルを加えた後、ヘキサンを加えることにより、再結晶を行った。０．１７ｇの最終生成物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝３６２．０３
Figure 0007346571000011
スキーム６ａ
ｂ．生成物（１１）からのベンジル基の除去（スキーム６ｂ）
ステージＶＩ（ａ）に記載されているように反応が起こった。
Figure 0007346571000012
スキーム６ｂ
ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝１０７７．４２により、ベンジリデン基が除去されていない生成物（１２）が得られたことが確認された。したがって、すべてのベンジリック及びベンジリデン基を除去するために、別の触媒を調べた（スキーム６ｃを参照）。
ｃ．生成物（１６）からのベンジル基の除去
Figure 0007346571000013
（スキーム６ｃ）
代替触媒として、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）で３回洗浄したＰｄＯＨ／Ｃを使用した。この新たなアプローチにしたがって、６８ｍｇの生成物（１６）、１３０ｍｇのアスコルビン酸及び４８ｍｇのＰｄＯＨ／Ｃ ２０％の混合物を、Ｈ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下、室温で４８時間振盪した。触媒を濾別し、ジエチルエーテルを加え、混合物を冷凍庫で一晩保持した。その後、溶媒をデカントした。ＭＳ ｍ／ｚ＝７２０．２７及び８９９．３３は、３分子及び４分子のＬ－ＤＯＰＡが１分子のマンニトールに結合した生成物に対応する（スキーム６ｃ）。
ＶＩＩ．ジイソプロピリデン－Ｄ－マンニトール（５）のヒドロキシル基のベンジル基による保護
Figure 0007346571000014
スキーム７
１ｍｌのＤＭＦ（乾燥）中の２ｇ（１．４ｍｌ）の臭化ベンジル（１３）を、１５ｍｌのＤＭＦ（乾燥）中の１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のジイソプロピリデンＤ－マンニトール及びオイル中の０．８ｇのＫＨ ３５％の混合物に室温で滴下した。反応物を一晩撹拌した。その後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。
ＭＳ分析は明確ではなかったので、３ｍｌのＣＨ３ＯＨ（乾燥）及び０．１５ｍｌの塩化アセチルを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
ＴＬＣ（ヘキサン－酢酸エチル７：３）を行った。いくつかの新たなスポットが観察された。ジエチルエーテルを加え、沈殿した塩を濾別した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（スキーム７の１４）（ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１８］＋＝４６０．０７）を、フラッシュ用のシリカゲル９０ｇ及びヘキサン－酢酸エチル２０％１１、その後ヘキサン－酢酸エチル４０％を使用して、カラムクロマトグラフィーにより分離した。
ＶＩＩＩ．生成物（１４）からのイソプロピリデン基の除去（スキーム８）
Figure 0007346571000015
スキーム８
反応は、ステージＶに記載されているものと同様に起こった。０．８ｇの粗生成物（１５）が得られた。ＴＬＣ ＣＨＣｌ３－ＣＨ３ＯＨ（１０：１）は２つのスポットを示した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５％）１１用のシリカゲル９０ｇ、ＣＨＣｌ３－ＣＨ３ＯＨ（８％）７５０ｍｌを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２０ｍｌの画分を収集した。純粋な生成物（１５）は、ＴＬＣ分析で１つのスポットを示した。ＭＳ ｍ／ｚ＝［Ｍ＋１］＋＝３６２．８５。
実施例３：ＣＡＲＢＩＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートの合成
カルビドパ及びマンニトールのコンジュゲート（ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ）を得るための最初の試みを、ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲート（ＤＯＰＡＭ）について実施例２に記載されている方法を使用して実施した。カルビドパをＨＣｌガスの存在下でメタノールと反応させて、カルビドパのメチルエステルを得た。その後、アセトニトリル中、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、カルビドパのメチルエステルを臭化ベンジルで処理することにより、完全に保護されたカルビドパを得ることを試みたが、反応のこのステップは失敗した。
次に、以下のアプローチを検討した。
Ｉ．カルビドパのメチルエステルの合成
Figure 0007346571000016
スキーム９
カルビドパのメチルエステル（１６）を得るべくＨＣｌガスの存在下でカルビドパをメタノールと反応させることにより、ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭが得られた。
ＩＩ．アミン基の保護
Figure 0007346571000017
スキーム１０
次に、カルビドパのメチルエステルを（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ（ステップ２）、アミン基を保護し、化合物（１７）を得た。
ＩＩＩ．すべての活性基の保護
Figure 0007346571000018
スキーム１１
化合物１７を塩基（ＣｓＨＣＯ３）の存在下で臭化ベンジルによって処理することにより、すべての活性基（１８）を保護した。
ＩＶ．メチル基の除去
Figure 0007346571000019
スキーム１２
（１８）のカルボン酸からのメチル基を、０．３３ＭのＬｉＯＨ（１９）の存在下で、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦの混合物中で除去した。
Ｖ．完全に保護されたＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭの合成
Figure 0007346571000020
スキーム１３
化合物（１９）をジベンジルマンニトール（別途調製）と反応させることにより、完全に保護されたＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ（２０）を得た。
ＶＩ．ｔｅｒｔ－ブトキシドの除去
Figure 0007346571000021
スキーム１４
トリクロロ酢酸（２１）を使用してｔｅｒｔ－ブトキシドを除去した。
ＶＩＩ．ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭの合成
Figure 0007346571000022
スキーム１４
最後に、Ｐｄ／Ｃ１０％を触媒として使用し、メタノール中で水素化することによってベンジル基を除去して、ＣＡＲＢＩＤＯＰＡＭ（２２）を得た。
実施例４：インビトロでのヒト血清中のＬ－ＤＯＰＡＭ－１からのＬ－ＤＯＰＡの放出
血清中の１分子のＬ－ＤＯＰＡ及び１つのマンニトール（Ｌ－ＤＯＰＡＭ－１、重量平均分子量３６１）の安定性を、以下の手順に従って評価した。
１．１ｍｌの血清中の２ｍｇのＬ－ＤＯＰＡＭの溶液を調製した。
２．その溶液から２００μｌのアリコートをすぐに取り出した。
３．１８０μｌのＴＣＡ（トリクロロ酢酸）０．６Ｎ溶液を加えた。
４．得られた混合物を遠心分離した（５，０００ｒｐｍ、１５分、４０℃）。
５．０．２２μｍのフィルタによって上澄みを濾過した。
６．濾液を２０倍に希釈し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）（カラム：ＬＵＮＡ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ；１５０±１．０ｍｍ）に注入した。溶離液は、Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸であった。以下のＬＣグラジエントを使用した。
表１．Ｌ－ＤＯＰＡＭを精製するためのＬＣグラジエント
Figure 0007346571000023
Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸
血清中のＬ－ＤＯＰＡＭ溶液を３６°Ｃで保存した。ステップ２－６を、２、４、２３及び４６．５時間後に繰り返した。
Ｌ－ＤＯＰＡＭ、Ｌ－ＤＯＰＡ及びマンニトールの保持時間（ＲＴ；retention time）はすべて約３分であり、これはＬＣカラムで分離しなかったことを示している。Ｌ－ＤＯＰＡＭ、Ｌ－ＤＯＰＡ及びマンニトールのピークの面積を、対象のイオンのみを抽出することによって決定した（図３－７）。Ｌ－ＤＯＰＡ代謝物ドーパミンは検出されなかった。
Ｌ－ＤＯＰＡＭの安定性を半定量的に決定するために、Ｌ－ＤＯＰＡ対Ｌ－ＤＯＰＡＭ及びマンニトール対Ｌ－ＤＯＰＡＭのピーク面積の比率を計算した。Ｌ－ＤＯＰＡとマンニトールとの比率の経時的な増加は、血清中のＬ－ＤＯＰＡＭの分解を示している。表２は、結果をまとめたものである。
表２．Ｌ－ＤＯＰＡＭに対するＬ－ＤＯＰＡまたはマンニトールの、血清におけるＬ－ＤＯＰＡＭのＬＣ－ＭＳクロマトグラムのピーク面積の比率によって測定したＬ－ＤＯＰＡＭの安定性
Figure 0007346571000024
Ｌ－ＤＯＰＡレベルは、２３時間まで増加した後、４６時間の時点で急激な減少が検出された（図８）。時間０でも、サンプル調製中のＬ－ＤＯＰＡＭの分解に起因して、一部のＬ－ＤＯＰＡが検出された。Ｌ－ＤＯＰＡＭは、Ｌ－ＤＯＰＡＭの血清への曝露から４６時間後でも検出された。マンニトールレベルは経時的に増加した（図９）。
したがって、Ｌ－ＤＯＰＡ及びマンニトールはＤＯＰＡＭからの同様の徐放パターンを示し、Ｌ－ＤＯＰＡは放出後にマンニトールよりも高い速度で血清中において代謝された。
様々な濃度のＬ－ＤＯＰＡを血清に加えた後、曲線下のＨＰＬＣ－ＭＳ面積を調べた（図１０）。血清に内部標準を加えても、Ｌ－ＤＯＰＡの検量線に大きな影響はなかった（図１１）。ＤＯＰＡＭをインビトロでヒト血清に加え、様々な時点における血清中のＬ－ＤＯＰＡ濃度をＨＰＬＣ－ＭＳで測定し、内部標準を用いて定量化した。ＤＯＰＡＭは、少なくとも２４時間にわたってＬ－ＤＯＰＡを継続的に放出した（図１２）。血清中のＬ－ＤＯＰＡの濃度は、血清にＤＯＰＡＭを加えてから最初の６時間の間直線的に増加した後、この実験で調べた最後の時点（ＤＯＰＡＭを加えてから２４時間後、図１２）まで増加し続けた。
まとめると、データは、ＤＯＰＡＭの投与がＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトールの徐放をもたらし、非コンジュゲートＬ－ＤＯＰＡが約２時間血清中に存在するのと比較して、Ｌ－ＤＯＰＡは少なくとも２４時間血清中に存在することを示している。
実施例５：インビトロでのヒト血清中のＬ－ＤＯＰＡＭ－１及びＬ－ＤＯＰＡＭ－４からのＬ－ＤＯＰＡの放出
血清中の、１分子のＬ－ＤＯＰＡ及び１つのマンニトール（Ｌ－ＤＯＰＡＭ－１）の安定性と、４分子のＬ－ＤＯＰＡ及び１つのマンニトール（Ｌ－ＤＯＰＡＭ－４）の安定性とを、実施例４に開示される方法によって評価した。Ｌ－ＤＯＰＡＭ－１及びＬ－ＤＯＰＡＭ－４をヒト血清に加え、３７℃でインキュベートした。血清に薬物を加えた後、様々な時点でサンプルを採取し、Ｌ－ＤＯＰＡ濃度をＬＣ－ＭＳで測定した。
Ｌ－ＤＯＰＡＭ－１レベルは８時間後まで増加した後、２４時間及び４８時間の時点で徐々に減少した（図１３）。Ｌ－ＤＯＰＡＭ－４レベルは、最初は５時間後まで直線的に増加し、その後２４時間の時点までより緩やかに増加し続け、その後最後に調べた７２時間の時点までわずかに減少した（図１３）。
実施例６：マウスへのＬ－ＤＯＰＡ及びＬ－ＤＯＰＡＭ－２の静脈内投与後のＬ－ＤＯＰＡの薬物動態
インビボでのＤＯＰＡＭ－２の安定性を分析するために、マウスにＬ－ＤＯＰＡＭ－２またはＬ－ＤＯＰＡのいずれかを静脈内注射し、いずれの場合も、等モル用量のＬ－ＤＯＰＡを投与した（８０ｍｇ／ｋｇに相当するＬ－ＤＯＰＡ）。試験薬物の注射から３０、６０、１２０、２４０及び４８０分後にマウスを犠牲にし、血液を収集し、遠心分離によって血漿を得た。ＬＣ－ＭＳによってＬ－ＤＯＰＡ濃度を決定した。各時点で３匹のマウスをテストし、グラフの各ポイントは平均±ＳＥＭ（標準誤差）を表す。
ＤＯＰＡＭ－２を注射したマウスは、Ｌ－ＤＯＰＡを注射したマウスよりも、注射後６０、１２０、２４０及び４８０分におけるＬ－ＤＯＰＡの血漿濃度が高かった（図１４Ａ）。
さらに、有意なレベルのＬ－ＤＯＰＡが、ＤＯＰＡＭ－２の注射の４時間後及び８時間後に血漿中で測定されたが（図１４Ｂ）、これはＬ－ＤＯＰＡを注射したマウスではＬ－ＤＯＰＡが検出されなかった時点である（図１４Ａ）。これらの実験は、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤を注射することなく実施したが、これは、Ｌ－ＤＯＰＡよりもはるかに長い時間にわたって血中のＬ－ＤＯＰＡを維持するＤＯＰＡＭの能力をさらに強調している。
これらの実験は、Ｌ－ＤＯＰＡ－マンニトールコンジュゲートが、遊離Ｌ－ＤＯＰＡよりもはるかに長い期間にわたってＬ－ＤＯＰＡ血中濃度を維持できることを示している。血中のＬ－ＤＯＰＡの持続的かつ継続的な放出は、コンジュゲートのエステル結合を迅速に加水分解することが予期される血中のエステラーゼの存在の観点から、予想外であった。実際、Ｌ－ＤＯＰＡアルキルエステルプロドラッグは投与後迅速に加水分解されるため、Ｌ－ＤＯＰＡアミドプロドラッグはプロドラッグの安定性を改善するために開発された。

Claims (20)

  1. 糖アルコールまたは単糖と、
    ２個以上のＬ－ＤＯＰＡ部分と、
    を含むコンジュゲートであって、
    前記糖アルコールまたは単糖が、前記Ｌ－ＤＯＰＡ部分のそれぞれのカルボキシル基にコンジュゲートされている、
    ことを特徴とするコンジュゲート。
  2. 前記糖アルコールまたは単糖が、マンニトール、グルコースまたはガラクトースを含むことを特徴とする請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 前記コンジュゲートが、１以上のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の部分をさらに含み、
    前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のカルボキシル基、または、前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤に結合したスペーサーのカルボキシル基を介して、前記糖アルコールまたは単糖のヒドロキシル基にコンジュゲートされており、
    前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、メチルドーパ、アルファ－ジフルオロメチル－ＤＯＰＡ、または、それらの組み合わせを含む、
    ことを特徴とする請求項１または２に記載のコンジュゲート。
  4. 前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤がベンセラジドをさらに含み、
    前記スペーサーがジカルボン酸を含むことを特徴とする請求項３に記載のコンジュゲート。
  5. 前記コンジュゲートが、
    （ａ）１個のマンニトール部分及び２－４個のＬ－ＤＯＰＡ部分、または
    （ｂ）１個のマンニトール部分、２－４個のＬ－ＤＯＰＡ部分、及び１個以上のカルビドパ部分を含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のコンジュゲート。
  6. 前記コンジュゲートが、
    １個のマンニトール部分及び２個のＬ－ＤＯＰＡ部分を含むことを特徴とする請求項５に記載のコンジュゲート。
  7. 前記コンジュゲートが、
    １個のマンニトール部分及び４個のＬ－ＤＯＰＡ部分を含むことを特徴とする請求項５に記載のコンジュゲート。
  8. ドーパミン作動性刺激に応答する運動障害を治療、抑制または阻害する方法において使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の１以上のコンジュゲートと、薬学的に許容される担体と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、鼻腔内、静脈内、皮下、経口、直腸、経皮、十二指腸内、吸入または肺内投与用に製剤化されていることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が鼻腔内投与用に製剤化され、
    前記薬学的に許容される担体が、塩化ナトリウム、デキストロース、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、窒素、塩化ベンザルコニウム、エタノール、プロピレングリコール、ベクゾイルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ＥＤＴＡジナトリウム、ＣＭＣ、Ｎａ ＣＭＣ、アルコール、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール及びグリセリンから選択されることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  11. １以上のコンジュゲートされていないＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせを含む治療用化合物をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  12. １以上の前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、ベンセラジド、メチルドーパ、アルファ－ジフルオロメチル－ＤＯＰＡまたはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポン、トルカポン、オピカポンまたはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 前記糖アルコールまたは単糖が、前記糖アルコールまたは単糖のヒドロキシル基を介して、前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤のカルボキシル基、または、前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤に結合したスペーサーのカルボキシル基にコンジュゲートされており、
    前記ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパ、メチルドーパ、アルファ－ジフルオロメチル－ＤＯＰＡまたはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. 前記運動障害が、継続的なドーパミン作動性刺激を必要とし、パーキンソン病、一酸化炭素中毒またはマンガン中毒後の症候性パーキンソニズム、ドーパミン応答性ジストニア、レストレスレッグス症候群、１以上のパーキンソンプラス症候群またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  16. 前記パーキンソン病が、症候性パーキンソン病、運動合併症を伴う進行性パーキンソン病、特発性パーキンソン病、医原性パーキンソン病、血管性パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムまたはそれらの組み合わせを含み、
    前記ドーパミン応答性ジストニアが、瀬川病を含み、
    前記パーキンソンプラス症候群が、シヌクレイノパチー、タウオパチー、多系統萎縮症、タウオパチー様前頭側頭型変性症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、びまん性レビー小体病、オリーブ橋小脳萎縮症またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記タウオパチー様前頭側頭型変性症が、進行性核上性麻痺、ピック病またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記コンジュゲートが、１０－３０００ｍｇの１日用量で対象に投与されることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
  19. １個のマンニトール部分と２－６個のＬ－ＤＯＰＡ部分とを含むコンジュゲート、または徐放形態のＬ－ＤＯＰＡ及びマンニトールを生成する方法であって、
    （ａ）メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩を生成すべく、Ｌ－ＤＯＰＡをＳＯＣｌ２及びＣＨ３ＯＨと組み合わせるステップと、
    （ｂ）テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡを生成すべく、アセトニトリル中で、前記メチル－Ｌ－ＤＯＰＡ塩酸塩をＫ２ＣＯ３、ＫＩ、臭化テトラブチルアンモニウム及び臭化ベンジルと組み合わせるステップと、
    （ｃ）テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを生成すべく、テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡをＮａＯＨで加水分解することにより、テトラベンジルメチルＬ－ＤＯＰＡからメチル基を除去するステップと、
    （ｄ）（ｉ）（１Ｓ，２Ｒ）－１，２－ビス（（Ｒ）－２，２－ジメチル－１、３－ジオキソラン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート、（ｉｉ）（４Ｒ，４'Ｒ，５Ｒ，５'Ｒ）－２，２'－ジフェニル－４，４'－ビ（１，３－ジオキサン）－５，５'－ジイルビス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）または（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，６－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，４，５－テトライルテトラキス（３－（３，４－ビス（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（ジベンジルアミノ）プロパノエート）をそれぞれ生成すべく、テトラベンジルＬ－ＤＯＰＡを、（ｉ）ジイソプロピリデンマンニトール、（ｉｉ）１，３：４，６ジ－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－マンニトールまたは（ｉｉｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールと組み合わせるステップと、
    Ｐｄ／ＣまたはＰｄＯＨ／Ｃを触媒として使用し、Ｈ２で水素化することにより、ステップ（ｄ）の生成物からベンジル基を除去するステップと、を含み、
    これにより、前記マンニトールと前記２－６個のＬ－ＤＯＰＡ部分とを含むコンジュゲートを生成することを特徴とする方法。
  20. ステップ（ｄ）において（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールを生成する方法が、
    （ａ）生成物（１４）を生成すべくジイソプロピリデンマンニトールを臭化ベンジルと組み合わせるステップを含む、ベンジル基をジイソプロピリデンマンニトールへ付加するステップと、
    （ｂ）イソプロピリデン基を除去すべく生成物（１４）をＨ２ＳＯ４／シリカと組み合わせるステップを含む、生成物（１４）からイソプロピリデン基を除去するステップと、を含み、
    これにより、ジイソプロピリデンマンニトールから（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ビス（ベンジルオキシ）ヘキサン－１，２，５，６－テトラオールを生成することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
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