JP7340374B2 - 組織再生のための組織スキャフォールド材料および作製方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年11月19日に出願された米国特許仮出願第61/906,131号の優先権を主張するものであり、参照によりその仮出願の全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されたマイクロスフェア、ハイドロゲルおよび組成物は、ポリマーを含有する。マイクロスフェアおよびハイドロゲルは、同じポリマーを含有することも、互いに異なったポリマーを含有することもある。「ポリマー」は、繰り返しサブユニットで構成されている巨大分子である。組織工学のための適切なポリマー材料としては、天然ポリマー、例えば、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、ヒアルロネート、およびセルロース;フィブリノーゲン;ならびに合成ポリマー、例えば、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ブチレンサクシネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p-ジオキサノン)、およびポリ(ブチレンテレフタレート)等のポリエステル;ポリエステルアミド、例えばHYBRANE S1200(DSM、オランダ);ポリウレタン、例えばDEGRAPOL(Abmedica、イタリア);ポリ酸無水物、例えばポリ[(カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸];ポリホスホエステル、例えばポリ[ビス(ヒドロキシエチル)テレフタレート-エチルオルトホスホリレート/塩化テレフタロイル];ポリ(オルトエステル);ポリ(アルキルシアノアクリレート);ポリエーテル、例えばポリ(エチレングリコール);微生物ポリエステル、例えばポリ(β-ヒドロキシアルカノエート);ならびにポリ(アミノ酸)、例えばチロシン由来ポリカーボネート(詳細に関しては、Marinら、Int.J.Nanomed.、8:3071-3091(2013)を参照)が挙げられる。一実施形態において、ポリマーは、コラーゲン、ヒアルロン酸、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(乳酸)(PLA)から成る群から選択される。好ましいポリマーは、コラーゲンおよびコラーゲン系生体材料であり、例えば、I型、II型、III型、IV型およびV型コラーゲンである。ヒト対象における使用では、ヒトおよびウシコラーゲンが特に好ましく、例えば、ヒトまたはウシのI型コラーゲンが好ましい。
「マイクロスフェア」は、ポリマーで作られた小粒子である。本明細書で使用するとき、用語「マイクロスフェア」は、球状または非球状である小粒子を包含する;従って、本出願における「マイクロスフェア」に関する任意の言及は、本明細書に開示されるマイクロスフェアが球状および非球状の両方の小粒子を含んでいるので、用語「微小構造」と相互に交換可能に使用することができる。マイクロスフェアは、1μm~1mmの任意の直径を包含するものであるが、本明細書に開示のマイクロスフェアは、通常、直径10~500μmの間、例えば、直径50~250μmの間、直径50~150μmの間、または直径100~200μmの間である。一実施形態において、組織スキャフォールド材料のマイクロスフェアは大きさと形状がかなり均一であり、例えば、所与のスキャフォールドの全てのマイクロスフェアがほぼ球状であり、約50~150μmまたは約100~200μmの直径を有する。別の実施形態において、所与のスキャフォールドにおけるマイクロスフェアは、形状が様々であり、例えば、平べったいもの、湾曲しているもの、横長であるもの、または不規則な形状のものがあれば、球状であるものもある。別の実施形態において、所与のスキャフォールドのマイクロスフェアは大きさが様々であり、例えば、直径10~500μm、さらに1~1000μmの様々な大きさである。
リレート/塩化テレフタロイル]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、微生物ポリエステル、ポリ(β-ヒドロキシアルカノエート)、ならびにチロシン由来ポリカーボネートから選択される。特別な実施形態において、ポリマーはコラーゲンである。
用語「ハイドロゲル」は、水中で大規模に膨張するが水中に溶解しない、多種類にわたるポリマー材料を指す。一般的に、ハイドロゲルは、ポリマーが架橋する条件下で水溶液中の親水性モノマーを重合することにより形成され、溶液のゲル化に十分な三次元ポリマーネットワークが形成される。ハイドロゲルは、Hoffman,D.S.、「Polymers in Medicine and Surgery」、Plenum Press、New York、33-44ページ(1974)により詳細に記載されている。
さらに、組織スキャフォールド材料を作製する方法が開示される。方法は、以下の工程:(a)マイクロスフェアを有する第1の組成物、ポリマー材料を有する第2の組成物を用意する工程であり、該第1の組成物が該第2の組成物と異なる密度を有する、工程;(b)第1および第2の組成物を混合する工程;ならびに(c)混合物中のポリマー材料を架橋させ、マイクロスフェアが包埋されたハイドロゲルを形成する工程、を含む。
ン、ヒアルロネート、およびセルロース;フィブリノーゲン;ならびに合成ポリマー、例えば、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ブチレンサクシネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p-ジオキサノン)、およびポリ(ブチレンテレフタレート)等のポリエステル;ポリエステルアミド、例えばHYBRANE S1200(DSM、オランダ);ポリウレタン、例えばDEGRAPOL(Abmedica、イタリア);ポリ酸無水物、例えばポリ[(カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸];ポリホスホエステル、例えばポリ[ビス(ヒドロキシエチル)テレフタレート-エチルオルトホスホリレート/塩化テレフタロイル];ポリ(オルトエステル);ポリ(アルキルシアノアクリレート);ポリエーテル、例えばポリ(エチレングリコール);微生物ポリエステル、例えばポリ(β-ヒドロキシアルカノエート);ならびにポリ(アミノ酸)、例えばチロシン由来ポリカーボネート(詳細に関しては、Marinら、Int.J.Nanomed.、8:3071-3091(2013)を参照)が挙げられる。一実施形態において、ポリマーは、コラーゲン、ヒアルロン酸、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(乳酸)(PLA)から成る群から選択される。好ましいポリマーは、コラーゲンおよびコラーゲン系生体材料であり、例えば、I型、II型、III型、IV型およびV型コラーゲンである。特にヒトおよびウシコラーゲンが好ましい。ウシI型コラーゲンは、市販されており、例えば、Life Technologies, Inc.から入手可能である。ヒトI型コラーゲンは、例えば、凍結乾燥形態または溶液で、VITROCOL(Advanced Biomatrix, Inc.、サンディエゴ、カリフォリニア州)として市販されている。組み換えヒトコラーゲンは、例えば、COLLAGE Collagen(CollPlant Ltd.、ネス・ジヨナ、イスラエル)として市販されている。
浄では50%のエタノール、2回目の洗浄では80%のエタノール、3~5回目の洗浄では100%のエタノールを用いる。1回目の洗浄は、コラーゲン溶液1体積あたり少なくとも5体積のエタノールと混合させること(例えば、800~1500rpmで20~40分間撹拌させる)、混合物を2500~3500rpmで5~10分間遠心分離すること、ならびに油層およびアルコール層を除去することを含む。その後の洗浄は、コラーゲン溶液1体積あたり少なくとも5体積のエタノールと混合させること、混合物を2500~3500rpmで5~10分間遠心分離すること、ならびにアルコール層を除去することを含む。アルコール洗浄後、次いで、コラーゲンを、少なくとも5体積の冷生理食塩水、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で、3~5回洗浄することを含む。最後の生理食塩水洗浄を取り出した後、洗浄によって形成されたコラーゲンマイクロスフェア組成物は、使用できる状態になっている。
さらに、本明細書で提供される方法によって製造される組織スキャフォールド材料が開示される。組織スキャフォールドを構成するマイクロスフェアおよびハイドロゲルは、それぞれ、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、ヒアルロネート、セルロース、フィブリノーゲン、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ブチレンサクシネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p-ジオキサノン)、およびポリ(ブチレンテレフタレート);ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ[(カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸]、ポリ[ビス(ヒドロキシエチル)テレフタレート-エチルオルトホスホリレート/塩化テレフタロイル]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、微生物ポリエステル、ポリ(β-ヒドロキシアルカノエート)、ならびにチロシン由来ポリカーボネートからなる群から選択されるポリマーを含有する。一実施形態において、開示された組織スキャフォールド材料のマイクロスフェアおよびハイドロゲルは、ポリマーとしてコラーゲン、例えばヒトまたはウシコラーゲンをそれぞれ含む。コラーゲンは、中和されているコラーゲンであることができる。組織スキャフォールド材料は、対象への注射に適した流動性形態であることもでき、またはシートの形態、例えば、深さが0.5~3.0mmもしくは1~2mmのシ
ートであることもできる。
本明細書においてさらに、本明細書に開示の組織スキャフォールド材料を前記対象の創傷または組織に適用することによって、必要とする対象における創傷治癒または組織再生を促進する方法が開示される。組織スキャフォールド材料は、例えば、組織再生が望まれる対象の任意の部位に適用することができ、例えば、開いた傷にまたは外科的処置の間に適用される。好ましい実施形態において、開示された組織スキャフォールドは、露出した骨、金属類、または壊死組織を有する身体の部位に適用される。
I型コラーゲンを、標準技術を使用してラット尾サンプルから抽出した。皮膚をラット尾から鋭利に切開して除去し、廃棄した。次いで、尾の遠位端から開始して、腱が付着した遠位脊椎骨が残りの近位の尾から分離されるまで、脊椎骨内の関節を破壊し、遠位の脊椎骨上で上方に引っ張ることによって、腱を抜き取った。その後、脊椎骨を腱から鋭利に切開し、廃棄した。次いで、腱を70%エタノール中に入れた。尾内の全ての関節が壊さ
れるまでこの技術を繰り返し、腱を抜き取った。抜き取った腱を回収し、秤量し、1Lの滅菌容器内に入れた。その後、0.1%酢酸を腱に加えて、腱1gあたり酢酸75mLの最終濃度に到達させ、15mg/mL(1.5%w/v)I型コラーゲンのコラーゲン原液を達成させた。その後、コラーゲン原液を4℃で毎日およそ1分間撹拌して、少なくとも72時間撹拌させた。
スキャフォールドを、埋め込み1日前に製造した。スキャフォールドを、8週齢の野生型C57bl/6マウスの背部に皮下的に埋め込んだ。3匹のマウスに、以下の合計4つのスキャフォールド:2つの1%マイクロスフェア含有0.3%バルクスキャフォールド;1つのコントロールとしての1%バルクスキャフォールド;1つのコントロールとしての0.3%バルクスキャフォールド、を埋め込んだ。全てのマウスを屠殺し、7または14日後に組織学的解析のために収集した。ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を、最適切削温度化合物(OCT)培地に包埋された組織サンプルに施し、スキャフォールドへの細胞浸潤を同定した。
マイクロスフェア(MS)およびハイドロゲル(H)におけるコラーゲンの密度(w/v)が異なるマイクロスフェアスキャフォールドを、以下のように製造した。(A)1%コラーゲンMS含有0.3%H;(B)0.6%MS/0.3%H;(C)0.4%MS/0.2%H;(D)0.4%MS/0.6%H。表1参照。
図3A~3D)、1%MS/0.3%Hおよび0.6%MS/0.3%Hで最大の浸潤が見られた(図3C~3D)。さらに、CD31発現が、埋め込み後7および14日目に全てのMSSで見られ(図4A~4B)、内皮前駆体の侵入および新血管の形成が示された。
18匹のマウスに、一匹あたり4つの以下の皮下埋め込み(A~D)を施した:(A)MSS(1%コラーゲンマイクロスフェア含有0.3%コラーゲンバルク)、(B)1%バルクコラーゲンハイドロゲルコントロール、(C)0.3%コラーゲンハイドロゲルコントロール、および(D)INTEGRA皮膚再生テンプレートの直径7mm切片(Integra LifeSciences、プレインズボロ、ニュージャージー州)。マウスを、埋め込み後7、14および28日目に屠殺した(1時間点あたり6匹のマウス)。
マイクロスフェアを実施例1に記載のように製造し、走査型電子顕微鏡(SEM)検査のために準備した。図13に示されるように、マイクロスフェアは、様々な大きさ(50~300μmの間)および形状であってもよい(一部は非常に球状であり、他のものは形態学的に不規則である)。
Claims (16)
- 0.1%~0.6%w/vの第1のポリマーであるコラーゲンを含むハイドロゲルと、0.4%~1.2%w/vの第2のポリマーを含むマイクロスフェアとを含む組織スキャフォールド材料であって、
前記マイクロスフェアは前記ハイドロゲルに包埋され、
前記マイクロスフェアにおける第2のポリマー密度(w/v)は、前記ハイドロゲルにおける第1のポリマー密度(w/v)よりも少なくとも50%大きく、
前記第2のポリマーは、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、ヒアルロネート、セルロース、フィブリノーゲン、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ブチレンサクシネート)、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(p-ジオキサノン)、およびポリ(ブチレンテレフタレート);ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ[(カルボキシフェノキシ)プロパン-セバシン酸]、ポリ[ビス(ヒドロキシエチル)テレフタレート-エチルオルトホスホリレート/塩化テレフタロイル]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(エチレングリコール)、微生物ポリエステル、ポリ(β-ヒドロキシアルカノエート)、ならびにチロシン由来ポリカーボネートからなる群から選択される、前記組織スキャフォールド材料。 - 前記第2のポリマーは、コラーゲンである、請求項1に記載の組織スキャフォールド材料。
- 前記マイクロスフェアは、0.6%~1.0%w/vの前記第2のポリマーを含む請求項1に記載の組織スキャフォールド材料。
- 前記マイクロスフェアは、直径50~250μmの間である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料。
- 前記マイクロスフェアは、組織スキャフォールド材料の体積の少なくとも約70%を占める、請求項1~4のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料。
- 前記マイクロスフェアは生物活性因子をさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料。
- 前記マイクロスフェアはさらなる生物活性因子を含まない、請求項1~5のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料。
- シートの形態または流動性形態である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料。
- 深さ0.5~3.0mmのシートの形態である、請求項8に記載の組織スキャフォールド材料。
- 深さ約1.0~2.0mmのシートの形態である、請求項9に記載の組織スキャフォールド材料。
- 対象における創傷治癒または組織再生のための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料の使用。
- 組織スキャフォールド材料を作製する方法であって、
a.0.4%~1.2%w/vのコラーゲンを含むマイクロスフェアを含有する第1の組成物、および、0.1%~0.6%w/vのコラーゲンを含むポリマー材料を含有する第2の組成物であって、該第1の組成物のマイクロスフェアにおけるコラーゲン密度(w/v)が、該第2の組成物におけるコラーゲン密度(w/v)より少なくとも50%大きい、第1の組成物と第2の組成物を用意する工程;
b.前記第1および前記第2の組成物を混合する工程;ならびに
c.前記ポリマー材料を架橋させ、前記マイクロスフェアが包埋されたハイドロゲルを形成する工程
を含む、前記方法。 - 前記コラーゲンは、ヒトまたはウシコラーゲンである、請求項12に記載の方法。
- 前記コラーゲンは、中和されている、請求項12または13に記載の方法。
- 前記架橋は、熱による方法によって達成される、請求項12~14のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の組織スキャフォールド材料を含む包帯。
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