JP7337922B2 - アミロイド沈着物を撮像するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
EFS-Webを介して本願と共に電子的に提出した「8441-0018-1-ST25」と題する配列表のASCIIファイルの内容は、2019年1月22日に作成され、その大きさは16.9kbであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2018年10月31日に出願された米国特許仮出願第62/753,410号の優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)検出可能な分子が連結したヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片の診断上有効な量を患者に投与し、アミロイド沈着物に結合した検出可能な分子の量を検出するステップと、
(b)ヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片などの、アミロイド沈着物を除去するように意図された治療法で患者を治療するステップと、
(c)検出可能な分子が連結したヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片の診断上有効な量を患者に投与し、アミロイド沈着物に結合した検出可能な分子の量を検出するステップと、
(d)ステップ(c)で検出された検出可能な分子の量と、ステップ(a)で検出された検出可能な分子の量とを比較するステップと、
を含む。
本方法は、本明細書に記載する特定の実施形態に限定されず、変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するために使用されるものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。本技術の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
[[マウス抗原線維抗体]]
近年の動物研究では、マウス11-1F4抗体と、AL原線維に存在するβプリーツシート構造に共通するエピトープに対する他のマウス抗ヒト軽鎖特異的抗体とを投与すると、ヒトALκおよびALλアミロイド沈着物が完全に分解されることが示されている。これらのマウス抗体の一部は、米国特許第8,105,594号(以下「594号特許」)明細書に記載されており、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、検出可能な分子が連結したヒト化およびキメラ抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を提供する。本明細書に記載の組成物は、対象におけるアミロイド沈着物の位置および量を撮像するために有用である。典型的には、抗体は、重(H)鎖ポリペプチドの2つの同一コピーと、軽(L)鎖ポリペプチドの2つのコピーと、を含む4つのポリペプチドからなる。典型的には、各重鎖は、2つのN末端可変(VH)領域と、3つのC末端定常(CH1、CH2およびCH3)領域と、を有し、各軽鎖は、1つのN末端可変(VLまたはVK)領域と、1つのC末端定常(CL)領域と、を有する。また、抗体における軽鎖および重鎖の各可変ドメインは、相補性決定領域(「CDR」)または超可変領域と呼ばれる3つのセグメントを含む。軽鎖における各CDRは、隣接する重鎖における対応するCDRと共に、抗体の抗原結合部位を形成する。軽鎖および重鎖の各対の可変領域が抗体の抗原結合部位を形成する一方で、定常領域は、構造的支持を提供し、抗原結合によって開始される免疫反応を調節する。
ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ウシ胎児血清(FBS)、リボ核酸(RNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、デオキシリボ核酸(DNA)、コピーDNA(cDNA)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、分(min)、秒(sec)、トリス-ホウ酸緩衝液(TBE)。
本発明のキメラ抗体を産生するために、米国特許第8,105,594号明細書に記載されているマウス11-1F4モノクローナル抗体重鎖およびκ軽鎖可変領域遺伝子をPCR改変して、哺乳動物細胞におけるキメラ11-1F4抗体の発現を促進した。改変された可変領域遺伝子の詳細な配列分析を実施した。改変された可変領域遺伝子を適切な哺乳動物発現ベクターにクローニングし、構築物11-1F4VHpG1D200および11-1F4VK.pKN100を作製した。EcoRI制限酵素消化およびライゲーションによって、11-1F4VHpG1D200および11-1F4VK.pKN100構築物から、単一スーパーベクター構築物pG1KD200-11-1F4を作製した。最後に、コトランスフェクションと単一スーパーベクタートランスフェクションの両方によって、キメラ11-1F4抗体をCOS細胞で一過的に発現させた。便宜上、コトランスフェクションまたはトランスフェクションのためにCOS細胞を選択したが、当業者であれば他の哺乳動物細胞株を使用できることを認識するであろう。アミロイド原線維に対するキメラ11-1F4抗体の結合能力の特性を、直接結合ELISAによって決定した。予想外且つ有益なことに、キメラ11-1F4抗体は、マウス11-1F4抗体よりも高い親和性でアミロイド原線維に結合した。
[診断用製法]
本明細書に記載の方法に適した診断用組成物は、検出可能なマーカーにそれぞれ連結した本明細書に記載のヒト化またはキメラ11-1F4抗体、ヒト化抗体または抗原結合抗体断片と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含むことができる。
[診断および監視の方法]
一般に、アミロイドーシスは、アミロイドと呼ばれる異常なタンパク質の蓄積によって引き起こされる。アミロイドは、骨髄で産生され、いずれの組織または臓器にも沈着し得る。この具体的な原因は、アミロイドーシスの種類に依存する。
(a)検出可能な分子が連結したヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片の診断上有効な量を患者に投与し、画像診断を患者に実施して、アミロイド沈着物に結合した検出可能な分子の量を検出するステップと、
(b)ヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片などの、アミロイド沈着物を除去するように意図された治療法で患者を治療するステップと、
(c)検出可能な分子が連結したヒト化またはキメラ11-1F4抗体またはその抗原結合断片の診断上有効な量を患者に投与し、画像診断を患者に実施して、アミロイド沈着物に結合した検出可能な分子の量を検出するステップと、
(d)ステップ(c)で検出された検出可能な分子の量と、ステップ(a)で検出された検出可能な分子の量とを比較するステップと、を含む。
マウス11-1F4モノクローナル抗体重鎖および軽鎖可変領域遺伝子をPCRクローニングし、単離されたすべての可変領域遺伝子(疑似的なものおよび機能性なもの)の詳細な配列分析を実施した。マウス11-1F4抗体重鎖および軽鎖可変領域遺伝子の詳細なDNAおよびアミノ酸配列を得た。
培地成分および他のすべての組織培養材料は、ライフテクノロジーズ社(英国)から入手した。RNA溶液キットはストラタジーン社(米国)から入手し、第1鎖cDNA合成キットはファルマシア社(英国)から購入した。AmpliTaq(登録商標)DNAポリメラーゼを含むRCR反応のためのすべての構成成分および機器は、パーキンエルマー社(米国)から購入した。TOPO TA Cloning(登録商標)キットは、インビトロジェン社(米国)から入手した。アガロース(UltraPure(商標))は、ライフテクノロジーズ社(英国)から入手した。ABI PRISM(登録商標)Big Dye(商標)ターミネーターサイクルシーケンシング準備反応キットのプレミックスサイクルシーケンシングキットおよびABI PRISM(登録商標)310シーケンシングマシンは、共にPEアプライド・バイオシステムズ社(米国)から購入した。他のすべての分子生物学的製品は、ニュー・イングランド・バイオラボ社(米国)およびプロメガ社(米国)から入手した。
図1は、マウスモノクローナル抗体11-1F4を産生するハイブリドーマ細胞株からマウスVHおよびVK遺伝子をPCRクローニングするために使用される戦略を概説する図である。
キメラマウス-ヒト抗体の一部として哺乳動物細胞で上述した11-1F4のVHおよびVK可変領域遺伝子の一過的発現を可能にするためには、特異的に設計されたPCRプライマーを使用して5’末端および3’末端を改変することが必要であった(表5)。オリゴヌクレオチドプライマーF39836およびF39837を使用して11-1F4VK遺伝子をPCR改変し、プライマーF39835およびF58933を使用して11-1F4VH遺伝子をPCR改変した。逆方向(BAK)プライマーF39836およびF39835は、それぞれVKおよびVH遺伝子の5’末端に、HindIII制限部位、コザック翻訳開始部位および免疫グロブリンリーダー配列を導入した。順方向(FOR)オリゴヌクレオチドプライマーF39837は、VK遺伝子の3’末端に、スプライスドナー部位およびBamHI制限部位を導入した。順方向(FOR)オリゴヌクレオチドプライマーF58933は、VH遺伝子の3’末端に、ApaI制限部位を含むγ-1CH1遺伝子の最初の22塩基対を付加した。
キメラ11-1F4抗体の両方の免疫グロブリン鎖を発現する単一スーパーベクターを次の通り構築した。11-1F4κ軽鎖発現カセット(HCMViプロモーター、11-1F4κ軽鎖可変領域遺伝子およびκ軽鎖定常領域遺伝子を含む)を、11-1F4VK.pKN100構築物から制限酵素消化(1位および2490位のEcoRI)し(図4)、次いで、固有のEcoRI(4297位、図5)を介して、11-1F4VHpG1D200構築物にライゲーションした。このライゲーションによって、11-1F4キメラ抗体の重鎖とκ軽鎖の両方を含むスーパーベクター構築物pG1KD200-11-1F4が構築された。
キメラ11-1F4抗体を、次の2つの方法で欧州細胞培養コレクション(ECACC)のCOS細胞で一過的に発現させた:
(i)それぞれ10μgのベクター構築物11-1F4VK.pKN100および11-1F4VH.pG1D200のコトランスフェクションによるもの。コトランスフェクションは二重に行った。
(ii)13μgの単一スーパーベクター構築物pG1KD200-11-1F4のトランスフェクションによるもの。スーパーベクターのトランスフェクションは5回行った。
発現後に、COS細胞の上清に存在するIgG分子全体を、捕捉ELISAアッセイを使用して定量化した。IgG分子を、固定化ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ断片特異的抗体を介してNunc-Immuno MaxiSorb(商標)プレート上に捕捉し、抗ヒトκ軽鎖ペルオキシダーゼコンジュゲート抗体を介して検出した。以下と同じ方法で、同じプレート上の既知の濃度の標準IgG抗体を捕捉および検出して、標準曲線を作成した。96ウェル(穴)イムノプレートの各ウェルを、PBSで希釈した0.4μg/mlヤギ抗ヒトIgG抗体の100μlのアリコートでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。過剰なコーティング溶液を除去し、プレートを200μl/ウェルの洗浄緩衝液(1xPBS、0.1%TWEEN)で3回洗浄した。第2列のB行~G行のウェルを除くすべてのウェルに、100μlのSEC緩衝液を分注した。ヒトIgG1/κ抗体のSEC緩衝液中1μg/ml溶液を標準として調製し、200μl/ウェルを第2列のB行およびC行のウェルにピペットで入れた。トランスフェクトしたcos細胞の培地を遠心分離し(250g、5分)、上清を保存した。(COS細胞をDNAの非存在下でトランスフェクトした)「DNAなし」対照からの上清200μlのアリコートを、第2列のD行のウェルにピペットで入れ、実験上清の200μl/ウェルのアリコートを第2列のE行、F行およびG行のウェルにピペットで入れた。第2列のB行~G行のウェルの200μlのアリコートを混合し、次いで、100μlを各ウェルから第3列の隣接ウェルに移した。このプロセスを、標準試料、対照試料および実験試料の一連の2倍希釈液で第11列まで続け、次いで、すべてを37℃で1時間インキュベートし、すべてのウェルを洗浄緩衝液の200μlのアリコートで6回すすいだ。ヤギ抗ヒトκ軽鎖ペルオキシダーゼコンジュゲートをSEC緩衝液で5000倍希釈し、100μlの希釈コンジュゲートを各ウェルに添加し、インキュベーションとすすぎステップを繰り返した。各ウェルに150μlのK-BLUE基質を添加し、暗所中25℃で10分間インキュベートした。50μlのRED STOP溶液を各ウェルに添加して反応を停止し、655nmで光学濃度を読み取った。
キメラ11-1F4抗体を、直接結合ELISAアッセイを使用して、アミロイド原線維への結合について試験した。合成原線維を免疫グロブリン軽鎖タンパク質から形成し、「低結合」ポリスチレンプレート(Costar、番号3474)を使用した固相ELISAベースアッセイにおける抗体の反応性を監視するために使用した。プレートをコーティングする直前に、250μgの原線維の塊をコーティング緩衝剤(pH7.5のリン酸緩衝生理食塩水中の0.1%ウシ血清アルブミン)で1mlに希釈した。次いで、出力を最大値の40%に設定したTekmar Sonic Disruptorの超音波プローブを使用して、試料を20秒間超音波処理して、それぞれ最大2~5個のプロトフィラメントで構成される短い原線維の溶液を得た。次いで、この溶液を5mlに希釈し、ボルテックスで十分に混合し、プレートのウェルに等分した。この工程により、各ウェルで50μg/mlの濃度の原線維溶液50μlが得られた。次いで、プレートを37℃のインキュベーターに蓋をせずに入れて、一晩乾燥させた。
心臓(κ1)、肝臓(κ1)、脾臓(λ1)および腎臓(λ6)からのヒトアミロイド抽出物は、親切にもタフツ大学によって提供された。凍結乾燥されたヒトアミロイド抽出物を25mlの滅菌PBSに懸濁し、3分間ホモジナイズした後に、12,000gで30分間遠心分離した。得られたペレット100mgを滅菌生理食塩水に再懸濁した。アミロイド抽出物をBalb/cマウスに皮下注射した。
cGMPグレードのCAEL-101を、標準的なヨードゲン反応を用いて、PET撮像に使用される陽電子放出核種である124Iで放射性標識した(Frakerら、Biochem Biophys Res Commun 80(4):849-57、およびMarkwellら、Biochem 17:4807-17)。ヒトアミロイド抽出物を移植して皮下にアミロイドーマを形成してから約5日後に、50~200μCiの[124I]CAEL-101をマウスに注射し、Inveon microPETスキャナを使用して注射後1日目、4日目および7日目に撮像を実施した。PMODソフトウェアパッケージで対象領域を描き、追跡子注入後1日目および4日目に腫瘍とバックグラウンド(アミロイド沈着物とバックグラウンド)の比(T:B)を計算して、アミロイドーマおよび対側のバックグラウンドのSUVmaxを得た。
[124I]CAEL-101は、アミロイドーマとの有意な結合を示したが、124I放射性標識が脱ハロゲン化するため、検出された活性の多くが甲状腺にあるか、標的にならない(甲状腺がブロックされている場合)。そこで、本出願人らは、より安定した放射性核種で放射性標識し、結合しなかった放射性標識を血液から除去した後(7日~10日後)に撮像することができる方法を模索した。2つの異なる戦略を用いて、CAEL-101を89-ジルコニウム(89Zr)で放射性標識し、[89Zr]-CAEL-101を産生した。戦略の1つは、抗体における無作為のリジンに結合する標準的なNCSリンカーを採用したものである(Eur J Nucl Mol Imaging.2010 Feb.37(2):250-59、およびCurr Radiopharm.2011 Apr.1;4(2):131-139)。この方法は、多くの臨床用途で使用されているが、理論的にはバッチ間で結合や生体内分布を変化させることができる複数の放射性異性体が生じることが示されている。そのため、本出願人は、二官能性デフェロキサミン-マレイミド架橋剤を使用してシステインを標的とした部位特異的アプローチでCAEL-101を放射性標識した(Nuclear Medicine and Biology、37(2010)289-297)。ヒト心臓アミロイド抽出物を皮下に移植してアミロイドーマを形成した約5日後に、50~200μCiの[89Zr]CAEL-101を動物に注射し、Inveon microPETスキャナを使用して注射後1日目、4日目、7日目、11日目および14日目に撮像を実施した。
Claims (5)
- 検出可能な分子が連結した抗体または抗原結合断片を含む、対象の心臓におけるアミロイド沈着物の存在、位置および/または量を検出するための組成物であって、前記抗体または前記抗原結合断片は、配列番号48を含む可変重鎖(VH)と、
配列番号47を含む可変軽鎖(VK)と、を有する、組成物。 - 前記抗体または前記抗原結合断片は、キメラマウス-ヒト抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記検出可能な分子は、124Iである、請求項1に記載の組成物。
- 前記検出可能な分子は、89Zrである、請求項1に記載の組成物。
- 配列番号35を含むVHと、配列番号36を含むVKと、を有する抗体または抗原結合断片と比べ、前記抗体または前記抗原結合断片は、より高い親和性を有する、請求項1に記載の組成物。
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