JP7323971B2 - 大腸癌の診断とモニタリングに使用する方法および装置 - Google Patents
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Description
-少なくとも1つの出力スペクトルを得るために、被験者から採取した血液または血液由来試料に対してレーザ分光法を実施するステップと、
-この出力スペクトルと、複数の既知の出力スペクトルを備える対照データセットとを比較するステップであって、これら複数の既知の出力スペクトルを、大腸癌を有する複数の第1の被験者、および大腸癌を有していない複数の第2の被験者の血液または血液由来試料から抽出している、ステップと、
-この比較から、大腸癌が存在する徴候を被験者が有しているかどうかを判定するステップと
を含む。
血清採取
サンプリング時の患者背景により、結果のスペクトルの精度が定義される可能性がある。サンプリング前の4時間絶食し、非喫煙者であり、かつ肝臓疾患がない患者が優先的に対象となる。患者の投薬の詳細も記録される。血液試料は、通常の標準採血手順を通じて熟練した瀉血専門医によって採取される。Vacutainer商標Serum Separator採血管を使用して、血液を採取した。次いで、液体血清を生成するために、当該メーカーのベスト・プラクティス・プロトコルに従ってこれらの採血管を処理した。その後、血清試料を30分間放置して凝固させた。
785nmレーザ光源および532nmレーザ光源を備える、Renishaw社のInViaラマン分光計を使用した。試料をアルミホイルベースの試料ホルダにスポットし、スペクトル取得を行う前に室温で放置して乾燥させた。785nm(ダイオード)レーザビームを試料に集光する50倍対物レンズ(ライカ)を使用して、データポイントを収集した。次いで、610cm-1~1718cm-1のスペクトル領域において1秒の露光時間にて、165~175mW(100%)の出力で試料スポットの検査を行った。次いで、これを30回取得した平均値を求め、1つのスペクトルを生成した。その後、このプロセスを試料の液滴全体を対象に繰り返したが、これを、試料台上に沈積した他の液滴にまで拡大することができる。1試料あたり10個の複製を設けることが好ましい。好ましくは、さらに画像認識を使用して、乾燥試料の特定の領域をサンプリングし、かつ再現性を高めることができる。レーザをスポットモードで使用し、スポット全体で10カ所のランダムな位置を選択している。3つのスポットをピペッティングし、それらのうちの2~3つを使用して、それぞれ最大5回スキャンしている。
複数のウェルを有するステンレス鋼製の試料ホルダ状の容器内に、液体試料をピペッティングした。次いで、これを分光計内の、ステンレス鋼製の冷却プレート上に配置した。10倍乾式対物レンズ(ライカ)を使用して、液体試料内でウェルの底部の1.2mm上方に785nmレーザ光を集光した。次いで、610cm-1~1718cm-1のスペクトル領域において5秒の露光時間にて、165~175mWのレーザ出力を使用してデータポイントを取得した。次いで、これを30回取得した平均値を求め、1つのスペクトルを生成した。その後、このプロセスを繰り返して1試料あたり5つの複製を作成し、これを診断モデルで使用して、「サンプリング」の再現性に関連するスペクトルのばらつき度を検査した。
複数のウェルを有するステンレス鋼製の試料ホルダ状の容器内に、液体試料をピペッティングした。次いで、これを分光計内の、ステンレス鋼製の冷却プレート上に配置した。10倍乾式対物レンズ(ライカ)を使用して、液体試料内でウェルの底部の1.2mm上方に532nmレーザ光を集光した。次いで、610cm-1~1718cm-1のスペクトル領域において0.6秒の露光時間にて、45~55mWのレーザ出力を使用してデータポイントを取得した。次いで、これを120回スキャンした平均値を求め、1つのスペクトルを生成した。その後、このプロセスを繰り返して1試料あたり5つの複製を生成し、これを診断モデルで使用して、「サンプリング」の再現性に関連するばらつき度を検査した。
ラマンスペクトルの分析を説明するにあたり、これを3つの範囲に分類することができる。
2.診断モデルの構築
3.モデル検査
1.データの前処理
取得したスペクトルからバックグラウンド蛍光を差し引くための好ましい方法として、2つの代替方法を提示する。これらは、他の方法(多項式関数を使用した単純なバックグラウンドフィッティングなど)よりも優れていると判断される。次いで、「サンプリング」作用の影響(レーザ出力の変動など)を最小限に抑えることでスペクトルを比較できるようにするために、さらに別の2つの方法を説明する。このプロセスは正規化として知られている。記載している正規化の方法は、ベクトル正規化およびピーク最大正規化の2つである。バックグラウンド減算と同様に、これらの両方法が代替方法よりも優れていることが分かった。
前述の方法を使用して、スペクトルデータを取得した。開発したソフトウェアを使用して、全てのスペクトルの波数補正を行った。分光計からの生データでは、本システム上のCCD検出器によりスキャンが実行されるたびに、x軸がわずかに異なっている。波数補正により、試料比較用に単一のx軸を作成することにより、このような場合に試料間で直接比較を行うことが可能になる。次いで、二次多項式および9点のSavitzky-Golay微分アルゴリズムを使用してスペクトルのバックグラウンドを差し引き、その後ベクトル正規化した。ベクトル正規化により、各スペクトルの下の面積を1にすることで、試料間の比較を行うことができるようになる。その後、これにより、異なる試料間で全体的なスペクトル形状を比較して、「サンプリング」作用の影響をスペクトル弁別が受けることなく組成変化を同定することができる。
前述の方法を使用して、スペクトルデータを取得した。全てのスペクトルの波数補正を行った。次いで、スペクトルデータからバックグラウンド蛍光を差し引くために、好ましくは150となる、特別に選択された半径を有するハイパス・ローリングサークル・フィルタを使用して、スペクトルのバックグラウンドを差し引いた。このタイプのバックグラウンドは試料スペクトル間で変化し得、また弁別手順に影響を及ぼし得るため、癌の弁別に必要となる感度をマスキングする可能性がある。さらに、これらのスペクトルを診断モデルの性能に応じて、ある場合にはフェニルアラニンに起因する約1004cm-1のピークに正規化し、別の場合にはベクトル正規化した。正規化手法は全て、スペクトルを弁別比較に適するように標準化する際に有用となる。特定のピーク(1004cm-1)に対する比率を検査したい場合、このタイプの正規化を使用した。このタイプの正規化により、各スペクトルにおいて1004cm-1のピークが1になる。したがって、約1004cm-1のピークと他の全てのピークとの間の強度変動と、同様に処理された対照群とをより容易に比較でき、これはすなわち、ピーク変動(強度、幅、および線形)が、癌に関連しない試料の変化やレーザの分光条件などの外部の「サンプリング」作用ではなく、試料の組成変化に直接起因している可能性があることを意味する。
診断モデルを生成するために、9つの潜在変数を有する平均中心データを使用して、前処理データをPLS-DA(部分最小二乗判別分析)にかけている。次いで、モデルのトレーニングデータセットを生成するために、ベネチアンブラインド交差検証を使用してこのモデルを交差検証する。潜在変数は、癌を示すスペクトルにおける孤立した要素とみなされる。これらを当該モデル内で生成している。次いで、モデルのトレーニングデータセットを生成するために、ベネチアンブラインド交差検証を使用してこのモデルを交差検証する。この交差検証はモデルの内部検証として機能するため、当該モデルが検査の感度および特異度を過剰予測することがなくなる。このような診断モデルのトレーニングに使用するデータセットを、検証中に偶数グループに分割する。次いで、一部のグループを除外してモデルを再生成する。その後「除外された」グループは、完全なデータセットなしで当該モデルが結果をどの程度予測できるかを確認するために、「検査用」データセットとして使用される。ここで報告している感度および特異度は、交差検証したモデルのものである。本方法は、こうした感度および特異度を得ることができるため、他の選択肢よりも好ましい。
上記のように乾燥させた3μlの液滴から、ラマンスペクトルを採取した。大腸癌を有することが確認された患者(n=30)、および大腸内視鏡検査が陰性で、癌を示す他の徴候がない年齢マッチの対照群(n=30)のスペクトルを収集した。ベクトル正規化された微分スペクトルを使用して、交差検証された診断モデルで98%の癌検出感度と、92%の特異度とを示す性能結果となった。ベクトル正規化を伴うローリングサークルフィルタベースの前処理方法を用いて、92%の感度と91%の特異度とが得られた。ローリングサークルフィルタベースの前処理と1004cm-1の正規化とを使用すると、感度および特異度はそれぞれ、95%および92%となった。
785nmレーザ光源を使用して、癌患者および対照患者(n=60)からラマンスペクトルを採取した。次いで、ローリングサークルフィルタおよびピーク正規化を使用して、スペクトルを前処理した。PLS-DA診断モデルを構築した後、85%の感度と81%の特異度とが得られた。532nmレーザを使用してこのデータセットを繰り返し、同じ分析ルーチンを用いて74%の感度と78%の特異度とを示す結果が得られた。各試料の分析に際し、より安定した診断を可能にする2つのレーザの使用についても検討している。異なる波長を使用すると、試料から異なる応答が得られるようになり、たとえば、被験者が服用している薬剤の効果によって影響を受ける可能性のある応答を弁別することができる。
一態様において本発明は以下を提供する。
[項目1]
被験者において大腸癌が存在する徴候を同定する装置であって、前記装置は、前記被験者から採取した血液または血液由来試料に関する出力スペクトルを生成する分光計と、前記出力スペクトルと、大腸癌を有する複数の第1の被験者、および大腸癌を有していない複数の第2の被験者の血液または血液由来試料から採取した、複数の既知の出力スペクトルを備える対照データセットとを比較するように構成されたプロセッサとを備え、前記被験者が大腸癌を有しているかどうかに関する表示を出力するように構成されている、装置。
[項目2]
前記出力スペクトルおよび対照データセットを記憶させるためのデータ記憶装置をさらに備える、項目1に記載の装置。
[項目3]
前記分光計はラマン分光計である、項目1または2のいずれか一項に記載の装置。
[項目4]
前記出力スペクトルを1または複数の波数または波数の1または複数の範囲で取得している、項目1から3のいずれか一項に記載の装置。
[項目5]
前記第1の血液または血液由来試料を保持するための容器をさらに備え、前記容器はウェルを備える、項目1から4のいずれか一項に記載の装置。
[項目6]
前記ウェルの深さは4mm~8mm、さらに一層好ましくは5mm~7mm、さらに一層好ましくは実質的に6mmである、項目5に記載の装置。
[項目7]
前記ウェルは実質的に円形であり、前記ウェルの直径は5mm~9mm、さらに一層好ましくは6mm~8mm、さらに一層好ましくは実質的に7mmである、項目5または6のいずれか一項に記載の装置。
[項目8]
前記ウェルを試料ホルダに画定し、その際、複数のウェルを前記試料ホルダ内に画定している、項目5から7のいずれか一項に記載の装置。
[項目9]
前記試料ホルダを冷却するための冷却装置を備える、項目8に記載の装置。
[項目10]
前記冷却装置は冷却プレートを備える、項目9に記載の装置。
[項目11]
前記分光計は少なくとも1つのレーザ光源を備える、項目1から10のいずれか一項に記載の装置。
[項目12]
前記少なくとも1つのレーザ光源を、第1および第2の波長の光を出射するように配置し、前記第1の波長の光は前記第2の波長の光とは異なる、項目11に記載の装置。
[項目13]
前記少なくとも1つのレーザ光源を、可視波長帯域および赤外波長帯域の光を出射するように配置している、項目12に記載の装置。
[項目14]
前記分光計はレーザ光源を備え、前記レーザ光源は、785nmおよび/または532nmのレーザ光源を備える、項目11から13のいずれか一項に記載の装置。
[項目15]
前記ウェルは金属製である、項目5から14のいずれか一項に記載の装置。
[項目16]
被験者において大腸癌が存在する徴候を同定する方法であって、前記方法は、
-少なくとも1つの出力スペクトルを得るために、前記被験者から採取した血液または血液由来試料に対してレーザ分光法を実施するステップと、
-前記出力スペクトルと、複数の既知の出力スペクトルを備える対照データセットとを比較するステップであって、前記複数の既知の出力スペクトルを、大腸癌を有する複数の第1の被験者、および大腸癌を有していない複数の第2の被験者の血液または血液由来試料から抽出している、ステップと、
-前記比較から、大腸癌が存在する徴候を前記被験者が有しているかどうかを判定する
ステップと
を含む、方法。
[項目17]
前記試料は血清形態の血液由来物を備える、項目16に記載の方法。
[項目18]
1または複数の波数、あるいは波数の1または複数の範囲にわたって前記出力スペクトルを記録している、項目16または17に記載の方法。
[項目19]
複数の被験者スペクトルを、比較に使用するためにレーザ分光法によって取得している、項目16から18のいずれか一項に記載の方法。
[項目20]
液状の血液または血液由来試料を使用してレーザ分光法を実施している、項目16から19のいずれか一項に記載の方法。
[項目21]
前記試料をサンプリング前かつ/またはサンプリング中に冷却し、これにより一定温度が維持されている、項目16から20のいずれか一項に記載の方法。
[項目22]
前記分光計の光源を前記ウェルの底部から1.1~1.3mm上方に、さらに一層好ましくは前記ウェルの底部から約1.2mm上方に集光している、項目16から21のいずれか一項に記載の方法。
[項目23]
前記出力スペクトルを610cm -1 ~1718cm -1 の間で記録している、項目16から22のいずれか一項に記載の方法。
[項目24]
前記または各スペクトルに対して、前記比較ステップの前に処理ステップを実施して、前記1または複数のスペクトルと関連付けられたノイズを低減することにより、処理された前記1または複数のスペクトルを供給している、項目16から23のいずれか一項に記載の方法。
[項目25]
前記処理ステップは、正規化および/またはバックグラウンド減算のうちの1または複数を含む、項目24に記載の方法。
[項目26]
複数の出力スペクトルを取得しており、また、前記複数のスペクトルにおける各出力スペクトルの波数補正を行っている、項目16から25のいずれか一項に記載の方法。
[項目27]
処理された前記または各スペクトルをさらに処理して、1または複数の次元数が減少したスペクトルを供給している、項目16から26のいずれか一項に記載の方法。
[項目28]
前記レーザ分光法により、前記試料に第1および第2の異なる波長のレーザ光を照射して第1および第2のスペクトルを取得し、前記比較ステップでは、比較に際し前記第1および第2のスペクトルを使用している、項目16から27のいずれか一項に記載の方法。
[項目29]
前記第1の波長は可視光の波長帯域にあり、また、前記第2の波長は赤外光の波長帯域にある、項目28に記載の方法。
[項目30]
前記第1の波長は532nmであり、前記第2の波長は785nmである、項目28または29に記載の方法。
[項目31]
前記被験者における大腸癌の有無および/または進行/退縮の判定表示を出力するステップを含む、項目16から30のいずれか一項に記載の方法。
Claims (29)
- 被験者において大腸癌が存在する徴候を同定する装置であって、前記装置は、前記被験者から採取した血液または血液由来試料に関する出力スペクトルを生成するラマン分光計であって、直径が6mm~8mm、深さが5mm~7mmの実質的に円形の金属製ウェルを備える、第1の血液または血液由来試料を保持するための容器を含むラマン分光計と、プロセッサであって、出力スペクトルと、大腸癌を有する複数の第1の被験者、および大腸癌を有していない複数の第2の被験者の血液または血液由来試料から採取した、複数の既知の出力スペクトルを備える対照データセットとを比較するように構成されたプロセッサとを備え、前記被験者が大腸癌を有しているかどうかに関する表示を出力するように構成されている、装置。
- 前記出力スペクトルおよび対照データセットを記憶させるためのデータ記憶装置をさらに備える、請求項1に記載の装置。
- 前記出力スペクトルを1または複数の波数または波数の1または複数の範囲で取得している、請求項1から2のいずれか一項に記載の装置。
- 前記ウェルの深さは実質的に6mmである、請求項1から3のいずれか一項に記載の装置。
- 前記ウェルの直径は実質的に7mmである、請求項1から4のいずれか一項に記載の装置。
- 前記ウェルを試料ホルダに画定し、その際、複数のウェルを前記試料ホルダ内に画定している、請求項1から5のいずれか一項に記載の装置。
- 前記試料ホルダを冷却するための冷却装置を備える、請求項6に記載の装置。
- 前記冷却装置は冷却プレートを備える、請求項7に記載の装置。
- 前記分光計は少なくとも1つのレーザ光源を備える、請求項1から8のいずれか一項に記載の装置。
- 前記少なくとも1つのレーザ光源を、第1および第2の波長の光を出射するように配置し、前記第1の波長の光は前記第2の波長の光とは異なる、請求項9に記載の装置。
- 前記少なくとも1つのレーザ光源を、可視波長帯域および赤外波長帯域の光を出射するように配置している、請求項10に記載の装置。
- 前記分光計はレーザ光源を備え、前記レーザ光源は、785nmおよび/または532nmのレーザ光源を備える、請求項9から11のいずれか一項に記載の装置。
- 被験者において大腸癌が存在する徴候を同定するために、当該被験者から採取した血液または血液由来試料を試験する方法であって、前記方法は、
-被験者から採取した試料を分光計のウェルに供給するステップであって、当該ウェルが金属製であり、直径6mm~8mm、深さ5mm~7mmを有する実質的に円形であるステップ;
-少なくとも1つの出力スペクトルを得るために、前記試料に対してラマンレーザ分光法を実施するステップと、
-前記出力スペクトルと、複数の既知の出力スペクトルを備える対照データセットとを比較するステップであって、前記複数の既知の出力スペクトルを、大腸癌を有する複数の第1の被験者、および大腸癌を有していない複数の第2の被験者の血液または血液由来試料から抽出している、ステップと、
を含む、方法。 - 前記試料は血清形態の血液由来物を備える、請求項13に記載の方法。
- 1または複数の波数、あるいは波数の1または複数の範囲にわたって前記出力スペクトルを記録している、請求項13または14に記載の方法。
- 複数の被験者スペクトルを、比較に使用するためにレーザ分光法によって取得している、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
- 液状の血液または血液由来試料を使用してレーザ分光法を実施している、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料をサンプリング前かつ/またはサンプリング中に冷却し、これにより一定温度が維持されている、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分光計の光源を前記ウェルの底部から1.1~1.3mm上方に集光している、請求項13から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分光計の光源を前記ウェルの底部から約1.2mm上方に集光している、請求項19に記載の方法。
- 前記出力スペクトルを610cm-1~1718cm-1の間で記録している、請求項13から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記または各スペクトルに対して、前記比較ステップの前に処理ステップを実施して、前記1または複数のスペクトルと関連付けられたノイズを低減することにより、処理された前記1または複数のスペクトルを供給している、請求項13から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処理ステップは、正規化および/またはバックグラウンド減算のうちの1または複数を含む、請求項22に記載の方法。
- 複数の出力スペクトルを取得しており、また、前記複数のスペクトルにおける各出力スペクトルの波数補正を行っている、請求項13から23のいずれか一項に記載の方法。
- 処理された前記または各スペクトルをさらに処理して、1または複数の次元数が減少したスペクトルを供給している、請求項13から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レーザ分光法により、前記試料に第1および第2の異なる波長のレーザ光を照射して第1および第2のスペクトルを取得し、前記比較ステップでは、比較に際し前記第1および第2のスペクトルを使用している、請求項13から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の波長は可視光の波長帯域にあり、また、前記第2の波長は赤外光の波長帯域にある、請求項26に記載の方法。
- 前記第1の波長は532nmであり、前記第2の波長は785nmである、請求項26または27に記載の方法。
- 前記比較の表示を出力するステップを含む、請求項13から28のいずれか一項に記載の方法。
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