JP7320714B2 - Ｍｎｋ１及びｍｎｋ２を阻害する多環式化合物 - Google Patents

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Description

本開示は、概して、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）（ＭＮＫ１及びＭＮＫ２等）を阻害する活性を有する化合物、及びその組成物に関する。上記化合物は、増殖性疾患（がん等）、炎症性疾患、及びアルツハイマー病等の神経変性疾患等の各種疾患の治療において医療用途に使用可能である。
本開示は、ＭＡＰキナーゼ相互作用セリン／スレオニン－タンパク質キナーゼ（ＭＮＫ）の酵素活性を阻害する化合物に関する。ＭＮＫタンパク質は、ＭＮＫ１及びＭＮＫ２を生成するＭＫＮＫ１及びＭＫＮＫ２という２つの遺伝子でコードされる。両タンパク質は、選択的スプライシングで生成される２つのサブタイプを有する。短いサブタイプはＭＮＫ１ｂ／２ｂと呼ばれ、低基礎活性をもたらすＭＡＰキナーゼ結合領域を有していない。ＭＮＫ１ａはＥＲＫ及びｐ３８で活性化する一方、ＭＮＫ２ａはＥＲＫのみで活性化されるようである。
ＭＮＫ１及びＭＮＫ２の触媒領域は極めて類似している。これらの領域は、ＡＴＰ結合部位において典型的なＤＦＧモチーフではなくＤＦＤモチーフを呈示することから、他のキナーゼとは大きく異なっており、これは変化した活性化ループの存在を示している。一般に、ＭＮＫ１／２は、リン酸化真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、異種核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰ Ａ１）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（ＰＳＦ）、及びＳｐｒｏｕｔｙ２（ｈＳＰＲＹ２）によって発現される。
ＭＮＫは、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を介してがんと関連する。ｅＩＦ４Ｅは、がんにおいて増幅され、ＭＮＫのみによってリン酸化される癌遺伝子である。ｅＩＦ４Ｅが過剰発現又は過剰活性化された場合、その量が増大する。大腸がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、前立腺がん、胃腸がん、頭頚部がん、ホジキンリンパ腫、及び神経芽腫等、多くの種類の腫瘍及びがん細胞株においてｅＩＦ４Ｅ量の増大が見られる。ｅＩＦ４Ｅのリン酸化によって、細胞生存、血管新生、及びがん転移に関与するｍＲＮＡの翻訳が最適化される。ｅＩＦ４Ｆ複合体の一部としてのｅＩＦ４Ｅは、翻訳速度を制御する限定要因であり、従って、ｅＩＦ４ＥはｍＲＮＡ翻訳の重要な制御因子である。ＭＮＫ活性はｅＩＦ４Ｅ介在性がん化に必要であるが、正常発生には必要とされない点は注目に値する。従って、ＭＮＫの薬理的阻害は、がんに対する魅力的な治療戦略である。
ＭＮＫの構造及び機能に対する理解は進んでいるが、ＭＮＫ阻害剤として報告されているものは比較的少なく、ＣＧＰ０５２０８８、ＣＧＰ５７３８０、及びセルコスポラミド等が挙げられる。これらの化合物は主としてＭＮＫターゲットバリデーションに使用されるが、臨床応用に欠けている。従って、この分野ではいくらかの進歩はあるものの、ＭＮＫキナーゼの活性を特異的に阻害できるＭＮＫ阻害剤化合物、特にがん経路を制御できるものに対して、依然としてこの分野では大きなニーズがある。
本出願は、様々な疾患の治療において医療用途に使用可能なＭＮＫ阻害剤化合物を提供することを目的とする。
本出願の第１の態様によれば、式（Ｉ）：
Figure 0007320714000001
 （式中、
Ａは、－Ｎ－又は－ＣＲ７－であり；
Ｘは、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ－Ｍ－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ－（式中、Ｍは化学結合であるか、あるいは－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群より選択される）であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０、１、又は２であり；
Ｙは、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－ＣＨＲ９－からなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮ－ＯＲ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ１－Ｃ８アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、－ＯＨ、アセチル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０単環式アルキル、Ｃ３－Ｃ１０二環式若しくは多環式アルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ原子を１～３個含む５～１２員複素単環式アルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ原子を１～３個含む５～１２員複素二環式若しくは複素多環式アルキルからなる群より選択される基を形成し；置換された単環式アルキル、二環式若しくは多環式アルキル、又は置換された複素単環式アルキル、置換された複素二環式若しくは複素多環式アルキルは、不飽和二重結合又は三重結合を１～３個含み；置換された単環式アルキル、置換された二環式若しくは多環式アルキル、又は置換された複素単環式アルキル、置換された複素二環式若しくは複素多環式アルキルは、任意の位置において、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、複素環式アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、－ＳＲ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－（ＣＨ２）ｕＯＨ、又は－（ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＳＨ、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、（複素環式アルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリールアルキル、又はアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは、２つのＲｂは、それらに結合したＮ原子とともに３～８員複素単環式アルキルを形成し；
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＳＨ、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＳＲ１０、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）ＮＨＲ１０、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８単環式アルキル、Ｃ３－Ｃ１０二環式若しくは多環式アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ５及びＲ７は、それらに結合した炭素原子とともに、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、アセチル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
上記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノはそれぞれ、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよく、上記Ｊ基は、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）２、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、Ｎ（Ｒ９）２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－ＣＨＲ９－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－５～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、２個のＪ基が同じ原子に結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、－ＮＨ２、又は－ＯＨである）
で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩が提供される。
別の好ましい例において、ｎは１であり、Ｙは－Ｎ（Ｒ８）－である。
別の好ましい例において、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、又は－ＣＦ２－からなる群より選択される。
別の好ましい例において、Ｗ１及びＷ２はＯである。
別の好ましい例において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ビニリデン、プロピニリデン、２－メチル－１－プロペニリデン、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエテニル、チエニル、チアゾリル、メチレンニトリル、クロロフェニル、フルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ピリジル、メチルピリジル、クロロピリジル、Ｎ－メチルアミノメチレン、アミノメチレン、１－アミノエテニル、メチルアミノメチレン、１－ヒドロキシエテニル、又は１，１－ジフルオロエテニルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、ビシクロ［２．２．２］オクタン環、ノルボルネオール環、又は
Figure 0007320714000002
 からなる群より選択される環を形成する。
別の好ましい例において、Ｒ２及びＲ３がそれらに結合した炭素原子とともに形成する環は、ハロゲン、ヒドロキシ、又はトリフルオロメチルからなる群より選択される置換基で置換されている。
別の好ましい例において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエテニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、クロロフェニル、又はフルオロフェニルである。
別の好ましい例において、ｎは１であり、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともにシクロアルキル又は複素環を形成し、それらは１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
別の好ましい例において、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに複素環を形成し、該複素環は、ハロゲン、－ＣＮ、ヒドロキシ、Ｎ－メチルアミノ、メチル、ジフルオロエテニル、及びメチレンニトリルからなる群より選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
別の好ましい例において、上記ヘテロシクリルは、少なくとも２個のＪ基によって同じ原子上で置換されており、該少なくとも２個のＪ基はともにオキソを形成する。
別の好ましい例において、ＡがＣ（Ｒ７）の場合、Ｒ７及びＲ５は、それらに結合した原子とともにヘテロアリール縮合環を形成し、該環は、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
別の好ましい例において、Ｒ４は水素、ハロゲン、又はアルキルから選択される。
別の好ましい例において、ＹがＮ（Ｒ８）の場合、Ｒ８は水素である。
別の好ましい例において、Ｒ６は水素である。
別の好ましい例において、Ｒ５は、アミノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルカルボニルアミン、５～１２員ヘテロシクリルアミン、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）、又はＣ３－Ｃ８シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）からなる群より選択される。
別の好ましい例において、Ａが－ＣＲ７の場合、Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリルである。
別の好ましい例において、Ａは－Ｎ－又は－ＣＲ７であり、Ａが－ＣＲ７の場合、Ｒ７はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、又はエチルである。
別の好ましい例において、上記化合物は、以下からなる群より選択される。
Figure 0007320714000003
Figure 0007320714000004
Figure 0007320714000005
Figure 0007320714000006
Figure 0007320714000007
Figure 0007320714000008
Figure 0007320714000009
本出願の第２の態様は、（ｉ）本出願の第１の態様に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を治療有効量で含み、必要に応じて（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、上記医薬組成物は、第２の治療剤を更に含む。
別の好ましい例において、上記医薬組成物は、ＭＮＫの活性又は発現量が関与する疾患又は障害の治療に使用される。
本出願の第３の態様によれば、ＭＮＫの活性又は発現量が関与する疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物を調製するのに使用されることを特徴とする本出願の第１の態様に記載の化合物の使用が提供される。
別の好ましい例において、上記疾患又は障害は、大腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、胆管細胞がん、肝臓がん、食道がん、膀胱がん、尿路上皮がん、子宮頸がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、脳がん、中枢神経系がん、頭頸部がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、骨がん、制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、不適切な細胞性炎症反応、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、肺腫瘍及び肺転移性腫瘍、胸部腫瘍、非小細胞腫瘍及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍等の婦人科系腫瘍、泌尿器腫瘍、腎臓、膀胱、及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、腫瘍転移、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛等から選択されるが、これらに限定されない。
本出願の別の態様は、ＭＮＫを過剰発現している少なくとも１つの細胞においてＭＮＫ活性を軽減又は阻害する方法であって、上記少なくとも１つの細胞を、本出願の第１の態様に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩と接触させる工程を有する方法を提供する。
別の好ましい例において、上記少なくとも１つの細胞は、大腸がん細胞、胃がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、胆管細胞がん細胞、肝臓がん細胞、食道がん細胞、膀胱がん細胞、尿路上皮がん細胞、子宮頸がん細胞、白血病細胞、Ｂ細胞リンパ腫細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞、毛様細胞リンパ腫細胞、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵臓がん細胞、メラノーマ細胞、多発性骨髄腫細胞、脳がん細胞、中枢神経系がん細胞、腎臓がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、又は乳がん細胞である。
本出願の別の態様によれば、治療を要する哺乳類においてＭＮＫ依存性疾患を治療する方法であって、該哺乳類に、（ｉ）本出願の第１の態様に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を少なくとも１つ、又は（ｉｉ）本出願の第２の態様に記載の医薬組成物を投与する工程を有する方法が提供される。
別の好ましい例において、上記神経変性疾患はタウタンパク質疾患であり、より好ましくはアルツハイマー病である。
別の好ましい例において、上記神経変性障害はパーキンソン病である。
別の好ましい例において、上記化合物は、異常ＭＮＫ活性により引き起こされる疾患、異常ＭＮＫ活性に関連する疾患、又は異常ＭＮＫ活性を伴う疾患を治療するのに使用される。
別の好ましい例において、上記薬物は、大腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、胆管細胞がん、肝臓がん、食道がん、膀胱がん、尿路上皮がん、子宮頸がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、脳がん、中枢神経系がん、頭頸部がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、骨がん、制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、不適切な細胞性炎症反応、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、肺腫瘍及び肺転移性腫瘍、胸部腫瘍、非小細胞腫瘍及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍等の婦人科系腫瘍、泌尿器腫瘍、腎臓、膀胱、及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、腫瘍転移、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害性疼痛からなる群より選択される疾患を治療するのに使用される。
別の好ましい例において、上記薬物は、制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応の治療、あるいは神経変性疾患、好ましくはタウタンパク質疾患、更により好ましくはアルツハイマー病の治療又は予防に使用される。
別の好ましい例において、上記薬物は、神経障害性疼痛の治療に使用される。
本出願の別の態様では、哺乳類において疾患を治療する方法であって、該疾患は、制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応、又は神経変性疾患、好ましくはタウタンパク質疾患、更により好ましくはアルツハイマー病であり、上記方法は、本出願の第１の態様に記載の化合物を治療有効量で上記哺乳類に投与する工程を有する方法が提供される。
本出願の別の態様では、病的状態である哺乳類を治療する方法であって、該病的状態は、ＭＮＫを阻害することで軽減され、上記方法は、本出願の第１の態様に記載の化合物を治療有効量で上記哺乳類に投与する工程を有する方法が提供される。
本出願の別の態様では、ＭＮＫ阻害剤の候補化合物の検出及び同定における上記化合物の使用が提供される。
本発明の範囲内において、上述した本発明の技術的特徴及び以下の項（実施例等）で詳細に記載される技術的特徴を互いに組み合わせることで、新しい又は好ましい解決手段を構成できることを理解されたい。スペースを考慮し、以下ではこれらを繰り返したり記載したりしない。
各種野生型プロテインキナーゼに対する化合物２の阻害率を表す。 本出願の化合物によるＰＤ－１発現の阻害結果を表す。 本出願の化合物によるＴｉｍ－３発現の阻害を表す。 本出願の化合物によるＬａｇ－３発現の阻害を表す。 本出願の化合物によるサイトカインＩＬ－１０の分泌レベルの阻害を表す。 本出願の化合物によるサイトカインＩＬ－６の分泌レベルの阻害を表す。 本出願の化合物によるサイトカインＴＮＦ－αの分泌レベルの阻害を表す。
本出願は、ＭＮＫ活性を阻害又は制御する化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、及び薬学的に許容される塩に関する。本出願はまた、上記化合物を含む薬学的に許容される組成物、並びにがん、炎症性疾患、及びアルツハイマー病やパーキンソン病のような神経変性疾患等、ＭＮＫの阻害が有益となり得る疾患を治療するための関連方法に関する。
専門用語
特に定めのない限り、本明細書中、「置換」という語は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル又はシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ、酸素原子（すなわちＯ）、置換されていないＣ１－Ｃ１２アルキルアミノ、又はＣ１－Ｃ４アルキルアミノで置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ２－Ｃ６エステル、Ｃ２－Ｃ６アシル、Ｃ２－Ｃ６アミド、Ｃ１－Ｃ１２チオアルキル、カルボキシル、Ｃ５－Ｃ１２アリール又はヘテロアリール、（Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子を１～５個、好ましくは１～３個含む）Ｃ５－Ｃ１２ヘテロシクリルからなる群より選択される置換基で、基上の水素原子を１つ以上置換することを意味する。
「Ｃ１－Ｃ８アルキル」という語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル等、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキル基を意味する。
「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」という語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘプチル等、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ」という語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、又はｔｅｒｔ－ブチルオキシ等、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルコキシ基を意味する。
「ハロゲン」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。
「Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ」という語は、「Ｃ１－Ｃ８アルキル－ＮＨ－」又は「（アルキル）２－Ｎ－（全炭素原子数：１～８）」、「－Ｃ１－Ｃ８アルキレン－ＮＨ２」、「アルキル－Ｎ－アルキレン－（全炭素原子数：１～８）」、又は「（アルキル）２－Ｎ－アルキレン－（全炭素原子数：１～８）」という構造を有する基、例えばＣＨ３ＮＨ－、Ｃ２Ｈ５ＮＨ－、Ｃ３Ｈ７ＮＨ－、（ＣＨ３）２Ｎ－、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｃ２Ｈ５ＮＨ２、－Ｃ３Ｈ７ＮＨ２、又は－Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２等、アミノ基で置換されたＣ１－Ｃ８アルキル基を意味する。ここで、Ｃ１－８アルキルの定義は上述の通りである。
「Ｃ１－Ｃ８アシル」という語は、アセチル、プロピオニル、又はブタノイル等、「０～７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状アルキル／シクロアルキル／アリール／ヘテロアリール－カルボニル－アミノ」等の構造の置換基を意味する。
「Ｃ６－Ｃ１０アリール」という語は、フェニル、ナフチル等、６～１０個の炭素原子を有するアリール基であって、置換されていても置換されていなくてもよい基を意味する。
「５～１２員ヘテロアリール」という語は、１～１２個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮから選択される１個以上（好ましくは１～３個）のヘテロ原子とを有するヘテロアリール基を意味し、好ましくは５～８員ヘテロアリール基である。上記ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
「５～１２員複素環」という語は、５～１２員環状飽和、部分不飽和、又は芳香族基を意味し、上記複素環は、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮからなる群より選択される少なくとも１つの環原子を有する。
「５～１２員ヘテロアリール」という語は、５～１２員環状芳香族基を意味し、上記ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、及び／又はＮからなる群より選択される少なくとも１つの環原子を有する。
特に、「Ｃ１－Ｃｎ」という表現は、当該基が１～ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ８」という表現は、当該基が１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有することを意味し、「Ｃ６－Ｃ１０」という表現は、当該基が６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有することを意味する。
本出願において、「薬学的に許容される」成分とは、過剰な有害反応（毒性、刺激、及びアレルギー等）を起こすことなくヒト及び／又は動物に好適な物質、すなわち、合理的なベネフィット／リスク比を有する物質を意味する。
本出願において、「有効量」という語は、標的の疾患又は障害を治療、軽減、又は予防するための治療剤の量、あるいは検出可能な治療又は予防効果を示す量を意味する。対象への厳密な有効量は、対象の体型及び健康状態、疾患の性質及び程度、並びに選択した治療剤及び／又は治療剤の組み合わせによって異なる。従って、事前に正確な有効量を特定することは無用である。しかしながら、所定の条件において、臨床医が実施できる従来の実験を採用して有効量を決定することができる。
特に定めのない限り、本出願における化合物はいずれも、単一キラル化合物、又は各種キラル化合物の混合物（すなわちラセミ体）等の考えられる光学異性体を全て包含するものである。本出願の全ての化合物において、各キラル炭素原子はＲ配置であってもＳ配置であってもよく、Ｒ配置とＳ配置との混合であってもよい。
本明細書中、「本出願の化合物」という語は、式Ｉの化合物を意味する。本用語はまた、式Ｉの化合物の各種結晶型、薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を包含する。
本明細書中、「薬学的に許容される塩」という語は、本出願の化合物と酸又は塩基とで形成される薬物に好適な塩を意味する。薬学的に許容される塩は、無機塩及び有機塩を包含する。好ましい種類の塩は、本出願の化合物と酸とで形成される塩である。塩を形成するのに好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸等の有機酸、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中、「薬学的に許容される塩」という語は、本発明の化合物と酸又は塩基とで形成された、薬物として使用するのに好適な塩を意味する。薬学的に許容される塩は、無機塩及び有機塩を包含する。好ましい種類の塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩形成に好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸等の有機酸、並びにアスパラギン酸及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「治療」、「処置」、及び「療法」という語は、疾患や疾患関連症状の軽減又は根絶を意味する。いくつかの実施形態において、これらの用語は、１種以上の予防剤又は治療剤を疾患患者に投与することで疾患の伝播又は悪化を最小限に抑えることを意味する。本出願の内容において、「治療」、「処置」、及び「療法」という語はまた、
（ｉ）哺乳類において、特に哺乳類が上記疾患を患う傾向にあるが、上記疾患を有するとは診断されていない場合に、上記疾患又は障害の発生を予防すること、
（ｉｉ）上記疾患又は障害（の発達）を阻害すること、
（ｉｉｉ）上記疾患又は障害を軽減すること（すなわち、後退させること）、あるいは
（ｉｖ）上記疾患又は障害によって引き起こされる症状を軽減すること、すなわち、上記基礎疾患又は障害を解消することなく痛みを軽減すること
を意味する。
本明細書中、「疾患」及び「障害」という語は交換可能に使用できるが、異なる場合、その具体的な疾患又は障害は病原体が知られていないことがあり（そのために病因が知られていないことがあり）、従って、疾患としては認識されていないが、臨床医が具体的な一連の症状を多少なりとも特定している望ましくない状態又は症候群としては認識されているものであってもよい。
「制御」及び「調節」という語は、例えば、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）の機能又は活性を増加又は減少させる化合物の能力を意味する。「制御」やその各種形態は、ＭＮＫ関連活性の阻害、拮抗、部分拮抗、活性化、及び／又は部分活性化を包含するものである。ＭＮＫ阻害剤は、結合する、部分的若しくは完全に刺激を阻害する、活性化を低減、予防、遅延させる、不活化する、感度を低下させる、又はシグナル伝達を下方制御する化合物である。化合物のＭＮＫ活性制御能は、酵素アッセイ又は細胞アッセイで確認できる。
「患者」又は「対象」には、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモット等の動物が包含される。動物は、非霊長類及び霊長類（例えばサル及びヒト）等の哺乳類であってもよい。一実施形態において、患者は、例えば、ヒト乳児、小児、青少年、又は成人等のヒトである。
「プロドラッグ」という語は、薬物の前駆体であって、患者への投与後に代謝過程で必ず化学的変換を受けて活性薬理物質となる化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグとしては、エステル、アセトアミド、及びアミドが例示される。
「互変異性体」という語は、ある分子の一原子から同じ分子の別原子へのプロトン移動を意味する。例えば、Ｗ１及びＷ２がオキソ置換基であり、Ｒ１がＨである場合、本出願は、以下の通り式Ｉの化合物の互変異性体を提供する。
Figure 0007320714000010
式Ｉの化合物及びその調製
本出願は、式（Ｉ）：
Figure 0007320714000011
 （式中、
Ａは、－Ｎ－又は－ＣＲ７－であり；
Ｘは、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｐ－Ｍ－（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ－（式中、Ｍは化学結合であるか、あるいは－Ｎ（Ｒ９）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群より選択される）であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に、０、１、又は２であり；
Ｙは、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－ＣＨＲ９－からなる群より選択され；
Ｗ１及びＷ２は、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮ－ＯＲ’（式中、Ｒ’は水素又はＣ１－Ｃ８アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、－ＯＨ、アセチル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
ｎは、１、２、又は３であり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０単環式アルキル、Ｃ３－Ｃ１０二環式若しくは多環式アルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ原子を１～３個含む５～１２員複素単環式アルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ原子を１～３個含む５～１２員複素二環式若しくは複素多環式アルキルからなる群より選択される基を形成し；置換された単環式アルキル、二環式若しくは多環式アルキル、又は置換された複素単環式アルキル、置換された複素二環式若しくは複素多環式アルキルは、不飽和二重結合又は三重結合を１～３個含み；置換された単環式アルキル、置換された二環式若しくは多環式アルキル、又は置換された複素単環式アルキル、置換された複素二環式若しくは複素多環式アルキルは、任意の位置において、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、複素環式アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、－ＳＲ３ａ、－Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）２、－ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、－（ＣＨ２）ｕＯＨ、又は－（ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ３ｂ）２からなる群より選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、それぞれ独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＳＨ、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環式アルキル、アリール、ヘテロアリール、（複素環式アルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリールアルキル、又はアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは、２つのＲｂは、それらに結合したＮ原子とともに３～８員複素単環式アルキルを形成し；
Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＳＨ、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＳＲ１０、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）ＮＨＲ１０、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキレン）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８単環式アルキル、Ｃ３－Ｃ１０二環式若しくは多環式アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ５及びＲ７は、それらに結合した炭素原子とともに、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、－Ｈ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、アセチル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル）、Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；
上記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノはそれぞれ、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよく、上記Ｊ基は、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ９）２、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、シアノ－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、Ｎ（Ｒ９）２－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－５～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキレン－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－ＣＨＲ９－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－ＣＨＲ９－Ｃ（Ｏ）－５～１２員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－５～１２員ヘテロシクリルからなる群より選択されるか；あるいは、２個のＪ基が同じ原子に結合してオキソ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員ヘテロシクリル、－ＮＨ２、又は－ＯＨである）
で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、上記化合物は、下記式ＩＩａ又はＩＩｂで表される構造を有する。
Figure 0007320714000012
別の好ましい例において、Ｘは、－ＣＨ２－、ＣＤ２、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＦ２－からなる群より選択される。
一実施形態において、上記化合物は、下記式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される構造を有するが、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ中、「Ｙ」が－ＣＨＲ９－である場合、置換基Ｒ９は水素、低級アルキル、アミノ、又はヒドロキシである。
Figure 0007320714000013
別の好ましい例において、Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－ＣＨＲ９－からなる群より選択される。
一実施形態において、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ中、Ｘは、－（ＣＲ１ａＲ１ｂ）－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ（Ｒ８）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群より選択されることが好ましく、Ｘは、－ＣＨ２－、ＣＤ２、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＦ２－からなる群より選択されることがより好ましい。
本出願の別の実施形態において、上記化合物は、下記式ＩＶａ又は式ＩＶｂで表される構造を有する。
Figure 0007320714000014
本出願の別の実施形態において、上記化合物は、下記式Ｖａ又は式Ｖｂで表される構造を有する。
Figure 0007320714000015
別の好ましい例において、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂ中のＲ２及びＲ３はそれぞれ水素である。あるいは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂ中のＲ２又はＲ３基の一方は水素であり、他方の基は置換された又は置換されていないＣ１－Ｃ８アルキル（すなわち、１、２、又は３個のＪ置換基で置換されている）である。
別の好ましい例において、Ｒ２は置換されていないアルキルであり、Ｒ３は１、２、又は３個のＪ基で置換されたアルキルである。
別の好ましい例において、上記化合物は、下記式ＶＩａ又はＶＩｂで表される構造を有するが、式中、ＡはＣ３－Ｃ８シクロアルキル又は５～１２員ヘテロシクリル基であり、更に、該シクロアルキル又はヘテロシクリル環「Ａ」は、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
Figure 0007320714000016
一実施形態において、式ＶＩａ又はＶＩｂ中、Ｘは－ＣＨＲ９－、－ＣＲ９Ｒ９－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）－からなる群より選択されることが好ましく、置換基Ｒ９は、水素、重水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、又はヒドロキシからなる群より選択されることが好ましく、Ｒ８は、水素、低級アルキル、アミノ、又はヒドロキシからなる群より選択されることが好ましい。Ｘは、－ＣＨ２－、ＣＤ２、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＦ２－からなる群より選択されることがより好ましい。
別の好ましい例において、上記化合物は、下記式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される構造を有し、式中、ＡはＣ３－Ｃ８シクロアルキル又は５～１２員ヘテロシクリル基であり、更に、該シクロアルキル又はヘテロシクリル環「Ａ」は、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
Figure 0007320714000017
好ましい実施形態において、Ａが縮合環である場合、Ｊ基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ、及びＣ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
別の好ましい例において、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、又はＶＩＩｂの環Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエタニル、又はアゼチジニル等のヘテロシクリル基である。
別の好ましい例において、環Ａは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｎ－メチルアミノ、メチル、ジフルオロエテニル、及びメチレンニトリルからなる群より選択されるＪ基で置換されている。
別の好ましい例において、上記化合物は、下記式ＶＩＩＩで表される構造を有し、式中、Ｂは５～１２員ヘテロシクリルであり、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
Figure 0007320714000018
別の好ましい例において、上記化合物は、下記式ＩＸａで表される構造を有し、式中、Ｃは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルであり、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
Figure 0007320714000019
別の好ましい例において、上記化合物は、下記式ＩＸｂで表される構造を有し、式中、Ｃは、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、５～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は５～１２員ヘテロシクリルであり、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよい。
Figure 0007320714000020
本出願の好ましい実施形態において、Ｗ２はオキソ基である。
別の好ましい例において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルからなる群より選択される。
本出願の化合物にはまた、同位体マーカーが包含されてもよく、例えば、該化合物中の１つ以上の原子が、原子質量又は原子質量数が異なる原子で置換されており、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、又はヨウ素の同位体が挙げられる。
式Ｉの化合物の調製
本出願の化合物は、従来の合成方法で、より具体的には以下で記載するような一般的な方法で合成される。本出願の化合物の具体的な合成スキームを以下の実施例に記載する。
（一般的な合成方法）
（方法１）
Figure 0007320714000021
 酸性条件下、中間体Ｘａをアルデヒド又はケトン等価物Ｘｃ－ｆと反応させることで、Ｘｂ（ｎ＝１且つＸ＝ハロゲン又は他の脱離基（－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、又は－ＯＭｓ等）である場合）が得られる。式中、Ｒ２及びＲ３は上で定義した通りであり、ＲｍはＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はアルキルであり、より具体的には、加熱条件下、Ｘａ（式中、ＴはＣｌ又はＢｒ）を、アルデヒド又はケトン等価物Ｘｃ－ｆと酸（濃硫酸又は塩酸等）とを含む溶媒（１，４－ジオキサン等）に添加することで、中間体Ｘｂ（ｎ＝１）を生成する。
Figure 0007320714000022
化合物ＸＩの脱離基Ｕを好適なＮ、Ｏ、又はＳ求核剤で置換する等の各種方法によって、ＸＩから式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂ（式中、ＹはＮ（Ｒ８）、Ｏ、又はＳであり、Ｐは保護基である）の化合物が得られる。得られた化合物ＸＩＩｂを脱保護することで、ＸＩＩａを生成できる。
Figure 0007320714000023
式ＸＩＩＩ中、ＹがＮＲ８である場合、化合物ＸＩＩａ（Ｑは、式Ｉ中のＸの前駆体基であり、例えば、エステル、アルキレンエステル、－Ｏ－Ｐ、－Ｓ－Ｐ等であり、Ｐは任意の保護基である）及び化合物Ｘｂ（Ｔは、ハロゲン、－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、又は－ＯＭｓ等の脱離基である）をバックワルド・ハートウィッグ条件（例えば、パラジウム触媒、リガンド、塩基、溶媒、及び熱）下で反応させることで、化合物ＸＩＩＩが得られる。
Figure 0007320714000024
あるいは、銅媒介性ウルマン型条件（ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ、溶媒、及び熱等）下、化合物ＸＩＩａ及び化合物Ｘｂ（Ｔは、ハロゲン、－ＯＴｆ、－ＯＴｓ、又は－ＯＭｓ等の脱離基である）を反応させることで、ＸＩＩＩ（Ｙは－ＮＲ８、－Ｏ－）を形成する。
以下のプロセスによって、Ｉ（Ｑはエステル基）が形成される。アルカリ条件下、化合物ＸＩＩＩが酸中間体を形成する。該酸中間体を、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸－ポリリン酸、ＰＯＣｌ３、及びＡｌＣｌ３を含む任意の条件下、加熱処理し、必要に応じて追加反応（還元又は脱保護等）を行うことで、化合物Ｉが得られる。
Figure 0007320714000025
医薬製剤及び治療適用
本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与するが、該治療有効量は、使用する具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用持続時間、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の方式及び時間、排泄率、併用薬、具体的な疾患又は障害の重症度、並びに治療対象等の各種要因によって異なる。
「有効量」又は「治療有効量」とは、以下で記載する通り、（哺乳類、好ましくはヒトに投与する場合）、哺乳類（好ましくはヒト）におけるＭＮＫ関連障害又は疾患に対して効果的な治療を施すのに十分な本出願の化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本出願の化合物の量は、化合物、疾患とその重症度、投与方式、及び治療を受ける哺乳類の年齢によって異なっていてもよいが、当業者であれば、その知識及び本出願の内容に従って常法で決定できる。
本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、１種以上の他の治療剤を投与する前、投与と同時に、又は投与した後に投与できる。このような併用療法としては、本出願の化合物と１種以上の他の有効成分とを含む単回用量製剤を投与すること、又は本出願の化合物と各有効成分とを別々の薬物用量製剤として投与することが挙げられる。例えば、本出願の化合物及び他の有効成分は、錠剤又はカプセル等の単回経口用量組成物として患者へ一緒に投与してもよいし、これらの物質を別々の経口用量製剤として投与してもよい。別々の用量製剤を用いる場合、本出願の化合物と１種以上の他の有効剤とをほぼ同じ時間（すなわち同時）に投与してもよいし、時間をずらして別々に（すなわち順次）投与してもよいが、併用療法にはこれら全ての選択肢が包含されることを理解されたい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示した化合物は、ＭＮＫ活性の阻害、及び／又はモデル系におけるＭＮＫシグナル伝達活性の分析、及び／又はＭＮＫに関与する疾患、障害、又は病態に関連する症状、好ましくはヒトに苦痛を引き起こすものの予防、治療、又は軽減に有用である。ＭＮＫ活性を阻害できる化合物は、以下の事象における症状又は疾患の進行を予防、治療、軽減、又は低減するのに使用できる。制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応、あるいは制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応を伴う疾患、特に上記制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、又は不適切な細胞性炎症反応がＭＮＫによって媒介されるもの、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び悪性リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及びバーキットリンパ腫等）等の血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はその転移、脳腫瘍及び脳転移等の頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍等の胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍等の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱、及び前立腺腫瘍等の泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、及び肉腫、及び／又はそれらの転移。
加えて、本出願の化合物及びその医薬組成物は、炎症性疾患やアレルギー等の炎症促進性サイトカインに関連する疾患等、サイトカイン関連疾患の予防及び／又は治療の候補治療剤である。炎症性疾患としては、慢性又は急性炎症、関節炎、例えば、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、関節リウマチ、風疹関節炎、急性滑膜炎、及び痛風性関節炎；日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性又は慢性移植片形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、及び強皮症等の炎症性皮膚疾患；炎症性腸疾患、クローン病及び関連疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、並びに憩室炎等の胃腸炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデス及び関連疾患、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患及び成人呼吸促迫症候群、及びアレルギー性鼻炎等の呼吸器疾患；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎又は滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、及び急性甲状腺炎から選択される甲状腺炎；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、上咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢、糸球体腎炎、良性肺炎、半月体形成性糸球体腎炎、膵炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸管内膜炎、子宮頸外膜炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、肉腫症、塵肺症、膿瘍、炎症性多発性関節炎、乾癬性関節炎、腸線維症、気管支拡張症、及び腸炎性関節炎等が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症はこれらの疾患の統一された発症過程であるが、現在の療法では疾患の症状を治療するだけであり、根底にある炎症の原因を治療するわけではない。本出願の組成物は、炎症性疾患並びに関連する合併症及び障害を治療及び／又は予防するのに有用である。
従って、ある実施形態は、治療を必要とする哺乳類においてＭＮＫ依存性障害を治療する方法であって、上記医薬組成物（すなわち、式Ｉの化合物をいずれか１種以上含む医薬組成物）を有効量で哺乳類に投与する工程を有する方法に関する。
上述した通り、タンパク質合成障害はヒトのがんにおいて一般的な事象である。翻訳調節の主要な制御因子はｅＩＦ４Ｅであり、その活性が腫瘍形成能の主要な決定因子である。ｅＩＦ４Ｅの活性化は、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ（ＭＮＫ）に特異的に影響される主要なセリン（Ｓｅｒ２０９）のリン酸化を伴うので、ＭＮＫ阻害剤は増殖性疾患（がん等）の治療に対する好適な候補治療剤である。本明細書に記載した組成物及び方法を用いて、固形腫瘍、リンパ腫、及び白血病等の各種がんを治療できる。治療できるがんの種類としては、乳腺がん、前立腺がん、及び大腸腺がん；あらゆる形態の肺気管支がん；骨髄；メラノーマ；肝臓がん；神経芽腫；乳頭腫；アプドーマ；迷芽腫；分岐腫瘍；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；並びにがん（例えば、ウォーカー、基底細胞、基底扁平細胞、ブラウン・ピアース、腺管、エールリッヒ腫瘍、クレブス２、メルク細胞、粘液、非小細胞肺、燕麦細胞、乳頭細胞、硬性がん、気管支、気管支原性、扁平細胞、及び移行細胞）等が挙げられるが、これらに限定されない。治療できる他の種類のがんとしては、組織球性疾患；急性及び慢性白血病、骨髄及びリンパ性／リンパ芽球性（毛様細胞白血病等）；悪性組織球症；ホジキン病；免疫増殖性腫瘍；ホジキンリンパ腫；Ｂ細胞及びＴ細胞非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫等）；形質細胞腫；細網内皮組織増殖；メラノーマ；多発性骨髄腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；骨髄線維症；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉系腫瘍；中腎腫；筋腫；エナメル上皮腫；セメント質腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；絨毛性腫瘍等が挙げられる。
本出願の化合物で治療できる他のがんとしては、腺腫；胆管腫；真珠腫；円柱腫；嚢胞腺がん；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；ギナンドロブラストーマ；肝細胞腫；汗腺がん；膵島細胞がん；精巣ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；精巣セルトリ細胞腫；膜細胞腫；平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；シュワン腫；神経芽腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫等が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本出願の化合物は、例えば、血管腫；好酸球増加症を伴う血管リンパ球の増殖；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス腫瘍；血管内皮腫；血管腫；血管周皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫瘍；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢胞肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血球肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣腫；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症；及び子宮頸部異形成の治療のための候補治療剤である。
具体的な実施形態において、本出願は、大腸がん、結腸直腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、脳がん、悪性神経膠腫及び神経膠芽腫等の原発性及び続発性ＣＮＳがん、腎臓がん、去勢抵抗性前立腺がん等の前立腺がん、卵巣がん、又は三種陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、及びホルモン受容体陽性乳がん等の乳がんといった疾患を治療する方法を提供する。上記方法によれば、増殖性疾患（がん等）であると診断された対象に対して、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を治療有効量で投与できる。あるいは、がんであると診断された対象に対して、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与できる。
いくつかの実施形態において、本出願の化合物と、放射線療法又は手術等の他の従来のがん治療とは、組み合わせてがん対象に投与される。放射線療法は当該分野でよく知られており、ガンマ線照射等のＸ線療法及び放射性医薬品治療が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本出願のＭＮＫ阻害剤化合物は、少なくとも１種の抗がん剤と組み合わせて使用される。抗がん剤としては化学療法剤が挙げられる。化学治療剤としては、クロマチン機能阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害剤、ＤＮＡ破壊剤、抗代謝剤（葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、及び糖修飾類似体等）、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ相互作用剤（干渉物質等）、及びＤＮＡ修復阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
化学療法剤の例としては、ｎａｖｕｌｉｚｕｍａｂ、ｐａｂｌｉｚｕｍａｂ、ａｔｚｕｍａｂ、ｄｕｖａｌｉｚｕｍａｂ、ａｖｅｌｕｍａｂ、ｓｉｎｄｉｌｉｍａｂ、ｔｒｅｐｒｉｚｕｍａｂ、及びｅｐｉｚｕｍａｂ等の免疫チェックポイント阻害剤；ピリミジン類似体（５－フルオロウラシル、フルオロウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、及びシタラビン）及びプリン類似体、葉酸拮抗剤及び関連阻害剤（チオプリン、チオグアニン、ｐｅｍｉｓｔａｔｉｎ、及び２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））等の代謝拮抗薬／抗がん剤；ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）等の天然物、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びビノレルビン等の微小管干渉剤、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アクリジン、アニソマイシン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、エンドキサン、ｐｌｅｉｓｔｏｍｙｃｉｎ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキシム酸、イソフォスファミド、メルファラン、メロペネム、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、ｐｒｏｃａｌｃａｍｙｃｉｎ、ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｄｅ、パクリタキセル、タキソテール、テモゾロミド、テニポシド、トリエチレンチオホスファミド、及びエトポシド（ＶＰ１６））等の増殖／有糸分裂阻害剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン（ミリンカマイシン）、及びマイトマイシン等の抗生物質；酵素（Ｌ－アスパラギンを代謝し、自身のアスパラギンの合成能を持たない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード（メチオニンマスタード、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン、及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル－ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾトシン）、ＤＴＩＣ等の抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）等の抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｄｅ、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ｎｉｒｏｍｉｄｅ）、及びアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、及び他のトロンビン阻害剤）；血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、ａｃｉｚｕｍａｂ；防カビ剤；抗分泌剤（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ４７０、ゲニステイン）及び成長因子阻害剤（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤及び分化誘導因子（レチノイン酸）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アクリジン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ｅｎｏｂｉｃｉｎ、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）及びプレドニゾロン、トポテカン、イリノテカン）；副腎皮質ステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、及びプレドニゾロン）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導剤、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、及びシスタチンアクチベーター等の毒素；並びにクロマチン破壊剤からなる群等が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本出願のＭＮＫ阻害剤は、同じ又は別々の製剤として、併用療法レジメンの一部である別の試薬と同時に又は順次使用する。
式ＩのＭＮＫ阻害剤（対応する塩及び式Ｉの化合物の医薬組成物を含む）はまた、治療剤として、患者（好ましくはヒト）における炎症等のサイトカイン介在性疾患を効果的に治療又は予防できる。一実施形態において、本出願の化合物又は組成物は、慢性又は急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、及び喘息からなる群より選択される疾患の治療又は予防に対して特に有益である。
本出願の化合物及び対応する塩、並びに薬学的に許容される組成物は、これらに限定されないが、自閉症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、及びアルツハイマー病等の脳関連疾患の治療に対する候補治療剤である。治療は、その治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物若しくはその塩の薬学的に許容される組成物を投与することで達成できる。
本発明の別の態様において、本出願の化合物又は本出願の化合物の薬学的に許容される製剤は、ＭＮＫ活性の阻害剤として提供される。阻害は、ＭＮＫ発現細胞を上記化合物又は薬学的に許容される製剤と接触させてＭＮＫ活性を低減又は阻害することによって、治療を必要とする哺乳類においてＭＮＫ依存性障害に対する治療効果を得ることで達成される。
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の組成物の治療有効量の一般的な範囲は、約１～２０００ｍｇ／日、約１０～１０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約１０～２５０ｍｇ／日、約１０～１００ｍｇ／日、又は約１０～５０ｍｇ／日であってもよい。上記治療有効量は１回で又は複数回に分けて投与できる。しかしながら、任意の具体的な患者に対する本出願の化合物の具体的な用量は、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、一般的な健康状態、食事、及び個別の反応、投与時間、治療する疾患の重症度、投与する具体的な化合物の活性、剤形、投与形態、並びに併用薬等の各種要因によって異なることを理解されたい。所定の状況における治療有効量は、臨床医又は医師の能力及び判断の範囲内で、常法通りの実験によって決定できる。いずれの場合も、上記化合物又は組成物は、患者の個別の環境に基づき、治療有効量の送達が可能となる方法で、複数回に分けて投与できる。
具体的な実施例と組み合わせて、本発明を更に説明する。これらの実施例は本発明の説明を意図したものにすぎず、本発明の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。以下の実施例では実験方法の具体的な条件は示していないが、通常は従来の条件に従って又は製造業者が推奨する条件に従って実施する。特に言及しない限り、パーセント及び部は重量基準で算出される。
合成
以下に示す実施例は説明のためでしかなく、限定するものではない。
実施例１：化合物１及び２
中間体Ａの合成
Figure 0007320714000026
工程Ａ：４－アミノ－６－クロロニコチン酸エチル
Figure 0007320714000027
 ４，６－ジクロロニコチン酸エチル（６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（４７．８ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に水（２Ｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２．５Ｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６－クロロ－４－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）ニコチン酸エチルを得た。生成物をトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を加熱し、５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。混合物を酢酸エチル（２．５Ｌ×２）で抽出し、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄した後、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４－アミノ－６－クロロニコチン酸エチル（３４ｇ、収率６２．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000028
 ４－アミノ－６－クロロニコチン酸エチル（２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（７．５ｍｌ）に室温で溶解させ、２，４－ジメトキシベンジルアミン（２．５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温での窒素保護下、反応混合物をマイクロ波で１５０℃で８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝２／１）で精製して、所望の化合物（１．５ｇ、収率４５．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｂの合成
Figure 0007320714000029
工程Ａ：５－ブロモ－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシド
Figure 0007320714000030
 ５－ブロモ－３－メチルピリジンギ酸メチル（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた。反応溶液を０℃まで冷却し、過酸化尿素（４．９１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸無水物（１０．９６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、氷水へ注ぎ、リン酸水素二カリウム飽和溶液でｐＨを７に調整した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（４．０ｇ、収率９３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４６．２４ ２４８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ギ酸メチル
Figure 0007320714000031
 ５－ブロモ－２－（メトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシド（３．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３０．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を５０℃まで加温し、更に３時間撹拌した。酸化完了後、反応溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を分離し、それらをひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色固体である所望の化合物（１．２１ｇ、収率３３．３％）とした。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド
Figure 0007320714000032
 ２５０ｍｌ封管中、５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ギ酸メチル（２．７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）撹拌溶液にアンモニア水（１００ｍｌ）を添加した。反応フラスコを封止し、反応混合物を撹拌して６３℃で５時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出して、所望の化合物（２．１ｇ、収率８３．２％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３１．３，２３３．２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：６’－ブロモ－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（中間体Ｂ）
Figure 0007320714000033
 ５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（２．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、シクロヘキサノン（８．９５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（８９．５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で８時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）シリカゲルプレートにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出して、所望の中間体Ｂ（１．７ｇ、収率６０．１％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１１．３ ３１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝２７．４，１３．１Ｈｚ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，１Ｈ）．
化合物１及び２の合成
Figure 0007320714000034
工程Ａ：６－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000035
 ６’－ブロモ－８’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１’，５’－ジオン（１．３２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍｌ）溶液に、４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．６９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８５．３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ｘ－ｐｈｏｓ（３０５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。窒素保護下、反応溶液を１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をひとまとめにし、ブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、所望の化合物（８５０．０ｍｇ、収率３５．６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000036
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（８５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）との混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム（１９１ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（２ｍｌ）を添加した。反応物を４０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標的化合物（７８０ｍｇ、粗製）を灰色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：８’－アミノ－１２’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（６’Ｈ）－トリオン（化合物１）
Figure 0007320714000037
 ６－（（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）－４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸（７００ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ、粗製）とポリリン酸（１０ｇ）との混合物を１３０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した後、氷水へ注いだ。まず、水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７．５まで塩基性化し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標的化合物１（２９１ｍｇ、６１．７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝２４．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾール［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン塩酸塩（化合物２）
Figure 0007320714000038
 ２５０ｍｌ封管中、亜鉛粉末（４４８．１ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、８’－アミノ－１２’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（６’Ｈ）－トリオン（２５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）との混合溶液に室温で添加した。反応物質を１０５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで真空下で濃縮した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍｌ）に溶解させた後、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、１００ｍｌ×５）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥濾過し、真空下で濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、標的化合物２（１０８．３ｍｇ、収率４５．０４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：化合物３及び４の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000039
工程Ａ：６－ブロモ－３，３，８－トリメチル－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１．５－ジオン
Figure 0007320714000040
 ５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（１．４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、アセトン（６．６ｇ、１２１．７４ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（８９．４８ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、封管中、１００℃で１６時間加熱して反応させた。液体クロマトグラフィー質量分析法により、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（８００ｍｇ、収率４８．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000041
 ４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（６１２．９ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、６－ブロモ－３，３，８－トリメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１．５－ジオン（５００ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５４．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６０．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８２２ｇ、５．５５６ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。反応溶液を真空引きし、窒素で３回置換した。窒素保護下、反応溶液を１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、有機層をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、所望の化合物（３１１ｍｇ、収率３２．２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000042
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（５８９ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）との混合溶液に室温で溶解させ、水酸化リチウム（１４２．４ｍｇ、３．３９２ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１０ｍｌ）を添加した。反応物を４０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化し、水相を乾燥するまで濃縮した。混合物に脱イオン水（１０ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、濾過し、水及びメタノールで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、化合物６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ニコチン酸（４９１ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｄ：８－アミノ－３，３，１２－トリメチル－２，３，６，１１－テトラヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５－ジオン（化合物３）
Figure 0007320714000043
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（３，３，８－トリメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）ニコチン酸（４００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）とポリリン酸（１５ｇ）との混合物を１３０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した後、氷水へ注いだ。水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７．５まで塩基性化し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×４）で抽出し、ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標的化合物（２５１．１ｍｇ、９５．２％）を黄色固体化合物３として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｆ：８－アミノ－３，３，１２－トリメチル－２，３，６，１１－テトラヒドロイミダゾ［１，５’：１．６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体－１，５－ジオン塩酸塩（化合物４）
Figure 0007320714000044
 ２５０ｍｌ封管中、亜鉛粉末（３０２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、８－アミノ－３，３，１２－トリメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５’：１．６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）と酢酸（１０ｍｌ）との混合溶液に室温で添加した。反応物質を１４７℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を乾燥するまで真空下で濃縮した。混合物を４Ｍジオキサンの塩酸（３０ｍｌ）溶液に溶解させ、生成物を真空下で濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製し、分取シリカゲルプレートで精製して、化合物４（６．１ｍｇ、収率４．２％）を茶色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３：化合物５及び６の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000045
工程Ａ：６－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１，５－ジオン
Figure 0007320714000046
 ５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（１．５ｇ、６．５２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、シクロペンタノン（８．２２９ｇ、９７．８３ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（９５．８７ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。液体クロマトグラフィー質量分析法により、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出して、所望の化合物（１．４ｇ、収率７２．０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000047
 ６－ブロモ－８－メチル－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１，５－ジオン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．１１８ｇ、３．３７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６４．１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９３．２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。窒素保護下、反応溶液を１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、所望の化合物（６１１．０ｍｇ、収率３３．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｆ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000048
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（６１１ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）との混合溶液に溶解させ、水酸化リチウム（１４１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１２ｍｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝６まで酸性化した。混合物を乾燥するまで濃縮した。混合物に脱イオン水（１０ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、濾過し、水及びメタノールで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、標的化合物（５５１ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｇ：８－アミノ－１２－メチル－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリジン［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物５）
Figure 0007320714000049
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸（５５１ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２０ｇ）との混合物を１３０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した後、氷水へ注いだ。水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ＝７．５まで塩基性化した後、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、１００ｍｌ×８）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝６．０に調整し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、シリカゲルでサンプルに調製し、それを逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、化合物５（１６６．１ｍｇ、４４．６％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｑｔ，Ｊ＝９．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｈ：８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（化合物６）
Figure 0007320714000050
 ２５０ｍｌ封管中、亜鉛粉末（２２４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、８－アミノ－１２－メチル－２Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物５）（１２０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＨ（１５ｍｌ）との混合溶液に室温で添加した。反応物質を１０５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで真空下で濃縮した。混合物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及びメタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、濾過した後、濾液を濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝６．０に調整し、乾燥するまで真空下で濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、化合物６（２１．１ｍｇ、収率１８．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：化合物７及び８の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000051
工程Ａ：６－ブロモ－３，８－ジメチル－３－フェニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン
Figure 0007320714000052
 無水１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）に、５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（２．２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（１７．２４ｇ、１４３．４４ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸（１４０．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、出発材料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液を常温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル溶出カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、白色の標的生成物（１．６７６ｇ、変換率５２．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：メチル－４－（（３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（３－，４－メチルベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000053
 無水１，４－ジオキサン（１４ｍｌ）に、６－ブロモ－３，８－ジメチル－３－フェニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（１９２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３２３ｍｍｏｌ）を無水及び無酸素条件下、室温で添加した。反応溶液を真空引きし、窒素で３回置換した後、反応混合物をマイクロ波で１２０℃で３．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。濃縮生成物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、黄色の標的生成物（７２５ｍｇ、変換率８２．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：４－（（３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（３－，４－ジメチルベンジル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000054
 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に、４－（（３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－３－フェニル－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（－（３，４－ジメチルベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．４５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）、水酸化リチウム（６２７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を無酸素環境において室温で添加し、６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。混合物に水（１０ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ５に調整し、濾過して、標的生成物（１．３４ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８－アミノ－３，１２－ジメチル－３－フェニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物７）
Figure 0007320714000055
 ポリリン酸（３０ｍｌ）と４－（（３，８－ジメチル－１，５－ジオキシン－３－フェニル－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（３，４－ジメチルフェニル）アミノ）ニコチン酸（１．２ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃まで加熱し、１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を常温まで冷却し、氷水へ注ぎ、炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ７．０に調整し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合有機溶媒（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１）（１５０ｍｌ×４）で抽出し、綿状沈降物を濾別した。有機相を濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、標的生成物７（１８２ｍｇ、収率２１．７１％）を緑色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
工程５：８－アミノ－３，１２－ジメチル－３－フェニル－２，３，６，１１－テトラヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５－ジオン塩酸塩（化合物８）
Figure 0007320714000056
 亜鉛粉末（２８１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、８－アミノ－３，１２－ジメチル－３－フェニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有するアンモニア溶液（４０ｍｌ）に室温で添加した。３５０ｍｌ封管中、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。濃縮生成物を塩酸のメタノール溶液に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水＝３３／１００）で精製して、標的生成物８（１０．６ｍｇ、収率６．４％）をピンク色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，７Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：化合物９及び１０の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000057
工程Ａ：６－ブロモ－３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン
Figure 0007320714000058
 ジオキサン（５０ｍｌ）溶媒に、５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（１．７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、３－フルオロベンゾフェノン（１０．１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、濃硫酸（７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）にかけて、白色生成物（１．４ｇ、収率：５４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－４－（３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000059
 ２５ｍｌマイクロ波管に、ジオキサン（２ｍｌ）、４－アミノ－６－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）ニコチン酸エチル（１．４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（１．１５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ビ－トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３５４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（４４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を窒素保護下で順次添加し、マイクロ波で１２０℃で４時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水へ注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にかけて、黄色固体（１．５ｇ、収率：６２．５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：６－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－４－（３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000060
 テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合溶液に、６－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－４－（３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ニコチン酸エチル（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１２時間加熱して反応させた。混合物を室温まで冷却し、減圧させてテトラヒドロフランを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ６に調整した。固体の沈殿が見られた。濾過して得られた濾過ケークを真空下で乾燥させて、黄色固体（１．６ｇ、粗製）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物９）
Figure 0007320714000061
 トリフルオロメタンスルホン酸とポリリン酸との混合溶媒（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、１０ｍｌ）に、６－（２，４－ジメトキシベンジルアミノ）－４－（３－（３－フルオロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イルアミノ）ニコチン酸（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を１３０℃で１２時間加熱して反応させた。室温まで冷却後、混合物を氷水へ注ぎ、炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ＝７．５に調整した後、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、１００ｍｌ×８）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、標的生成物９（１０３ｍｇ、収率：２０．８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：８－アミノ－３－（トリフルオロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３，６，１１－テトラヒドロイミダゾ［１，５’：１．６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体－１，５－ジオン塩酸塩（化合物１０）
Figure 0007320714000062
 ２５０ｍｌ封管中、８－アミノ－３－（３－フルオロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１２８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をアンモニア水１０ｍｌに添加し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体残渣を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を塩酸のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、赤色固体化合物１０（１５ｍｇ、収率：１９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６：化合物１１及び１２の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000063
工程Ａ：６－メチル－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 0007320714000064
 原料の４－アミノ－６－メチルニコチン酸メチル（５１０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、原料の６－ブロモ－８－メチル－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１，５（２Ｈ）－ジオン（１．０５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を窒素保護下、１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中で室温にて混合した。窒素で置換した後、マイクロ波条件下、１２０℃で３．５時間反応を実施した。ＬＣ－ＭＳ検出により、原料が完全に変換されたことが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物へ注いだ。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル２０ｍｌで洗浄し、乾燥するまで真空引きし、トルエンで２回水の除去を行って、生成物（１．４１ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－メチル－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000065
 ６－メチル－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中で室温にて混合した。反応物を６５℃で１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、完全に変換されたことが分かった。有機溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残留した水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した後、水層を４Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝４まで酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、黄色固体生成物（１．０７ｇ、収率８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：８’，１２’－ジメチル－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（２’Ｈ，６’Ｈ）－トリオン（化合物１１）
Figure 0007320714000066
 ６－メチル－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸及びポリリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、７ｍｌ）中で混合した。混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、氷水（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）へ注ぎ、混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液（６０ｍｌ）へ注ぎ、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、７０ｍｌ×６）で抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（３０ｍｌ／１．５ｍｌ）中で半時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させて、生成物（４００ｍｇ、収率９３％）を黄色固体化合物１１として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８，１２－ジメチル－６，１１－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１，５（２Ｈ）－ジオン塩酸塩（化合物１２）
Figure 0007320714000067
 ８，１２－メチル－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］シクロアルカン］－１，５，１１（２Ｈ，６Ｈ）－トリオン（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１８０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をアンモニア水（１５ｍｌ）中で混合した。封管中、反応物を加熱し、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ検出により、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を室温まで冷却した。ロータリーエバポレーション後、混合物をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及びメタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６．０まで酸性化した。生成物を真空下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製して、標的化合物（１５．０ｍｇ、収率１５％）を黄色固体化合物１２として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．９４（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：化合物１３及び１４の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000068
工程Ａ：６－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン
Figure 0007320714000069
 ５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（１．５ｇ、６．５２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン（１０．１ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（９５．９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（１．２３ｇ、収率５１．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７．０ ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：４－（（３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000070
 ４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．２２４ｇ、３．６９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に、６－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１，５－ジオン（１．２３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６１．８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９１．７ｍｇ、０．５０４ｍｇ）、炭酸セシウム（２．７６ｇ、８．４０３ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。反応溶液を窒素で３回置換し、窒素保護下、反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）へ注ぎ、黄色固体が形成された。黄色固体を濾過で分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）及び水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物（７００．１ｍｇ、収率３３．８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ６１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：４－（（３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000071
 室温で、４－（（３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（７００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（４７６．５ｍｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１０ｍｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍｌ）に溶解させ、水層をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝６．０まで酸性化して、黄色固体を形成した。固体を濾過で分離し、真空下で乾燥させて、標的化合物（６５１ｍｇ、９７．４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８－アミノ－３－（３－クロロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾール［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物１３）
Figure 0007320714000072
 ４－（（３－（３－クロロフェニル）－３，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）アミノ）－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸（６５１ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸及びポリリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を１３０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した後、混合物を氷水へ注いだ。水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．０まで塩基性化した後、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、１００ｍｌ×８）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で洗浄した後、メタノール（１０ｍｌ×２）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、標的化合物（３９８．１ｍｇ、８５．６％）を黄色固体化合物１３として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｅ：８－アミノ－３－（３－クロロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３，６，１１－テトラヒドロイミダゾール［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５－ジオン塩酸塩（化合物１４）
Figure 0007320714000073
 ２５０ｍｌ封管中、亜鉛粉末（３１０．７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、８－アミノ－３－（３－クロロフェニル）－３，１２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５，１１（６ｈ）－トリオン（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）とアンモニア水（５０ｍｌ）との混合溶液に添加した。反応物質を１０５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝６．０まで酸性化し、生成物を真空下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、標的化合物１４（２５．７ｍｇ、収率１３．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：化合物１５及び１６の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000074
工程Ａ：４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－２’，５’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸メチル
Figure 0007320714000075
 原料である４－アミノニコチン酸メチル（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－８－メチル－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－１，５（２Ｈ）－ジオン（１．０２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）中で混合し、窒素で置換した後、マイクロ波条件下、反応物を１２０℃で６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳ検出により、原料が生成物へ完全に変換されたことが分かった。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物へ注いだ。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥するまで真空引きし、トルエンで２回水の除去を行って、黄色固体生成物（１．１６ｇ、収率９２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000076
 ４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸メチル（１．３４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、及び水（４０ｍｌ）中で室温にて混合した。反応物を６５℃で１８時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、完全に変換されたことが分かった。有機溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残留した水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。次いで、水層を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液でｐＨ＝４まで酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、生成物（１．１ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：１２’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（２’Ｈ，６’Ｈ）－トリオン（化合物１５）
Figure 0007320714000077
 ４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸及びポリリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、１０ｍｌ）中で混合し、混合物を１３０℃で４０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、氷水（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）へ注いだ。混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液（８０ｍｌ）へ注ぎ、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、８０ｍｌ×６）で抽出した。抽出物をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（３０ｍｌ／１．５ｍｌ）中で１時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させて、生成化合物１５（３５０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：１２－メチル－６，１１－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１，５（２Ｈ）－ジオン塩酸塩（化合物１６）
Figure 0007320714000078
 １２’－メチル－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（２’Ｈ，６’Ｈ）－トリオン（２００ｍｇ、０．０．５７３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（３７２．５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をアンモニア水（４０ｍｌ）中で混合した。封管中、反応物を１０５℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ検出により、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を４Ｍ塩酸のメタノール（１０ｍｌ）溶液に溶解させた後、真空下で濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、標的化合物１６（１６．５ｍｇ、収率８．６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．９３（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：化合物１７及び１８の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000079
工程Ａ：６－ブロモ－１’，８－ジメチル－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピぺリジン］－１，５－ジオン
Figure 0007320714000080
 封管中、無水１，４－ジオキサン（８ｍｌ）に、５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、１－メチルピぺリジン－４－オン（４７２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及び塩酸のジオキサン（４Ｍ、８ｍｌ）溶液を室温で添加し、１１０℃まで加熱し、封管内で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製して、黄色の標的生成物（１ｇ、収率８８．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（１’，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピペリジル］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000081
 無水１，４－ジオキサン（１３ｍｌ）に、６－ブロモ－１’，８－ジメチル－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピぺリジン］－１，５－ジオン（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（６４３．５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９７．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィン）－９，９－ジメチルキサンテン（２４９．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４０７ｇ、４．３ｍｏｌ）を無水及び無酸素条件下、室温で添加した。反応溶液を窒素で３回置換し、反応混合物を窒素保護下、マイクロ波で１２０℃で４時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）へ注いだ。黄色固体が形成された。黄色固体を濾過で分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）及び水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物（６５０ｍｇ、収率５３．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（１’，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピペリジル］－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000082
 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に、６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（１’，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピペリジル］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、脱イオン水（２０ｍｌ）、水酸化リチウム（５６７．３７ｍｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝７に調整して、黄色固体を形成した。固体を濾過で分離し、真空下で乾燥させて、標的化合物（７５０ｍｇ、収率６０．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８－アミノ－１’，１２－ジメチル－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン－３，４’－ピぺリジン］－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物１７）
Figure 0007320714000083
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（１’，８－ジメチル－１，５－ジオキソ－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピペリジル］－６－イル）アミノ）ニコチン酸（７００ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸及びポリリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、２５ｍｌ）に溶解させ、１３０℃まで加熱し、撹拌下で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが分かった。混合物を常温まで冷却し、氷水へ注ぎ、炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ＝７に調整した。不溶性固体の沈殿が見られた。混合物を濾過し、濾過ケークを逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製して、標的化合物１７（１９８．４ｍｇ、収率４０．９１％）を緑色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｅ：８－アミノ－１’，１２－ジメチル－６，１１－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン－３，４’－ピぺリジン］－１，５－ジオン（化合物１８）
Figure 0007320714000084
 ８－アミノ－１’，１２－ジメチル－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン－３，４’－ピぺリジン］－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、亜鉛粉末（３３６．８ｍｇ、５．２６３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、５ｍｌ）を室温で添加した。反応溶液を７８℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝５に調整し、真空下で濃縮した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、収率２．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０：化合物１９の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000085
工程Ａ：６－ブロモ－８－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－１，５－ジオン
Figure 0007320714000086
 ５－ブロモ－３－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－ホルムアミド（１．５ｇ、６．５２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６．５２ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（９５．９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物（１．３１ｇ、収率６４．４％）を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｂ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，２’，３’，５，５’，６’－ヘキサヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル
Figure 0007320714000087
 ４－アミノ－６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．０５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に、６－ブロモ－８－メチル－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－１，５－ジオン（９００ｍｇ、２．８８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９６．４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５０．５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２１３ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。反応溶液を窒素で３回置換し、反応混合物を窒素保護下、１０５℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）へ注いだ。黄色固体が形成された。黄色固体を濾過で分離し、酢酸エチル（１０ｍｌ×２）及び水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物（８５０ｍｇ、収率５５．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，２’，３’，５，５’，６’－ヘキサヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸
Figure 0007320714000088
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，２’，３’，５，５’，６’－ヘキサヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸エチル（８５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）に室温で溶解させ、水酸化リチウム（３１７．１ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及び脱イオン水（１０ｍｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍｌ）に溶解させ、水層をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝６．０まで酸性化して、黄色固体を形成した。固体を濾過で分離し、真空下で乾燥させて、標的化合物（７５５ｍｇ、９３．５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｄ：８－アミノ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１２－メチル－３－エテニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン－１，５，１１（６Ｈ）－トリオン（化合物１９）
Figure 0007320714000089
 ６－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８－メチル－１，５－ジオキソ－１，２’，３’，５，５’，６’－ヘキサヒドロ－２Ｈ－スピロ［イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３，４’－ピラン］－６－イル）アミノ）ニコチン酸（４５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸及びポリリン酸（トリフルオロメタンスルホン酸／ポリリン酸＝５／１、１５ｍｌ）に溶解させ、混合物を１３０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。混合物を室温まで冷却した後、混合物を氷水へ注いだ。水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．０まで塩基性化した後、ジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、１００ｍｌ×８）で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製して、化合物１９（２８．１ｍｇ、収率９．１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：化合物２０の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000090
工程Ａ：８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン－１１’，１１’－ｄ２塩酸塩（化合物２０）
Figure 0007320714000091
 ８’－アミノ－１２’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（６’Ｈ）－トリオン（化合物１）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１Ｍ重水溶液、２ｍｌ）及び重水素化メタノール（２ｍｌ）中、室温で混合した。反応溶液を７０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応のＬＣ－ＭＳ検出により、生成物が形成され、原料はごくわずかしか残留していないことが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液に塩化水素のメタノール（４Ｍ、１５ｍｌ）溶液を添加してｐＨ＝３．０とし、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた粗製生成物を中圧逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／脱イオン水）で精製して、標的化合物２０（１８．９ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：化合物２１の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000092
工程Ａ：１２（Ｎ－メチル－１，５－２，５，６，１１－テトラヒドロ－１Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１－イミダゾ［１，５－６］ピリド［３，４－ｂ］ナフチリジン１．６］［８］’－イル）アセトアミド（化合物２１）
Figure 0007320714000093
 塩化アセチル（４４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍｌ）溶液に室温で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣで検出したら、反応溶液を遠心脱水し、塩化水素のジオキサン溶液で酸性化し、再度濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーカラムで分離、精製して、生成物（５ｍｇ、収率４．４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：化合物２２の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000094
工程Ａ：１２’－メチル－８’－（メチルアミノ）－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（２’Ｈ，６’Ｈ）－トリオン（化合物１Ａ）
Figure 0007320714000095
 ６－（（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－４－（（８’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン］－６’－イル）アミノ）ニコチン酸（２２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸とトリフルオロメタンスルホン酸との混合溶液（ポリリン酸／トリフルオロメタンスルホン酸＝１：５、１６０ｍｌ）中で混合し、反応混合物を１３０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応のＬＣ－ＭＳ検出により、原料が完全に消費されたこと、主生成物は化合物１であること、及び副生成物は化合物１Ａであることが分かった。混合物を室温まで冷却した後、ゆっくりと氷水へ注いでクエンチさせ、炭酸ナトリウム飽和溶液（１．５リットル）、次いで水１．５リットルを添加した。得られた混合物をジクロロメタンとイソプロパノールとの混合溶媒（ジクロロメタン及びイソプロパノール＝３／１、２リットル×８）で抽出し、抽出物をひとまとめにし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで完全に乾燥するまで濃縮した。粗製生成物にジクロロメタン（１５０ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、濾過した。次いで、濾過ケークを水１５０ｍｌ中で１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させて、主生成物である化合物１と副生成物１Ａとの混合物（１２ｇ、粗製、１Ａ含量：約２０％）を黄緑色固体として得た。
化合物１Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：１２’－メチル－８’－（メチルアミノ）－６’，１１’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン］－１’，５’（２’Ｈ）－ジオン塩酸塩（化合物２２）
Figure 0007320714000096
 １００ｍｌ丸底フラスコ中、化合物１と副生成物１Ａとの混合物（２．０ｇ、粗製）を、エタノール（６０ｍｌ）と１モル濃度の水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）との混合物に室温で溶解させ、亜鉛粉末（２．４３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流下で加熱し、２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、シリカゲルプレート）により、原料が完全に消費されたことが示された。反応混合物を熱いまま濾過し、濾液をロータリーエバポレーションにかけて有機溶媒を除去した後、１Ｎ希塩酸でｐＨ＝８に調整した。固体の沈殿が見られた。濾過後、濾過ケークをメタノール（６０ｍｌ）中で混合し、塩化水素のメタノール（５ｍｌ、４Ｍ）溶液に添加して固体をほぼ完全に溶解させ、濃縮させて逆相シリカゲルでサンプルに調製した。得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（メタノール／水）で精製して、主生成物２と副生成物である化合物２２（４．８ｍｇ、紫色固体）とを得た。
化合物２２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４：化合物２３の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000097
工程：（１２－メチル－１，５－ジオキソ－１，５，６，１１－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾール［１，５：１，６］ピリド［３，４ｂ］［１，６］ナフタレン］－８－イル）アミノギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物２３）
Figure 0007320714000098
 ８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２０７．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９２７．５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（５４９．２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で順次添加した。次いで、窒素保護下、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液をジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、遠心脱水して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル及び酢酸エチルを溶離液（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、化合物２３（１３ｍｇ、収率３．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５２．５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：化合物２４の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000099
工程：Ｎ－（１２メチル－１，５－ジオキソ－１，５，６，１１－テトラヒドロ－２Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３－イミダゾール［１，５：１，６］ピリド［３，４ｂ］［１，６］ナフチリジン］－８－イル）イソブチルアミド（化合物２４）
Figure 0007320714000100
 ８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、イソ酪酸（５０．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７３．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料の約５０％は消費されなかったことが分かった。反応溶液に水を添加した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、遠心脱水して、粗製生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２４（１０ｍｇ、収率８．３％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６：化合物２５の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000101
工程：（１２－メチル－１，５－ジオキソ－１，５，６，１１－テトラヒドロ（２’Ｈ－スピロシクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン［８］プロピオニル）アミン（化合物２５）
Figure 0007320714000102
 ８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、及びプロピオン酸（４２ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素保護下、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かり、生成物のマススペクトルをモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまでロータリーエバポレーションにかけて、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２５（４ｍｇ、収率３．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝４６．０，１４．０Ｈｚ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：化合物２６の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000103
工程：（１２－メチル－１，５－ジオキソ－１，５，６，１１－テトラヒドロ（２’Ｈ－スピロシクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン［８］シクロプロピルホルミル）アミン（化合物２６）
Figure 0007320714000104
 ８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルギ酸（４９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素保護下、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かり、生成物のマススペクトルをモニタリングした。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまでロータリーエバポレーションにかけて、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２６（６．３ｍｇ、収率５．２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝４６．３，１３．３Ｈｚ，５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，２Ｈ）．
実施例１８：化合物２７の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000105
工程：（１２－メチル－１，５－ジオキソ－１，５，６，１１－テトラヒドロ（２’Ｈ－スピロシクロヘキサン－１，３－イミダゾ［１，５：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン［８］シクロブチルホルミル）アミン（化合物２７）
Figure 0007320714000106
 ８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とシクロブチルギ酸（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かり、生成物のマススペクトルをモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまでロータリーエバポレーションにかけて、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２７（５ｍｇ、収率３．８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：化合物２８の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000107
工程Ａ：８’－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）－１２’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（６’Ｈ）－トリオン（化合物Ｃ）
Figure 0007320714000108
 ８’－アミノ１２’－メチル－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－Ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’，１１’（６’Ｈ）－トリオン（２８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（９２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を窒素保護下、室温で添加した。反応物を室温で５分間撹拌した後、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、８０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが分かった。反応溶液を室温まで冷却し、乾燥するまで真空下で濃縮した。水及びメタノール（１／１、５ｍｌ）を添加してスラリーを形成し、室温で３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて、赤色生成物である化合物Ｃ（８０ｍｇ、粗製）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｂ：８’－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ジヒドロイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（化合物２８）
Figure 0007320714000109
 化合物Ｃ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、亜鉛粉末（８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３ｍｌ）を窒素保護下、室温で添加した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かった。反応溶液を８５℃で急速濾過し、濾液を真空下で濃縮した。濃縮残渣に少量の水を添加して希釈した後、塩酸溶液でｐＨ５～６に調整した。黄色固体が形成された。黄色固体を濾過して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、生成化合物２８（５ｍｇ、収率９．４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０：化合物２９の合成
合成スキーム：
Figure 0007320714000110
実験手順：
工程Ａ：２－アセトキシ酢酸
塩化アセチル（７８０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を２－ヒドロキシ酢酸（７６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に室温で添加した。次いで、反応溶液を撹拌し、還流下で６時間反応させた。水（２ｍｌ）を反応溶液に添加して反応をクエンチした。反応溶液をそのまま無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムで精製し、石油エーテル／酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で溶出して、生成物（４５０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：２－（（１２’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’，６’，１１’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン］－８’－イル）アミノ）－２－オキソエチルアセテート
ＥＤＣＩ．ＨＣＬ（４２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を８’－アミノ－１２’－メチル－６’，１１’－ジヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフチリジン］－１’，５’－ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２－アセトキシ酢酸（１３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とのピリジン（５ｍｌ）溶液に添加した。次いで、反応溶液を５２℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料の４０％が消費されたことが分かった。反応混合物に水（２ｍｌ）を添加した後、ジクロロメタン／イソプロパノール（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物（４０ｍｇ、粗製）を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程Ｃ：２－ヒドロキシ－Ｎ－（１２’－メチル－１’，５’－ジオキシン－１’，５’，６’，１１’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン］－８’－イル）アセトアミド（化合物２９）
２－（（１２’－メチル－１’，５’－ジオキソ－１’，５’，６’，１１’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４－ｂ］［１，６］ナフトピリジン］－８’－イル）アミノ）－２－オキソエチルアセテート（３５ｍｇ、粗製）をアンモニア水（５ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消費されたことが分かり、生成物のＭＳを検出した。反応溶液を水（１０ｍｌ）で希釈した後、ジクロロメタン／イソプロパノール（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１）で抽出し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を濃縮して得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（メタノール／水）で精製して、生成化合物２９（１．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３０－０ １．３３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＮＫ生物学的酵素アッセイ
ＨＴＲＦキナーゼアッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＳＴ１ＰＥＢ）を用いて、化合物のＭＮＫ阻害活性を測定した。全てのキナーゼ反応は反応バッファ（キットに付属）で実施した。最終ＭＮＫ１反応には、３ｎｇ／ｕｌの組換えＭＮＫ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＶ６０２３）、１μＭのＭＮＫ基質ペプチドＳＴＫ１（キットに付属）、１００μＭのＡＴＰ、及び各濃度の対象阻害化合物を用いた。最終ＭＮＫ２反応には、１ｎｇ／μｌの組換えＭＮＫ２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ＰＶ５６０７）、１μＭのＭＮＫ基質ペプチドＳＴＫ１（キットに付属）、１００μＭのＡＴＰ、及び各濃度の対象阻害化合物を用いた。各反応における最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。
キナーゼ反応は、３８４ウェル白色平底ポリスチレンプレートにおいて最終体積１０μｌで実施した。ＭＮＫ１／２酵素を化合物及び基質ペプチドとともに５分間プレインキュベートした後、ＡＴＰを添加した。ＡＴＰの添加後、キナーゼ反応を２５℃で１２０分間又は６０分間インキュベートした。その後、５μｌのＥＵ３＋基質抗体検出試薬と５μｌのＸＬ６６５検出試薬とを添加し、更に６０分間インキュベートすることで、反応を終了させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光シグナルを検出し、化合物の１０点希釈系列から得られたシグナルを用いて、酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）を算出した。
上記アッセイの結果を以下の表１にまとめた。ここで、ＩＣ５０値が０．０１μＭ未満の場合を「＋＋＋」、０．０１～０．１μＭの場合を「＋＋」、０．１超～１０．０μＭまでの場合を「＋」と示し、ＮＡは「未検出」を意味する。
Figure 0007320714000111
細胞内ｐｅＩＦ４Ｅシグナリングアッセイ
ＣｉｓＢｉｏ ｐｅＩＦ４Ｅアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６４ＥＦ４ＰＥＧ）を用いてリン酸化ｅＩＦ４Ｅを測定した。９６ウェル細胞培養プレートに体積９０μＬで細胞を蒔き、ウェル当たりの細胞数は５＊１０４とした。化合物（１０Ｘ）を３倍段階希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を１％として体積１０μＬで細胞プレートに加え、３７℃で２時間インキュベートした。細胞プレートを３００ｇで５分間遠心分離し、細胞上清を慎重に除去した。すぐに細胞プレートへ細胞溶解バッファ（１Ｘ）５０μＬを加え、振とうしながら２５℃で少なくとも３０分間インキュベートした。ピペッティングで均質化した後、細胞ライセート１６μＬを９６ウェル細胞培養プレートから３８４ウェル小容量マイクロウェルプレートへ移した。キットの指示書に従い、検出バッファで抗体混合溶液を調製し、細胞ライセートを含む３８４ウェル小容量マイクロウェルプレートへ体積４μＬで添加した。プレートにプレートシーラーを被せ、２５℃で一晩インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーカウンタを用いて、２つの異なる波長（６６５ｎｍ及び６１５ｎｍ）で蛍光発光を読み取った。発光比をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアへインポートして、酵素活性の５０％阻害に必要な化合物濃度（ＩＣ５０）をフィッティングした。
上記アッセイの結果を以下の表２にまとめた。ここで、ＩＣ５０値が０．０５μＭ未満の場合を「＋＋＋」、０．０５～１．０μＭの場合を「＋＋」、１．０超～１００μＭまでの場合を「＋」と示し、ＮＡは「未検出」を意味する。
Figure 0007320714000112
化合物２のキナーゼ選択性の評価
ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎを用いて、化合物２のキナーゼ選択性を測定した。化合物２の濃度が１μＭの場合、４６８種のキナーゼ（そのうち４０３種は野生型キナーゼ）に対するＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ分析から、ＧＡＫ及びＤＲＡＫ１を除き、ＭＮＫ１／２以外のキナーゼとの相互作用は観察されないことが分かった。用量反応分析から、化合物２とＧＡＫ及びＤＲＡＫ１との相互作用のＫｄ値はそれぞれ５０ｎＭ及び３７０ｎＭであることが分かり、この阻害剤は優れたキナーゼ選択性を有することが示された。これらの結果を図１及び表３に示す。上記結果から、化合物２は選択性が高いＭＮＫ１／２阻害剤であることが示された。
Figure 0007320714000113
Figure 0007320714000114
細胞表面における免疫チェックポイントタンパク質の発現及びサイトカイン分泌量の検出
勾配遠心分離を用いて、健常者の末梢血からＰＢＭＣ細胞を抽出した。ＰＢＭＣ細胞を５μｇ／ｍｌのＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ）で活性化し、各濃度の化合物（０、０．０１、０．１、１、３、１０μＭ）で処理した。４８時間後、細胞及び培養上清をそれぞれ回収した。フローサイトメトリーを用いて、細胞表面における免疫チェックポイントＰＤ－１、Ｔｉｍ－３、及びＬａｇ－３の発現を検出し、且つ細胞培養上清における各種サイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦ－α）の分泌量を検出した。
結果を図２～図７に示す。結果から、化合物２、２１、及び２６は、免疫チェックポイントタンパク質ＰＤ－１、Ｔｉｍ－３、及びＬａｇ－３の発現、並びにＩＬ－１０、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－αの分泌を著しく阻害することが分かった。
化合物の薬物動態試験
実施例では、化合物２及び２６についてラットの薬物動態試験を実施して、ラットにおけるそれらの薬物動態特性を示した。
化合物２の薬液の処方
静脈内投与用溶液の処方：２０％ＰＥＧ－４００、１０％プロピレングリコール、及び７０％水からなる溶液に化合物２を溶解させた。
胃内投与用懸濁液の処方：２０％ＰＥＧ－４００、１０％プロピレングリコール、及び７０％水からなる溶液に化合物２を溶解させた。
化合物２の投与量：静注の場合３ｍｇ／ｋｇ、胃内投与の場合１０ｍｇ／ｋｇ。
ラットにおける薬物動態試験の実験方法
ＳＤラット６匹（オス、体重１８０～２２０ｇ、絶食１２時間）を、各群３匹の２群へランダムに分けた。Ａ群の動物には、化合物薬液を１０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。Ｂ群の動物には、化合物薬液を３ｍｇ／ｋｇの用量で尾部から静脈内投与した。投与前にブランクの血液を採取し、また、投与後の各時点で約１００μＬの静脈血を採取し、ヘパリンを加えた試験管に入れ、遠心分離し、約５０μＬの血漿を回収し、試験まで－２０℃で保存した。
化合物２６の薬液の処方
静脈内投与用溶液の処方：５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ生理食塩水）からなる溶液に化合物２６を溶解させた。
胃内投与用懸濁液の処方：５％ＤＭＳＯ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８５％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ生理食塩水）からなる溶液に化合物２６を溶解させた。
化合物２６の投与量：静注の場合１ｍｇ／ｋｇ、胃内投与の場合３ｍｇ／ｋｇ。
ラットにおける薬物動態試験の実験方法
ＳＤラット６匹（オス、体重１８０～２２０ｇ、絶食１２時間）を、各群３匹の２群へランダムに分けた。Ａ群の動物には、化合物薬液を３ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。Ｂ群の動物には、化合物薬液を１ｍｇ／ｋｇの用量で尾部から静脈内投与した。投与前にブランクの血液を採取し、また、投与後の各時点で約１００μＬの静脈血を採取し、ヘパリンを加えた試験管に入れ、遠心分離し、約５０μＬの血漿を回収し、試験まで－２０℃で保存した。
実験結果を表５及び表６に示す。
Figure 0007320714000115
Figure 0007320714000116
本明細書で言及した文献は全て、独立した各文献がそれぞれ参照により組み込まれると提示された場合と同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。加えて、本発明の上記教示内容を読めば、当業者は本発明に対して様々な変更又は修正を加えることができ、それらの均等物も、本出願に添付した特許請求の範囲で規定される範囲に包含されることを理解されたい。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007320714000117
     （式中、
    Ａは、－ＣＨ－であり；
    Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－からなる群より選択され；
    Ｙは、－ＮＨ－であり；
    Ｗ１及びＷ２は、Ｏであり；
    Ｒ１は、水素であり；
    ｎは、１であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ６－Ｃ１０アリールからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０単環式アルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳ原子を１～３個含む５～１２員複素単環式アルキルからなる群より選択される基を形成し；
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－Ｃ８アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ１０は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；
    上記アルキル、アリール、ヘテロシクリルはそれぞれ、１、２、又は３個のＪ基で置換されていてもよく、上記Ｊ基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルからなる群より選択される）
    で表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ４は、メチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５は、－Ｈ、－ＮＨ ２ 、メチルからなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、メチル、ビニリデン、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらに結合した炭素原子とともに、シクロペンチル環、シクロヘキシル環からなる群より選択される環を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. Figure 0007320714000118
    Figure 0007320714000119
    Figure 0007320714000120
     からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. （ｉ）請求項１～５のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を治療有効量で含み、必要に応じて（ｉｉ）薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
  7. ＭＮＫの活性又は発現量が関与する疾患又は障害の治療に使用されることを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
  8. ＭＮＫの活性又は発現量が関与する疾患又は障害を治療又は予防するのに使用される請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩。
  9. 上記疾患又は障害は、大腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、胆管細胞がん、肝臓がん、食道がん、膀胱がん、尿路上皮がん、子宮頸がん、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、脳がん、中枢神経系がん、頭頸部がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、骨がん、制御不能な細胞成長、増殖、及び／又は生存、不適切な細胞性免疫反応、不適切な細胞性炎症反応、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、肺腫瘍及び肺転移性腫瘍、胸部腫瘍、非小細胞腫瘍及び小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍等の婦人科系腫瘍、泌尿器腫瘍、腎臓、膀胱、及び前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、腫瘍転移、自己免疫疾患、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、並びに神経障害性疼痛からなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、安定同位体誘導体、若しくは薬学的に許容される塩。
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