CN111484494A - 抑制mnk1和mnk2的多环化合物 - Google Patents

抑制mnk1和mnk2的多环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抑制MNK1和MNK2的多环化合物，具体地，本发明提供了一种式(I)所示的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书所述。本发明的化合物可以用于制备治疗MNK活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。

Description

抑制MNK1和MNK2的多环化合物
技术领域
本发明一般涉及具有MAP激酶相互作用性激酶(MNK)(例如MNK1和MNK2)抑制剂活性的化合物及其组合物。该化合物在多种病症的治疗中具有潜在的医疗应用，所述病症包括增生性病症(例如癌症)、炎症性疾病和神经变性疾病，如阿尔茨海默病。
背景技术
本发明涉及抑制MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNK)的酶活性的化合物。MNK蛋白由两个基因MKNK1和MKNK2编码，这两个基因产生MNK1和MNK2。这两种蛋白都有由选择性剪接产生的两种亚型。较短的亚型被称为MNK1b/2b，其缺少导致低基础活性的MAP激酶结合结构域。MNK1a通过ERK和p38来激活，而MNK2a似乎只被ERK激活。
MNK1和MNK2的催化结构域非常相似。而这些结构域与其他激酶则非常不同，因为这些结构域在ATP结合位点显示DFD基序而不是典型的DFG基序，这表明确认存在改变的活化环。MNK1/2普遍用磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多聚嘧啶串结合蛋白相关剪接因子(PSF)和Sprouty 2(hSPRY2)来表达。
MNK通过eIF4E的磷酸化而与癌症相关联。eIF4E是在癌症中扩增并且单独地由MNK磷酸化的致癌基因。当eIF4E过表达或过度活化时，它们的水平会增加。已发现许多类型的肿瘤和癌细胞系中存在升高水平的eIF4E，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤和成神经细胞瘤。eIF4E的磷酸化导致细胞存活、血管生成和癌症转移中涉及的mRNA的优选翻译。eIF4E作为eIF4F复合物的一部分，是控制翻译速率的一项限制因素，因而eIF4E是mRNA翻译的重要调节物。值得注意的是，尽管MNK活性对于eIF4E介导的致癌性转化而言是必需的，其对于正常发育而言是非必要的。因此，从药理学上抑制MNK是极具吸引力的针对癌症的治疗策略。
尽管对于MNK结构和功能的了解有所增加，但已经报道的MNK抑制剂相对较少：CGP052088、CGP57380、和尾孢素酰胺(Cercosporamide)，这些化合物主要用于MNK靶标验证，缺乏临床用途。因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性抑制MNK激酶活性，尤其是能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001962167560000021
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为-N-或-CR7-；
X是-(CR1aR1b)p-M-(CR2aR2b)q-，其中，M是化学键，或选自-N(R9)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；
p和q各自独立地为0、1或2；
Y选自-N(R8)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-，或-CHR9-；
W1和W2独立地选自O、S或N-OR’,其中R’是C1-C8烷基；
R1是氢、-OH、乙酰基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
n是1、2或3；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R2和R3与其连接的碳原子共同形成选自下组的基团：C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R1a、R1b、R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-S(C1-C8烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自下组：-H、-OH、-CN、-SR10、卤素、-S(O)2(C1-C8)烷基、-NH-S(O)2(C1-C8)烷基、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)R10、-N(R10)2、-(C1-C4亚烷基)N(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-O(C1-C8烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(C1-C8亚烷基)NHR10、-O(C1-C8亚烷基)N(R10)2、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R5和R7与其相连的碳原子共同形成C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R10是-H、-OH、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C8烷基)、-NH-C(O)(C1-C8烷基)、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、-S(C1-C8烷基)、乙酰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-O(C1-C8烷基)、-(C1-C8卤代烷基)、C1-C8烷基胺基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)O-(C1-C8烷基)、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
其中，各个烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、胺基任选被1、2或3个J基团取代，且所述的J选自下组：-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)N(R9)2、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-N(R9)2、羟基、氰基、卤素、乙酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、-S-(C1-C4烷基)、氰基-(C1-C4亚烷基)、C1-C4烷基胺基、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、N(R9)2-C(O)-C1-C4亚烷基、-CHR9-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、C2-C4亚烯基-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C3-C8环烷基、-C(O)-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C6-C10芳基、-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C(O)-5-12元杂环基、-C(O)-5-12元杂环基；或位于相同原子上的两个J基团共同形成氧代(＝O)；并且
R8和R9是氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基、-NH2或-OH。
在另一优选例中，n是1，且Y是-N(R8)-。
在另一优选例中，X选自下组：-C(＝O)-、-CH2-、-CD2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-或-CHF2-。
在另一优选例中，W1和W2是O。
在另一优选例中，R2和R3各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、亚乙烯基、亚丙炔基、2-甲基-1-亚丙烯基、苄基、氟苄基、氯苄基、环戊基、环己基、二氟环己基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙烯基、噻吩、噻唑、亚甲基腈、氯苯基、氟苯基、氟氯苯基、二氟苯基、吡啶、甲基吡啶、氯吡啶、N-甲基氨基亚甲基、氨基亚甲基、1-氨基乙烯基、甲基氨基亚甲基、1-羟基乙烯基，或1,1-二氟乙烯基；或R2和R3与其相连的碳原子一起形成选自下组的环：环丁基环、环戊基环、环己基环、二环[2.2.2]辛烷环，和降冰片环。
在另一优选例中，所述的R2和R3与相连的碳原子一起形成的环被选自下组的取代基取代：卤素、羟基，或三氟甲基。
在另一优选例中，R2和R3各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙烯基、环丙基、环戊基、环己基、二氟环己基、氯苯基，或氟苯基。
在另一优选例中，n是1，且R2和R3与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基环，其任选被1、2或3个J基团取代。
在另一优选例中，R2和R3与其相连的碳原子一起形成杂环基环，其任选被选自下组的1、2或3个基团取代：卤素、-CN、羟基、N-甲基氨基、甲基、二氟乙烯基，和亚甲基腈。
在另一优选例中，所述杂环基在相同原子上被至少2个J基团取代，并且其中，所述至少两个J基团一起形成氧代。
在另一优选例中，当A是C(R7)时，R7和R5与其连接的原子一起形成稠合杂芳基环，其任选被1、2或3个J基团取代。
在另一优选例中，R4选自氢、卤素或烷基。
在另一优选例中，当Y是N(R8)时，R8是氢。
在另一优选例中，R6为氢。
在另一优选例中，R5选自下组：氨基、C1-C8烷基、卤素、C3-C8环烷基羰基胺基、5-12元杂环基胺基、羟基-(C1-C4亚烷基)，或C3-C8环烷基-(C1-C4亚烷基)。
在另一优选例中，当A是-CR7时，R7是是羟基、卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-O(C1-C8烷基)、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基。
在另一优选例中，A是–N–或–CR7，当A是-CR7时，R7是是羟基、卤素、氰基、甲基、乙基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0001962167560000041
Figure BDA0001962167560000051
Figure BDA0001962167560000061
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；和任选的(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有第二治疗剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，其特征在于，所述的化合物用于制备治疗或预防与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。
在另一优选例中，所述的疾病或病症选自下组：结直肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，胰腺癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，脑癌，CNS癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌、乳腺癌、不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适宜的细胞免疫应答、不适宜的细胞炎症应答、白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、肺肿瘤和肺转移瘤、胸部肿瘤、非小细胞肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿系肿瘤、肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、肿瘤转移、神经变性病症。
本发明的另一方面，提供了一种在过度表达MNK的至少一种细胞中减弱或抑制MNK活性的方法，包括使所述至少一种细胞与本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐接触。
在另一优选例中，所述的至少一种细胞是结肠癌细胞，胃癌细胞，甲状腺癌细胞，肺癌细胞，白血病细胞，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤细胞，非霍奇金淋巴瘤细胞，伯基特淋巴瘤细胞，胰腺癌细胞，黑素瘤细胞，多发性骨髓瘤细胞，脑癌细胞，CNS癌细胞，肾癌细胞，前列腺癌细胞，卵巢癌细胞或乳腺癌细胞。
本发明的另一方面，提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗MNK依赖性病症的方法，包括给予所述哺乳动物(i)治疗有效量的至少一种本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；或(ii)本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述的神经变性病症为tau蛋白病，更优选阿尔茨海默病。
在另一优选例中，所述的化合物用于治疗由异常的MNK活性引起的、与异常的MNK活性有关，或伴随有异常的MNK活性的病症。
在另一优选例中，所述药物用于治疗不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适宜的细胞免疫应答或不适宜的细胞炎性应答，或用于治疗或预防神经变性病症，优选tau蛋白病，甚至更优选阿尔茨海默病。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗在哺乳动物中的疾病的方法，所述疾病为不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适宜的细胞免疫应答或不适宜的细胞炎性应答，或为神经变性病症，优选tau蛋白病，甚至更优选阿尔茨海默病，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗处于病态的哺乳动物的方法，所述病态通过抑制MNK而减轻，所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明第一方面所述的化合物。
在本发明的另一方面，提供了所述的化合物在检测鉴定MNK抑制剂的候选化合物的用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明涉及抑制或调节MNK活性的化合物，以及所述化合物的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。本发明还涉及包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及相关的方法，以用于治疗能从MNK抑制中获得有益效果的病症，例如癌症、炎症性疾病和神经变性疾病，如阿尔茨海默病。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C12烷基或环烷基、C1-C12烷氧基、氧原子(即＝O)、未取代或被C1-4烷胺基取代的C1-C12烷胺基、C2-C6酯基、C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、硫代C1-C12烷基、羧基、C5-C12芳基或杂芳基、C5-C12杂环基(含有1-5个，优选1-3个选自N、O或S的杂原子)。
术语“C1-C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3-C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C1-C8烷氧基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C1-C8烷胺基(或烷基胺基)”指被胺基取代的C1-C8烷基，例如具有“C1-C8烷基-NH-”或“(烷基)2-N-(碳原子总数为1-8)”、“-C1-C8亚烷基-NH2”、“烷基-N-亚烷基-(碳原子总数为1-8)”、或“(烷基)2-N-亚烷基-(碳原子总数为1-8)”结构的基团，例如CH3NH-、C2H5NH-、C3H7NH-、(CH3)2N-、-CH2NH2、-C2H5NH2、-C3H7NH2、-C2H4N(CH3)2，或类似基团。其中，C1-8烷基的定义如前所述。
术语“C1-C8酰基”指形如“具有0-7个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/芳基/杂芳基-羰基-胺基-”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。
术语“C6-C10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等，所述的芳基可以是取代或未取代的。
术语“5-12元杂芳基”指具有1-12个碳原子和一个或多个(优选1-3个)选自O、S和/或N的杂原子的杂芳基，优选5-8元杂芳基。所述的杂芳基可以是取代或未取代的。
术语“5-12元的杂环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和或芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
术语“5-12元的杂芳基”指具有5-12元的环状芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：O、S和/或N。
特别地，形如“C1-Cn”的表述指基团具有1-n个碳原子，例如，“C1-C8”的表述指基团具有1个，2个，3个，4个，5个，6个，7个或8个碳原子；“C6～C10”指基团具有6个，7个，8个，9个或10个碳原子。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
术语"治疗"、"处理"和"疗法"指：减轻或根除疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方式中，此类术语指：通过给予一种或多种预防或治疗剂至患有疾病的患者，使该疾病的扩散或恶化最小化。本发明的内容中，术语"治疗"、"处理"和"疗法"也指：
(i)预防所述疾病或病症在哺乳动物中发生，具体是在所述哺乳动物倾向于患上该病症但尚未诊断患有该病症时；
(ii)抑制该疾病或病症，即阻止其发展；
(iii)减轻该疾病或病症，即，使该疾病或病症消退；或
(iv)减轻由该疾病或病症所致的症状，即，减轻痛苦但不解决潜在的疾病或病症。本文中所用术语“疾病”和“病症”可互换使用，或可不同，其中具体的疾病或病症可不具有已知的致病物(从而病因尚不知晓)，因此其尚未被视作疾病而仅仅是作为不希望的病症或综合征，其中由临床医师或多或少地鉴定出了具体的一组症状。
术语"调节"、"调控"等指：化合物增加或减少，例如，MAP激酶相互作用性激酶(MNK)的功能或活性的能力。"调节"及其各种形式意在涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激动和/或部分激动与MNK相关的活性。MNK抑制剂是结合至、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延迟活化、灭活、降低敏感性或下调信号转导的化合物。化合物调节MNK活性的能力可在酶测定法或细胞型测定法中证实。
"患者"或"对象"包括动物，例如人、奶牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。该动物可以是哺乳动物，例如非灵长类和灵长类(例如，猴子和人类)。在一个实施方式中，患者是人，例如，人类婴儿、孩童、青少年或成人。
术语"前药"指：药物的前体，其为一种化合物，该化合物在给予患者后必需通过代谢过程经历化学转化，随后成为活性药理学物质。式I化合物的示例性前药是酯、乙酰胺，和酰胺。
术语“互变异构体”指：从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子迁移。例如，当W1和W2是氧代基且R1是H时，本发明提供式I化合物的互变异构体，如下所示：
Figure BDA0001962167560000101
式I化合物及其制备
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物：
Figure BDA0001962167560000102
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为-N-或-CR7-；
X是-(CR1aR1b)p-M-(CR2aR2b)q-，其中，M是化学键，或选自-N(R9)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；
p和q各自独立地为0、1或2；
Y选自-N(R8)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-，或-CHR9-；
W1和W2独立地选自O、S或N-OR’,其中R’是C1-C8烷基；
R1是氢、-OH、乙酰基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
n是1、2或3；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R2和R3与其连接的碳原子共同形成选自下组的基团：C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R1a、R1b、R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-S(C1-C8烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自下组：-H、-OH、-CN、-SR10、卤素、-S(O)2(C1-C8)烷基、-NH-S(O)2(C1-C8)烷基、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)R10、-N(R10)2、-(C1-C4亚烷基)N(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-O(C1-C8烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(C1-C8亚烷基)NHR10、-O(C1-C8亚烷基)N(R10)2、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R5和R7与其相连的碳原子共同形成C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R10是-H、-OH、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C8烷基)、-NH-C(O)(C1-C8烷基)、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、-S(C1-C8烷基)、乙酰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-O(C1-C8烷基)、-(C1-C8卤代烷基)、C1-C8烷基胺基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)O-(C1-C8烷基)、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
其中，各个烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、胺基任选被1、2或3个J基团取代，且所述的J选自下组：-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)N(R9)2、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-N(R9)2、羟基、氰基、卤素、乙酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、-S-(C1-C4烷基)、氰基-(C1-C4亚烷基)、C1-C4烷基胺基、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、N(R9)2-C(O)-C1-C4亚烷基、-CHR9-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、C2-C4亚烯基-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C3-C8环烷基、-C(O)-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C6-C10芳基、-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C(O)-5-12元杂环基、-C(O)-5-12元杂环基；或位于相同原子上的两个J基团共同形成氧代(＝O)；并且
R8和R9是氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基、-NH2或-OH。
在一个实施方式中，所述的化合物具有如下式IIa或IIb所示的结构：
Figure BDA0001962167560000111
在另一优选例中，X选自下组：-CH2-、CD2、-CH(OH)-、-C(O)-或-CF2-。
在一个实施方式中，所述的化合物具有式IIIa或IIIb所示的结构：
当式IIIa或IIIb中的“Y”是–CHR9-时，取代基R9是氢、低级烷基、氨基或羟基。
Figure BDA0001962167560000112
在另一优选例中，Y选自下组：-O-、-S-、-C(O)-，-S＝O、-S(O)2-，或–CHR9–。
在一个实施方式中，式IIIa或IIIb中，X优选自-(CR1aR1b)-、-C(O)-、N(R8)–、-O-、-S-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；更佳地，X选自下组：-CH2-、CD2、-CH(OH)-、-C(O)-或-CF2-。
在本发明的另一个实施方式中，所述的化合物具有式IVa或式IVb所示的结构：
Figure BDA0001962167560000121
在本发明的另一个实施方式中，所述的化合物具有式Va或式Vb所示的结构：
Figure BDA0001962167560000122
在另一优选例中，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb中的各R2和R3是氢。或者，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb中的R2或R3基团之一是氢，且另一个基团是取代或未取代的C1-C8烷基(即被1、2或3个J取代基所取代)。
在另一优选例中，R2是未取代的烷基，且R3是被1、2或3个J基团取代的烷基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式VIa或VIb所示的结构，其中，A为C3-C8环烷基，或5-12元杂环基；并且，环烷基或杂环基环“A”可任选被1、2或3个J基团取代：
Figure BDA0001962167560000123
在一个实施方式中，式VIa或VIb中，X优选自-CHR9-、-CR9R9-、-C(O)-、-N(R8)–、-O-、-S-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；取代基R9优选自氢、氘、卤素、低级烷基、氨基或羟基；R8优选自氢、低级烷基、氨基或羟基。X更优选自-CH2-、CD2、-CH(OH)-、-C(O)-或-CF2-。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式VIIa或VIIb所示的结构，其中，A为C3-C8环烷基，或5-12元杂环基；并且，环烷基或杂环基环“A”可任选被1、2或3个J基团取代：
Figure BDA0001962167560000124
在一个优选实施方式中，当A为稠合环时，所述的J基团选自下组：卤素、氨基、C1-C4烷基胺基和C1-C4烷基。
在另一优选例中，式VIa、VIb、VIIa、或VIIb的环A是杂环基，如：吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、硫杂环丁基(thietanyl)或吖丁啶基。
在另一优选例中，所述的环A被选自下组的J基团取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、N-甲基氨基、甲基、二氟乙烯基，和亚甲基腈。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式VIII所示的结构，其中，B为5-12元杂环基，并且可任选被1、2或3个J基团取代：
Figure BDA0001962167560000131
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式IXa所示的结构，其中，C为C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基，并且可任选被1、2或3个J基团取代：
Figure BDA0001962167560000132
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式IXb所示的结构，其中，C为C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基，并且可任选被1、2或3个J基团取代：
Figure BDA0001962167560000133
在本发明的一个优选实施方式中，W2为氧代基。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基，或叔丁基。
本发明化合物还可以包括同位素标记物，例如，化合物中的一个或多个原子被具有不同原子质量或原子质量数的原子代替，包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘的同位素。
式I化合物的制备
本发明化合物采用传统合成方法合成，更具体地，采用如下所述的通用方法合成。对于本发明化合物的具体合成方案描述于如下实施例中。
一般合成方法:
方法1：
Figure BDA0001962167560000141
Xb(当n＝1且X＝卤素或其它离去基团，例如–OTf、-OTs或-OMs时)通过如下方式获得：在酸性条件下，将中间体Xa与醛或酮等同物Xc-f反应，其中，R 2和R3如前文定义，且Rm为H、CH3、CH2CH3或烷基，更具体地，加热条件下，将Xa(其中，T是Cl或Br)加入至含有醛或酮等同物Xc-f和酸(例如浓硫酸或盐酸)的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，产生中间体Xb(n＝1)。
Figure BDA0001962167560000142
式XIIa或XIIb的化合物(其中，Y是N(R8)、O或S且P是保护基团)可通过多种方法从XI获得，例如，通过用合适的N、O或S亲核物替代化合物XI的离去基团U。所得的化合物XIIb可去保护以产生XIIa。
Figure BDA0001962167560000143
当式XIII中,Y为NR8时，使化合物XIIa(Q是式I中X的前体基团，如酯、亚烷基酯、-O-P、-S-P等，P为任选保护基)和化合物Xb(T是离去基团，例如卤素、-OTf、-OTs或-OMs)在布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)条件下(例如钯催化剂，配体，碱，溶剂和热)反应，得到化合物XIII。
Figure BDA0001962167560000144
可选地，通过以下过程形成XIII(Y是–NR8,-O-)：使化合物XIIa和化合物Xb(T是离去基团，例如卤素、-OTf、-OTs或-OMs)在铜介导的乌尔曼型条件下(例如碘化铜(I)，碱，溶剂和热)反应。
通过以下过程形成I(Q为酯基)：化合物XIII在碱条件下形成酸中间体，酸中间体在包括以下任选条件下：多聚磷酸、三氟甲磺酸-多聚磷酸、POCl3、AlCl3，加热处理，如需要可经过进一步反应(如还原或脱保护等)获得化合物I。
Figure BDA0001962167560000151
药物制剂及治疗应用
给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述治疗有效量根据各种因素而变化，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、排泄速率、联合用药、具体疾病或病症的严重程度和接受治疗的对象。
“有效量”或“治疗有效量”指：本发明化合物的一定量，其(当给予哺乳动物，优选人类时)足以提供对于该哺乳动物(优选人类)中Mnk相关病症或疾病的有效治疗，如下所述。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病症及其严重性、给予方式，以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据其所掌握的知识和本发明内容来常规地确定。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，也可在一种或多种其它治疗剂的给予之前、同时或之后给予。此类联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其包含本发明化合物和一种或多种其它活性物质，以及在分开的药物剂量制剂中给予本发明化合物和各活性物质。例如，本发明化合物和其它活性物质可在单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)中一起给予患者，或各物质在分开的口服剂量制剂中给予。使用单独的剂量制剂时，本发明的化合物和一种或多种其他活性剂可在基本相同时间(即同时)给予，或在单独的交错时间(即依次)给予；应理解组合疗法包括所有这些方案。
在某些实施方式中，本文公开的化合物有用于抑制MNK活性和/或可用于在模型系统中分析MNK信号转导活性，和/或用于预防、治疗或减轻与涉及MNK的疾病、紊乱或病理性状况相关联的症状，优选是使人类痛苦的症状。能够抑制Mnk活性的化合物将有用于预防、治疗、减轻或减少如下事件中的症状或疾病进程：失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应，或不当的细胞炎性反应，或与失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应，或不当的细胞炎性反应相伴的疾病，尤其是其中该失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应，或不当的细胞炎性反应由MNK介导的情况，例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，包括白血病和骨髓增生异常综合征，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症和恶性淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和伯基特(Burkitts)淋巴瘤，头颈部肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移，胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤，胃肠肿瘤，内分泌肿瘤，乳腺和其它妇科肿瘤，泌尿系统肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移。
此外，本发明化合物及其药物组合物是用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病，例如炎性疾病、过敏，或与促炎性细胞因子相关联的其它病症的候选治疗剂。示例性的炎性疾病包括但不限于，慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤疾病如晒伤、牛皮癣、红皮病性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道炎症如炎性肠病、克罗恩病和相关病症、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫内膜炎、脊柱炎、系统性红斑狼疮和相关疾病、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人呼吸窘迫综合征、和过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎(prostatitis)、前列腺炎(prostatocystitis)、脊柱关节病、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、浸润性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎的甲状腺炎症性病症；桥本氏甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、干燥综合征、神经炎症性疾病、脓毒症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴腺炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、龈炎。食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石病、胆囊、肾小球肾炎、良性肺炎、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外宫颈炎、子宫旁炎、结核、阴道炎、外阴炎、硅肺病、肉状瘤病肺尘症、脓疮、炎性多关节病、银屑病关节病、肠纤维化、支气管扩张和肠病性关节病。
尽管炎症是这些疾病的统一致病性病程，目前的疗法仅治疗所述疾病的症状而不治疗炎症的潜在病因。本发明的组合物有用于治疗和/或预防炎性疾病和相关并发症及紊乱。
因此，某些实施方式涉及用于治疗有需要的哺乳动物中的MNK依赖性病症的方法，所述方法包括：给予有效量的上文所述的药物组合物(即，包含任何一种或多种式I化合物的药物组合物)至哺乳动物。
如上所述，蛋白质合成的失调是人类癌症的常见事件。翻译控制的关键调节物是eIF4E，其活性是致瘤性的关键决定因素。因为eIF4E的活化涉及由MAP激酶相互作用性激酶(MNK)特异性作用的关键丝氨酸(Ser209)的磷酸化，MNK抑制剂是用于治疗细胞增生性疾病(例如，癌症)的合适的候选治疗剂。本文所述的组合物与方法可用于治疗包括实体肿瘤、淋巴瘤和白血病在内的多种癌症。可被治疗的癌症类型包括但不限于，乳腺、前列腺和结肠腺癌；所有形式的肺支气管癌；骨髓；黑素瘤；肝癌；神经母细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取脱羧细胞瘤；迷芽瘤；分支瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；和癌(例如Walker、基底细胞、基底鳞状细胞、Brown-Pearce、导管、Ehrlich瘤、Krebs 2、默克细胞、粘液、非小细胞肺、燕麦细胞、乳头状细胞、硬癌、支气管、支气管源性、鳞状细胞和过渡细胞)。可被治疗的其它癌症类型包括：组织细胞疾病；急性和慢性白血病，骨髓和淋巴样/成淋巴细胞的，包括毛细胞白血病；恶性组织细胞增多症；霍奇金病；免疫增殖小瘤；霍奇金淋巴瘤；B细胞和T细胞非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞和伯基特淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮组织增殖；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；骨髓纤维化；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间充质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。
可采用本发明化合物治疗的其它癌症包括但不限于：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞肿瘤；两性母细胞瘤；肝细胞瘤；汗腺腺癌；胰岛细胞癌；睾丸间质(Leydig)细胞瘤；乳头状瘤；睾丸支持(Sertoli)细胞瘤；膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节瘤；胶质瘤；成神经管细胞瘤；脑脊膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤。
在一个实施方式中，本发明化合物是用于治疗如下癌症的候选治疗剂，例如，血管瘤；伴随嗜酸粒细胞增多的血管淋巴细胞增生；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白细胞肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘生物；神经纤维瘤病；和宫颈非典型增生。
在具体实施方式中，本发明提供了治疗如下病症的方法：结肠癌，结直肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，胰腺癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，脑癌，原发性和继发性CNS癌症，包括恶性神经胶质瘤和成胶质细胞瘤，肾癌，前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌，卵巢癌或乳腺癌，包括三阴性，HER2阳性和激素受体阳性乳腺癌。根据所述方法，可给予已诊断患有细胞增生性疾病(例如癌症)的对象治疗有效量的至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。或者，可向已诊断患有癌症的对象给予包含至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。
在某些实施方式中，向患癌对象联合给予本发明的化合物和其它传统癌治疗物，例如，放疗或手术。放疗是本领域熟知的并且包括X射线治疗，例如伽马放射，和放射药物治疗。
在某些实施方式中，本发明MNK抑制剂化合物与至少一种抗癌剂联用。抗癌剂包括化疗药物。化疗剂包括但不限于，染色质功能抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、微管抑制性药物、DNA破坏剂、抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖修饰类似物)、DNA合成抑制剂、DNA相互作用剂(例如嵌入剂)，和DNA修复抑制剂。
示例性的化疗剂包括但不限于下组：免疫检查点抑制剂，例如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐单抗、Avelumab、信迪利单抗、特瑞普利单抗依匹单抗；抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖剂/抗有丝分裂剂、包括天然产物如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管干扰剂如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春花碱、诺考达唑、埃坡霉素和长春瑞滨、表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)、DNA损伤剂(放线菌素、安吖啶、氨茴环霉素、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺肟酸、异磷酰胺、美法仑、美洛欣、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替莫唑胺、替尼泊苷、三乙烯硫代磷酰胺和依托泊苷(VP16))；抗生素、例如、更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博莱霉素、光神霉素(米利霉素)和丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶、其全身代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂、例如氮芥(甲氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、曲马沙明(DTIC)；抗增殖性/抗有丝分裂的抗代谢物、例如、叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素，激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(肝素、合成的肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗霉剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸吗乙酯)；抗血管生成化合物(TNP470、染料木素)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗)；嵌合抗原受体；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、依诺比星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和泼尼松龙、拓扑替康、伊立替康)；皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂、毒素例如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸环化酶毒素或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活剂；和，染色质破坏剂。
在某些实施方式中，本发明的MNK抑制剂在相同或分开的制剂中与作为联合治疗方案的部分的其它试剂同时使用，或与所述其它试剂依次使用。
式I的MNK抑制剂，包括其对应的盐和式I化合物的药物组合物作为治疗剂也能有效治疗或预防细胞因子介导的病症，例如，患者(优选人类)中的炎症。在一个实施方式中，本发明的化合物或组合物特别有利于治疗或预防选自下组的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。
本发明的化合物及其对应的盐和药学上可接受的组合物是用于治疗脑相关病症(包括但不限于孤独症，脆性X综合症，帕金森病和阿尔茨海默病)的候选治疗剂。治疗可通过给予需要治疗的对象式I的化合物，其药学上可接受的盐形式，或式I的化合物或其盐的药学上可接受的组合物来实现。
在本发明的另一个方面中，提供本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的制剂作为MNK活性抑制剂。所述抑制通过将表达MNK的细胞与化合物或药学上可接受的制剂接触来实现，以降低或抑制MNK活性，以提供针对有需要的哺乳动物中MNK依赖性病症的治疗功效。
式I化合物或式I化合物的组合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
合成
下面提供的实施例仅用于说明而非限制。
实施例1：化合物1和2的合成
中间体A的合成
Figure BDA0001962167560000191
步骤A:4-氨基-6-氯烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000192
室温在4,6-二氯烟酸乙酯(60克，0.27毫摩尔)的二甲基亚砜(500毫升)溶液中加入2,4-二甲氧基苯甲胺(47.8克，0.287毫摩尔)和三乙胺(55克，0.545毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应中加入水(2升)，用乙酸乙酯(2.5升x 2)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到6-氯-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)烟酸乙酯。将产物溶解于三氟乙酸(300毫升)中，将反应混合物在50℃加热搅拌过夜。将混合物冷却至室温浓缩至干。用乙酸乙酯(2.5升x 2)萃取混合物，用盐水(500毫升)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)洗涤有机相，有机相干燥后真空浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析法(石油/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到4-氨基-6-氯烟酸乙酯(34克，收率62.3％)为白色固体。。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),6.57(s,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤B:4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000193
室温下将4-氨基-6-氯烟酸乙酯(2克，0.01毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(7.5毫升)溶液中，依次加入2,4-二甲氧基苯甲胺(2.5克，0.015毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(3.87克，0.03毫摩尔)。在室温氮气保护下，将反应混合物在150℃微波中加热8h。将混合物冷却至室温，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。用盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩。得到的产物通过硅胶柱层析法(石油/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到所需化合物(1.5克，收率45.4％)作为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(t,J＝6.1Hz,1H),6.77(s,2H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),6.45(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),5.56(s,1H),4.26(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
中间体B的合成
Figure BDA0001962167560000201
步骤A:5-溴-2-羧酸甲酯-3-甲基吡啶-1-氧化物
Figure BDA0001962167560000202
将5-溴-3-甲基吡啶羧酸甲酯(4.0克,17.4毫摩尔)溶于100毫升二氯甲烷。反应液冷却到0℃，加入过氧化尿(4.91克,52.2毫摩尔)，然后0℃滴加三氟乙酸酐(10.96克,52.2毫摩尔)。反应液室温搅拌过夜，反应液倒入冰水中，用磷酸氢二钾饱和溶液调PH值到7。混合液用二氯甲烷(100毫升)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品(4.0克,收率93.4％)。
LC-MS(ESI+):m/z 246.24 248.24(M+H)+.
步骤B:5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0001962167560000203
在5-溴-2-羧酸甲酯-3-甲基吡啶-1-氧化物(3.6克，14.6毫摩尔)的二甲基甲酰胺(100毫升)搅拌溶液中，在0℃滴加三氟乙酸酐(30.7克，146毫摩尔)。反应混合物的温度升高到50℃，继续搅拌3小时。氧化完成后，反应液降到室温，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用二氯甲烷(100毫升×2)萃取。将有机层分离、组合，用硫酸镁干燥，并浓缩为所需化合物(1.21克，33.3％收率)为白色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 246.24(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),8.01(s,1H),3.83(s,3H),2.29(s,3H).
步骤C:5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001962167560000211
在5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(2.7克,10.98毫摩尔)的甲醇(10毫升)搅拌溶液中，加入氨水(100毫升)于250毫升的密封管中。将反应瓶密闭，反应混合物搅拌并在63℃加热5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)显示原料完全消耗。反应混合物在真空中浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到所需化合物(2.1克，83.2％收率)为白色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 231.3,233.23(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),7.88(s,2H),7.77(s,1H),2.15(s,3H).
步骤D:6’-溴-8'-甲基-2'H-螺环[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(中间体B)
Figure BDA0001962167560000212
室温在5-溴-3-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2.1克,9.13毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)溶液中加入环己酮(8.95克,91.3毫摩尔)和浓硫酸(89.5毫克,0.913毫摩尔),反应混合物在100℃下加热8h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)硅胶板显示原料完全消耗。反应混合物在减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到所需化合物中间体B(1.7克，60.1％收率)为白色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 311.3 313.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.02(s,1H),2.91(td,J＝13.4,4.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.65(dt,J＝27.4,13.1Hz,5H),1.43(d,J＝12.0Hz,2H),1.28–1.15(m,1H).
化合物1和2的合成
Figure BDA0001962167560000213
步骤A:6-((3,4-二甲基苄基)氨基)-4-((8'-甲基-1',5'-二氧杂-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)烟酸乙酯)
Figure BDA0001962167560000221
室温下氮气保护下，在6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1.32克,4.26毫摩尔)的1,4-二氧六环(70毫升)溶液中加入4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(1.69克,5.11毫摩尔),Pd2(dba)3(585.3毫克,0.639毫摩尔),x-phos(305毫克,0.639毫摩尔),碳酸铯(4.19克,12.8毫摩尔)。反应液在氮气保护下，在105℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取混合物。混合有机层用盐水(50毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物用色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到所需化合物(850.0毫克，收率35.6％)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 562.3(M+H)+.
步骤B:6-((3,4-二甲基苄基)氨基)-4-((8'-甲基-1',5'-二氧杂-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)烟酸)
Figure BDA0001962167560000222
6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8'-甲基-1',5'-二氧杂-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)烟酸乙酯)(850毫克,1.52毫摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)和甲醇(100毫升)的混合溶液中，加入氢氧化锂(191毫克，4.55毫摩尔)，去离子水(2毫升)。反应在40℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，余物用乙醚(50毫升)洗涤。用1M盐酸水溶液将水层酸化至pH＝6。用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(780毫克，粗)为灰色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 534.3(M+H)+.
步骤C:8'-氨基-12'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b][1,6]萘啶]-1',5',11'(6'H)-三酮(化合物1)
Figure BDA0001962167560000223
将6-((3，4-二甲基苄基)氨基)-4-((8'-甲基-1'，5'-二氧杂-1'，5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1，3'-咪唑[1，5-a]吡啶]-6'-基)氨基)烟酸(700毫克，1.313毫摩尔，粗品)和多聚磷酸(10克)的混合物在130℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温然后将混合物倒入冰水中。水层先用乙醚(50毫升)洗涤，在用1M氢氧化钠水碱化至pH＝7.5，用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取，用盐水(50毫升x 3)洗涤组合有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(291毫克，61.7％，粗品)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 366.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.08(s,1H),8.73(s,1H),6.64(s,2H),6.55(s,1H),2.90(s,3H),1.93(dd,J＝24.7,12.4Hz,1H),1.80–1.53(m,6H),1.44(d,J＝12.4Hz,3H).
步骤D:8’-氨基-12'-甲基-6'，11’-二氢-2'H-螺环[环己烷-1,3'-咪唑[1’,5’：1,6]吡啶并[3，4-B][1,6]萘啶]-1’,5’-二酮盐酸盐(化合物2)
Figure BDA0001962167560000231
在250毫升密封管中，室温往8'-氨基-12'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b][1,6]萘啶]-1',5',11'(6'H)-三酮(250毫克,0.685毫摩尔)和NH4OH(50毫升)中的混合溶液中添加锌粉(448.1毫克，6.85毫摩尔)。将反应物在105℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩至干。将混合物溶解于1N盐酸水溶液(30ml)，然后用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，100毫升x 5)，用盐水洗涤有机相，干燥过滤并真空浓缩。得到的浓缩物通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物(108.3毫克，45.04％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 352.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),10.14(s,1H),9.97(s,1H),7.63(s,1H),7.37(s,2H),6.46(s,1H),3.88(s,2H),3.03–2.92(m,2H),2.39(s,3H),1.79–1.59(m,5H),1.43(d,J＝12.0Hz,2H),1.27–1.14(m,1H).
实施例2：化合物3和4的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000232
步骤A:6-溴3,3,8三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶1.5-二酮
Figure BDA0001962167560000241
室温在5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.4克，6.09毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)溶液中加入丙酮(6.6克，121.74毫摩尔)和浓硫酸(89.48毫克，0.913毫摩尔)，并在100℃下，在密封管中加热反应16小时。液相色谱-质谱分析表明，原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤有机相，干燥，并真空浓缩。通过柱层析法纯化产物，得到所需化合物(800毫克，48.3％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 273.1(M+H)+.
步骤B:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000242
室温氮气保护下，在4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(612.9毫克，1.852毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)中的溶液中加入6-溴3,3,8三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶1.5-二酮(500毫克，1.852毫摩尔)，Pd2(dba)3(254.6毫克，0.278毫摩尔)，xantphos(160.8毫克，0.278毫摩尔)，碳酸铯(1.822克，5.556毫摩尔)。将反应溶液抽气，用氮气置换3次。反应液在氮气保护下，在105℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将混合物冷却至室温。用乙酸乙酯(150毫升x 2)萃取混合物。混合有机层用盐水(50毫升x 3)洗涤，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物用色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到所需化合物(311毫克，32.2％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 522.2(M+H)+.
步骤C:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000243
室温下将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)烟酸乙酯(589毫克，1.131毫摩尔)溶于四氢呋喃(55毫升)和甲醇(10毫升)混合溶液中，加入氢氧化锂(142.4毫克，3.392毫摩尔)，去离子水(10毫升)。反应在40℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，余物用乙醚(50毫升)洗涤。用1M盐酸水溶液将水层酸化至pH＝6,将水相浓缩至干。往混合物中加入去离子水(10毫升)，搅拌5分钟，过滤，用水和甲醇洗涤，得到的固体用真空干燥得到化合物6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)烟酸(491毫克，粗品)为一种黄色的固体。
LC-MS(ESI+):m/z 494.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.35(s,1H),8.47(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.62(s,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),6.47(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.40(s,1H),4.33(d,J＝5.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),2.33(s,3H),1.76(s,6H).
步骤D:8-氨基3,3,12三甲基-2,3-二氢咪唑[1,5'：1.6]吡啶并[3,4-b][16]萘啶1,5,11(6H)三酮(化合物3)
Figure BDA0001962167560000251
将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)烟酸(400毫克，0.811毫摩尔)和多聚磷酸(15克)的混合物在130℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇/10＝1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温然后将混合物倒入冰水中。水层先用乙醚(50毫升)洗涤，再用1M氢氧化钠水碱化至PH＝7.5，用乙酸乙酯(150毫升X 4)萃取，用盐水(50毫升x 3)洗涤组合有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(251.1毫克，95.2％粗品)为黄色固体化合物3。
LC-MS(ESI+):m/z 326.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.69(s,1H),8.80(s,1H),7.43(s,2H),6.88(s,1H),2.92(s,3H),1.81(s,6H).
步骤F:8-氨基3,3,12三甲基2,3,6,11-四氢咪唑并〔1，5’：1.6]吡啶并[3,4-b][16]萘啶衍生物1,5-二酮盐酸盐(化合物4)
Figure BDA0001962167560000252
在250毫升密封管中，室温往8-氨基3,3,12三甲基-2,3-二氢咪唑[1,5'：1.6]吡啶并[3,4-b][16]萘啶1,5,11(6H)三酮(150毫克，0.462毫摩尔)和醋酸(10毫升)的混合溶液中添加锌粉(302毫克，4.62毫摩尔)。将反应物在147℃搅拌3小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，过滤滤液真空浓缩至干。将混合物溶解于4M盐酸二氧六环溶液(30毫升)，产物真空浓缩。得到的浓缩物通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，其次是制备硅胶板纯化，得到化合物4(6.1毫克，产量4.2％)为一种棕色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 312.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.49(s,1H),9.69(s,1H),9.57(s,1H),7.63(s,1H),6.95(s,2H),6.37(s,1H),3.86(s,2H),2.37(s,3H),1.77(s,6H).
实施例3：化合物5和6的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000261
步骤A:6-溴-8-甲基-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-1，5-二酮
Figure BDA0001962167560000262
室温在5-溴-3-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.5克,6.522毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)溶液中加入环戊酮(8.229克,97.83毫摩尔)和浓硫酸(95.87毫克,0.978毫摩尔),反应混合物在100℃下加热16小时。液相色谱-质谱分析表明，原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤有机相，干燥，并真空浓缩。通过柱层析法纯化产物，得到所需化合物。反应混合物在减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱，得到所需化合物(1.4克，72.0％收率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 297.1(M+H)+.
步骤B:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1，5-二氧基-1，5-二氢-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000263
室温氮气保护下，在6-溴-8-甲基-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-1，5-二酮(1.0克,3.78毫摩尔)的1,4-二氧六环(100毫升)溶液中加入4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(1.118克,3.378毫摩尔),Pd2(dba)3(464.1毫克,0.507毫摩尔),xantphos(293.2毫克,0.507毫摩尔),碳酸铯(2.77克,8.45毫摩尔)。反应液在氮气保护下，在105℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(150毫升×2)萃取混合物。混合有机层用盐水(50毫升×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物用色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到所需化合物(611.0毫克，收率33.1％)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 548.2(M+H)+.
步骤F:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1，5-二氧基-1，5-二氢-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000271
6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1，5-二氧基-1，5-二氢-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸乙酯(611毫克,1.117毫摩尔)溶于四氢呋喃(115毫升)和甲醇(15毫升)的混合溶液中，加入氢氧化锂(141毫克，3.35毫摩尔)，去离子水(12毫升)。反应在60℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，余物用乙醚(50毫升)洗涤。用1M盐酸水溶液将水层酸化至pH＝6。将混合物浓缩至干。往混合物中加入去离子水(10毫升)，搅拌5分钟，过滤，用水和甲醇洗涤，得到的固体用真空干燥得到标题化合物(551毫克，95％粗)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 520.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.83(s,1H),8.55(s,1H),7.23(s,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,2H),6.49(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),2.88–2.72(m,2H),2.38(s,3H),2.04–1.91(m,2H),1.88–1.73(m,2H),1.70–1.58(m,2H).
步骤G:8-氨基-12-甲基-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶]-1，5，11(6H)-三酮(化合物5)
Figure BDA0001962167560000272
将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1，5-二氧基-1，5-二氢-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸(551毫克，1.062毫摩尔)和多聚磷酸(20克)的混合物在130℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温然后将混合物倒入冰水中。水层先用乙醚(50毫升)洗涤，在用1M氢氧化钠水碱化至PH＝7.5，然后用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，100毫升x 8)，用盐水(50毫升)洗涤组合有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将产物用1N盐酸水溶液调到PH＝6.0,溶解在甲醇(10ml)里，混合物扮样，通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到化合物5(166.1毫克，44.6％，)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 352.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.96(s,1H),8.79(s,1H),6.98(s,2H),6.70(s,1H),2.94(s,3H),2.86–2.74(m,2H),2.02(qt,J＝9.9,5.1Hz,2H),1.84(dd,J＝15.4,10.9Hz,2H),1.73(dd,J＝12.3,5.8Hz,2H).
步骤H:8-氨基-12-甲基-6，11-二氢-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1，5-二酮盐酸盐(化合物6)
Figure BDA0001962167560000281
在250毫升密封管中，室温往8-氨基-12-甲基-2H-螺环[环戊烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶]-1，5，11(6H)-三酮(化合物5)(120毫克,0.342毫摩尔)和NH4OH(15毫升)中的混合溶液中添加锌粉(224毫克，3.42毫摩尔)。将反应物在105℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温。真空浓缩至干。将混合物溶解四氢呋喃(25毫升)和甲醇(25毫升)，过滤然后滤液浓缩。用1N盐酸水溶液调节至PH＝6.0,真空浓缩至干。得到的浓缩物通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到化合物6(21.1毫克，18.3％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 338.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H),10.02(s,1H),9.93(s,1H),7.63(s,1H),7.37(s,2H),6.44(s,1H),3.88(s,2H),2.85–2.71(m,2H),2.38(s,3H),2.04–1.92(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.74–1.62(m,2H).
实施例4：化合物7和8的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000282
步骤A:6-溴-3,8-二甲基-3-苯基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0001962167560000283
常温下，向无水1，4-二氧六环(50ml)溶液中加入5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2.2克,9.57毫摩尔)，乙酰苯(17.24克,143.44毫摩尔)和浓硫酸(140.6毫克,1.43毫摩尔)后，加热至100摄氏度，搅拌16小时。TLC板(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)显示起始物料已经反应完。反应溶液冷却至常温，乙酸乙脂萃取，卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在减压真空中浓缩。浓缩后的残渣经过硅胶洗脱柱色谱法(石油醚/乙酸乙脂＝1/1)纯化，得到白色的目标产物(1.676克，52.6％转化率)
LC-MS(ESI+):m/z 333.0(M+H)+.
步骤B:甲基-4-((3,8-二甲基-1,5-二氧代-3-苯基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((3-，4-甲基苄基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000291
常温下，在无水无氧的条件下向无水1，4-二氧六环(14ml)溶液中加6-溴-3,8-二甲基-3-苯基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(550mg,1.66毫摩尔)，4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(500毫克,1.49毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(152毫克,0.166毫摩尔),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(192毫克,0.332毫摩尔),碳酸铯(1.09克,3.323毫摩尔)，将反应溶液抽气并用氮气置换3次，然后反应混合物在微波中120℃反应3.5小时。LC-MS表明原料已完全消耗。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙脂(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩后的产物用色谱柱(石油醚/乙酸乙脂＝1/1)纯化，得到黄色的目标产物(725毫克，82.4％％转化率)。
LC-MS(ESI+):m/z 584.4(M+H)+.
步骤C:4-((3,8-二甲基-1,5-二氧代-3-苯基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((3-，4-二甲基苄基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000292
常温下，在无氧环境里，向四氢呋喃溶液(40ml)中加入4-((3,8-二甲基-1,5-二氧代-3-苯基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-(-(3,4-二甲基苄基)氨基)烟酸乙酯(1.45克,2.49毫摩尔)，水(10毫升),氢氧化锂(627毫克，14.9毫摩尔)后加热至65℃，搅拌16小时。LC-MS表明原料已完全消耗.将混合物冷却至室温，真空浓缩，然后向混合溶液中加入水(10mL)，搅拌5分钟。加入1M的盐酸溶液调节PH至5，过滤后得到目标产物(1.34克，97％收率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 556.4(M+H)+.
步骤D:8-氨基-3,12-二甲基-3-苯基-2,3-二氢咪唑并[1'，5'：1,6]吡啶并[3,4-B][1,6]萘啶1,5,11(6氢)-三酮(化合物7)
Figure BDA0001962167560000293
将多聚磷酸(30ml)和4-((3,8-二甲基-1,5-二恶英-3-苯基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((3,4-二甲基苯基)氨基)烟酸(1.2克,2.162毫摩尔)的混合物加热到130摄氏度反应16个小时。LC-MS表明原料已完全消耗。混合物冷却到常温，然后倒入冰水中,用饱和碳酸钠溶液调节PH至7.0。然后用混合有机溶剂二氯甲烷/异丙醇(二氯甲烷/异丙醇＝3/1)(150毫升x 4)萃取,过滤出絮状物,浓缩有机相，通过反相柱层析纯化，得到目标产物7(182毫克，21.71％收率)为绿色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 388.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),10.00(s,1H),8.80(s,1H),7.44-7.35(m,5H),7.35(s,2H),6.70(s,1H),2.99(s,3H),2.66(s,3H)。
步骤5:8-氨基-3,12-二甲基-3-苯基-2,3,6,11-四氢咪唑[1',5':1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷烃-1,5-二酮盐酸盐(化合物8)
Figure BDA0001962167560000301
常温下，向含有8-氨基-3,12-二甲基-3-苯基-2,3-二氢咪唑并[1'，5'：1,6]吡啶并[3,4-B][1,6]萘啶1,5,11(6氢)-三酮(170毫克，0.44毫摩尔)的氨水溶液(40毫升)中加入锌粉(281毫克,4.4毫摩尔)。将反应在350ml的封管中，100℃下搅拌16小时。LC-MS表明原料已完全消耗.将反应混合物冷却至室温。过滤反应混合物，滤液真空浓缩。浓缩后的产物用盐酸甲醇溶解，并通过反相柱色谱法纯化(甲醇/水＝33/100)，得到目标产物8(10.6毫克,6.4％收率)为粉色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 374.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),9.94(s,1H),9.88(s,1H),7.63(s,1H),7.41–7.26(m,7H),6.35(s,1H),3.91(s,2H),2.45(s,3H),2.23(s,3H).
实施例5：化合物9和10的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000302
步骤A:6-溴-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0001962167560000303
向二氧六环(50毫升)溶剂中依次加入5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.7克，7.35毫摩尔)，3-氟苯甲酮(10.1克，73.5毫摩尔)，浓硫酸(72毫克，0.74毫摩尔)，然后该反应在100度下加热反应16小时。冷却到室温，加入水稀释，乙酸乙酯(50毫升x2)萃取，有机相干燥浓缩后柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到白色产物(1.4克，产率：54.3％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.34(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.9,1.8,0.9Hz,1H),7.14(dt,J＝9.9,2.2Hz,1H),7.06(tdd,J＝8.2,2.5,0.8Hz,1H),6.90(s,1H),2.53(s,3H),2.34(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 352.2(M+H)+.
步骤B:6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-(3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基胺基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000311
氮气保护下，向25毫升微波管中依次加入二氧六环(2毫升)，4-氨基-6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)烟酸乙酯(1.4克，3.98毫摩尔)，6-溴-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1.15克，3.48毫摩尔)，双三(二亚苄基丙酮)二钯(354毫克，0.386毫摩尔)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(449毫克，0.77毫摩尔)，碳酸铯(2.54克，7.73毫摩尔)，微波120度反应4小时。反应液冷却到室温，到入到水中，用乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取，有机相干燥浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体(1.5克，产率：62.5％)。
LC-MS(ESI+):m/z 602.3(M+H)+.
步骤C:6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-(3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000312
室温下向四氢呋喃(150毫升)和水(100毫升)的混合溶液中加入6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-(3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基胺基)烟酸乙酯(1.5克，2.5毫摩尔)，氢氧化锂(1.05克，25毫摩尔)，混合物在60度下加热反应12小时。冷却到室温，减压除去四氢呋喃后，水相用1摩尔盐酸调节pH值到6。有固体析出，过滤取滤饼，并真空干燥得到黄色固体(1.6克，粗品)。
LC-MS(ESI+):m/z 574.3(M+H)+.
步骤D:8-氨基-3-(3-氟苯基)-3,12-二甲基-2,3-二氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘并吡啶-1,5,11(6氢)-三酮(化合物9)
Figure BDA0001962167560000321
向三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，10毫升)的混合溶剂中加入6-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-4-(3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧基-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基氨基)烟酸(700毫克，1.22毫摩尔)，然后反应体系在130度加热反应12小时。冷却到室温，混合液倾入到冰水中，用碳酸钠饱和溶液调节到pH＝7.5，然后用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，100毫升x 8)，用盐水(50毫升x1)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。产物用反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到标题产物(103毫克，产率：20.8％)为黄色固体化合物9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.95(s,1H),8.79(s,1H),7.49–7.36(m,1H),7.31(dt,J＝10.5,2.1Hz,1H),7.20(td,J＝8.3,2.3Hz,2H),6.70(s,2H),6.50(s,1H),3.00(s,3H),2.23(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 406.3(M+H)+.
步骤E:8-氨基-3-(三氟苯基)－3，12－二甲基－2,3,6,11-四氢咪唑并〔1，5’：1.6]吡啶并[3,4-b][16]萘啶衍生物1,5-二酮盐酸盐(化合物10)
Figure BDA0001962167560000322
在250毫升密封管中，向10毫升氨水溶液中加入8-氨基-3-(3-氟苯基)-3,12-二甲基-2,3-二氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘并吡啶-1,5,11(6氢)-三酮(78毫克，0.19毫摩尔)，锌粉(128毫克，1.97毫摩尔)，100度下加热过夜。冷却到室温，过滤掉固体残渣，滤液真空浓缩。产物用盐酸二氧六环(20mL)溶解后，通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到红色固体化合物10(15毫克，产率：19.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),9.97(s,1H),9.90(s,1H),7.64(s,1H),7.48–7.34(m,3H),7.27–7.13(m,3H),6.36(s,1H),3.91(s,2H),2.43(s,3H),2.21(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 392.2(M+H)+.
实施例6：化合物11和12的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000323
步骤A:6-甲基-4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0001962167560000331
室温氮气保护下，原料4-氨基-6-甲基烟酸甲酯(510毫克,3.07毫摩尔)，原料6-溴-8-甲基-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-1，5(2H)-二酮(1.05克,3.38毫摩尔)，Pd2(dba)3(280毫克,0.31毫摩尔),Xantphos(356毫克,0.61毫摩尔)以及碳酸铯(2.0克,6.14毫摩尔)混合于1,4-二氧六环(15毫升)中，置换氮气后反应在微波条件下于120摄氏度反应3.5小时。LC-MS检测，原料转化完全。将反应液冷却到室温，倒入乙酸乙酯(50毫升)和水(100毫升)的混合液中。然后将混合物过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤后抽干，用甲苯带水2次得到产品(1.41克,90％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 397.0(M+H)+.
步骤B:6-甲基-4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000332
在室温下将6-甲基-4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸甲酯(1.4克，3.5毫摩尔)和一水合氢氧化锂(600毫克，14.0毫摩尔)混合于四氢呋喃40毫升)和水(20毫升)中。反应在65℃下加热16小时。LC-MS显示完全转化。旋蒸去除有机溶剂。残留水相用二氯甲烷(40毫升)萃取。然后用4M的盐酸溶液将水层酸化至pH＝4。过滤混合物。将滤饼干燥后得到黄色固体产品(1.07g，80％产率)。
LC-MS(ESI+):m/z 383.0(M+H)+.
步骤C:8,12-甲基-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1，5，11(2氢，6氢)-三酮(化合物11)
Figure BDA0001962167560000333
将6-甲基-4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸(450毫克，1.18毫摩尔)混合于三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，7毫升)中，混合物在130℃搅拌18小时。LC-MS显示原料完全消耗。向反应液冷却到室温倒入冰水(10毫升)和甲醇(10毫升)中，并将混合物倒入饱和碳酸钠溶液(60毫升)。用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，70毫升x6)，萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物在二氯甲烷/甲醇(30毫升/1.5毫升)中搅拌半小时，然后过滤混合物。滤饼干燥后得到产品(400毫克，93％产率)为黄色固体化合物11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),10.23(s,1H),9.15(s,1H),7.66(s,1H),2.97(m,5H),2.55(s,3H),1.70(m,5H),1.53(d,J＝12.1Hz,2H),1.25(m,1H).
LC-MS(ESI+):m/z 365.0(M+H)+。
步骤D:8，12-二甲基-6，11-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶]-1，5(2氢)-二酮盐酸盐(化合物12)
Figure BDA0001962167560000341
将8,12-甲基-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1，5，11(2氢，6氢)-三酮(100毫克，0.275毫摩尔)和锌粉(180毫克，2.75毫摩尔)混合于氨水(15毫升)中。反应在密封管中于100摄氏度加热搅拌16小时。LC-MS检测，原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温。旋蒸后将混合物溶解于四氢呋喃(25毫升)和甲醇(25毫升)中，过滤并将滤液真空浓缩。用1N盐酸溶液将产物酸化至pH＝6.0。将产物真空浓缩并通过反相柱层析法(甲醇/水)纯化，得到目标化合物(15.0毫克，15％产率)为黄色固体化合物12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.94(s,1H),10.28(s,1H),10.22(s,1H),8.23(s,1H),7.16(s,1H),4.10(s,2H),2.97(m,2H),2.45(s,3H),2.40(s,3H),1.79–1.58(m,5H),1.45(d,J＝12.3Hz,2H),1.26–1.18(m,1H).
LC-MS(ESI+):m/z 351.0(M+H)+.
实施例7：化合物13和14的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000342
步骤A:6-溴-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0001962167560000343
室温在5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.5克，6.522毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)中的溶液中加入1-(3-氯苯基)乙-1-酮(10.1克，65.22毫摩尔)和浓硫酸(95.9毫克，0.978毫摩尔)，反应混合物在100℃下加热16h。LC-MS显示原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过柱层析法纯化产物，得到所需化合物(1.23克，51.5％产率)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.09(s,1H),7.50–7.35(m,3H),7.30–7.24(m,1H),2.44(s,3H),2.17(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 367.0 369.0(M+H)+.
步骤B:4-((3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000351
室温氮气保护下，在4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(1.224克，3.696毫摩尔)的1,4-二氧六环(150毫升)溶液中加入6-溴-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1.23克，3.36毫摩尔),Pd2(dba)3(461.8毫克，0.504毫摩尔),xantphos(291.7毫克，0.504毫克),碳酸铯(2.76克，8.403毫摩尔)。将反应液用氮气置换3次，反应混合物在氮气保护下，在105℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合液冷却至室温，倒入水中(30毫升)，有黄色固体形成。黄色固体通过过滤分离，用乙酸乙酯(10毫升x 2)和水(10毫升x 2)洗涤。固体真空干燥，得到所需化合物(700.1毫克，33.8％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 618.4(M+H)+.
步骤C:4-((3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000352
室温下将4-((3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(700毫克，1.135毫摩尔)溶于四氢呋喃(90毫升)和乙醇(10毫升)中，加入氢氧化锂(476.5毫克，11.35毫摩尔)，去离子水(10毫升)。反应在60℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将混合物真空浓缩，溶解于水(100毫升)中，用乙醚(30毫升)洗涤水层。用1M盐酸水溶液将水层酸化至pH＝6.0，形成黄色固体。过滤分离固体，真空干燥得到标题化合物(651毫克，97.4％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.51(s,1H),7.51(dd,J＝13.1,5.9Hz,1H),7.44–7.37(m,4H),7.29–7.20(m,4H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),2.45(s,3H),2.19(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 590.2(M+H)+.
步骤D:8-氨基-3-(3-氯苯基)-3,12-二甲基-2,3-二氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘并吡啶-1,5,11(6氢)-三酮(化合物13)
Figure BDA0001962167560000361
将4-((3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸(651毫克，1.105毫摩尔)溶于三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，15毫升)中,混合物在130℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，然后将混合物倒入冰水中。水层先用乙醚(50毫升)洗涤，再用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝7.0，然后用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，100毫升x 8)，用盐水(50毫升x1)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。产物用乙酸乙酯(10毫升x 2)洗涤，然后用甲醇(10毫升x 2)洗涤。得到的固体真空干燥，得到标题化合物(398.1毫克，85.6％)为黄色固体化合物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.95(s,1H),8.79(s,1H),7.53(s,1H),7.50–7.29(m,3H),6.69(s,2H),6.51(d,J＝11.1Hz,1H),3.00(s,3H),2.23(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 422.0(M+H)+.
步骤E:8-氨基-3-(3-氯苯基)-3,12-二甲基-2,3,6,11-四氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶-1,5-二酮盐酸盐(化合物14)
Figure BDA0001962167560000362
在250毫升密封管中，室温往8-氨基-3-(3-氯苯基)-3,12-二甲基-2,3-二氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶-1,5,11(6h)-三酮(200毫克，0.475毫摩尔)和氨水(50毫升)的混合溶液中加入锌粉(310.7毫克，4.75毫摩尔)。将反应物在105℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。将混合物溶解于四氢呋喃(50毫升)和甲醇(50毫升)中，过滤并将滤液真空浓缩。用1N盐酸水溶液将产物酸化至pH＝6.0,并将产物真空浓缩。通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到标题化合物(25.7毫克，收率13.3％)为黄色固体化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.37(s,1H),9.98(s,1H),9.90(s,1H),7.63(s,1H),7.49–7.35(m,5H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),6.36(s,1H),3.91(s,2H),2.43(s,3H),2.20(s,3H).
LC-MS(ESI+):m/z 408.2(M+H)+.
实施例8：化合物15和16的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000371
步骤A:4-((8’-甲基-1’,5’-二氧-2’,5’-二氢-1’氢-螺环[环己烷-1,3’-咪唑[1,5-a]吡啶]-6’-基)氨基)烟酸甲酯
Figure BDA0001962167560000372
将原料4-氨基烟酸甲酯(500毫克,3.29毫摩尔)，6-溴-8-甲基-1H-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-1，5(2氢)-二酮(1.02克,3.29毫摩尔)，Pd2(dba)3(300毫克,0.33毫摩尔),Xantphos(380毫克,0.66毫摩尔)以及碳酸铯(2.15克,6.58毫摩尔)混合于1,4-二氧六环(15毫升)中，置换氮气后，在微波条件下于120摄氏度加热反应6小时。LC-MS检测，原料完全转化为产物。将反应液倒入乙酸乙酯(50毫升)和水(100毫升)的混合液中。然后将混合物过滤，滤饼抽干，用甲苯带水2次得到黄色固体的产品(1.16克,92％产率)。
LC-MS(ESI+):m/z 383.0(M+H)+.
步骤B:4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000373
在室温下将4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸甲酯(1.34克，3.5毫摩尔)和一水合氢氧化锂(600毫克，14.0毫摩尔)混合于四氢呋喃(70毫升)，甲醇(20毫升)和水(40毫升)中。反应在65℃下加热18小时。LC-MS显示完全转化。旋蒸去除有机溶剂。残留水相用二氯甲烷(40毫升)萃取。然后用4摩尔每升的盐酸溶液将水层酸化至pH＝4。过滤混合物。将滤饼干燥后得到产物(1.1克，85％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 369.0(M+H)+.
步骤C:12-甲基-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1，5，11(2氢，6氢)-三酮(化合物15)
Figure BDA0001962167560000381
将4-((8-甲基-1，5-二氧-2，5-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1,5-a]吡啶]-6-基)氨基)烟酸(400毫克，1.09毫摩尔)混合于三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，10毫升)中，混合物在130℃搅拌40小时。LC-MS显示原料消耗完全。将反应液冷却到室温，倒入冰水(10毫升)和甲醇(10毫升)中，并将混合物倒入饱和碳酸钠溶液(80毫升)。用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，80毫升x6)，萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物在二氯甲烷/甲醇(30毫升/1.5毫升)中搅拌1小时，然后过滤混合物。滤饼干燥后得到呈黄色固体的产品化合物15(350毫克，91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.70(s,1H),10.39(s,1H),9.31(s,1H),8.74(d,J＝6.4Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),2.97(m,5H),1.87–1.62(m,5H),1.54(d,J＝11.8Hz,2H),1.31–1.20(m,1H).
LC-MS(ESI+):m/z 351.0(M+H)+.
步骤D:12-甲基-6，11-二氢-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶]-1，5(2氢)-二酮盐酸盐(化合物16)
Figure BDA0001962167560000382
将12-甲基-1氢-螺环[环己烷-1,3-咪唑[1，5：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1，5，11(2氢，6氢)-三酮(200毫克，0.0.573毫摩尔)和锌粉(372.5毫克，5.73毫摩尔)混合于氨水(40毫升)中。反应在密封管中于105摄氏度加热搅拌16小时。LC-MS检测，原料完全消耗。将反应混合物浓缩至干。粗产品溶于4M的盐酸甲醇(10毫升)后再真空浓缩。将产物通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到目标化合物(16.5毫克，8.6％产率)为黄色固体化合物16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.93(s,1H),10.40(s,1H),10.23(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(d,J＝6.7Hz,1H),4.15(s,2H),2.96(t,J＝11.1Hz,2H),2.40(s,3H),1.81–1.57(m,5H),1.45(d,J＝11.9Hz,2H),1.29–1.14(m,1H).
LC-MS(ESI+):m/z 337.0(M+H)+.
实施例9：化合物17和18的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000391
步骤A:6-溴-1'，8-二甲基-2氢-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮
Figure BDA0001962167560000392
常温下在封管中，向无水1，4-二氧六环(8毫升)溶液中加入5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(800毫克3.48毫摩尔)，1-甲基哌啶-4-酮(472毫克,4.17毫摩尔)和盐酸二氧六环溶液(4M，8毫升)后，加热至110摄氏度，在封管中反应16小时。LC-MS显示起始物料已经反应完。反应溶液减压浓缩。浓缩后的粗产物经过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到黄色的目标产物(1克，88.2％产率)。
LC-MS(ESI+):m/z 326.0(M+H)+.
步骤B:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((1’,8-二甲基-1,5-二氧基-1,5-二氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-哌啶基]-6-基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000393
常温下，在无水无氧的条件下向无水1，4-二氧六环(13毫升)溶液中加6-溴-1'，8-二甲基-2氢-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(700毫克,2.15毫摩尔)，4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(643.58毫克,1.94毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(197.3毫克,0.215毫摩尔),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(249.3毫克,0.43毫摩尔),碳酸铯(1.407克,4.3摩尔)。将反应液用氮气置换3次，反应混合物在氮气保护下，在微波中120℃反应4小时。LC-MS表明原料已反应完全，将反应混合液冷却至室温，倒入水中(30毫升)，有黄色固体形成。黄色固体通过过滤分离，用乙酸乙酯(10毫升x 2)和水(10毫升x 2)洗涤。固体真空干燥，得到所需化合物(650毫克，53.5％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 577.4(M+H)+.
步骤C:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((1’,8-二甲基-1,5-二氧基-1,5-二氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-哌啶基]-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000401
常温下，向四氢呋喃溶液(100ml)中加入6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((1’,8-二甲基-1,5-二氧基-1,5-二氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-哌啶基]-6-基)氨基)烟酸乙酯(1.3克,2.25毫摩尔)，去离子水(20毫升),氢氧化锂(567.37毫克，13.51毫摩尔)后加热至65℃，搅拌16小时。LC-MS表明原料已完全消耗。将混合物冷却至室温并过滤。滤液用1M盐酸溶液调节pH＝7，形成黄色固体。过滤分离固体，真空干燥得到目标化合物(750毫克，60.6％产率)。
LC-MS(ESI+):m/z 549.4(M+H)+.
步骤D:8-氨基-1'，12-二甲基-2氢-螺[咪唑并[1'，5'：1,6]吡啶并[3,4-B][1,6]二氮杂萘-3,4'-哌啶]-1,5,11(6氢)-三酮(化合物17)
Figure BDA0001962167560000402
将溶6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((1’,8-二甲基-1,5-二氧基-1,5-二氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-哌啶基]-6-基)氨基)烟酸(700毫克,1.277毫摩尔)溶于三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，25毫升)中，加热到130摄氏度，并搅拌反应16个小时。LC-MS显示起始原料完全消耗。混合物冷却到常温，然后倒入冰水中,用饱和碳酸钠溶液调节pH＝7，有不溶固体析出。将混合物过滤，滤饼通过反相柱层析(甲醇/水)纯化，得到目标化合物17(198.4毫克,40.91％产率)为绿色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 381.4(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.99(s,1H),8.81(s,1H),7.18(s,2H),6.80(s,1H),3.66(d,J＝11.1Hz,2H),3.42(t,2H),3.34-3.24(m,2H),2.95(s,3H),2.81(s,3H),1.89(d,J＝12.8Hz,2H)
步骤E:8-氨基-1'，12-二甲基-6,11-二氢-2氢-螺[咪唑并[1'，5'：1,6]吡啶并[3,4-B][1,6]萘啶-3，4'-哌啶]-1,5-二酮(化合物18)
Figure BDA0001962167560000411
常温下，向含有8-氨基-1'，12-二甲基-2氢-螺[咪唑并[1'，5'：1,6]吡啶并[3,4-B][1,6]二氮杂萘-3,4'-哌啶]-1,5,11(6氢)-三酮(100毫克，0.263毫摩尔)的乙醇溶液(5毫升)中加入锌粉(336.8毫克,5.263毫摩尔)和氢氧化钠溶液(1M，5毫升)。反应液加热至78摄氏度，搅拌16小时。LC-MS表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液用1M盐酸溶液调节pH＝5，并真空浓缩。将粗产品通过反相柱层析法(甲醇/水)纯化，得到标题化合物(2.5毫克,2.5％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 367.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.29(s,1H),9.96(s,2H),7.65(s,1H),7.46(s,2H),6.49(s,1H),3.90(s,2H),3.64(d,J＝11.1Hz,2H),3.46-3.37(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.80(s,3H),2.39(s，3H),1.82(d，J＝12.8Hz，2H)。
实施例10：化合物19的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000412
步骤A:6-溴-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-吡喃]-1,5-二酮
Figure BDA0001962167560000413
室温在5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.5克，6.522毫摩尔)的1,4-二氧六环(50毫升)中的溶液中加入四氢-4氢-吡喃-4-酮(6.52克，65.22毫摩尔)和浓硫酸(95.9毫克，0.978毫摩尔)，反应混合物在100℃下加热16小时。LC-MS显示原料完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取，用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。通过柱层析法纯化产物，得到所需化合物(1.31克，64.4％产率)为白色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 313.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),8.05(s,1H),3.92(dd,J＝11.7,5.1Hz,2H),3.66(t,J＝11.8Hz,2H),3.17(td,J＝13.0,5.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.43(d,J＝12.8Hz,2H).
步骤B:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1,5-二氧基-1,2',3',5,5',6'-六氢-2H-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基)烟酸乙酯
Figure BDA0001962167560000421
室温氮气保护下，在4-氨基-6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(1.05克，3.17毫摩尔)的1,4-二氧六环(150毫升)溶液中加入6-溴-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-吡喃]-1,5-二酮(900豪克，2.885毫摩尔),Pd2(dba)3(396.4毫克，0.433毫摩尔),xantphos(250.5毫克，0.433毫摩尔),碳酸铯(2.35克，7.213毫摩尔)。将反应液用氮气置换3次，反应混合物在氮气保护下，在105℃加热12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将反应混合液冷却至室温，倒入水中(30毫升)，有黄色固体形成。黄色固体通过过滤分离，用乙酸乙酯(10毫升x 2)和水(10毫升x 2)洗涤。固体真空干燥，得到所需化合物(850毫克，55.4％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 564.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),10.31(s,1H),8.55(s,1H),7.34(s,1H),7.30–7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.66–6.53(m,2H),6.48(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.40(d,J＝4.8Hz,2H),3.92(dd,J＝11.5,5.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.72–3.62(m,2H),3.44(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.24(td,J＝12.7,5.0Hz,2H),2.41(s,3H),1.39(t,J＝13.8Hz,2H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤C:6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1,5-二氧基-1,2',3',5,5',6'-六氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001962167560000422
室温下将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1,5-二氧基-1,2’,3’,5,5’,6’-六氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-吡喃]-6-基)氨基)烟酸乙酯(850毫克，1.51毫摩尔)溶于四氢呋喃(90毫升)和乙醇(10毫升)中，加入氢氧化锂(317.1毫克，7.55毫摩尔)，去离子水(10毫升)。反应在60℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。将混合物真空浓缩，溶解于水(100毫升)中，用乙醚(30毫升)洗涤水层。用1M盐酸水溶液将水层酸化至pH＝6.0，形成黄色固体。过滤分离固体，真空干燥得到目标化合物(755毫克，93.5％)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 536.2(M+H)+.
步骤D:8-氨基-3-(2-羟乙基)-12-甲基-3-乙烯基-2,3-二氢咪唑[1'，5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]萘啶-1,5,11(6氢)-三酮(化合物19)
Figure BDA0001962167560000431
将6-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((8-甲基-1,5-二氧基-1,2',3’,5,5’,6’-六氢-2氢-螺环[咪唑[1,5-a]吡啶-3,4’-吡喃]-6-基)氨基)烟酸(450毫克，0.841毫摩尔)溶于三氟甲磺酸和多聚磷酸(三氟甲磺酸/多聚磷酸＝5/1，15毫升)中,混合物在130℃下加热12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶板)表明原料完全消耗。混合物冷却到室温，然后将混合物倒入冰水中。水层先用乙醚(50毫升)洗涤，再用1M氢氧化钠水溶液碱化至pH＝7.0，然后用二氯甲烷和异丙醇的混合溶剂萃取(二氯甲烷和异丙醇＝3/1，100毫升x 8)，用盐水(50毫升x 1)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的浓缩物通过反相柱层析法(乙腈/水)纯化，得到化合物19(28.1毫克，9.1％产率)为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 368.0(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.81(s,1H),8.80(s,1H),7.36(s,1H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.83(s,1H),6.58(dd,J＝17.3,10.5Hz,1H),5.45(d,J＝17.3Hz,1H),5.32(d,J＝10.6Hz,1H),3.45–3.30(m,2H),2.92(s,3H),2.86–2.74(m,1H),2.28–2.18(m,1H).
实施例11：化合物20的合成
合成路线:
Figure BDA0001962167560000432
步骤A:8'-氨基-12'-甲基-6',11'-二氢-2'H-螺环[环己烷-1,3'-咪唑[1',5'：1,6]吡啶[3,4-b][1,6]环烷]-1',5'-二酮-11',11'-二氘盐酸盐(化合物20)
Figure BDA0001962167560000433
室温下将8'-氨基-12'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑[1',5':1,6]吡啶并[3,4-b][1,6]萘啶]-1',5',11'(6'氢)-三酮(化合物1)(100毫克，0.27毫摩尔)和锌粉(180毫克，2.74毫摩尔)混合于氢氧化钠(1M的重水溶液，2毫升)和氘代甲醇(2毫升)中。反应液在70摄氏度加热搅拌16小时。LC-MS检测反应，显示生成产物，很少的原料剩余。将反应液冷却至室温后过滤。滤液中加入氯化氢的甲醇溶液(4M，15毫升)至pH＝3.0，用旋转蒸发仪将该溶液浓缩干，得到的粗产品用中压反相柱层析纯化(甲醇/去离子水)，得到目标化合物20(18.9毫克，收率19％)，为黄色固体。
LC-MS(ESI+):m/z 354.2(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(s,1H),10.15(s,1H),9.98(s,1H),7.64(s,1H),7.36(s,2H),6.46(s,1H),3.02–2.94(m,2H),2.39(s,3H),1.77–1.58(m,5H),1.44(d,J＝12.4Hz,2H),1.27–1.15(m,1H).
MNK生物学酶测定
利用HTRF激酶测定试剂盒(Cisbio，目录号62ST1PEB)筛选MNK抑制化合物。所有激酶反应均在反应缓冲液(试剂盒提供)中进行。最终MNK1反应包含3ng/ul重组MNK1(赛默飞世尔(ThermoFisher)，PV6023)、1μM MNK底物肽STK1(试剂盒提供)、100μM ATP，和不同浓度的感兴趣的抑制性化合物。最终MNK2反应包含1ng/ul重组MNK2(赛默飞世尔(ThermoFisher)，PV5607)、1μM MNK底物肽STK1(试剂盒提供)、100μM ATP，和不同浓度的感兴趣抑制性化合物。各反应中的最终DMSO浓度是1％。
激酶反应在384孔白平底聚苯乙烯板中以终体积10μl进行。MNK1/2酶与化合物和底物肽预孵育5分钟，然后添加ATP。添加ATP之后，激酶反应在25℃孵育120分钟或60分钟。反应后续通过添加5μl的底物抗体EU3+检测试剂和5μl的XL665检测试剂来终止，并且另孵育60分钟。发光信号用EnVision酶标仪计数器(Perkin Elmer)检测，并且利用来自10-点化合物稀释系列的信号来计算实现50％酶活抑制的所需的化合物浓度(IC50)。
这些测定的结果列于下表1。就此而言，小于0.01μM的IC50值标记为“+++”，从0.01到0.1μM标记为“++”，并且大于0.1至10.0μM标记为“+”,NA表示“未测得”。
表1
MNK生物学酶测定(IC50)
化合物编号 MNK1 MNK2 化合物编号 MNK1 MNK2
1 ++ ++ 2 ++ +++
3 ++ ++ 4 ++ ++
5 +++ +++ 6 ++ +++
7 ++ ++ 8 ++ NA
9 ++ NA 10 ++ ++
13 ++ ++
peIF4E信号转导细胞测定
磷酸化eIF4E采用CisBio peIF4E测定试剂盒(CisBio，目录号64EF4PEG)来测定。细胞以90μL体积铺板于96孔细胞培养板中，每孔细胞量是5*104个。化合物(10X)采用三倍连续稀释后，以10μL体积添加至细胞板中，最终DMSO浓度是1％，并在37℃孵育两小时。细胞板以300g速度离心5分钟，小心移出细胞上清液。立即添加50μL的细胞裂解缓冲液(1X)，并在25℃条件下振荡孵育至少30分钟。通过吹打均质化之后，将16μL的细胞裂解物从96孔细胞培养板转移至384孔小体积微孔板中。按照试剂盒说明书，用检测缓冲液制备抗体混合溶液，并以4μL体积添加在有细胞裂解液的384孔小体积微孔板。用封板器覆盖并25℃孵育过夜。在EnVision酶标仪计数器上读取两个不同波长的荧光发射(665nm和615nm)。发射比率导入GraphPadPrism软件，拟合出酶活性50％抑制时所需的化合物浓度(IC50)。
这些测定的结果列于下表2。就此而言，小于0.05μM的IC50值标为“+++”，0.05～1.0μM标为“++”，大于1.0至100μM标为“+”，并且NA指“未测得”。
表2
peIF4E信号转导细胞测定(IC50)
化合物编号 IC<sub>50</sub> 化合物编号 IC<sub>50</sub>
1 +++ 2 +++
3 ++ 4 ++
5 +++ 6 +++
7 + 8 ++
9 ++ 10 ++
11 + 12 ++
13 ++ 14 ++
15 ++ 16 +++
17 + 18 ++
19 + 20 +++
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的化合物：
Figure FDA0001962167550000011
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为-N-或-CR7-；
X是-(CR1aR1b)p-M-(CR2aR2b)q-，其中，M是化学键，或选自-N(R9)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；
p和q各自独立地为0、1或2；
Y选自-N(R8)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-，或-CHR9-；
W1和W2独立地选自O、S或N-OR’,其中R’是C1-C8烷基；
R1是氢、-OH、乙酰基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
n是1、2或3；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R2和R3与其连接的碳原子共同形成选自下组的基团：C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R1a、R1b、R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-S(C1-C8烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自下组：-H、-OH、-CN、-SR10、卤素、-S(O)2(C1-C8)烷基、-NH-S(O)2(C1-C8)烷基、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)R10、-N(R10)2、-(C1-C4亚烷基)N(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-O(C1-C8烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(C1-C8亚烷基)NHR10、-O(C1-C8亚烷基)N(R10)2、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R5和R7与其相连的碳原子共同形成C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R10是-H、-OH、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C8烷基)、-NH-C(O)(C1-C8烷基)、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、-S(C1-C8烷基)、乙酰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-O(C1-C8烷基)、-(C1-C8卤代烷基)、C1-C8烷基胺基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)O-(C1-C8烷基)、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
其中，各个烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、胺基任选被1、2或3个J基团取代，且所述的J选自下组：-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)N(R9)2、-N(R9)2、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-N(R9)2、羟基、氰基、卤素、乙酰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、-S-(C1-C4烷基)、氰基-(C1-C4亚烷基)、C1-C4烷基胺基、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、N(R9)2-C(O)-C1-C4亚烷基、-CHR9-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、C2-C4亚烯基-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C3-C8环烷基、-C(O)-C3-C8环烷基、-CHR9-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C6-C10芳基、-C(O)-C6-C10芳基、-CHR9-C(O)-5-12元杂环基、-C(O)-5-12元杂环基；或位于相同原子上的两个J基团共同形成氧代(＝O)；并且
R8和R9是氢、C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基、-NH2或-OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1，且Y是-N(R8)-。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自下组：-C(＝O)-、-CH2-、-CD2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-或-CHF2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W1和W2是O。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、亚乙烯基、亚丙炔基、2-甲基-1-亚丙烯基、苄基、氟苄基、氯苄基、环戊基、环己基、二氟环己基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙烯基、噻吩、噻唑、亚甲基腈、氯苯基、氟苯基、氟氯苯基、二氟苯基、吡啶、甲基吡啶、氯吡啶、N-甲基氨基亚甲基、氨基亚甲基、1-氨基乙烯基、甲基氨基亚甲基、1-羟基乙烯基，或1,1-二氟乙烯基；或R2和R3与其相连的碳原子一起形成选自下组的环：环丁基环、环戊基环、环己基环、二环[2.2.2]辛烷环，和降冰片环。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0001962167550000031
Figure FDA0001962167550000041
Figure FDA0001962167550000051
7.一种药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐；和任选的(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症。
9.如权利要求1-6任一所述的化合物的用途，其特征在于，所述的化合物用于制备治疗或预防与MNK的活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的疾病或病症选自下组：结直肠癌，胃癌，甲状腺癌，肺癌，白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，毛细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，胰腺癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，脑癌，CNS癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌、乳腺癌、不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适宜的细胞免疫应答、不适宜的细胞炎症应答、白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、肺肿瘤和肺转移瘤、胸部肿瘤、非小细胞肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳房和其他妇科肿瘤、泌尿系肿瘤、肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、肿瘤转移、神经变性病症。
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