JP7315435B2 - 抗ヒトパピローマウイルス抗原t細胞の調製方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2013年7月15日出願の米国仮特許出願第61/846,161号(参照により、そ
の全体が本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
いくつかのタイプの癌、例えば子宮頸癌などの主因は、ヒトパピローマウイルス(HPV
)感染である。化学療法などの治療法の進歩にもかかわらず、HPV関連癌を含む多くの癌
の予後は不良である場合がある。従って、癌、特にHPV関連癌に対して、満たされていな
い更なる治療の必要性が存在する。
本発明の一実施態様は、HPV特異的T細胞集団を調製する方法であって、HPV陽性腫瘍サ
ンプルを複数(multiple)のフラグメントに分割すること;該複数のフラグメントを、1
のみのサイトカインの存在下、別個に培養すること;培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験すること;特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに、選択されたT細胞の数を拡大(expanding)し
て、HPV特異的T細胞集団を作製することを含む、方法を提供する。
サンプルを複数のフラグメントに分割すること;該複数のフラグメントを別個に培養すること;培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験すること;特異的な自己HPV
陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに、(i)OKT3抗体及び(ii)インターロイキン(IL)-2の一方又は両方を用いて、選択されたT細胞の数を拡大し、HPV特異的T細胞集団を作製することを含む、方法を提供する。
別個に培養すること;培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験すること;特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択するこ
と;選択されたT細胞の数を拡大して、養子細胞療法(adoptive cell therapy)のためのHPV特異的T細胞集団を作製すること;並びに、数を拡大した該T細胞を、哺乳動物におい
て癌を治療又は予防するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
ヒトパピローマウイルス(HPV)特異的T細胞集団が、様々な適用のため、例えば養子細胞療法などのために調製され得ることを発見した。本発明の方法は、様々な病態(conditions)、例えば癌などを治療するのに有用である細胞を作製し得る。
を低下させながら、例えば、最小化又は排除しながら、癌細胞の破壊を標的化すると考えられる。さらに、本発明の方法の一実施態様は、骨髄非破壊的な(nonmyeloablative)化学療法を含むことから、本発明の方法は、有利には、全身照射(TBI)を伴う治療にふさ
わしくない患者、例えば、治療前に既に骨髄破壊的な療法(例えば、放射線療法)を受けている患者;併発状態を有する患者;及び2×106 CD34+細胞/kg未満である患者などを治
療するために使用され得る。さらに、癌を治療する本発明の方法は、有利には、他のタイプの治療(例えば、化学療法単独、手術、又は放射線など)に応答しないHPV陽性癌を首
尾よく治療又は予防し得る。
ンプルは、任意の適切な様式(例えば、生検又は外科的切除など)で哺乳動物から得られてよい。
んでよい。HPVは任意のHPVサブタイプであってよい。好ましくは、HPVサブタイプは、HPV
16又はHPV 18である。試験は、HPV感染細胞により特異的に発現される任意のタンパク質(例えば、抗原)、例えば、HPV 16 E6、HPV 16 E7、HPV 18 E6及びHPV 18 E7の任意の1
つ以上の発現、HPV特異的タンパク質をコードする任意のRNAの発現、又はそれらの組み合わせについて試験することを含んでよい。HPV感染について試験することは、当分野で既
知の任意の適切な様式で実施されてよい。例示的なHPV試験には、逆転写酵素(RT)ポリ
メラーゼ連鎖反応(PCR)に基づくジェノタイピング及びウエスタンブロットの任意の1つ
以上が含まれてよい。腫瘍サンプルは、任意のHPVサブタイプの感染、例えば、HPV 16感
染又はHPV 18感染などに対して陽性であってよい。
含む。腫瘍サンプルは、任意の適切な数のフラグメント、例えば、4、8、12、16、20、24、28、32、36、40又はそれ以上のフラグメントなどに分割されてよい。好ましくは、腫瘍サンプルは24のフラグメントに分割される。腫瘍サンプルは、任意の適切な様式で、例えば、機械的に(例えば、gentleMACSTM Dissociator, Miltenyi Biotec, Auburn, CAなど
を用いて腫瘍を脱凝集(disaggregating)させて)又は酵素的に(例えば、コラゲナーゼ又はDNase)、分割されてよい。
い実施態様において、当該方法は、1のみのサイトカインの存在下で腫瘍フラグメントを
培養することを含む。サイトカインは、任意の適切なサイトカイン、例えば、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-15又はIL-12などであってよい。好ましくは、サイトカインはIL-2である。腫瘍フラグメントは、任意の適切な量のサイトカイン(例えば、約30 IU/mLから約6,000 IU/mL、好ましくは約6,000 IU/mL)中で培養されてよい。好ましくは、当該方法は、約6,000 IU/mLのIL-2中で腫瘍フラグメントを培養することを含む。
方法は、T細胞をコンフルエンスまで(例えば、24ウェルプレート中、1 mLあたり約2×106リンパ球)、例えば約12日間から約28日間など、培養することを含んでよい。
について試験することを含んでよい。特異的な自己HPV陽性腫瘍認識は、当分野で既知の
任意の方法により、例えば、自己HPV陽性腫瘍細胞との共培養後にサイトカイン放出(例
えば、インターフェロン(IFN)-γ)を測定することなどにより試験され得る。T細胞は
、例えば、自己HPV陽性腫瘍細胞との共培養により、以下の1以上であるIFN-γ放出がもたらされる場合に、HPV陽性腫瘍を認識すると考えられてよい:(i)T細胞を単独で培養し
た場合に測定されるIFN-γ量(バックグラウンド)の2倍;(ii)少なくとも約200 pg/mL以上(例えば、200 pg/mL以上、300 pg/mL以上、400 pg/mL以上、500 pg/mL以上、600 pg/mL以上、700 pg/mL以上、1000 pg/mL以上、5,000 pg/mL以上、7,000 pg/mL以上、10,000
pg/mL以上、又は20,000 pg/mL以上);及び(iii)MHCクラスI抗体により、約40%超、
約50%超又は約60%超ブロックされる。
提示細胞(例えば、樹状細胞)であってHPV抗原のペプチドをパルスしたものとの共培養
後にサイトカイン放出(例えば、IFN-γ)を測定することなどにより試験され得る。T細
胞は、例えば、IFN-γ放出が、以下の一方又は両方である場合に、HPV抗原を認識すると
考えられてよい:(i)ネガティブコントロールペプチドをパルスした抗原提示細胞とT細胞を培養した場合に測定されるIFN-γ量の2倍、及び(ii)抗原陰性の抗原提示細胞に低
濃度のHPV 16又はHPV 18ペプチド(例えば、約0.05 ng/mLから約5 ng/mL、0.05 ng/mL、0.1 ng/mL、0.5 ng/mL、1 ng/mL又は5 ng/mL)をパルスしたものとの共培養時に、少なく
とも約200 pg/mL以上(例えば、200 pg/mL以上、300 pg/mL以上、400 pg/mL以上、500 pg/mL以上、600 pg/mL以上、700 pg/mL以上、1000 pg/mL以上、5,000 pg/mL以上、7,000 pg
/mL以上、10,000 pg/mL以上、又は20,000 pg/mL以上)のIFN-γ。T細胞はまた、抗原陰性の抗原提示細胞により高濃度のHPVペプチドをパルスしたものとの共培養時にIFN-γを分
泌してもよい。
胞集団は、1のみのHPV抗原を特異的に認識してよいが、いくつかの実施態様において、T
細胞集団は、2以上のHPV抗原を特異的に認識してもよい。これに関して、T細胞集団は、
それぞれが異なるHPV特異性を有する複数のT細胞を含んでよい。例えば、T細胞集団は、HPV 16 E6を特異的に認識するいくつかのT細胞と、HPV 16 E7を特異的に認識する他のT細
胞とを含んでよく、或いは該集団は、HPV 18 E6を特異的に認識するいくつかのT細胞と、HPV 18 E7を特異的に認識する他のT細胞とを含んでよい。
細胞を選択することを含んでよい。本発明の一実施態様において、T細胞を特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験することにより、HPVを認識するT細胞を含有するその培養物が同定されてよいが、HPV反応性T細胞を含有するその培
養物はまた、他の非HPV腫瘍抗原に対して反応性である追加のT細胞を含有してもよい。従って、選択されるT細胞集団は、複数の特異性を有するポリクローナルT細胞を含んでよい。本発明の別の実施態様において、該試験により、HPVを認識するT細胞のみを含有する培養物が同定される。これに関して、選択されるT細胞集団は、HPV特異性のみを有するT細
胞を含んでよい。
さらに含んでよい。急速拡大(rapid expansion)により、約10日間から約14日間の期間
、好ましくは約14日間の期間にわたって、少なくとも約100倍(又は200-、300-、400-、500-、600-、700-、800-、900-倍若しくはそれ以上)の抗原特異的T細胞数の増加が提供される。より好ましくは、急速拡大により、約10日間から約14日間の期間、好ましくは約14日間の期間にわたって、少なくとも約1000倍(又は1500-、2000-、2500-、3000-倍若しくはそれ以上)の増加が提供される。最も好ましくは、急速拡大により、約10日間から約14日間の期間、好ましくは約14日間の期間にわたって、少なくとも約1000倍から約3000倍の増加が提供される。
特許出願公開公報第2012/0244133号;Dudley et al., J. Immunother., 26:332-42(2003);及びRiddell et al., J. Immunol. Methods, 128:189-201(1990)などに記載されるように、当分野で既知であるようないくつかの方法のいずれかにより達成され得る。例えば、T細胞の数は、フィーダーリンパ球と、インターロイキン-2(IL-2)又はインター
ロイキン-15(IL-15)のいずれか(IL-2が好ましい)との存在下、非特異的T細胞受容体
刺激を用いて、急速拡大され得る。非特異的T細胞受容体刺激は、およそ30 ng/mLのOKT3
(マウスモノクローナル抗CD3抗体)(Ortho-McNeil, Raritan, N.J.から入手可能)を含み得る。或いは、T細胞の数は、T細胞増殖因子(例えば、300 IU/mLのIL-2又はIL-15などであり、IL-2が好ましい)の存在下、任意選択でベクターから発現され得る癌抗原(1以
上であり、エピトープ(複数可)などのその抗原性部分、又は細胞を含む)、例えば、0.3 μM MART-1:26-35(27L)又はgp100:209-217(210M)などでのin vitro刺激により急速拡大され得る。in vitroで誘導されるT細胞の数は、抗原提示細胞上にパルスされた癌
抗原と同一の抗原(複数可)で再刺激することにより急速拡大されてよい。一実施態様において、T細胞の数は、米国特許出願公開公報第2012/0244133号に記載されるように、ガ
ス透過性容器中で拡大される。
種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己フィーダー細胞の一方又は両方、並びに(iii)OKT3抗体及び(iv)T細胞増殖因子(例えば、IL-2又はIL-15であり、IL-2
が好ましい)の一方又は両方を用いて、T細胞の数を拡大することを含む。当該方法は、
(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己フィー
ダー細胞の一方又は両方、並びに(iii)OKT3抗体及び(iv)インターロイキン(IL)-2
の一方又は両方を用いて、T細胞の数を拡大することを含んでよい。好ましくは、当該方
法は、(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己
フィーダー細胞の一方又は両方、並びに(iii)OKT3抗体及び(iv)インターロイキン(IL)-2の両方を用いて、T細胞の数を拡大することを含む。特に好ましい実施態様において、当該方法は、(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞、(ii)OKT3抗体及び(iii)インターロイキン(IL)-2を用いて、T細胞の数を拡大することを含む。
数のフラグメントに分割すること;該複数のフラグメントを別個に培養すること;培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認
識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験すること;特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに、(i)OKT3抗体
及び(ii)インターロイキン(IL)-2の一方又は両方を用いて、選択されたT細胞の数を
拡大し、HPV特異的T細胞集団を作製することを含む、方法を提供する。腫瘍サンプルを分割すること、腫瘍フラグメントを培養すること、T細胞を得ること、T細胞を試験すること、T細胞を選択すること、及び選択されたT細胞の数を拡大することは、本発明の他の側面に関して本明細書に記載するように実施されてよい。
サブタイプ、例えば、HPV 16又はHPV 18などに対して陽性であってよい。代替的又は追加的に、本発明の方法により作製されるT細胞集団は、任意のHPV抗原、例えば、HPV 16 E6
、HPV 16 E7、HPV 18 E6及びHPV 18 E7の任意の1つ以上などを特異的に認識してよい。いくつかの実施態様において、T細胞集団は、1のみのHPV抗原を特異的に認識してよいが、
いくつかの実施態様において、T細胞集団は、2以上のHPV抗原を特異的に認識してもよい
。これに関して、数を拡大したT細胞の集団は、それぞれが異なるHPV特異性を有する複数のT細胞を含んでよい。例えば、数を拡大したT細胞の集団は、HPV 16 E6を特異的に認識
するいくつかのT細胞と、HPV 16 E7を特異的に認識する他のT細胞とを含んでよく、或い
は該集団は、HPV 18 E6を特異的に認識するいくつかのT細胞と、HPV 18 E7を特異的に認
識する他のT細胞とを含んでよい。本発明の方法により作製される、数を拡大したT細胞の集団が、HPV陽性細胞を特異的に認識する能力及びHPV抗原を特異的に認識する能力は、本発明の他の側面に関して本明細書に記載するように測定されてよい。
特異的T細胞集団を調製すること、及び該T細胞集団を、哺乳動物において癌を治療又は予防するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
陽性腫瘍サンプルを複数のフラグメントに分割すること;該複数のフラグメントを別個に培養すること;培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について試験すること;特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;選
択されたT細胞の数を拡大して、養子細胞療法のためのHPV特異的T細胞集団を作製するこ
と;並びに、数を拡大した該T細胞を、哺乳動物において癌を治療又は予防するのに有効
な量で哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。腫瘍サンプルを分割すること、腫瘍フラグメントを培養すること、T細胞を得ること、T細胞を試験すること、T細胞を選
択すること、及び選択されたT細胞の数を拡大することは、本発明の他の側面に関して本
明細書に記載するように実施されてよい。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において病態(condition)を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の本発明の方法のい
ずれかに従ってHPV特異的T細胞集団を調製すること、及び該T細胞集団を、哺乳動物にお
いて該病態を治療又は予防するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含み、ここで、該病態が、癌、HPV 16感染、又はHPV陽性の前癌状態(premalignancy)である、方法を提供する。
パ球枯渇化学療法は、任意の適切なかかる療法であり得、任意の適切な経路により投与され得る。骨髄非破壊的なリンパ球枯渇化学療法は、特に癌がHPV陽性癌(転移性であり得
る)である場合に、シクロホスファミド及びフルダラビンの投与を含み得る。シクロホスファミド及びフルダラビンの好ましい投与経路は静脈内である。同様に、任意の適切な用量のシクロホスファミド及びフルダラビンが投与され得る。好ましくは、特に癌がHPV陽
性癌である場合に、およそ60 mg/kgのシクロホスファミドが2日間投与され、その後、お
よそ25 mg/m2のフルダラビンが5日間投与される。本発明の一実施態様において、骨髄非
破壊的なリンパ球枯渇化学療法は、T細胞を投与する前に投与される。
は、T細胞は、動脈内又は静脈内注入として、好ましくは約30分間から約60分間持続させ
て、投与される。投与経路の他の例として、腹腔内、髄腔内、及びリンパ管内(intralymphatic)が挙げられる。
ついて濃縮(enriching)することを含む。T細胞を培養後、該T細胞を、例えばCD8マイクロビーズ分離(例えば、CliniMACS plus CD8マイクロビーズシステム(Miltenyi Biotec
)を用いて)を用いて、CD4+細胞について枯渇させ、CD8+細胞について濃縮する。特定の理論に拘束されるものではないが、いくつかのT細胞培養物をCD8+濃縮することにより、
バルク培養物では明白となり得なかったin vitro腫瘍認識が明らかとなり、他の培養物における腫瘍のin vitro認識の改善が明らかとなると考えられる。さらに、濃縮されたCD8+
T細胞は、臨床スケールの急速拡大において、バルクT細胞よりも確実且つ予想どおりに
振る舞うと考えられる。
ついて濃縮することを含む。T細胞を培養後、該T細胞を、例えばCD4マイクロビーズ分離
(例えば、CliniMACS plus CD8マイクロビーズシステム(Miltenyi Biotec)を用いて)
を用いて、CD8+細胞について枯渇させ、CD4+細胞について濃縮する。
細胞と同時に、又は自己T細胞に続いてのいずれかで、哺乳動物に投与される。T細胞増殖因子は、自己T細胞の増殖及び活性化を促進する任意の適切な増殖因子であり得る。適切
なT細胞増殖因子の例として、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-15及びIL-12が挙げ
られ、これらは単独で又は様々な組み合わせで、例えば、IL-2及びIL-7、IL-2及びIL-15
、IL-7及びIL-15、IL-2、IL-7及びIL-15、IL-12及びIL-7、IL-12及びIL-15、又はIL-12及びIL2などの組み合わせで使用され得る。IL-12が好ましいT細胞増殖因子である。
因子を発現するよう改変(modified)される。適切なT細胞増殖因子には、例えば、上記
のもののいずれかなどが含まれる。適切な改変方法は、当分野で既知である。例えば、Green and Sambrook, Molecular Cloning:A Laboratory Manual, 4thed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2012;及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994を参照。望ましくは、改変される自己T細胞は、T細胞増殖因子を高レベルで発現する。T細胞増殖因子コーディング配列(例えば、IL-12のものなど)は当分野で容易に入手可能
であり、高レベル発現を促進する、T細胞増殖因子コーディング配列との動作可能な連結
(operable linkage)であるプロモーターも同様である。
される場合、それらは、同時に又は連続的に、任意の順序で、同一経路又は異なる経路により投与され得る。好ましくは、IL-2などのT細胞増殖因子は、ボーラス注入(bolus injection)として静脈内投与される。T細胞増殖因子の投与量は、患者トレランス(tolerance)に基づいて選択されてよい。例えば、T細胞増殖因子は、1つ以上の限定的有害事象が生じるまで投与されてよい。望ましくは、IL-2などのT細胞増殖因子の投与量は、当業者
に高いと考えられる量である。好ましくは、特に癌がHPV陽性癌である場合に、約720,000
IU/kgの用量のIL-2が、トレランスまで1日3回投与される。好ましくは、約5から約15用
量のIL-2が投与され、平均およそ9用量である。
ずれかなど)に対して抗原特異性を有するT細胞受容体(TCR)を発現するよう改変されてよい。適切な改変方法は当分野で既知である。例えば、Green and Sambrook、及びAusubel(上記)を参照。例えば、T細胞は、Heemskerk et al. Hum Gene Ther. 19:496-510(2008)及びJohnson et al. Blood 114:535-46(2009)に記載の形質導入技術を用いて、HPV抗原に対して抗原特異性を有するT細胞受容体(TCR)を発現するよう形質導入されてよい。
節の癌、頸部、胆嚢又は胸膜の癌、鼻、鼻腔又は中耳の癌、口腔の癌、膣癌、外陰部の癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性癌(chronic myeloid cancer)、結腸癌、食道癌、子宮頸癌(cervical cancer)、消化管カルチノイド腫瘍、グリオーマ、ホジキンリンパ腫
、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、悪性中皮腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、中咽頭癌、卵巣癌、陰茎癌、膵臓癌、腹膜、網(omentum)及び腸間膜の癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、腎癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織癌、
胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、尿管癌、並びに膀胱癌。好ましい癌は、子宮頸部、中咽頭、肛門、肛門管、肛門直腸、膣、外陰部又は陰茎の癌である。特に好ましい癌は、HPV陽性癌である。HPV陽性癌は、例えば、HPV 16陽性又はHPV 18陽性の癌などであってよい。HPV感染と最も一般的に関連する癌は、子宮頸部、中咽頭、肛門、肛門管、肛門直腸、
膣、外陰部及び陰茎の癌を含むが、本発明の方法は、他の解剖学的領域で生じるものを含む任意のHPV陽性癌を治療するために使用されてよい。
はSimoids(サル)のもの、又はAnthropoids目(ヒト及び類人猿)のものであることが最も好ましい。特に好ましい哺乳動物はヒトである。
は治療効果を有すると認識する、様々な程度の治療又は予防が存在する。これに関して、本発明の方法は、哺乳動物における癌の任意のレベルの治療又は予防の任意の量を提供し得る。さらに、本発明の方法により提供される治療又は予防は、治療又は予防される疾患(例えば、癌)の1つ以上の状態又は症状の治療又は予防を含み得る。例えば、本発明の
方法により提供される治療又は予防は、腫瘍の退縮を促進することを含み得る。また、本明細書の目的のために、「予防」は、疾患、又はその症状若しくは状態の発症を遅延させることを包含し得る。
本実施例は、養子細胞療法のためのHPV陽性腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を調製する方法を実証する。
インフォームドコンセントにサインした。腫瘍を患者から切除した。逆転写酵素(RT)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)ジェノタイピングを用いて、HPV 16 E6、HPV 16 E7、HPV 18 E6及びHPV 18 E7の発現について腫瘍を試験した。
を設定した(set up)。コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ及びDNAseを含有する培地中、
腫瘍フラグメントを一晩酵素消化することにより得られた単細胞浮遊液(5×105/mL)を
培養することにより、腫瘍消化物由来のTILを作製した。腫瘍フラグメント及び消化物の
培養は、5% CO2の加湿37℃インキュベーター中、完全培地(CM)及びIL-2(6000 IU/mL,
Chiron Corp., Emeryville, CA)の2 mLウェル中で開始した。CMは、グルタミン含有RPMI1640、それに加えて10%ヒトAB血清、25 mM HEPES、10 μg/mLゲンタマイシン及び5.5×10-5M 2-メルカプトエタノールを含んだ。開始から5日後、培地の半分をウェルからアス
ピレートし、新鮮なCM及びIL-2と交換し、その後必要に応じて、2日から3日毎に培地交換した。これらの条件下、リンパ球は最初にウェル中の接着細胞を溶解し、次いで、増殖(multiply)及び成長(grow)し始めるだろう。
な増殖を達成し、接着腫瘍細胞を排除した。実際には、これは、それぞれ元の腫瘍フラグメント又は消化物ウェルから約4×106 リンパ球であった。単一の24ウェルプレート中、
ウェルすべてをプールすることにより、およそ5×107 TIL細胞を得た。
、それらをHPV特異的反応性について試験した。TILは、数多く(典型的には、腫瘍あたり24のグループ)設定したことから、各TIL培養物を個々にカウントすることは実現不可能
であった。TIL特異性アッセイは、細胞あたりの活性よりむしろ体積あたりの活性を測定
する。各ウェルを十分に混合し、100マイクロリットルのリンパ球(推定1×105細胞)を
洗浄し、自己腫瘍消化物と、又はHPV 16及びHPV 18 E6及びE7 MACS PepTivatorペプチド
プールをパルスした自己単球由来樹状細胞(DCs)と一晩共培養した。ペプチドプールは
、E6又はE7(HPV 16又はHPV 18)の完全配列をカバーする、11アミノ酸がオーバーラップした15-merのペプチドを含んだ。ペプチドプールは75%超の純度で、低エンドトキシンであった。次いで、酵素結合免疫吸着アッセイ(enzyme-linked immunosorbent assay)(ELISA)により、IFN-γ放出を測定した。結果を表Aに示す。
簡単に述べると、TIL細胞を、ガス透過性のG-REXフラスコにて、30 ng/mLの抗CD3抗体及
び6000 IU/mLのIL-2を有する完全培地(CM)中、200倍過剰な、放射線照射(40 Gy)同種異系末梢血単核「フィーダー」細胞とともに培養した。6000 IU/mL IL-2を有するCMを用
いて、5日目に培地の半分を交換し、その後必要に応じて、細胞を分けた(split)。TIL
は、平均3000倍超に拡大した。
本実施例は、患者1由来のTILの反応性を実証する。
グメント22由来のTILは、自己腫瘍株を認識したが、HPV 18 E7ペプチドを認識しなかった。
えられる細胞(「輸液バッグ」)を、自己腫瘍、自己組織由来の末梢血単核細胞(PBMC)
、全てのクラスI遺伝子座で適合する腫瘍細胞、HeLa細胞(HLA不適合)、又はCaSki細胞
(HLA不適合)と共培養した。IFN-γを測定した。結果を図2Aに示す。図2Aに示すように
、腫瘍フラグメントF16及びF22由来のTILは、自己腫瘍認識を示した。
γを測定した。結果を図2Bに示す。図2Bに示すように、患者1由来のTILの認識は、HLA-A
サイレンシングにより低下した。
体とともに若しくは抗クラスII抗体とともに共培養した。DMF5細胞は、MART-1に対するMHCクラスI拘束性TCRを発現するよう形質導入されたT細胞である。結果を図2Cに示す。図2Cに示すように、患者1由来のTILの認識は、HLA-A*02ブロッキングによっては阻害されず、HLA-A*01拘束性の腫瘍認識であることが示唆された。患者1のハプロタイプはHLA-A*01, HLA-A*02であった。
細胞);又はF15 TIL(HPV 18 E6121-135に対して反応性であり、クラスII拘束性であり
、従ってHB145でブロック可能である、別の患者由来のTIL)を、gp100ペプチドプール、OKT3抗体、又は以下をパルスしたDCs(HPV 18 E7ペプチドプール、HPV 18 E7ペプチドプール及びW6/32、HPV 16 E711-19、HPV 16 E711-19及びW6/32、HPV 16 E711-19及びHB145、HPV 18 E6121-135、HPV 18 E6121-135及びW6/32、又はHPV 18 E6121-135及びHB 145)と共培養した。結果を図3に示す。図3に示すように、患者1の腫瘍フラグメントF16由来のTIL
は、HPV 18 E7ペプチドのクラスI拘束性の認識を示した。
本実施例は、HPV 18 E7反応性のCD8陽性T細胞を単離するために、患者1の腫瘍フラグメント16由来のTILのクローニングを実証する。
た。蛍光活性化セルソーティング(FACS)を用いて、4-1BB陽性細胞についてTILをソートした。ソートした細胞を、ウェルあたり2つの細胞で96ウェルプレートにて培養した。gp100ペプチドプール又はHPV 18 E7ペプチドプールに対する腫瘍反応性についてクローンを
スクリーニングした。結果を図4A及び4Bに示す。図4A及び4Bに示すように、4-1BBベース
のFACSソーティングを用いた、腫瘍フラグメントF16からのCD8陽性T細胞クローニングに
より、E7 ペプチドプール反応性を有する2つのクローン(12及び21)の単離がもたらされた。
本実施例は、患者12由来の実施例1で作製されるTILの反応性を実証する。
チウイルスベクターを形質導入した。他の自己細胞に、gp100ペプチドプール又はHPV 18 E6ペプチドプールをパルスした。形質導入された細胞を、患者12の腫瘍フラグメントF1由来のTIL、又はメラノーマTIL 1、2若しくは3と共培養した。結果を図6に示す。図6に示すように、患者12の腫瘍フラグメントF1から作製されたTILは、HPV 18 E6が形質導入されたDCsを認識し、TILが、天然にプロセッシングされ提示される抗原を標的とすることが示唆された。
本実施例は、HPV 18 E6反応性のCD8陽性T細胞を単離するために、患者12の腫瘍フラグ
メント1及び15由来のTILクローンの反応性を実証する。
ートにて培養した。HPV 18 E6ペプチドプールに対する腫瘍反応性についてクローンをス
クリーニングした。F1由来のCD4陽性細胞の480ウェルのうち14が増殖(grew)し、2が反
応性であった。F1由来のCD8陽性細胞の912ウェルのうち33が増殖し、反応性のものはなかった。F15由来のCD4陽性細胞の470ウェルのうち163が増殖し、32が反応性であった。F15
由来のCD8陽性細胞の960ウェルのうち41が増殖し、反応性のものはなかった。
されるように、反応性について試験した。各サブプールは、初期ペプチドプールの一部を含有した。結果を図7A~7Cに示す。図7A~7Cに示すように、患者12由来の腫瘍フラグメントF1のクローン3、12及び20は、HPV 18 E6に対して反応性であった。作製されたCD4陽性T細胞クローンは、11アミノ酸がオーバーラップした2つの連続15-mersを認識した。ペプチドは、エピトープHPV 18 E6125-135を共有した。
本実施例は、患者12のF15腫瘍フラグメントから作製されたクローンが、HLA-DRB1*15拘束性の様式で、HPV 18 E6121-135を認識することを実証する。
認識せず、HLA-DRB1*15拘束性であることが示唆された。HLA-DRB1*15のフェノタイプアレル頻度は、25パーセントである。
に示すように、患者12の腫瘍フラグメントF15のクローン3由来のTILは、DRB1*15のみが適合するPBMCを認識したが、DRB1*06のみでは認識しなかった。
と共培養した。pan-クラスI及びII抗体は、それぞれ、T細胞がMHCクラスI又はクラスII分子と結合することをブロックする。結果を図9Bに示す。図9Bに示すように、患者12の腫瘍フラグメントF15のクローン20由来のTILによるコグネイト(cognate)ペプチドの認識は
、HLA-DRに対するブロッキング抗体により阻害された。図9A及び9Bに示すように、患者12の腫瘍フラグメントF15由来のTILは、DRB1*15拘束性の様式で、HPV 18 E6121-135を認識
する。
本実施例は、患者4及び8由来のTILの反応性を実証する。
ル)をパルスした自己DCsと共培養し、IFN-γを測定した。結果を図10に示す。図10に示
すように、それらの腫瘍フラグメントの中で、F4、F5、F14、F19及びF22腫瘍フラグメン
ト由来のTILが、HPV 16 E6及びE7ペプチドプールをパルスした自己DCsに対する反応性を
示した。
と共培養し、IFN-γを測定した。結果を図13に示す。図13に示すように、HPV 18 E7ペプ
チドプールをパルスした自己DCsに対する反応性を示すTILが作製された。
本実施例は、HPV反応性のCD4及びCD8陽性T細胞を単離するために、患者4の腫瘍フラグ
メント由来のTILのクローニングを実証する。
養した。HPV 16 E6及びHPV 16 E7反応性のTILを、FACSを用いて、4-1BB陽性細胞について別個にソートした。実施例1に記載するように細胞の数を拡大した。細胞を、FACSにより
、4-1BB陽性細胞へとさらにソートした。ソートした細胞を、ウェルあたり2つの細胞で96ウェルプレートにて培養した。細胞を、CD4陽性及びCD8陽性集団へとさらにソートした。HPV 16 E6又はE7ペプチドプールに対する腫瘍反応性についてクローンをスクリーニング
した。
を有するCD8陽性及びCD4陽性T細胞クローンが作製された。
本実施例は、抗HPV T細胞を用いた養子細胞療法が癌を治療することを実証する。
転移性の子宮頸癌(cervical cancer)、又は任意の部位からのハイリスクHPV陽性癌、及び(2)白金を用いた事前化学療法(化学放射線療法を含む)、を含んだ。
日)、及び-5日目から-1日目までにおけるIVへのフルダラビン(25 mg/m2/日)の、骨髄
非破壊的なリンパ球枯渇前処置レジメンを受けた。
それらはすべて部分奏功者(partial responders)(PR)であった。2つの部分奏功は、
治療から2ヶ月後において持続し(患者3及び4)、1つの部分奏功(患者8)は、治療から9ヶ月後において持続する。
ら9ヶ月後に実施した。結果を図12A~Fに示す。図12A~Bに示すように、大動脈周囲リン
パ節における癌病変は、治療から9ヶ月後に100%縮小した。図12C~Dに示すように、左肺門リンパ節における癌病変も治療から9ヶ月後に100%縮小した。図12E~Fに示すように、総腸骨リンパ節における癌病変も治療から9ヶ月後に100%縮小した。
た。結果を図14A~14Bに示す。図14A~Bに示すように、肝臓における癌性の腫瘤は、治療から2ヶ月後に100%縮小した。患者8の腹部及び骨盤のCTスキャンも、治療前及び治療か
ら2ヶ月後に実施した。結果を図14C~Hに示す。図14C~Dに示すように、後腹膜リンパ節
における癌病変も100%縮小した。図14E~Fに示すように、腹壁における癌性の腫瘤も100%縮小した。さらに、図14G~Hに示すように、癌性の左結腸周囲腫瘤は、劇的に縮小した。
本実施例は、実施例9に記載の結果が得られてから9ヶ月後に得られた、実施例9に記載
の臨床研究のアップデートされた結果を提供する。本実施例は、抗HPV T細胞を用いた養
子細胞療法が癌を治療することを実証する。
して81×109 T細胞(33から152×109の範囲)を受けた。注入された細胞は、6/8患者において、ハイリスクHPV E6及び/又はE7に対する反応性を有した。いずれのHPV反応性も有
さない2人の患者は、治療に応答しなかった。HPV反応性を有する6人の患者のうち3人は、RECISTにより客観的な腫瘍縮小効果(objective tumor responses)(1 PR及び2 CR)を
実証した。1人の患者は、39%の最良効果(best response)を有した。広範な転移を有する2人の患者は、治療から18ヶ月後及び11ヶ月後において持続する、完全な腫瘍縮小効果
を有した。完全奏功を有する患者の1人は、化学療法抵抗性のHPV-16+ 扁平上皮癌を有し
(実施例9の患者4)、もう1人は、化学放射線療法抵抗性のHPV-18+ 腺癌(実施例9の患者8)を有した。患者はともに、治療後の、HPV反応性T細胞での長期にわたる再増殖(repopulation)を実証した。HPV特異的T細胞の頻度の増加が、1人の患者では13ヶ月後に、もう1人の患者では6ヶ月後に検出可能であった。治療に応答しない、HPV反応性TILを有する2
人の患者は、HPV反応性T細胞での再増殖を示さなかった。
及び細胞療法が上皮性悪性腫瘍の完全退縮を媒介できることを示す。これらのデータはまた、HPV-TILが転移性扁桃腺癌の退縮を媒介できることも示す。
本実施例は、抗HPV T細胞を用いた養子細胞療法による実施例10で得られた完全な腫瘍
縮小効果をさらに説明する。
HPV-TILの作製:以前に記載されるように(Dudley et al., J. Immunother., 26(4)
:332-42(2003))、切除腫瘍の2 mmのフラグメントから腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を増
殖させた。リンパ球アウトグロース(outgrowth)の2週間から3週間後に、培養物をフロ
ーサイトメトリーにより細胞構成について評価し、以下のHPVオンコプロテイン反応性の
評価セクションに記載するように、インターフェロン(IFN)-ガンマ産生アッセイによりHPVタイプ特異的E6及びE7に対する反応性について評価した。CD3、CD4、CD8及びCD56に対して特異的な蛍光抗体(BD Biosciences)を用いてフローサイトメトリー分析を実施した。HPVオンコプロテインに対する反応性、急速増殖、高T細胞純度、及び高頻度のCD8+ T細胞に基づき、更なる拡大のために培養物を選択した。治療のために使用される細胞数への拡大は、G-REXガス透過性フラスコを用いた急速拡大プロトコルにより達成された(Dudley et al., J. Immunother., 26(4):332-42(2003);Jin et al., J. Immunother., 35(3):283-92(2012))。注入産物は、生細胞数、T細胞純度(フローサイトメトリー
)、能力(potency)(IFN-γ産生)、無菌性(微生物学的研究)、及び腫瘍細胞の不存
在(細胞病理学)について証明された。
れに続いて、IVへのフルダラビン25 mg/m2を5日間毎日、からなった。20分から30分間に
わたって細胞をIV投与した。IVへのアルデスロイキン720,000 IU/kg/用量を、細胞注入から24時間以内に開始し、毒性のため又は最大15用量のために中止するまで、8時間毎に継
続した。フィルグラスチムを細胞注入の翌日に開始し、好中球数が回復するまで継続した。
後、3つの評価のために毎月、3つの評価のために3ヶ月毎に、次いで2つの評価のために6
ヶ月毎に得た。
共培養することにより決定した。ペプチドプールは、11アミノ酸がオーバーラップした15-merのペプチドを含んだ。樹状細胞は、末梢血単核細胞(PBMC)の接着フラクションから、又は磁気ビーズ単離(Miltenyi Biotec)を用いてPBMCから単離されたCD14+細胞から、10%ヒト血清並びに1000 IU/ml GM-CSF及び500 IU/ml IL-4を添加したDMEM中で5日から6
日間培養することにより作製した。抗EBVコントロールT細胞は、10%ヒト血清及び3000 IU/ml IL-2を添加したAIM-V/RPMI培地中で、EBNA1及びBZLF1ペプチドプール(10 μg/mL)とともにPBMCを培養することにより、治療前に作製した。IFN-γ産生アッセイについて、上清中のIFN-γ濃度は、一晩共培養後に決定した(R&D Systems(Minneapolis, MN)又はThermo Fisher Scientific(Waltham, MA))。
レート(Millipore(Billerica, MA)のWAIPSWU)に10,000個のエフェクター細胞及び40,000個のターゲット細胞を播種した。16時間から18時間のインキュベーション後、ビオチ
ン化抗IFN-γ抗体(7-B6-1 biotin, Mabtech)を室温で2時間添加することにより、IFN-
γ分泌を検出した。ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(Mabtech)とともに1
時間インキュベーション後、基質試薬(5-ブロモ-4-クロロ-3'-インドリルホスフェート p-トルイジン/ニトロブルーテトラゾリウムクロリド(5-bromo-4-chloro-3'-indolyphosphate p-toluidine/ nitro-blue tetrazolium chloride), Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc.(Gaithersburg, MD))を添加して、スポット形成をさせた。スポット形成
は、水道水ですすぐことにより停止させた。ImmunoSpot自動リーダー(Cellular Technology, Ltd.(Shaker Heights, OH))を用いてスポットをカウントした。E6又はE7に対す
るELIPSOT応答は、ネガティブコントロールの2倍を超え、且つ10スポット/ウェルより多い場合に陽性と定義した。
により実施した(Wolfl et al., Blood, 110(1):201-10(2007))。細胞をCD137、CD4、CD8及びCD3に対する蛍光抗体(BD Biosciences, San Jose, CA)で標識した。それら
をヨウ化プロピジウム(BD Pharmingen, Franklin Lakes, New Jersey)で対比染色した
後、BD FACSCanto IIセルアナライザー(BD Biosciences)を用いてデータ収集した。FlowJoソフトウェアMacバージョン10(TreeStar, Ashland, OR)を用いてデータを分析した
。
脱パラフィン、再水和及び抗原賦活化(antigen retrieval)の後、腫瘍切片を、1:80希釈の抗ヒトCD4クローン1F6(Novocastra, Wetzlar, Germany)とともに2時間、1:50希釈の抗ヒトCD8クローンCD8/144B(Dako Corp., Glostrup, Denmark)とともに2時間、又は1:200希釈の抗ヒトp16クローンJC8(Santa Cruz, Dallas, Texas)とともに32分間、インキュベートした。CD4染色スライドは、AutostainerLink 48(Dako Corp.)で染色し、EnVision Flex+ 検出システム(Dako Corp.)を用いて可視化した。CD8及びp16染色スライドは、Ventana Benchmark XT(Ventana Medical Systems, Tucson, AZ)で染色し、Ultraview検出システム(Ventana Medical Systems)を用いて可視化した。画像は、10x 顕微鏡
でキャプチャした。
(Applied Biosciences, Foster City, CA)を、HPV16-E6、HPV16-E7、HPV18-E6及びHPV18-E7のために使用した。容易に入手可能なグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナー
ゼ(GAPDH)プライマープローブセットを用いて、オンコプロテイン発現レベルを標準化
した(Hs02758991_g1, Applied Biosciences, Foster City, CA)。7500 Fast Real-TimePCR System(Applied Biosciences)にてRT-PCRを実施した。
中、17のサイトカインレベル(IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、I
L-12p70、IL-13、IL-17、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球単球コロニー刺激因子(GM-CSF)、IFN-γ、単球走化性タンパク質(MCP)-1、マクロファージ炎症性タンパ
ク質(MIP)-1β、及び腫瘍壊死因子(TNF)-α)を、Bio-PlexPro Human Cytokine 17-plex Assay(Bio-Rad Laboratories)を用いて、製造者の説明書に従って測定した。Bio-Plex200システム(Bio-Rad)によりサイトカインレベルを得た。
患者4は、HPV-TILでの治療14ヶ月前に、ステージ3Bの低分化子宮頸部扁平上皮癌と診断された。患者は、最初に、シスプラチン、ビンクリスチン及びブレオマイシンで治療され、それに続いて、ゲムシタビン+シスプラチンを用いた化学放射線療法、及び小線源療法で治療された。2ヶ月後、傍気管リンパ節(バイオプシーにより確認)、気管分岐部リン
パ節及び両側肺門リンパ節に転移性癌が検出された。患者は、疾患の進行前に、トポテカン及びパクリタキセルを4サイクル受け、次いで、実施例9及び10に記載の臨床試験を施行された。HPV-TILは、切除した傍気管リンパ節から調製した。患者は、リンパ球枯渇化学
療法を受け、それに続いて、152×109 HPV-TILの単回静脈内注入、及び2用量のアルデス
ロイキンを受けた。アルデスロイキンの投薬は、患者の疲労のために中止した。患者は、細胞注入から12日後、血液学的回復後に病院から退院した。
発腫瘍は、シスプラチンを用いた化学放射線療法、それに続いて小線源療法で治療された。5ヶ月後、患者は、化学放射線療法抵抗性の原発腫瘍(バイオプシーにより確認)を有
することが注目された。救済手術により、傍大動脈及び腸骨リンパ節転移、並びに残存する骨盤の疾患(residual pelvic disease)が同定された。該患者の癌は、更に後腹膜リ
ンパ節及び肝臓表面を侵すように進行し、右側水腎水尿管症及び両側性肺動脈塞栓を発症し、尿管ステント及び抗凝固療法を必要とした。次いで、本実施例に記載のプロトコルに従って、2つの腹膜小結節(peritoneal nodules)から作製されたHPV-TILを用いて患者を治療した。患者は、リンパ球枯渇化学療法を受け、それに続いて、75×109 HPV-TIL細胞
及び8用量のアルデスロイキンを受けた。アルデスロイキンの投薬は、肺水腫に続発する
低酸素症のために中止し、酸素補給を必要とし、利尿で解決された。細胞注入から11日後に、病院から退院した。
患者はともに、治療前に播種性の進行性疾患を有した(図12A~F;図14A~H;図15A~B;図16A~D;図21A~H;及び図22A~H)。患者4は、傍大動脈縦隔リンパ節、両側肺門(bilateral lung hila)リンパ節、気管分岐部リンパ節、及び腸骨リンパ節を侵す転移性腫瘍を有した(図15A;図12A~F;及び図21A~H)。患者8は、少なくとも7つの部位を侵す
転移性癌を有した:肝臓表面上の2つの腫瘍、傍大動脈及び大動静脈(aortocaval)のリ
ンパ節、腹壁、左骨盤における結腸周囲腫瘤、並びに右尿管を塞ぐ小結節(図15B;図14A~H;図16A~D;及び図22A~H)。患者はそれぞれ、単回注入T細胞で治療され、数ヶ月にわたって生じる腫瘍退縮がもたらされた(図15A~B)。患者はともに、客観的な完全腫瘍縮小効果を生じ、治療から18ヶ月後及び11ヶ月後において持続した(図21A~H(患者4)
及び図22A~H(患者8))。右尿管を塞ぐ腫瘍の退縮後、以前に留置された尿管ステント
を患者8から除去した(図22G及びH)。いずれの患者も追加の治療を受けなかった。患者
はともに、フルタイムの雇用に復帰した。
細胞注入と関連する急性毒性は存在しなかった。自己免疫の有害事象は生じなかった。患者はともに、発熱と関連する一過性の血清サイトカインの上昇を呈したが(図17A~B)、いずれの患者も重篤なサイトカイン放出症候群は発症しなかった。凍結保存された血清中のサイトカインレベルを決定した。試験は以下のサイトカインについて行った:IL-1β
、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、IL-13、IL-17、G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、IFN-γ、MCP-1、マクロファージ炎
症性タンパク質1ベータ(MIP-1β)及びTNF-α。2の連続測定においてベースラインの2倍超のレベルを有するサイトカインを示す。アルデスロイキンは、細胞注入から8時間毎に
投薬された(患者4は2用量を受け、患者8は8用量を受けた)。GCSFは、細胞注入翌日から開始して毎日投与され、好中球数が回復するまで継続された(患者4は11用量を受け、患
者8は9用量を受けた)。
労のために、患者8は呼吸困難のために中止した。グレード3及びグレード4の有害事象を
表Hに列記する。最も一般的な毒性は、血液学的であり、リンパ球枯渇コンディショニン
グレジメン(シクロホスファミド及びフルダラビン)の予想される作用であった。
HPV-TILの作製のために切除された転移性腫瘍は、患者4由来の扁平上皮癌及び患者8由
来の腺癌であった。悪性細胞は、ハイリスクHPV感染の高感度指標であるp16INK4Aを発現
した。HPVタイプ、並びにHPV-TILの標的抗原であるE6及びE7の発現レベルを、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)により各患者腫瘍について決定した。患者4はHPV-16+の癌を有し、患者8はHPV-18+の癌を有した。両方の患者由来の腫瘍におけるT細胞
浸潤は、患者4ではCD8+細胞が、患者8ではCD4+細胞が多数を示す混合組成を示した。CD4+及びCD8+ T細胞はともに、切除腫瘍から増殖した。注入されるHPV-TILは、患者4では19%のCD4+及び79%のCD8+ T細胞から構成され、患者8では15%のCD4+及び87%のCD8+ T細胞
から構成された。
患者4に投与されるHPV-TILは、インターフェロン(IFN)-γ産生及びELISPOTアッセイ
により実証されるように、E6及びE7オンコプロテインの両方に対して反応性であった(図18A及びC)。ELISPOTアッセイにより、注入細胞の5%、及び7%超が、それぞれ、E6又はE
7に対する応答を示した(図18C及びD)。E6応答は、CD8+ T細胞媒介性であり、E7応答は
、CD4+及びCD8+ T細胞媒介性であった。CD137上方制御アッセイにより測定されるように
、合計で注入細胞の14%がHPV反応性を示した。患者8について、HPV-TILはE7に対して反
応性であり(図18B)、ELISPOTアッセイにより、T細胞の4%が抗原に応答した(図18D)
。この応答は、CD4+ T細胞により主に媒介された。
HPV-TIL注入に続いて、末梢血CD4+及びCD8+ T細胞が急速に増加したが、NK及びB細胞はしなかった(図19A~B)。注入T細胞の数の拡大は、IFN-γ産生、ELISPOT、及びCD137上
方制御アッセイにより測定されるように、HPVオンコプロテインに対する末梢血T細胞反応性の確立及び持続と関連した(図19C~F)。患者はともに、治療前には、たとえ存在するとしても、E6又はE7に対する反応性を殆ど有さなかった。治療の後、患者4は、E6及びE7
のロバストなT細胞認識を獲得した。患者8については、この認識は弱かったが、それにもかかわらず検出可能であり、注入T細胞と一致して、E7のみに対して向けられた。治療か
ら1ヶ月後、患者4の末梢血T細胞の12%が、オンコプロテイン反応性であった(E6に対し
て7%及びE7に対して5%)(図19E)。これらの抗原に対する反応性は、細胞注入から4ヶ月後及び13ヶ月後において持続され、末梢血T細胞の1%がオンコプロテイン認識を示した(図19E)。患者8は、治療から1ヶ月後において、0.4%のHPV反応性T細胞を示した(図19F)。この反応性は、治療から3ヶ月後及び6ヶ月後において、低レベルにもかかわらず持
続された(図19D及びF)。注入HPV-TILにおけるT細胞サブセットの反応性と一致して、患者で再増殖(repopulated)したHPV特異的T細胞は、主に、患者4についてはE6及びE7反応性CD8+ T細胞であり、患者8についてはE7反応性CD4+ T細胞であった。
本実施例は、実施例10及び11に記載の結果が得られてから4ヶ月後に得られた、実施例10及び11に記載の臨床研究からの、患者4及び8のアップデートされた結果を提供する。本
実施例は、抗HPV T細胞を用いた養子細胞療法が癌を治療することを実証する。
」及び「the」及び「少なくとも1つ(at least one)」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に特記がないか文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。1つ以上の事項の列挙の後での用語「少なくとも1つ」の使用(例えば、「A及びBの少なくとも1つ」)は、本明細書に特記がないか文脈と明らかに矛
盾しない限り、列挙した事項から選択される1つの事項(A又はB)、又は列挙した事項の
うち2つ以上の任意の組み合わせ(A及びB)を意味すると解釈されるべきである。用語「
含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含有する
(containing)」は、特記のない限り、オープンエンドの用語(すなわち、「~を含むがそれらに限定されない」を意味する)と解釈すべきである。本明細書中の値の範囲の記述は、本明細書に特記のない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する省略方法として働くことのみを意図しており、各個別の値は、それが本明細書に個々に記述されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に特記がないか文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施できる。本明細書で提供される任意の及び全ての例又は例示的用語(例えば、「など(such as)」)の
使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、特段特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の全ての用語は、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須のものとして示していると解釈すべきではない。
Claims (14)
- 哺乳動物におけるHPV+がんを治療又は予防するための組成物であって、
(a)HPV+腫瘍サンプルを複数のフラグメントに分割すること;
(b)該複数のフラグメントを、1のみのサイトカインの存在下、別個に培養すること、ここで前記サイトカインは、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-15又はIL-12である;
(c)培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;
(d)複数のフラグメントに由来する該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について別個に試験すること;
(e)特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに
(f)(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己フィーダー細胞の一方又は両方、及び
(iii)OKT3抗体及び(iv)インターロイキン-2の一方又は両方、
を用いて、工程(e)で選択されたT細胞の数を拡大してCD4+細胞が枯渇されていないHPV特異的T細胞集団を作製すること
を含む方法に従い調製されたHPV特異的T細胞の拡大された集団を含む、組成物。 - HPV+がんが頭頸部扁平上皮がん(HNSCC)である、請求項1に記載の組成物。
- HPV+がんが中咽頭がんである、請求項1に記載の組成物。
- HPV+がんが、喉頭がん、下咽頭がん、鼻腔がん、鼻咽頭がん、口腔がん、口腔咽頭がん、及び唾液腺がんからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 工程(c)の後に第2の培養工程を追加し、選択されたT細胞の数をさらに拡大する、
請求項1に記載の組成物。 - 工程(b)におけるサイトカインがIL-2である、請求項1に記載の組成物。
- 工程(f)で得られた細胞集団がHPV特異的T細胞について濃縮されている、請求項1に記載の組成物。
- HPV特異的T細胞の集団がHPV 16陽性がん細胞を認識する、請求項7に記載の組成物。
- HPV特異的細胞の集団が、HPV 16 E6及びHPV 16 E7からなる群より選択されるHPV抗原を認識する、請求項7に記載の組成物。
- HPV特異的細胞の集団が、HPV 18 E6及びHPV 18 E7からなる群より選択されるHPV抗原を認識する、請求項7に記載の組成物。
- 骨髄非破壊的なリンパ球枯渇化学療法を適用した後に、前記組成物が前記哺乳動物に適用されるように構成される、請求項1に記載の組成物。
- ヒト骨髄非破壊的なリンパ球枯渇化学療法と組み合わせてヒトにおけるHPV+頭頸部扁平上皮がんを治療又は予防するための組成物であって、
(a)HPV+頭頸部扁平上皮がんサンプルを複数のフラグメントに分割すること;
(b)該複数のフラグメントを、1のみのサイトカインの存在下、別個に培養すること、ここで前記サイトカインは、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-15又はIL-12である;
(c)培養されたフラグメントからT細胞を得ること;
(d)複数のフラグメントに由来する該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について別個に試験すること;
(e)特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに
(f)(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己フィーダー細胞の一方又は両方、及び
(iii)OKT3抗体及び(iv)インターロイキン-2の一方又は両方、
を用いて、工程(e)で選択されたT細胞の数を拡大してCD4+細胞が枯渇されていないHPV特異的T細胞集団を作製すること
を含む方法に従い調製されたHPV特異的T細胞の拡大された集団を含む、組成物。 - ヒト女性対象におけるHPV+子宮頸がんを治療又は予防するための組成物であって、
(a)HPV+子宮頸がんサンプルを複数のフラグメントに分割すること;
(b)該複数のフラグメントを、1のみのサイトカインの存在下、別個に培養すること、ここで前記サイトカインは、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-15又はIL-12である;
(c)培養された複数のフラグメントからT細胞を得ること;
(d)複数のフラグメントに由来する該T細胞を、特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方について別個に試験すること;
(e)特異的な自己HPV陽性腫瘍認識及びHPV抗原認識の一方又は両方を呈するT細胞を選択すること;並びに
(f)(i)放射線照射された同種異系フィーダー細胞及び(ii)放射線照射された自己フィーダー細胞の一方又は両方、及び
(iii)OKT3抗体及び(iv)インターロイキン-2の一方又は両方、
を用いて、工程(e)で選択されたT細胞の数を拡大してCD4+細胞が枯渇されていないHPV特異的T細胞集団を作製すること
を含む方法に従い調製されたHPV特異的T細胞の拡大された集団を含む、組成物。 - 骨髄非破壊的なリンパ球枯渇化学療法を適用した後に、前記組成物がヒト女性に適用されるように構成される、請求項13に記載の組成物。
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