JP7300986B2 - 人工腸組織およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、腸組織モデルおよびアッセイにおけるそれらの使用の分野にある。バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルを用いて、潜在的な毒性剤による腸損傷を逆転、軽減または予防する候補治療剤の能力を評価する方法が開示される。剤が腸機能に与える効果を評価する方法も開示され、この方法は、バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルを剤と接触させる段階を含む。
(i)筋線維芽細胞を含む腸間質組織の層、および
(ii)腸間質組織の層上の腸上皮細胞の層
を含む。
(a)頂端部のビリン染色;
(b)タイトジャンクション;
(c)頂端部の刷子縁;
(d)上皮表面上の絨毛様構造;
(e)間質組織の層と上皮細胞の層との間の基底層;
(f)粘液を分泌する;
(g)CYP3A4を発現する;
(h)p-糖タンパク質を発現する;
(i)グルカゴン様ペプチド-1を発現する;
(j)BCRPを発現する;
(k)腸内分泌細胞を含む;および
(l)杯細胞を含む。
(a)腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを、候補治療剤と接触させる段階であって、該腸組織モデルは、腸の障害または損傷の表現型を有する、段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触させていない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階
を含む。
(a)腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを、候補治療剤と接触させる段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触させていない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階
を含む。
(a)剤を、バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルと接触させる段階;および
(b)腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する剤の効果を測定する段階
を含む。
(a)剤を、バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルと接触させる段階;および
(b)腸組織モデルによる吸収の動態を測定する段階
を含む。
(a)種々の濃度または量の剤を、バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルと接触させる段階;
(b)腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する剤の効果を経時的に測定する段階;および
(c)効能をもたらす最短の用量間タイミングを決定するために、経時的に腸組織モデル細胞の回復を測定する段階
を含む。
(d)剤を除去する段階;および
(e)剤の不在が腸組織モデルの生存能力または機能性の改善をもたらすか否かを評価する段階
をさらに含む。
(a)腸筋線維芽細胞を含む層を生体適合性表面上に付着させる段階;および
(b)腸筋線維芽細胞の層上に腸上皮細胞の層を付着させる段階
を含む。
[本発明1001]
バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルであって、人工の三次元生体腸組織モデルを形成するための
(i)筋線維芽細胞を含む腸間質組織の層と、
(ii)該腸間質組織の層上の腸上皮細胞の層と
を含む、モデル。
[本発明1002]
前記腸間質組織の層の少なくとも1つが、筋線維芽細胞を含み、前記腸上皮細胞の層が、少なくとも1つのタイプの免疫細胞をさらに含む、本発明1001の腸組織モデル。
[本発明1003]
前記免疫細胞が、骨髄細胞である、本発明1002の腸組織モデル。
[本発明1004]
前記骨髄細胞が、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、樹状細胞または巨核球である、本発明1003の腸組織モデル。
[本発明1005]
前記免疫細胞が、(a)間質層、(b)上皮細胞層、(c)間質層と上皮細胞層との間、(d)上皮細胞層の上、および(e)間質細胞層の下、のうちの少なくとも1つに存在する、本発明1002~1004のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1006]
前記腸上皮細胞の層が、健康なドナー由来の初代上皮細胞を含む、本発明1001または1002の腸組織モデル。
[本発明1007]
前記腸上皮細胞の層が、罹患したドナー由来の初代上皮細胞を含む、本発明1001または1002の腸組織モデル。
[本発明1008]
前記罹患したドナーが、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、痔核、憩室炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、内分泌障害、代謝障害、肥満、糖尿病、脂質異常症、腸癌または結腸直腸癌を有する、本発明1007の腸組織モデル。
[本発明1009]
前記腸上皮細胞の層が、少なくとも1つの幹細胞集団をさらに含む、本発明1001~1008のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1010]
前記少なくとも1つの幹細胞集団が、分化することが可能である、本発明1009の腸組織モデル。
[本発明1011]
前記腸組織モデルが、腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞または不死化細胞をさらに含む、本発明1001~1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞または不死化細胞が、結腸直腸の腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞または不死化細胞である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞または不死化細胞が、腸組織モデル内の層または区画に存在する、本発明1011または1012の方法。
[本発明1014]
前記腸上皮細胞の層および間質組織の層が、健康なドナー由来の初代上皮細胞を含む、本発明1011~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
(a)頂端部のビリン染色、
(b)タイトジャンクション、
(c)頂端部の刷子縁、
(d)上皮表面上の絨毛様構造、
(e)間質組織の層と上皮細胞の層との間の基底層、
(f)粘液を分泌する、
(g)CYP3A4を発現する、
(h)p-糖タンパク質を発現する、
(i)グルカゴン様ペプチド-1を発現する、
(j)BCRPを発現する、
(k)腸内分泌細胞を含む、および
(l)杯細胞を含む
のうちの少なくとも1つを示す、本発明1001~1014のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1016]
完全に成熟した灌流可能な脈管構造を含まない、本発明1001~1015のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1017]
赤血球を含まない、本発明1001~1016のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1018]
中枢神経系によって神経支配されていない、本発明1001~1017のいずれかの組織モデル。
[本発明1019]
筋線維芽細胞を含む腸間質組織の層および/または腸上皮細胞の層が、実質的に単層である、本発明1001~1018のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1020]
腸組織層と接触している生体適合性膜をさらに含む、本発明1001~1019のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1021]
少なくとも2細胞層の厚さである、本発明1001~1020のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1022]
複数の腸組織モデルが、アレイを形成するように構成されている、本発明1001~1021のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1023]
前記アレイがマイクロタイタープレートのウェル内に存在する、本発明1022の腸組織モデル。
[本発明1024]
静置培養条件に供される培養下にある、本発明1001~1023のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1025]
非静置培養条件に供される培養下にある、本発明1001~1024のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1026]
腸間質組織の正常な層および腸上皮細胞の正常な層を含む少なくとも1つの第1の領域と、腸間質組織の層および腸上皮細胞の層を含む少なくとも1つの第2の領域とを含み、ここで、該第2の領域の層の少なくとも1つが、罹患したドナー由来の細胞を含む、本発明1001~1025のいずれかの腸組織モデル。
[本発明1027]
本発明1001~1026のいずれかの腸組織モデルを中に埋め込まれた非ヒト動物を含む、腸の障害または損傷の非ヒト動物モデル。
[本発明1028]
非ヒト動物が免疫不全げっ歯類である、本発明1027の非ヒト動物モデル。
[本発明1029]
候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)本発明1001~1028のいずれかの腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを候補治療剤と接触させる段階であって、該腸組織モデルが腸の障害または損傷の表現型を有する、段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触していない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階。
[本発明1030]
前記腸の障害または損傷の表現型が、該表現型を生じさせる処置、化合物、または感染性因子と腸組織モデルとを接触させることによって誘導される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記腸の障害または損傷の表現型が、前記腸組織モデルにおける腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞、または不死化細胞の存在である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力が、腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞、または不死化細胞の浸潤または転移の低減である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘導または予防する能力を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)本発明1001~1028のいずれかの腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを、前記候補治療剤と接触させる段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触していない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階。
[本発明1034]
前記腸組織モデルの上皮細胞および/または筋線維芽細胞が、罹患したドナーから得られる、本発明1029~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記罹患したドナーが、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、痔核、憩室炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、内分泌障害、代謝障害、肥満、糖尿病、脂質異常症、腸癌または結腸直腸癌を有する、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記腸の障害または損傷が炎症である、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記腸の障害または損傷が、物理的損傷であり、前記腸組織モデルが、候補治療剤と接触する前に物理的破損を受ける、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記腸障害または損傷が線維性障害である、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記腸の障害または損傷が感染性疾患である、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記腸の障害または損傷が癌である、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記癌が結腸直腸癌である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記腸組織モデルが、候補治療剤と接触する前に潜在的な毒性剤と接触する、本発明1029~1034のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記潜在的な毒性剤が、毒素、治療剤、抗菌剤、金属、微生物(たとえば、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌)、または環境作用物質である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記潜在的な毒性剤が、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗うつ剤、利尿剤、またはプロトンポンプ阻害剤である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
前記潜在的な毒性剤が、サイトカイン、ケモカイン、小分子薬、大分子薬、タンパク質またはペプチドである、本発明1042の方法。
[本発明1046]
前記潜在的な毒性剤が、化学療法剤である、本発明1042の方法。
[本発明1047]
前記潜在的な毒性剤が、イブプロフェン、アセトアミノフェン、リチウム、アシクロビル、アンホテリシンB、およびアミノグリコシド、ベータラクタム、フォスカビル、ガンシクロビル、ペンタミジン、キノロン、スルホンアミド、バンコマイシン、リファンピン、アデホビル、インジナビル、ジドホビル、テノホビル、メトトレキサート、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラキソール、アロプリノール、フェニトイン、イホスファミド、ゲンタマイシン、またはゾレドロネートである、本発明1042の方法。
[本発明1048]
前記潜在的な毒性剤が放射線である、本発明1042の方法。
[本発明1049]
前記潜在的な毒性剤が免疫活性化剤または調節剤である、本発明1042の方法。
[本発明1050]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、代謝活性の指標を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記代謝活性の指標が、対照と比較した、前記腸組織モデルにおけるレサズリン減少、テトラゾリウム塩減少、カスパーゼ、またはATPレベルである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較したバリア機能である、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較した薬物流出である、本発明1029~1040のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較したシトクロムP450 3A4(CYP3A4)活性である、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較したRNAまたはタンパク質発現である、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1056]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較したペプチド分泌である、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記ペプチドがサイトカインである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記腸組織モデルの生存能力または機能性が、対照と比較した組織学によって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較した腸組織細胞の再生を同定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較した粘液分泌を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較したトランスポーター活性を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較した酵素活性を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較したトリグリセリド合成を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較したカイロミクロン分泌活性を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記腸組織細胞の生存能力または機能性が、対照と比較したコラーゲン産生を測定することによって決定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記腸組織上皮細胞の生存能力または機能性が、経時的に測定される、本発明1029~1049のいずれかの方法。
[本発明1067]
毒性剤による損傷を逆転または軽減するための方法であり、前記腸組織モデルを、最初に毒性剤と接触させ、次に候補治療剤と接触させる、本発明1029~1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
毒性剤による損傷を軽減または予防するための方法であり、前記腸組織モデルを、最初に候補治療剤と接触させ、次に毒性剤と接触させる、本発明1029~1066のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記腸組織モデルが、候補治療薬および毒性剤と接触させる前に、細胞培養培地中で培養されている、本発明1029~1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
前記腸組織モデルが細胞培養培地中で少なくとも3日間培養されている、本発明1069の方法。
[本発明1071]
腸の機能への潜在的な毒性剤の効果を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)本発明1001~1028のいずれかのバイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルに該剤を接触させる段階;および
(b)該腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する該剤の効果を測定する段階。
[本発明1072]
毒性剤による損傷を逆転または軽減するための方法であり、前記腸組織モデルを、最初に毒性剤と接触させ、次に該潜在的な毒性剤を除去する、本発明1071の方法。
[本発明1073]
剤の腸管吸収の動態を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)本発明1001~1028のいずれかのバイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルに該剤を接触させる段階;および
(b)該腸組織モデルによる吸収の動態を測定する段階。
[本発明1074]
候補治療剤の有効な投与濃度および投与スケジュールを予測する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)本発明1001~1028のいずれかのバイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルに、種々の濃度または量の該剤を接触させる段階;
(b)該腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する該剤の効果を経時的に測定する段階;および
(c)効能をもたらす最短の用量間タイミングを決定するために、経時的に該腸組織モデル細胞の回復を測定する段階。
[本発明1075]
(d)前記剤を除去する段階;および
(e)該剤の欠如が腸組織モデルの生存能力または機能性の改善をもたらすか否かを評価する段階
をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
本発明1001~1028のいずれかの腸組織モデルを作成する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)腸筋線維芽細胞を含む層を、生体適合性表面上に付着させる段階;および
(b)腸筋線維芽細胞の層上に腸上皮細胞の層を付着させる段階。
[本発明1077]
前記腸筋線維芽細胞および腸上皮細胞のうちの少なくとも1つがバイオプリンティングによって付着される、本発明1076の方法。
[本発明1078]
前記腸筋線維芽細胞および腸上皮細胞のうちの少なくとも1つがインクジェットプリンティングによって付着される、本発明1076の方法。
[本発明1079]
前記腸筋線維芽細胞および腸上皮細胞のうちの少なくとも1つが押出しによって付着される、本発明1076の方法。
[本発明1080]
前記腸筋線維芽細胞および腸上皮細胞のうちの少なくとも1つがマイクロバルブまたはマイクロソレノイドバルブプリンティング(MSV)によって付着される、本発明1076の方法。
[本発明1081]
前記腸筋線維芽細胞および腸上皮細胞のうちの少なくとも1つがバイオインクの一部として付着される、本発明1076~1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
前記バイオインクがヒドロゲルを含む、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記ヒドロゲルがコラーゲンである、本発明1082の方法。
[本発明1084]
免疫細胞を付着させる段階をさらに含む、本発明1076~1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記免疫細胞が、T細胞、B細胞、マクロファージ、樹状細胞、好塩基球、肥満細胞または好酸球である、本発明1084の方法。
[本発明1086]
前記免疫細胞が、少なくとも1つの前記腸組織層の一部として付着される、本発明1084または1085の方法。
[本発明1087]
前記免疫細胞が、(a)間質層、(b)上皮細胞層、(c)間質層と上皮細胞層との間、(d)上皮細胞層の上、および(e)間質細胞層の下、のうちの少なくとも1つに付着される、本発明1084~1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
前記免疫細胞が腸組織モデル内の層または区画として付着される、本発明1084~1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記腸組織モデルがマイクロタイタープレートのウェル内に配置される、本発明1084~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
細胞培養培地中で腸組織モデルを培養する段階をさらに含む、本発明1084~1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記腸組織モデルが細胞培養培地中で少なくとも3日間培養される、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記生体適合性表面がマイクロタイタープレートのウェル内にある、本発明1084~1091のいずれかの方法。
特定の定義
他に定義されない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に用いる場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の言及を含む。本明細書における「または」へのいかなる言及も、特に明記しない限り「および/または」を包含することを意図している。
いくつかの実施形態では、組織モデル内の細胞は、腸組織の層状構造を再現するように空間的に組織化されており、極性化した上皮は、腸筋線維芽細胞を含む間質組織の層の上に存在する。いくつかの実施形態では、腸組織モデルは上皮細胞上に刷子縁をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の人工組織、アレイ、および方法は、複数の細胞型を含む。いくつかの実施形態では、腸組織モデルは、筋線維芽細胞を含む哺乳動物間質組織の層と哺乳動物上皮細胞の層とを含む。様々な実施形態において、適切な上皮細胞は、ヒト腸に由来する(たとえば、PLoS ONE 6.11:e26890 (2011), PMC. Web 28 Sept. 2016, or Sato et al., Nature 459:262-5 (2009)を参照)か、または、人工多能性幹細胞(iPSC)もしくはヒト胚性幹細胞(hES)の定方向分化に由来する。
本開示の腸モデルは、多くの構成で構造的に配置することができる。特定の実施形態では、上皮組織、および筋線維芽細胞を含む間質組織は、直接接触しているか、またはその中の増分を含めて1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20μmまたはそれを超えて離れている別個の構造的に異なる層である。特定の実施形態では、分離は、本開示の目的のために接触とみなされる、基底層を形成するための2つの層の間のコラーゲンの分泌および付着に起因する。通常の生理学的組織では、細胞および細胞層は、頂部(内腔に面する)表面、および他の細胞または組織マトリックスに面する側底表面を有するように極性化されている。本明細書に開示される腸組織モデルの目的のために、側底表面とは、別の細胞、細胞外マトリックス、または生体適合性膜もしくは培養容器の表面に面する表面をいう。本明細書に開示される腸組織モデルの目的のために、頂部表面は、生体適合性膜または培養容器の表面から離れた方に面する表面をいう。いくつかの実施形態において、腸組織上皮細胞は極性化している。いくつかの実施形態において、腸組織の層は、頂端側および側底側の表面を有する。
・筋線維芽細胞を含む腸粘膜間質の支持層の上に腸上皮細胞の層を含む二層構造を含み、一方または両方の層は、免疫細胞を含む1つまたは複数の他の細胞を任意でさらに含む。
・腸上皮細胞マーカーCK8、CK18およびCK19のうちの1つまたは複数を含む。CK8、CK18およびCK19マーカーを検出するための方法は、Notohara K, Hamazaki S, Tsukayama C, Nakamoto S, Kawabata K, Mizobuchi K, Sakamoto K, Okada S (2000) Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: immunohistochemical localization of neuroendocrine markers and CD10. Am J Surg Pathol. 24(10):1361-71により開示される。
・腸の筋線維芽細胞マーカーであるビメンチンおよびα-smaのうちの1つまたは複数を含む。ビメンチンおよびα-smaマーカーを検出するための方法は、Essawy M, Soylemezoglu O, Muchaneta-Kubara EC, Shortland J, Brown CB, el Nahas AM (1997). Myofibroblasts and the progression of diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 12(1):43-50により開示される。
・細胞内タイトジャンクションの形成を伴う腸上皮細胞の極性化を示す。タイトジャンクションは、E-カドヘリンおよび/またはZO-1を検出することによって同定される。カドヘリンおよびZO-1を検出するための方法は、Radhakrishna K. RAO, Shyamali BASUROY, Vijay U. RAO, Karl J. KARNAKY, Jr and Akshay GUPTA (2002) Tyrosine phosphorylation and dissociation of occludin-ZO-1 and E-cadherin-β-catenin complexes from the cytoskeleton by oxidative stress. Biochem. J. 368:471-481により開示される。
・上皮細胞上に側底側マーカーを示す。側底側マーカーを検出するための方法は、Parton RG, Prydz K, Bomsel M, Simons K, Griffiths G. (1989) Meeting of the apical and basolateral endocytic pathways of the Madin-Darby canine kidney cell in late endosomes. J Cell Biol. 109(6 Pt 2):3259-72により開示される。
・刷子縁の形成(ビリン)を示す。刷子縁の形成を検出するための方法は、Chantret I, Barbat A, Dussaulx E, Brattain MG, Zweibaum A. (1988) Epithelial polarity, villin expression, and enterocytic differentiation of cultured human colon carcinoma cells: a survey of twenty cell lines. Cancer Res. 1988 48(7):1936-42により開示される。
・粘膜バリアの形成を示す。粘膜バリア形成を検出するための方法は、Dorofeyev AE1,Vasilenko IV, Rassokhina OA, Kondratiuk RB (2013) Mucosal barrier in ulcerative colitis and Crohn's disease. Gastroenterol Res Pract. Epub 2013 May 7により開示される。
・トランスポーター/酵素P-gp/MDR1、CYP3A4、BCRP、MRP2、MRP3、PEPT1、OATPB1、ASBT、MDT1、OCTN2、OSTalpha、OSTbeta、CES2、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、CYP2J2、CYP2S1、CYP4F12、GSTP1、UGT1A1のうちの1つまたは複数を発現する。P-gp/MDR1、CYP3A4、BCRP、MRP2、MRP3、PEPT1、およびOATPB1を検出するための方法は、Taipalensuu J, Tornblom H, Lindberg G, Einarsson C, Sjoqvist F, Melhus H, Garberg P, Sjostrom B, Lundgren B, Artursson P (2001) Correlation of gene expression of ten drug efflux proteins of the ATP-binding cassette transporter family in normal human jejunum and in human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayers. J Pharmacol Exp Ther. 299(1):164-70; Sticova E, Lodererova A, van de Steeg E, Frankova S, Kollar M, Lanska V, Kotalova R, Dedic T, Schinkel AH, Jirsa M (2015) Down-regulation of OATP1B proteins correlates with hyperbilirubinemia in advanced cholestasis. Int J Clin Exp Pathol. 8(5):5252-5262; および Kudo M, Katayoshi T, Kobayashi-Nakamura K, Akagawa M, Tsuji-Naito K (2016) H+/peptide transporter (PEPT2) is expressed in human epidermal keratinocytes and is involved in skin oligopeptide transport. Biochem Biophys Res Commun. 475(4):335-341により開示される。
・IV型コラーゲン染色によって証明されるように、上皮細胞層と間質層との間に基底層を示す。IV型コラーゲンを染色する方法は、Sanes JR, Engvall E, Butkowski R, Hunter DD (1990) Molecular heterogeneity of basal laminae: isoforms of laminin and collagen IV at the neuromuscular junction and elsewhere. J Cell Biol. 111(4):1685-99により開示される。
・透過性/吸収特性を有するバリアを示す。透過性/吸収特性は、経内皮電気抵抗(TEER)値またはルシファー透過性を決定することによって同定され得る。TEER値およびルシファー透過性を決定するための方法は、Akbari P, Braber S, Alizadeh A, Verheijden KA, Schoterman MH, Kraneveld AD, Garssen J, Fink-Gremmels J (2015) Galacto-oligosaccharides Protect the Intestinal Barrier by Maintaining the Tight Junction Network and Modulating the Inflammatory Responses after a Challenge with the Mycotoxin Deoxynivalenol in Human Caco-2 Cell Monolayers and B6C3F1 Mice. J Nutr. 145(7):1604-1613 および Venugopal R, Galam L, Cox R, Fukumoto J, Cho Y, Parthasarathy PT, Lockey RF, Kolliputi N (2015) Inflammasome Inhibition Suppresses Alveolar Cell Permeability Through Retention of Neuregulin-1 (NRG-1). Cell Physiol Biochem. 36(5):2012-24により開示される。
・腸トランスポーターおよび代謝酵素を介する能動輸送を示す。腸トランスポーターの例には、HPT1、PEPT1、BCRP、MRP2、MDR1、OATP1A3、OATP2B1、OATP1B1、OATP1B3、SVCT1、GLUT2、GLUT5、およびSGLT1が含まれる。腸トランスポーターの活性を検出するための方法は、たとえば、Hilgendorf C, Ahlin G, Seithel A, Artursson P, Ungell AL, Karlsson J (2007) Expression of thirty-six drug transporter genes in human intestine, liver, kidney, and organotypic cell lines. Drug Metab Dispos. 35(8):1333-40により開示される。
・骨髄性免疫細胞を含む場合、骨髄性活性化を示す。一実施形態では、骨髄活性化は、LPSおよび/またはインターフェロン-ガンマでの処置によって誘導される。骨髄活性化を誘導するための方法は、Greifenberg V, Ribechini E, Rossner S, Lutz MB (2009) Myeloid-derived suppressor cell activation by combined LPS and IFN-gamma treatment impairs DC development. Eur J Immunol. 39(10):2865-76により開示される。
・発現したマーカーに対応する遺伝子発現を示す。そのような遺伝子の例には、CYP3A4、CK19、CHGA、およびMUC2が含まれる。そのような遺伝子発現を検出するための方法は、Taipalensuu J, Tornblom H, Lindberg G, Einarsson C, Sjoqvist F, Melhus H, Garberg P, Sjostrom B, Lundgren B, Artursson P (2001) Correlation of gene expression of ten drug efflux proteins of the ATP-binding cassette transporter family in normal human jejunum and in human intestinal epithelial Caco-2 cell monolayers. J Pharmacol Exp Ther. 299(1):164-70; Chang SK, Dohrman AF, Basbaum CB, Ho SB, Tsuda T, Toribara NW, Gum JR, Kim YS (1994) Localization of mucin (MUC2 and MUC3) messenger RNA and peptide expression in human normal intestine and colon cancer. Gastroenterology. 107(1):28-36; および Kelly OG, Chan MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, Richardson M, Carpenter MK, D'Amour KA, Kroon E, Moorman M, Baetge EE, Bang AG (2011) Cell-surface markers for the isolation of pancreatic cell types derived from human embryonic stem cells. Nat Biotechnol. 29(8):750-6により開示される。
・栄養素刺激に反応して腸内分泌機能および腸ペプチドの産生を示す。腸内分泌機能および/または腸ペプチドの産生は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、PYYおよび/またはコレシストキニン(CCK)、ソマトスタチン(SST)、ペプチドYY(PYY)、および胃抑制ペプチド(GIP)のレベルの変化を検出することによって決定され得る。GLP-1、PYYおよびCCKのレベルを検出するための方法は、Egerod KL, Engelstoft MS, Grunddal KV, Nohr MK, Secher A, Sakata I, Pedersen J, Windelov JA, Fuchtbauer EM, Olsen J, Sundler F, Christensen JP, Wierup N, Olsen JV, Holst JJ, Zigman JM, Poulsen SS, Schwartz TW (2012) A major lineage of enteroendocrine cells coexpress CCK, secretin, GIP, GLP-1, PYY, and neurotensin but not somatostatin. Endocrinology. 153(12):5782-95により開示される。
・リンパ球(CD4、CD8、CD19、CD15)、腸内分泌マーカー(CHGA、GLP-1、PYY、CCK)、杯細胞マーカー(MUC2)、血管マーカー(CD31)、および幹細胞マーカー(LGR5)を含む、追加の任意の細胞型に関連する追加のマーカーの発現を示す。CD4、CD8、CD19、CD15、CHGA、GLP-1、PYY、CCK、MUC2、CD31、およびLGR5を検出するための方法は、Reading CL, Estey EH, Huh YO, Claxton DF, Sanchez G, Terstappen LW, O'Brien MC, Baron S, Deisseroth AB (1993) Expression of unusual immunophenotype combinations in acute myelogenous leukemia. Blood. 81(11):3083-90; Zhao X, Zhao Q, Luo Z, Yu Y, Xiao N, Sun X, Cheng L (2015) Spontaneous immortalization of mouse liver sinusoidal endothelial cells. Int J Mol Med. 35(3):617-24; Fan XS, Wu HY, Yu HP, Zhou Q, Zhang YF, Huang Q (2010) Expression of Lgr5 in human colorectal carcinogenesis and its potential correlation with beta-catenin. Int J Colorectal Dis. 25(5):583-90; および上述の参照文献により開示される。
・粘液分泌/粘膜バリアの形成を示す。粘液分泌/粘膜バリアの形成は、ムチン2(MUC2)を検出することによって決定され得る。ムチン2を検出するための方法は、Chang SK, Dohrman AF, Basbaum CB, Ho SB, Tsuda T, Toribara NW, Gum JR, Kim YS (1994) Localization of mucin (MUC2 and MUC3) messenger RNA and peptide expression in human normal intestine and colon cancer. Gastroenterology. 107(1):28-36により開示される。
・脂質代謝/輸送を示す。脂質代謝/輸送を検出するための方法は、たとえば、Welti R, Wang X (2004) Lipid species profiling: a high-throughput approach to identify lipid compositional changes and determine the function of genes involved in lipid metabolism and signaling. Curr Opin Plant Biol. 7(3):337-44 および Pfeffer PE, Douds Jr DD, Becard G, Shachar-Hill Y. Carbon uptake and the metabolism and transport of lipids in an arbuscular mycorrhiza. Plant Physiol. 1999 Jun;120(2):587-98により開示される。
・炎症および免疫反応を示す。組織の炎症および免疫応答ならびに検出するための方法は、たとえば、Pantenburg B, Dann SM, Wang HC, Robinson P, Castellanos-Gonzalez A, Lewis DE, White AC Jr (2008) Intestinal immune response to human Cryptosporidium sp. infection. Infect Immun. 76(1):23-9 および Trine H. Mogensen (2009) Pathogen Recognition and Inflammatory Signaling in Innate Immune Defenses. Clin Microbiol Rev. 22(2): 240-273により概説されている。この実施形態では、組織構築物は、腸の損傷(急性、亜慢性および/または慢性)および回復をモデル化するのに用いることができる。別の実施形態において、組織構築物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの腸疾患をモデル化するために用いることができる。別の実施形態では、組織構築物は、正常または罹患腸組織のいずれかに対する免疫調節の影響を評価するのに用いることができる。
・損傷を受けると、組織構築物は線維症および線維性瘢痕形成を示す。線維症は慢性組織炎症によって引き起こされ、コラーゲンなどの細胞外マトリックス(ECM)成分の過剰な付着によって特徴付けられる。腸線維症のメカニズムは、Silvia Speca, Ilaria Giusti, Florian Rieder, and Giovanni Latella (2012) Cellular and molecular mechanisms of intestinal fibrosis. World J Gastroenterol. 18(28): 3635-3661において議論される。
通常、上皮組織細胞は隣接する細胞とタイトジャンクションを形成する。タイトジャンクションは、カドヘリンと呼ばれる膜貫通タンパク質ファミリーによって特徴付けられる。これらのうちの1つであるE-カドヘリンは、腸組織のタイトジャンクションにおいて特に顕著であり、それらの形成を特徴付ける。特定の実施形態において、上皮組織層は、タイトジャンクションを形成する細胞のみを含む(すなわち、「からなる」)。特定の実施形態において、上皮組織層中の実質的に全ての細胞は、少なくとも1つの隣接する細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の99%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の95%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の90%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の80%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の70%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の60%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態では、上皮組織層中の50%~100%の細胞が、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。特定の実施形態において、上皮組織層中の50~99%の細胞は、少なくとも1つの他の細胞とタイトジャンクションを形成する。
本開示の方法によりバイオプリントする利点は、細胞を高密度および高い生存能力でプリントすることができることである。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は1mL当たり1×106細胞を超える。特定の実施形態において、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも5×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも10×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも20×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも50×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも100×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも200×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも500×106細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約900×106細胞の間である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約700×106細胞の間である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約600×106細胞の間である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約500×106細胞の間である。特定の実施形態では、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約300×106細胞の間である。特定の実施形態において、上皮/間質細胞層の密度は、1mL当たり約100×106細胞~1mL当たり約200×106細胞の間である。特定の実施形態では、上皮/間質組織の層または上皮組織の層は、体積で70%~100%が生細胞である。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で99%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で95%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で90%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で80%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で70%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で60%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で50%を超える。特定の実施形態では、上皮/間質組織層の生存能力は、生細胞が体積で50~99%である。特定の実施形態では、この生存能力は、プリント後少なくとも8、12、24、48、72、96、またはそれを超える時間にわたって維持される。特定の実施形態では、この生存能力は、プリント後少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、またはそれを超える日数にわたって維持される。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも0.1×105細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも1×105細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも5×105細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも1×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも5×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも10×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも20×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも50×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも100×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも200×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり少なくとも500×106細胞である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり1×105細胞未満である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり2×105細胞未満である。特定の実施形態では、上皮細胞層の密度は、1mL当たり5×105細胞未満である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり1×106細胞未満である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり5×106細胞未満である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり10×106細胞未満である。特定の実施形態において、上皮細胞層の密度は、1mL当たり10×106細胞である。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で99%を超える。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で95%を超える。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で90%を超える。特定の実施形態において、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で80%を超える。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で70%を超える。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で60%を超える。特定の実施形態では、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で50%を超える。特定の実施形態において、上皮組織層の生存能力は、生細胞が体積で50~99%である。特定の実施形態において、この生存能力は、プリント後少なくとも8、12、24、48、72、または96時間にわたって維持される。特定の実施形態において、この生存能力は、プリント後少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14日間、維持される。
バイオプリントされる細胞またはバイオインクは、往々にして、バイオプリンティングに対するそれらの適合性を改善する賦形剤または押出し化合物を含む。押出し化合物の例には、これらに限らないが、ゲル、ヒドロゲル、ペプチドヒドロゲル、アミノ酸ベースのゲル、界面活性剤ポリオール類(たとえば、Pluronic F-127またはPF-127)、熱応答性ポリマー、ヒアルロネート、アルギネート、細胞外マトリックス成分(およびその誘導体)、コラーゲン、ゼラチン、他の生体適合性の天然または合成ポリマー、ナノファイバー、および自己集合性ナノファイバーが含まれる。いくつかの実施形態では、押出し化合物は合成ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、押出し化合物は、通常は哺乳動物組織と関連していない非合成ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、押出し化合物はバイオプリンティング後に物理的、化学的、または酵素的手段によって除去される。いくつかの実施形態において、本開示のバイオインクは、1重量%またはそれを超える押出し化合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の腸組織モデルは、1重量%を超える押出し化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本開示のバイオインクは、5重量%未満の押出し化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本開示のバイオインクは、0重量%~2重量%の間の押出し化合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示のバイオインクは、1重量%未満の押出し化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本開示の腸組織モデルは、0重量%~5重量%の押出し化合物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の腸組織モデルは、2重量%未満の押出し化合物を含有する。いくつかの実施形態では、本開示の腸組織モデルは、1重量%未満の押出し化合物を含有する。いくつかの実施形態では、上皮バイオインクはヒドロゲルを含まない。いくつかの実施形態では、上皮バイオインクは押出し化合物を含まない。いくつかの実施形態では、上皮バイオインクは、賦形剤または押出し化合物として使用される合成ポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、腸組織モデルは、賦形剤または押出し化合物として使用される合成ポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、上皮細胞層は、賦形剤または押出し化合物として使用される合成ポリマーを含まない。いくつかの実施形態では、間質細胞層は、賦形剤または押出し化合物として使用される合成ポリマーを含まない。
生体適合性表面に付着された腸組織モデルが、本明細書において提供される。特定の実施形態では、間質組織層は生体適合性表面上にプリントされる。特定の実施形態において、生体適合性表面は、0.4μm~10μmの孔径を有する膜である。特定の実施形態において、生体適合性表面は、約1μmの孔径を有する。一実施形態では、生体適合性表面は、大きさが3μmの孔を有するポリテトラフルオロエチレン膜を含む。
本開示は、腸組織モデルを製造するための方法およびプロセスを提供する。特定の実施形態では、人工の三次元生体腸組織モデルの生成物は、バイオプリンティングのプロセスによって製造される。特定の実施形態では、人工の三次元生体腸組織モデルの生成物の少なくとも1つの構成物が、バイオプリンティングのプロセスによって製造される。特定の実施形態では、人工の三次元生体腸組織モデルを作製するプロセスは、筋線維芽細胞を含む腸間質バイオインクを調製する段階;腸上皮バイオインクを調製する段階;腸上皮バイオインクが腸間質筋線維芽細胞バイオインクの層の少なくとも1つの表面上に層を形成するように、腸間質筋線維芽細胞バイオインクおよび腸上皮バイオインクを付着する段階;ならびに、細胞が凝集して人工の三次元生体腸組織モデルを形成し得るために、付着したバイオインクを細胞培養培地中で成熟させる段階、を含む。特定の実施形態では、腸間質筋線維芽細胞組織バイオインクは、頂端面および側底面を有する組織層を形成する。特定の実施形態では、腸上皮バイオインクは、腸間質筋線維芽細胞組織層の頂端面と接触して付着される。特定の実施形態では、腸上皮バイオインクは本質的に腸管上皮細胞からなる。
特定の実施形態では、本開示の腸組織モデルはバイオプリンティング後に特定の期間、成熟される。特定の実施形態では、モデルは使用前に1~24時間、たとえば使用前少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18、24時間またはそれより多くの時間、成熟される。特定の実施形態では、モデルは使用前に1~30日間、たとえば使用前に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日間またはそれより多くの日数、成熟される。いくつかの実施形態では、組織の出荷または移送は使用である。特定の実施形態では、本開示の腸組織モデルの間質筋線維芽細胞層は、上皮層を添加する前のバイオプリンティング後に特定期間、成熟される。特定の実施形態では、間質筋線維芽細胞層は、使用前に1~24時間、たとえば使用前に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18、24時間またはそれより多くの時間、成熟される。特定の実施形態では、間質筋線維芽細胞層は使用前に1~30日間、たとえば使用前に少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日間またはそれより多くの日数、成熟される。いくつかの実施形態では、組織の出荷または移送は使用である。いくつかの実施形態では、上皮層は、間質筋線維芽細胞層のバイオプリンティングの直後に、または、たとえば、間質筋線維芽細胞層のバイオプリンティングの後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18、24時間後に、間質筋線維芽細胞層上にバイオプリンティングされる。いくつかの実施形態では、組織の出荷または移送は使用である。いくつかの実施形態では、上皮層は、間質筋線維芽細胞層のバイオプリンティング後1~30日以内に、たとえば、間質筋線維芽細胞層のバイオプリンティング後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30日以内に、間質筋線維芽細胞層上にバイオプリンティングされる。
本明細書に記載の腸組織構築物は複数の用途に利用することができる。一実施形態では、組織バリアは毒物学およびADME用途に利用することができる。一実施形態では、組織構築物の機能的特徴は、バリアの確立および(TEERおよびルシファーイエロー透過性によって証明される)透過性/吸収の実証を含む。これらの特徴は、透過速度論(Papp)および取り込み/排出(ab、ba)研究を可能にする。別の実施形態では、重要なトランスポーターおよび代謝酵素をそれぞれ介する能動輸送および代謝の調査は、ウェルベースのアッセイを介して、または質量分析による基質およびそれらの代謝産物の検出を介して行うことができる。これらの同じ技術を用いて、様々な薬物および適用化合物の能動輸送および代謝のメカニズムを評価することができる。試験物質の輸送速度論、流出速度および透過係数は、それゆえ、FDA推奨の参照薬との相関のために利用することができよう。バリア機能および透過速度論を通じて、組織構築物は、経口的に送達された化合物の吸収を予測するため、またはネイティブ組織と同様に腸トランスポーターを介して化合物の能動輸送が存在するか否かを予測するため、腸バリアを破損するか、および/または腸の炎症を誘発する化合物の能力を予測するため、および/または炎症を調節するための化合物の有効性を予測するために、用いることができる。別の実施形態では、粘膜バリアの発達およびバリア機能に対する適用された化合物の効果も、(MUC2を検出することによって)粘液分泌によって評価することができる。別の実施形態では、脂質代謝、吸収、および輸送は、エンドポイントとして(たとえば、apoB-48 ELISAを介して)カイロミクロン分泌、およびトリグリセリド合成(13Cオレエート、D20)を検出することによってモデル化することができる。別の実施形態では、腸内分泌機能は、栄養刺激(たとえば、GLP-1、PYY、CCK、および/またはSST)に応答して腸ペプチド分泌を検出することによって評価することができる。蠕動運動などの運動または運動に対する反応は、流動成分の追加、流動または細胞ベースの移動、および/または平滑筋細胞およびニューロンのような他の細胞型の追加によってモデル化することができる。
(a)腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを候補治療剤と接触させる段階であって、該腸組織モデルは、腸の障害または損傷の表現型を有する、段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触させていない対照腸組織モデルと比較して、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減または予防する能力を評価する段階
を含む。
(a)腸組織モデルまたは非ヒト動物モデルを候補治療剤と接触させる段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触させていない対照腸組織モデルと比較して、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減または予防する能力を評価する段階
を含む。
(a)バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルに剤を接触させる段階;および
(b)腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する剤の効果を測定する段階
を含む。
(a)バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルに剤を接触させる段階;および
(b)腸組織モデルによる吸収の動態を測定する段階
を含む。
(a)様々な濃度または量の剤を、バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルと接触させる段階;
(b)腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する剤の効果を経時的に測定する段階;および
(c)効能をもたらす最短の用量間タイミングを決定するために、経時的に腸組織モデル細胞の回復を測定する段階
を含む。
(d)剤を除去する段階;および
(e)剤の欠如が腸組織モデルの生存能力または機能性の改善をもたらすか否かを評価する段階
を含む。
理想的な人工の腸組織モデルは、完全ヒトかつ多細胞性であり、腸上皮細胞および腸筋線維芽細胞、ならびに場合によっては骨髄細胞などのさらなる細胞を含む。さらに、人工の腸組織は、以下の特徴のうちの1つまたは複数以上を示す。
・二層構造を示すH&E染色によって証明されるような正確な組織構造。
・上皮細胞マーカー(CK19)、筋線維芽細胞マーカー(ビメンチン)、および骨髄性細胞マーカー(CD14、CD68、およびCD206)、ならびに、リンパ系免疫細胞(CD4、CD8、CD19等)、内皮細胞(CD31)またはニューロンなどの組織に組み込まれたいずれかの他の特殊化細胞型のマーカーについての免疫組織化学。
・ウェルベースのTEER研究および/またはルシファーイエローによる透過性/吸着によって証明されるようなバリア機能。
・サイトカイン産生(たとえば、ELISAによって測定された、たとえば、IL-1、IL-6およびTNFα)。
・上皮タイトジャンクション形成(たとえば、E-カドヘリン、ZO-1)、刷子縁形成(ビリン)、重要なトランスポーター発現(たとえば、P-gp/MDR1、BCRP)、および基底膜形成(たとえば、コラーゲンIV)。
・トランスポーター/代謝酵素活性(たとえば、P-gpおよびCYP3A4)。
・刺激後の誘導性サイトカイン産生(たとえばLPSによる)。
・培養における持続可能性および生存性(たとえば、組織学、MTTまたはAlamar Blue)。
・粘液産生(たとえばMUC2、たとえばELISAによる)、杯細胞の存在。
・内分泌ペプチド分泌(たとえば、GLP-1、PYY、CCK)、腸内分泌細胞の存在。
・脂質吸収/輸送(たとえば、カイロミクロン分泌、apoB-48、たとえばELISAによる)、トリグリセリド合成(たとえば13Cオレエート、D2O)。
・分化およびマイグレーションに加えて、免疫組織化学(IHC)染色によって同定された化学的損傷剤で二分する/切断する/打ち抜く/処置することによる線維性瘢痕形成(たとえばCK19、ビメンチン)。
・TGF-ベータまたは他の線維形成性化合物のような線維化促進刺激物質に応答した誘導性コラーゲンまたは他の線維性ECM産生(たとえば、組織学および遺伝子発現)。
・急性(たとえば、腸炎)または慢性(たとえば、IBD)の炎症の誘発。炎症性刺激は、サイトカイン(たとえば、IL-17)、細菌成分または生成物、創傷を生じるための化学的破損(たとえば、デキストラン硫酸ナトリウム)、物理的破損(たとえば、切断、二分、擦過、削り取り、穿孔)、TLRアゴニスト(たとえば、LPS、RNA、イミキモド)または化学的(たとえば、IBDのモデルを誘導するための2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸の使用)を含み得る。
・サイトカイン(たとえば、IL-8、TNF-α、IL-4、IL-19、IL-13、IL-17、IFN-γ)、抗菌ペプチド(たとえば、βデフィンシン、リゾチーム、slgA)、および内分泌物質(たとえば、ソマトスタチン)の放出。
・炎症経路の活性化(たとえば、JAK/STAT、NFκB)。
・炎症への応答におけるバリア破損(たとえば、組織学、TEER、ルシファーイエローによる)
・炎症性刺激への応答における粘液分泌の変化/遺伝子制御/杯細胞の喪失。
・増殖/アポトーシス(たとえば、カスパーゼ8を検出することによる、またはDNA断片化を検出する末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニックエンドラベリング(Tunel)による)。
・刺激への応答におけるマーカーおよび受容体の上方制御(TLR、Myd99、HNF4アルファ、MLCK、Muc2またはTFF3)。
手動で作成した三次元腸組織モデル
ゼラチンを含有する間質バイオインクを用いる連続的付着および上皮懸濁液の手動での付着によって、ヒト初代腸細胞および腸細胞株でヒト腸組織を製造した。
バイオプリントされた腸組織構築物は、静的培地条件でのインキュベーション後に凝集構造を維持し、二層構造を達成した。間質層および上皮層を示すために、組織をTranswellの平面に対して垂直に断面で切断した。予想外の発見は、Caco-2上皮層が培養中に3D組織において経時的にその厚さを増加させたことであり、これは試験期間内にCaco-2上皮細胞の2D単層培養では観察されなかった。データは、プリントされた間質筋線維芽細胞層と組織上皮の分化および二次構造形成を指示する上皮層との間のクロストークを示唆した。このデータは、プリントされた間質層が組織の肥厚化および二次構造形成に必要であることを示唆する。さらに、データは、流動条件も機械的刺激も適切な二次構造形成に必要とされないことを示唆する(図1A~1B)。
バイオプリントされた三次元腸組織モデル
ヒト腸組織構築物は、コラーゲンを含有する間質バイオインクを用いる連続的付着とそれに続く上皮懸濁物の付着によって、100%ヒト成人初代腸管細胞を用いてバイオプリンティングすることによって製造した。
バイオプリントされた腸組織は、培地中インキュベーション後に凝集構造を維持し、二層構造を達成した。間質層および上皮層を示すために、Transwellの平面に垂直な断面で組織を切断した(図10)。重要な発見は、間質および上皮の両方において初代腸細胞で排他的にプリントされた組織が、ネイティブの組織と同様の正しい構造および発現パターン形成を示すことである。タイトジャンクションは、上皮細胞がバリアを形成したことを示す。上皮細胞層は組織化され、極性化されており、頂端部の明確なビリン染色は刷子縁が形成されたことを示唆する。重要な知見は、3D組織は17日間の培養期間を通して生存可能である(PCNA染色)ことである。組織はまた、正しい先端発現パターンでP-gpおよびBCRP排出トランスポーターを発現する。この層状構造は、中心に向かって内向きの上皮細胞を有する円形の凝集体(腸オルガノイド)を生成する、インビトロで初代腸上皮細胞を培養する代替の非バイオプリント法とは対照的であることを指摘することも重要である。円形のコンホメーションでは、頂端面は露出されず、化合物の直接の刺激に利用することができず、また吸収/透過性評価に必要な腸壁の頂端側および側底側の両方からのサンプルの収集もできない(図11A~図11D)。
腸内分泌細胞を含むバイオプリントされた三次元腸組織モデル
ヒト腸組織構築物を、ヒト成人初代腸細胞およびマウス腸内分泌細胞株STC-1を用いて、コラーゲンを含有する間質バイオインクを用いる連続付着および上皮懸濁物の手動付着によって作製した。
初代上皮細胞の非存在下でバイオプリント筋線維芽細胞間質層の上部に加えた場合、STC-1細胞単独で厚い層を形成し、これは、3D環境がそれらに凝集の合図を与え得ることを示唆する。STC-1細胞は、上皮マーカーCK19を発現せず、タイトジャンクションを形成しないので、上皮表現型を有さない。初代腸上皮細胞と組み合わせると、それらは上皮に均一に取り込まれず、その代わりに間質層に侵入する凝集体を形成する。3Dシステムの利点は、このSTC-1細胞機能を観察できるということである。さらに、これは、モデルシステムが、腫瘍増殖および浸潤/転移に対する効果を評価することを含めて、腫瘍細胞と健康な組織微小環境との相互作用を研究するために使用され得ることを示唆する。凝集体形成および浸潤は、2D単層共培養において視覚化することはできない(図16A~図16B)。
バイオプリントされた三次元腸管組織モデル
ヒト腸組織構築物は、コラーゲンを含有する間質バイオインクを用いる連続的付着とそれに続く上皮懸濁物の付着により、100%ヒト成人初代腸細胞を用いてバイオプリンティングすることにより製造した。
組織学的特徴付けは、頂端部のビリン発現、タイトジャンクション形成、ならびに杯細胞、パネート細胞、および腸内分泌細胞を含む特殊化された上皮細胞型の存在を伴う極性化した上皮を示した。実施例4の3Dバイオプリント腸組織は、ヒト腸上皮細胞(hIEC)を含む上皮層を支持するヒト腸筋線維芽細胞(IMF)からなる二層構造で設計された。直接的な化合物試験のために頂端面と側底面の両方へのアクセスを可能にするために3Dバイオプリント腸組織をTranswellインサート上に層状構造で作製し(図22A)、17日間の培養期間にわたって組織学的に分析した。17日目に、組織は、極性化した円柱上皮形態および二次構造形成を示した(図22B)。上皮および間質組織区画は、上皮層に限定された上皮細胞特異的マーカーCK19および間質に限定された筋線維芽細胞マーカービメンチンの正確な発現を伴って、区別できるままであった(図22C)。バリア機能に関与する重要なタンパク質であるタイトジャンクションマーカーE-カドヘリンは、hIEC層の上皮細胞間で均一に発現された(図22D)。hIECの正しい極性化および刷子縁形成は、尖端表面での刷子縁タンパク質ビリンについての陽性染色によって見られた(図22E)。過ヨウ素酸-シッフ(PAS)/アルシアンブルー染色により、尖端の刷子縁が確認され、杯細胞のサブ集団の存在および粘液の排出が示唆された(図22F)。ムチン-2についての免疫組織化学により、正常な腸機能を示す特徴である、杯細胞の存在および粘液分泌が確認された。粘液捕捉細胞は、培養中の経時的な正常な細胞代謝回転の間に上皮から剥がれ落ち、組織学的に細胞破片が観察された(図22G)。杯細胞に加えて、リゾチーム陽性パネート細胞やクロモグラニン発現腸内分泌細胞を含む、様々な生物学的刺激に対する多くの反応に重要な腸上皮の他の特殊な細胞型が、3Dバイオプリント腸組織モデルの上皮層内に存在した(図22H~22I)。組織構造および重要な細胞マーカーの発現は、培養中2週間を超えて維持され、分析された10日目および17日目の時点で一貫した発現パターン形成が見られ、このことは、モデルが長期化合物研究に好適であり得ることを示唆する。
遺伝子発現分析を利用して、17日間の培養期間にわたって3Dバイオプリント腸組織における重要な腸上皮組織マーカー、代謝酵素、およびトランスポーターの発現をさらに評価し、ネイティブドナー腸組織および標準Caco-2単層の両方と比較した(図23)。上皮における示差的発現を具体的に研究するため、および全細胞数のいかなる変動も除去するために、上皮特異的マーカーCK19の発現と比較して遺伝子を分析した。タイトジャンクションマーカーE-カドヘリン(CDH1)は、全てのサンプルにおいて高度に発現された。レベルは3D腸組織およびネイティブ組織で同程度であったが、Caco-2単層におけるE-カドヘリン発現は人為的に高かった。組織学的所見の裏付けとして、パネート細胞(LYZ)および腸内分泌細胞(CHGA)を含む特殊化された細胞サブ集団のマーカーは、3Dバイオプリント腸組織に存在し、ネイティブドナー組織に匹敵したが、Caco-2単層はそれらの発現を欠如した。ムチン-2細胞は、免疫組織化学的アプローチ(図22G)によって3Dバイオプリンティング腸組織において同定されたが、遺伝子発現はネイティブの腸と比較して減少した。バイオプリント組織における遺伝子発現値の大部分は、ドナー腸組織の2倍以内であった。VDR、PXR(NR1I2)、およびCXR(NR1I3)を含む薬物代謝および体内動態に関与する重要な生体異物活性化核内受容体もまた、3Dバイオプリント腸組織において、そしてネイティブの腸に匹敵するレベルで発現された。対照的に、Caco-2は異常に高いVDRの発現および低いNR1I2の発現を示した(図23A)。
実施例4の3Dバイオプリント腸組織は生理学的バリア機能を発達させ、高透過性化合物と低透過性化合物とを正確に区別した。腸は選択的透過性のバリアであり、栄養素と生体異物の両方の吸収を調節する。経上皮電気抵抗(TEER)を用いて、21日間の培養期間にわたって3Dバイオプリント腸組織におけるバリア機能を測定した。測定は、組織が培養の10~21日の間にバリア機能を発達させ、維持し、正常なヒト腸機能に匹敵する生理学的範囲(50~100Ω*cm2)内の値を示すことを実証した[20](図24A)。対照的に、Caco-2単層は、極めて大きいTEER測定値(785±56Ω*cm2)を示し、これは正常なヒト組織機能よりも有意に高い値である。
頂端表面での重要な排出トランスポーターP-gp(ABCB1、MDR1)およびBCRP(ABCG2)の正確な極性化した発現パターン形成を確認するため、免疫組織化学的染色を用いた。染色は、発現がネイティブ組織と同様に頂端表面にわたって連続的であることを実証したが、Caco-2細胞における頂端発現はその単層にわたってパッチ状に現れた(図2 25A~25B)。組織学的染色はまた、ネイティブの腸と同様の3Dバイオプリント腸組織における正しい頂端MRP2および基底外側(側底)MRP3発現パターン形成が確認された。対照的に、Caco-2単層は、遺伝子発現データと一致してMRP2およびMRP3トランスポーターを過剰発現しているように見えた(図31)。
遺伝子発現分析により、3Dバイオプリント腸組織における重要な腸チトクロームP450酵素CYP3A4およびCYP2C9の発現を同定した(図23B)。機能的アッセイを、CYP3A4およびCYP2C9について行い、それらの活性および特異性を確認した(図26)。CYP2C9活性は、発光原性(luminogenic)P450基質変換によって3Dバイオプリント腸組織において容易に検出され、スルファフェナゾールによって有意に阻害することができた(図26A)。CYP3A4活性およびケトコナゾールによる特異的阻害は、発光原性P450基質変換(図26B)およびミダゾラム代謝物形成(図26)の両方によって確認された。リファンピシン処置は、処置した組織におけるミダゾラムの有意に高い代謝回転、ならびにCYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、P-gp、およびUGT1A1を含むPXR誘導性遺伝子の遺伝子発現における有意な上方制御と関連しており、他方、上皮マーカー遺伝子CK19およびECADは安定性を維持した(図26D~26E)。3人の別々のドナーから製造された3つの別々のセットの3Dバイオプリント腸組織に対するCYP3A4活性の比較は、基礎CYP3A4活性における予想される個体間変動にもかかわらず、ドナー間のケトコナゾール阻害およびリファンピシン誘導の一致を示した(図32)。
化合物毒性適用のための3Dバイオプリント腸モデルの有用性は、NSAIDインドメタシン、プロスタグランジンE2(PGE2)オキシゲナーゼ阻害剤、および腸細胞アポトーシスおよび壊死を通して腸上皮バリア機能の低下をもたらす既知のGI毒物によって評価した。3Dバイオプリント腸組織は、24時間の処置に応答してTEERによって測定して、バリア機能の用量依存的な減少を示した(図27A)。腸細胞への傷害は、LDH放出によって検出され、0.25mMを超えるインドメタシン用量の存在下で有意に増加した(図27B)。インドメタシンの存在下でのプロスタグランジンE2合成の阻害の実証は、既知の活性のメカニズムを支持した(図27C)。3Dバイオプリント腸組織モデルの利点である組織学的分析の利用により、上皮層の破損の増加およびE-カドヘリンの発現の減少が、インドメタシン投与量の増加と相関し、バリア機能の喪失と一致することが確認された(図27D)。
現在の前臨床モデルは、ヒト腸組織の複雑さおよび機能を捉えるそれらの能力において制限されている[1-5]。細胞単層は、細胞-細胞相互作用および細胞-マトリックス相互作用のネイティブの前後関係を欠如し、表現型が限定される一方、動物モデルの遺伝的不一致は、ヒトでの結果との高い相関をもたらすことができない[16]。完全ヒトバイオプリントヒト3D腸組織モデルは、初代ヒト細胞を用いて設計され、ギャップを埋めるためおよび薬物開発における乏しい予測性に関連するトランスレーショナルな課題に取り組むために、腸の生物学および機能の複数の側面を再現することができた。バイオプリントプラットフォームは、従来の2Dモデルと比較してネイティブ組織の構造および機能をよりよく模倣するために、空間的に制御された細胞の付着によって多細胞3Dバイオプリント組織を再現可能に生成できる自動化アプローチを可能にする[18、19]。3Dの複雑さは、標準的な生化学的アプローチおよび組織学的エンドポイントによる組織の両方の調査を可能にする。3Dバイオプリント腸組織は、頂端および基底区画へのアクセスを可能にするために層状構造を持つ高度に細胞的な構造である。
Claims (22)
- バイオプリントされた人工の三次元生体腸組織モデルであって、人工の三次元生体腸組織モデルを形成するための
(a)成人初代腸筋線維芽細胞を含む腸間質組織の層、ここで、該腸間質組織の層における全細胞の密度は、1mL当たり少なくとも5×106細胞である;および
(b)該腸間質組織の層上の成人初代腸上皮細胞の層
を含み、ここで、該腸組織モデルは、培養中2週間を超えて維持することができる、層状構造、極性化した上皮形態、および生理学的バリア機能を有する、モデル。 - 前記成人初代腸上皮細胞の層が、少なくとも1つの幹細胞集団をさらに含む、請求項1に記載の腸組織モデル。
- 腫瘍、腫瘍断片、腫瘍細胞または不死化細胞をさらに含む、請求項1または2に記載の腸組織モデル。
- 完全に成熟した灌流可能な脈管構造を含まない、赤血球を含まない、かつ/または中枢神経系によって神経支配されていない、請求項1~3のいずれか一項に記載の腸組織モデル。
- 腸間質組織の層と接触している生体適合性膜をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の腸組織モデル。
- 前記腸間質組織の層および前記成人初代腸上皮細胞の層の少なくとも1つが、少なくとも1つのタイプの免疫細胞をさらに含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の腸組織モデル。
- 前記少なくとも1つのタイプの免疫細胞が骨髄性細胞および/またはリンパ系細胞である、請求項6に記載の腸組織モデル。
- 前記骨髄性細胞および/またはリンパ系細胞が、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、樹状細胞、巨核球、またはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の腸組織モデル。
- 前記腸組織モデルが線維症および線維性瘢痕形成を示すことができる、請求項7または8に記載の腸組織モデル。
- クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患のモデルである、請求項7~9のいずれか一項に記載の腸組織モデル。
- 成人初代腸上皮細胞および/または成人初代腸筋線維芽細胞が、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、痔核、憩室炎、炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、内分泌障害、代謝障害、肥満、糖尿病、脂質異常症、腸または結腸直腸癌を有するドナー由来である、請求項1~10のいずれか一項に記載の腸組織モデル。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の腸組織モデルのインプラントを含む、非ヒト動物。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の複数の腸組織モデルを含む、アレイ。
- 候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)請求項1~12のいずれか一項に記載の腸組織モデルまたは非ヒト動物を候補治療剤と接触させる段階であって、該腸組織モデルが腸の障害または損傷の表現型を有する、段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触していない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階。 - 候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘導または予防する能力を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)請求項1~12のいずれか一項に記載の腸組織モデルまたは非ヒト動物を、前記候補治療剤と接触させる段階;
(b)腸組織細胞の生存能力または機能性を決定する段階;および
(c)候補治療剤と接触していない対照腸組織モデルと比較した、決定された腸組織細胞の生存能力または機能性に基づいて、候補治療剤が腸の障害または損傷を逆転、軽減、誘発または予防する能力を評価する段階。 - 前記腸組織モデルが、最初に毒性剤と接触させ、次に、該毒性剤による損傷を逆転または軽減する候補治療剤の能力を評価するために候補治療剤と接触させる、請求項14または15に記載の方法。
- 毒性剤による損傷を軽減または予防する候補治療剤の能力を評価するために、前記腸組織モデルを、最初に候補治療剤と接触させ、次に毒性剤と接触させる、請求項14または15に記載の方法。
- 腸の機能への潜在的な毒性剤の効果を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)請求項1~12のいずれか一項に記載の人工の三次元生体腸組織モデルに該剤を接触させる段階;および
(b)該腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する該剤の効果を測定する段階。 - 剤の腸管吸収の動態を評価する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)請求項1~12のいずれか一項に記載の人工の三次元生体腸組織モデルに該剤を接触させる段階;および
(b)該腸組織モデルによる吸収の動態を測定する段階。 - 候補治療剤の有効な投与濃度および投与スケジュールを予測する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)請求項1~12のいずれか一項に記載の人工の三次元生体腸組織モデルに、種々の濃度または量の該剤を接触させる段階;
(b)該腸組織モデル細胞の生存能力または機能性に対する該剤の効果を経時的に測定する段階;および
(c)効能をもたらす最短の用量間タイミングを決定するために、経時的に該腸組織モデル細胞の回復を測定する段階。 - (d)前記剤を除去する段階;および
(e)該剤の欠如が腸組織モデルの生存能力または機能性の改善をもたらすか否かを評価する段階
をさらに含む、請求項20に記載の方法。 - 請求項1~12のいずれか一項に記載の腸組織モデルを作成する方法であって、以下の段階を含む、方法:
(a)成人初代腸筋線維芽細胞を含む層を、生体適合性表面上に付着させる段階;および
(b)腸筋線維芽細胞の層上に成人初代腸上皮細胞の層を付着させる段階。
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US20210087533A1 (en) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Canine epithelial organoids and methods of making, recovering, and use |
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003018752A3 (en) | 2001-08-23 | 2003-06-12 | Wistar Inst | An organotypic intestinal culture and methods of use thereof |
JP2004500855A (ja) | 2000-05-31 | 2004-01-15 | フラウンホファー ゲセルシャフトツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー.ファオ. | 感染モデル |
CN103255097A (zh) | 2012-02-16 | 2013-08-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种人源化三维肠黏膜模型的建立及其应用 |
JP2014531204A (ja) | 2011-09-12 | 2014-11-27 | オルガノボ,インク. | インビトロでの研究使用のための操作した組織、そのアレイ、およびその製造方法 |
WO2016057571A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Organovo, Inc. | Engineered renal tissues, arrays thereof, and methods of making the same |
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US7051654B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-05-30 | Clemson University | Ink-jet printing of viable cells |
US8241905B2 (en) | 2004-02-24 | 2012-08-14 | The Curators Of The University Of Missouri | Self-assembling cell aggregates and methods of making engineered tissue using the same |
WO2009030482A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Universitätsklinikum Heidelberg | In vitro model for inflammatory diseases of the gut mucosa |
CA2949615A1 (en) | 2008-06-24 | 2010-01-21 | The Curators Of The University Of Missouri | Self-assembling multicellular bodies and methods of producing a three-dimensional biological structure using the same |
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WO2013040087A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Organovo, Inc. | Platform for engineered implantable tissues and organs and methods of making the same |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004500855A (ja) | 2000-05-31 | 2004-01-15 | フラウンホファー ゲセルシャフトツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー.ファオ. | 感染モデル |
WO2003018752A3 (en) | 2001-08-23 | 2003-06-12 | Wistar Inst | An organotypic intestinal culture and methods of use thereof |
JP2014531204A (ja) | 2011-09-12 | 2014-11-27 | オルガノボ,インク. | インビトロでの研究使用のための操作した組織、そのアレイ、およびその製造方法 |
CN103255097A (zh) | 2012-02-16 | 2013-08-21 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种人源化三维肠黏膜模型的建立及其应用 |
WO2016057571A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Organovo, Inc. | Engineered renal tissues, arrays thereof, and methods of making the same |
WO2016073782A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Organovo, Inc. | Engineered three-dimensional skin tissues, arrays thereof, and methods of making the same |
Non-Patent Citations (2)
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Biomaterials,2015年,Vol. 56,P. 36-45 |
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