JP7293493B2 - 7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン化合物 - Google Patents
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Description
tert-ブチル3-(4-ホルミル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)プロパノエート
スキーム1、ステップA1:1,4-ジオキサン(298mL)中の5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(17.8g、119mmol)およびカリウム(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロピル)-トリフルオロ-ボラヌイド(38.0g、161mmol)の懸濁液を水(60mL)中の炭酸セシウム(117g、358mmol)の溶液で処理し、窒素で5分間パージする。XPhos Pd G2(9.4g、11.9mmol)を加え、反応混合物を再度10分間パージし、110℃で窒素下20時間加熱する。冷却された反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、EtOAc(900mL)、DCM(200mL)で洗浄し、真空濃縮する。得られる油をEtOAc(1.2L)に溶解し、1M水性NaOH(3×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。粗材料を、EtOAcに対して0~50%ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15.7g、53%)を淡黄色の油として得る。ES/MS(m/z):239(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 9.80(s、1H)、7.91(s、1H)、3.84(s、3H)、3.13(t、J=7.5Hz、2H)、2.58(t、J=7.5Hz、2H)、1.36(s、9H)。
tert-ブチル(E)-3-(4-ホルミル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エノエート
スキーム1、ステップA2:5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(50.0g、329mmol)、アクリル酸tert-ブチル(70mL、468mmol)、およびN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(140mL、650mmol)を1,4-ジオキサン(400mL)に溶解する。混合物を窒素で15分間パージし、次いでクロロ[(トリ-tert-ブチルホスフィン)-2-(2-アミノビフェニル)]パラジウム(II)](3.46g、6.62mmol)を加え、窒素で再度パージし、反応混合物を85℃(内部温度)で16時間、次いで99℃(内部温度)でさらに3時間撹拌する。加熱を停止し、内部温度が60℃を下回ると、混合物を水(300mL)およびEtOAc(500mL)で希釈する。相を分離し、水相を水(500mL)で再度希釈し、その後さらなる有機相が形成される。相を分離し、水相をEtOAc(250mL)で抽出する。合わせた有機相を10%水性クエン酸(500mL)で振盪し、珪藻土に通して濾過し、水(0.1L)およびEtOAc(250mL)で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下、50℃で濃縮して、粘性の赤橙色の油(92g)を与える。ヘプタン(500mL)を50℃で混合物に加え、次いで室温で一晩撹拌し、その間に初期の油が固体に変換する。得られる固体を濾過によって収集し、10%EtOAc/ヘプタン(50mL)、続いてヘプタン(100mL)で洗浄する。固体を真空オーブン(40℃、10mbar)中で22時間乾燥させて、表題化合物(57.1g、73%)をクリーム状固体として得る。ES/MS(m/z):237(M+H)、1H NMR(400.21MHz、CDCl3)δ 9.96(s、1H)、7.99(s、1H)、7.64(d、J=16.1Hz、1H)、7.02(d、J=16.1Hz、1H)、4.02(s、3H)、1.57(s、9H)。
tert-ブチル3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパノエート
スキーム1、ステップB1:THF中のメタンアミン2M(10.2mL、20.4mmol)を、DCM(17mL)中のtert-ブチル3-(4-ホルミル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)プロパノエート(0.81g、3.4mmol)および酢酸(0.2mL、3.4mmol)の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.88g、13.6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌する。反応混合物を飽和水性NaHCO3(30mL)およびDCM(30mL)で希釈する。水相をDCM(4×100mL)で抽出する。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色の油を得る。粗材料を、MeOH中DCM/7N NH3(9:1)に対して0~70%DCMの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.64g、73%)を油として得る。ES/MS(m/z):254(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 7.22(s、1H)、3.72(s、3H)、3.42(s、2H)、2.85(t、J=7.7Hz、2H)、2.47(t、J=7.7Hz、2H)、2.24(s、3H)、1.38(s、9H)。
tert-ブチル3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパノエート
スキーム1、ステップB2:メチルアミン(EtOH中33%、85mL、683mmol)をEtOH(180mL)中のtert-ブチル(E)-3-(4-ホルミル-2-メチル-ピラゾール-3-イル)プロッパ-2-エノエート(57.1g、239mmol)の溶液に加え、室温で90分間撹拌する。EtOH(60mL)中で湿った(20重量%乾燥ベース、2.5g、18mmol)パールマン触媒のスラリーを、窒素パージ下で316 SSオートクレーブ容器に入れる。最初に調製されたイミンの溶液を加え、EtOH(60mL)ですすぐ。オートクレーブを取り付け、容器を閉じ、パージし、水素で110psi(7.1bar)まで満たし、室温で20時間撹拌する(約14時間後さらなる水素消費なし)。混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、EtOHですすぐ。濾液を減圧下で約200mLの体積まで濃縮する。溶液のES/MSおよび1H NMRは、予想される化合物と一致している。EtOH溶液を、表題化合物の単離およびさらなる精製なしに使用し、定量的収率(65.9g、239mmol)を推定する。
3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパン酸
スキーム1、ステップC:DCM(150mL)中のtert-ブチル3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパノエート(9.6g、37.5mmol)の溶液に、TFA(43mL、562mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、微量のTFAをACNと共蒸発させて、無色の油を得、それをさらに精製なしに次のステップで使用し、定量的収率(7.54g、37.5mmol)を推定する。ES/MS(m/z):198(M+H)。
1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン
スキーム1、ステップD:3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパン酸(7.54g、37.5mmol)をDMF(375mL)に溶解し、DIPEA(24.2g、187mmol)およびT3P(DMF中50%)(43.8mL、75.0mmol)の滴下で処理し、室温で5時間撹拌する。反応混合物を水(800mL)で希釈し、pHを飽和水性NaHCO3でpH8に調整する。溶液をDCM/iPrOH(8:2)(8×250mL)で抽出する。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。残渣を以下の条件を使用してSCXクロマトグラフィーで精製する:カラムを2体積のMeOHで平衡化し、化合物をMeOH(5+5mL)に溶解し、カラムに加え、MeOH(6体積)で洗浄し、MeOH中の7N NH3(250mL)で溶出する。塩基性画分を蒸発させて、表題化合物(5.56g、83%)をオフホワイトの固体として得る。ES/MS(m/z):180(M+H)。1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 7.23(s、1H)、4.34(s、2H)、3.65(s、3H)、2.86(s、3H)、2.85-2.77(m、4H)。
1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン
スキーム1、ステップD:代替調製3からのEtOH中のtert-ブチル3-[2-メチル-4-(メチルアミノメチル)ピラゾール-3-イル]プロパノエートの溶液(約239mmol)を0.45μmポリプロピレンメンブレンに通して濾過する。EtOHを使用して体積を0.3Lに調整し、2,2,2-トリフルオロエタノール(750mL)を加えて、フィード溶液を得る。4000kPa背圧レギュレーターを備えた60mLの316-SS管状反応器(1/8”OD)を、2,2,2-トリフルオロエタノールおよびEtOHの3:1混合物(フラッシュ溶媒)で洗い流す。反応器を220℃に加熱し、フィード溶液を耐薬品性HPLCポンプを使用して3mL/分(滞留時間20分)の速度で反応器にポンプで送る。すべての溶液を反応器に送った後、反応器を同じ流量で2,2,2-トリフルオロエタノールおよびEtOHの3:1混合物(約100mL)で洗い流す。出力溶液およびフラッシュ液を減圧下、50℃で濃縮して、粗表題化合物(48.38g、89%LCMS純度、1H NMRによる約20重量%溶媒、186.3mmol)を得る。ES/MS(m/z):180(M+H)。
3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン
スキーム1、ステップE:EtOH(60mL)中の1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(5g、26.6mmol)の溶液に、ヨウ素(粉砕、10g、39.4mmol)、続いて硫酸銀(15.2g、48.7mmol)を加える。反応混合物を室温で48時間撹拌する。DCM(500mL)を加え、懸濁液を2時間撹拌し、液体をデカントし、固体をDCM(600mL)中の20%iPrOHで粉砕し、4時間撹拌する。混合物を濾過し、固体を廃棄し、濾液を真空濃縮する。水性NH3(32%、150ml)を加え、溶液をDCM(2×350mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和Na2S2O3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、固体を得る。固体をヘキサン:MTBE(90mL)の1:1混合物中で2時間粉砕する。固体を濾過し、オーブンで真空下、16時間45℃で乾燥させて、表題化合物(7.36g、89%)を白色の固体として得る。ES/MS(m/z):306(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 4.20(s、2H)、3.68(s、3H)、2.87(s、3H)、2.86-2.80(m、4H)。
3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン
スキーム1、ステップE:EtOH(250mL)中の1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(31.6g、94%LCMS純度、166mmol)の溶液を硫酸銀(62.3g、200mmol)に加える。溶液を窒素下で撹拌する。DCM中の一塩化ヨウ素の溶液(1.0M、220ml、220mmol)を、15分間隔で4つのほぼ等しい部分で加える。発熱を低減するために外部水浴を使用する。23時間撹拌した後、DCM中の一塩化ヨウ素のさらなる部分(1.0M、33ml、33mmol)を加える。さらに73.5時間撹拌した後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過ケーキをDCM(300mL)で洗浄する。濾液および洗浄液を20%水性NaHSO3および飽和水性NaCl(400mL)の1:1混合物で1.5時間撹拌し、次いで珪藻土に通して濾過し、濾過ケーキをDCM(200mL)で洗浄する。濾液の相を分離し、水相をDCM(200mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下50℃で濃縮して、淡黄色の残渣(57g)を得る。残渣をDCM(250mL)に溶解し、DCMで洗浄されたシリカパッド(直径9cm×深さ5cm)に注ぎ、1:4のEtOH:DCM(500mL)の部分を使用して吸引下で溶出する。目的物を含有する画分を減圧下、50℃で濃縮し、得られる残渣をMTBE(250mL)中、周囲温度で約16時間粉砕する。固体を濾過によって収集し、MTBE(0.1L)で洗浄し、50℃および10mbarで8.5時間乾燥させて、表題化合物を微細化された白色の粉末(41.0g、80%)として得る。ES/MS(m/z):306(M+H)。
(8-クロロ-3-イソキノリル)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホン酸
炭酸カリウム(75g、542.7mmol)およびフッ化1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホニル(70mL、398.8mmol)をACN(500mL)中の8-クロロ-2H-イソキノリン-3-オン(63g、350.7mmol)に加え、得られる混合物を60℃で15時間撹拌する。混合物を濾過し、固体をさらにACNで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣を水(300mL)に懸濁させ、pHを飽和水性NaHCO3(20mL)で>7に調整する。懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過する。濾過ケーキを水およびヘプタンで洗浄し、次いで減圧下35℃で乾燥させる。乾燥した固体をDCMに溶解し、シリカゲル(100mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮する。得られる固体をシリカパッド(400mLシリカ、予め1:4のEtOAc:n-ヘキサンで洗浄)に充填し、1:4のEtOAc:n-ヘキサン(1.5L)を使用して吸引下で溶出する。溶出液を元の体積の約1/20まで減圧下で濃縮し、固体を沈殿させるためにn-ヘキサン(50mL)を加える。固体を濾過によって収集し、固体のさらなる群を濾液の同様の処理によって得る(合計4群)。固体の群を合わせ、減圧下、50℃で一晩乾燥させて、表題化合物を白色の固体(50.82g、55.9%)として得る。ES/MS(m/z)(35Cl/37Cl):462/464(M+H)、1H NMR(400.21MHz、CDCl3)δ 9.53(s、1H)、7.89-7.82(m、1H)、7.77-7.69(m、2H)、7.62(s、1H)、19F{1H}NMR(376.5MHz、CDCl3)δ-80.6(m)、-108.7(m)、-120.8(m)、-125.7(m)。
5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップA:3-ブロモ-8-クロロ-イソキノリン(500mg、2.06mmol)、N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(584mg、2.23mmol)、および炭酸ナトリウム(655mg、6.19mmol)を1,4-ジオキサン(8.2mL)および水(1.6mL)に懸濁させる。混合物を窒素でパージする(5分)。Pd(dppf)Cl2 .DCM(135mg、0.165mmol)を加え、反応物を95℃で23時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、EtOAc(200ml)およびDCM(100mL)ですすぐ。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、DCM/MeOH(9:1)に対して0%~40%DCMの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(610mg、98%)を淡褐色の固体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl):298/300(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 9.69(s、1H)、9.46(dd、J=0.7、2.2Hz、1H)、8.87-8.85(m、1H)、8.78(d、J=2.4Hz、1H)、8.77-8.76(m、1H)、8.20(d、J=8.0Hz、1H)、8.09(d、J=7.7Hz、1H)、7.93-7.83(m、2H)、2.87(d、J=4.8Hz、3H)。
5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップA:CPME(120mL)中の5-ブロモ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(10.0g、46.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(15.5g、59.8mmol)、およびKOAc(11.5g、115mmol)を一緒に加え、混合物を窒素で約10分間パージする。Pd(dppf)Cl2(1.0g、1.3mmol)を加え、混合物を60℃に加熱する。窒素を窒素下で約4時間81℃(内部温度)で撹拌する。温度を94℃(内部温度)に上昇させ、45分後に追加のビス(ピナコラート)ジボロン(2.5g、9.6mmol)を加える。加熱を4時間続け、次いで混合物を周囲温度に冷却する。窒素でパージした2M水性炭酸カリウム(70ml、140mmol)、続いて10分後に(8-クロロ-3-イソキノリル)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート(22.28g、47.8mmol)を加える。混合物を窒素で約10分間パージし、次いで84℃の内部温度に加熱する。5時間後、Pd(dppf)Cl2(0.5g、0.7mmol)を加え、加熱を3時間続ける。加熱を停止し、混合物を50℃に放冷し、次いで2M水性炭酸カリウム(75mL、150mmol)およびEtOAc(120mL)で希釈する。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過する。濾過ケーキを押下し、水(200mL)およびEtOAc(100mL)で洗浄する。濾液の相を分離し、有機相を50mLずつの2M水性リン酸カリウムおよび飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をDCM(300mL)中で濾過によって収集される固体と合わせ、約2時間激しく撹拌する。混合物を濾過し、ケーキをDCM(100mL)で洗浄し、次いで廃棄する。少量の水相を濾液から分離し、廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、次いでシリカパッド(直径9cm×深さ2.5cm)に注ぎ、DCM(3×500mL)および1:9アセトン:DCM(4×500mL)で吸引下で溶出する。目的物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られる残渣をMTBE(250mL)で50℃で1時間粉砕し、次いで氷水浴で1時間冷却する。固体を濾過によって収集し、低温MTBE(2×50mL)で洗浄し、減圧(45℃、10mbar)下で18時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体(7.51g、54.8%)として得る。ES/MS m/z (35Cl/37Cl): 298/300 (M+H)、
5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップA:(8-クロロ-3-イソキノリル)1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロブタン-1-スルホネート(500mg、1.08mmol)、N-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-カルボキサミド(390mg、1.13mmol)を1,4-ジオキサン(11mL)に懸濁させ、2M水性炭酸カリウム(1.62mL、3.24mmol)を加える。溶液を窒素で5分間パージする。Pd(dppf)Cl2 .DCM(44mg、0.054mmol)を加え、溶液を再度窒素でパージし、反応物を90℃で15時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、褐色の油を得る。残渣を、EtOAcに対して0%~70%n-ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(275mg、81%)を淡褐色の固体として得る。ES/MS m/z(35Cl/37Cl):312/314(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 9.70(t、J=0.8Hz、1H)、9.47(dd、J=0.8、2.2Hz、1H)、8.91(t、J=5.9Hz、1H)、8.79-8.76(m、2H)、8.20(dd、J=0.8、8.2Hz、1H)、8.11-8.09(m、1H)、7.90-7.83(m、2H)、3.34-3.41(m、2H)、1.17(t、J=7.2Hz、3H)。
N-メチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップB:1,4-ジオキサン(32mL)中の5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(750mg、2.27mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.73g、6.80mmol)、KOAc(556mg、5.67mmol)、およびXPhos(111mg、0.227mmol)の混合物を窒素でパージする。XPhos Pd G2(182mg、0.227mmol)を加え、混合物を窒素でパージする。混合物を90℃で17時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過し、EtOAc(3×50ml)で洗浄する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、水(2×80mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得、それをEtOAcに対して0~70%ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(482mg、54%)を白色の固体として得る。ES/MS(m/z):390(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 10.08(s、1H)、9.47(dd、J=0.7、2.2Hz、1H)、8.87(q、J=4.7Hz、1H)、8.77(dd、J=2.2、8.2Hz、1H)、8.68(d、J=0.6Hz、1H)、8.21-8.17(m、2H)、8.13(dd、J=1.2、6.9Hz、1H)、7.86(dd、J=6.9、8.2Hz、1H)、2.87(d、J=4.8Hz、3H)、1.43(s、12H)。
5-[8-(1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップB:無水エチレングリコール(15ml)およびMeOH(60mL)中の5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(5.8g、19.3mmol)、テトラヒドロキシジボロン(2.9g、31mmol)、KOAc(5.0g、49.9mmol)、およびXPhos Pd G2(0.39g、0.49mmol)の混合物を窒素で15分間パージする。次いで混合物を40℃で14時間撹拌する。水(150mL)を加え、混合物を3時間周囲温度で撹拌する。固体を濾過によって収集し、1:3のMeOH:水(50mL)、水(50mL)、およびMTBE(50mL)で洗浄する。濾過ケーキを真空オーブン(40℃、10mbar)で24時間乾燥させて、表題化合物を、主要な種(6.96g、91%LCMS純度、99%)としてグリコールエステルと一致する、ベージュ色の固体として得る。ES/MS(m/z):308(ボロン酸の場合M+H)、1H NMR(400.21MHz、d4-MeOH)δ 9.42(s、1H)、9.38(d、J=1.6Hz、1H)、8.66(dd、J=2.0、8.4Hz)、8.43(s、1H)、8.22(dd、1H、J=0.8、8.4Hz、1H)、8.09-8.03(m、1H)、7.87-7.78(m、1H)、3.62(s、3H)、3.03(s、3H)。
N-エチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップB:1,4-ジオキサン(11mL)中の5-(8-クロロ-3-イソキノリル)-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド(275mg、0.88mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(672mg、2.65mmol)、KOAc(216mg、2.20mmol)、およびXPhos(43mg、0.088mmol)の混合物を窒素でパージする。XPhos Pd G2(69mg、0.088mmol)を加え、混合物を窒素でパージし、90℃で21時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過し、EtOAc(200ml)で洗浄する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×80mL)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得、それをEtOAcに対して0~50%ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(202mg、57%)をオフホワイトの固体として得る。ES/MS(m/z):404(M+H)、1H NMR(400.21MHz、d6-DMSO)δ 10.08(s、1H)、9.48(dd、J=0.7、2.2Hz、1H)、8.90(t、J=6.0Hz、1H)、8.77(dd、J=2.2、8.2Hz、1H)、8.67(d、J=0.5Hz、1H)、8.22-8.17(m、2H)、8.13(dd、J=1.2、6.9Hz、1H)、7.86(dd、J=6.9、8.2Hz、1H)、3.41-3.34(m、2H)、1.43(s、12H)、1.15-1.18(m、3H)。
5-[8-(1,5-ジメチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップC:1,4-ジオキサン(2.2mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(0.22mL)中の3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(100mg、0.33mmol)およびN-メチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド(153mg、0.39mmol)の溶液を、1M水性リン酸カリウム(0.98mL 0.98mmol)で処理し、窒素で5分間パージする。Pd(dppf)Cl2 .DCM(27mg、0.033mmol)を加え、反応物を95℃で5.5時間撹拌する。粗材料を珪藻土に通して濾過し、DCMおよびEtOAcで洗浄し、蒸発乾固させる。残渣を以下の条件を使用してSCXクロマトグラフィーで精製する:カラムを2カラム体積のMeOHで平衡化し、化合物をMeOH(4mL)に溶解し、カラムに加え、MeOH(3体積)で洗浄し、MeOH中の2M NH3(20mL)で溶出する。溶媒を蒸発させて、褐色の油を得る。油を、DCM/MeOH(9:1)に対して0~70%DCMの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製する。固体を真空オーブンにおいて40℃で16時間乾燥させて、表題化合物(130mg、90%)を淡褐色の固体として得る。ES/MS(m/z):441(M+H)、1H NMR(400.13MHz、d6-DMSO)δ 9.56(s、1H)、9.46(d、J=2.0Hz、1H)、8.85(q、J=4.9Hz、1H)、8.76(dd、J=2.0、8.3Hz、1H)、8.73(s、1H)、8.19(d、J=8.3Hz、1H)、8.13(d、J=8.3Hz、1H)、7.93(dd、J=7.1、8.3Hz、1H)、7.58(dd、J=1.2、7.1Hz、1H)、4.33(s、2H)、3.85(s、3H)、3.03-2.91(m、4H)、2.87(d、J=4.9Hz、3H)、2.77(s、3H)。
5-[8-(1,5-ジメチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップC:2-メチル-2-ブタノール(100mL)中の3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(9.3g、30.17mmol)、N-メチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド(約52g、68%LCMS純度、10.5mmol)、および2M水性リン酸カリウム(30mL、60mmol)の混合物を、Pd(dppf)Cl2(0.71g、0.95mmol)の添加前に窒素で30分間パージする。混合物を加熱ブロックにおいて90℃設定値で加熱する。ブロック温度が60℃に達するとき、パージチューブを除去する。N-メチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミドのさらなる部分を2時間および3.5時間で加える(総添加量:15.45g、68%LCMS純度、31.53mmol)。合計20時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、水(100mL)およびMTBE(250mL)で希釈する。混合物を濾過し、濾過した固体を水(100mL)およびMTBE(100mL)で洗浄する。濾液の相を分離し、ヘプタン(400mL)を有機相に加える。追加の固体沈殿物は、1時間後に濾過によって収集し、予め収集された固体と合わせる。合わせた固体をDCM(500mL)、アセトン(200mL)、およびMeOH(100mL)の混合物に溶解し、珪藻土に減圧下50℃で濃縮する。固体を好適なカートリッジに充填し、0~15%EtOH/DCMの勾配で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(750gシリカゲル)を使用して精製する。目的物を含有する画分を合わせ、減圧下で約60mLの透明な褐色の溶液に濃縮する。溶液を60℃で撹拌し、予め調製された目的物の試料を播種する。得られるスラリーを1時間60℃で窒素の陽圧下さらに撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。16時間後、固体を濾過によって収集し、氷冷EtOH(35mL)で洗浄する。追加の材料を濾液の濃縮およびさらなるクロマトグラフィーによって単離する。2つの群の固体を合わせ、THF(200mL)に溶解し、ジメルカプトトリアジン官能化金属捕捉剤樹脂(SiliCycle Inc、SiliaMetS(登録商標)DMT、2g、ジメルカプトトリアジンとして1.2mmol)と40℃で67時間撹拌する。捕捉剤を0.45μmポリプロピレンメンブレンフィルターに通す濾過によって除去し、固体をTHF(100mL)ですすいだ。濾液および洗浄液を減圧下50℃で濃縮し、EtOHに溶媒交換し(最終体積約50mL)、その間に白色のスラリーが形成される。スラリーを1時間60℃で窒素の陽圧下で熟成し、次いで周囲温度に冷却する。6時間後、固体を濾過によって収集し、氷冷EtOH(25mL)で洗浄する。固体を減圧下で30時間(60℃で5時間、50℃で25時間)乾燥させて、表題化合物を白色の粉末(8.95g、66%)として得る。ES/MS(m/z):441(M+H)。
5-[8-(1,5-ジメチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップC:1,4-ジオキサン(2.85mL)およびN,N-ジメチルアセトアミド(0.28mL)中の3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(130mg、0.43mmol)、N-エチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド(353mg、0.49mmol)の溶液を、1M水性リン酸カリウム(1.27mL、1.27mmol)で処理し、窒素で5分間パージする。Pd(dppf)Cl2 .DCM(35mg、0.042859mmol)を加え、反応物を90℃で17時間撹拌する。材料を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過し、DCMおよびEtOAcで洗浄し、蒸発乾固させる。残渣を以下の条件を使用してSCXクロマトグラフィーで精製する:カラムを2カラム体積のMeOHで平衡化し、化合物をMeOH(4mL)に溶解し、カラムに加え、MeOH(3体積)で洗浄し、MeOH中の2M NH3(20mL)で溶出する。溶媒を蒸発させて、褐色の油を得る。材料を、10mM重炭酸アンモニウム緩衝液、pH=9を使用し、緩衝液中の20%~60%ACNの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物(83mg、42%)を淡褐色の固体として得る。ES/MS(m/z):455(M+H)、1H NMR(400.13MHz、d6-DMSO)δ 9.57(s、1H)、9.46(dd、J=0.7、2.2Hz、1H)、8.89(t、J=6.1Hz、1H)、8.76(dd、J=2.2、8.3Hz、1H)、8.73(s、1H)、8.20-8.18(m、1H)、8.13(d、J=8.6Hz、1H)、7.93(dd、J=7.1、8.3Hz、1H)、7.58(dd、J=1.1、7.1Hz、1H)、4.33(s、2H)、3.85(s、3H)、3.41-3.34(m、2H)、3.04-2.91(m、4H)、2.77(s、3H)、1.17(t、J=7.2Hz、3H)。
5-[8-(1,5-ジメチル-6-オキソ-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-3-イル)-3-イソキノリル]-N-エチル-ピリジン-2-カルボキサミド
スキーム2、ステップC:EtOH(35mL)中の3-ヨード-1,5-ジメチル-7,8-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]アゼピン-6-オン(3.50g、11.36mmol)およびN-エチル-5-[8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-イソキノリル]ピリジン-2-カルボキサミド(4.71g、11.56mmol)、ならびに2M水性リン酸カリウム(11mL、22mmol)の混合物を窒素で15分間パージする。トリシクロヘキシルホスフィン(0.19g、0.68mmol)およびPd2dba3(0.21g、0.22mmol)を加え、窒素パージをさらに10分間続ける。加熱を開始し、加熱ブロックが50℃に達するとパージチューブを除去する。混合物を4時間還流し、次いで室温に冷却する。ジメルカプトトリアジン官能化金属捕捉剤樹脂(SiliCycle,Inc、SiliaMetS(登録商標)DMT、充填0.60mmol/g、2.0g、1.2mmol)を加え、混合物を50℃で3.5時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水(120mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を珪藻土に通して濾過し、パッドを1:3のEtOH/水(40mL)ですすぐ。濾液を水(400mL)で希釈し、周囲温度で1.5時間撹拌する。得られる白色固体を濾過によって収集し、1:6のEtOH/水(70mL)、水(100mL)で洗浄し、減圧下、16時間50℃で乾燥させて、粗表題化合物を得る。粗固体をEtOH(40mL)およびDCM(10mL)に溶解し、珪藻土に通して濾過する。濾液を減圧下、50℃で約20mLの溶液が残るまで濃縮する。溶液を70℃の加熱ブロックで撹拌し、ヘプタン(20mL)を約2分かけて加える。混合物を加熱ブロックで1時間撹拌し、その間に白色の固体が形成される。加熱を停止し、混合物を撹拌しながら放冷する。6時間後、固体を濾過によって収集し、1:1のEtOH/ヘプタン(10mL)およびヘプタン(10mL)で洗浄し、次いで減圧下、50℃で13時間乾燥させて、表題化合物(4.2g、81%)を白色の固体として得る。ES/MS(m/z):455(M+H)。
NanoBRETアッセイ
HEK293細胞を、T-75フラスコにおいてDMEM+10%FBS中に10×106細胞/16mLで播種し、4~6時間付着したままにする。トランスフェクション試薬を、Opti-MEM培地(フェノールレッドなし、FBSなし)および8%Fugene HD含有発現プラスミドに、以下の最終濃度:1:ヒストンH3.3 HaloTag DNA(Promega、0.02μg)+NanoLuc-CREBBP-BD(Promega、0.0002μg)、2:ヒストンH3.3 HaloTag DNA(Promega、0.02μg)+NanoLuc-EP300-BD(Promega、0.0002μg)、3:ヒストンH4 HaloTag DNA(0.02μg)+NanLuc-BRD4全長(Promega、0.0002μg)で希釈する。DNA/Fugene混合物を室温で10分間放置する。トランスフェクションミックス(800μL)をフラスコごとに加え、すぐに回転させて細胞を覆う。プレートを一晩のトランスフェクションのためにインキュベーターに戻す。翌日、HaloTag NanoBRET 618リガンド(0.1mMの20μL/バイアル)を室温で解凍する。培養培地をトランスフェクトされた細胞フラスコから取り出し、PBS(5mL)で洗浄し、トリプシン(3mL)で室温で処理して、細胞を分離する。トリプシン処理細胞をDMEM+10%FBS(7mL)に再懸濁させ、コニカルチューブ(50mL)に収集する。細胞を1500rpmで5分間回転させ、次いでOpti-MEM(フェノールレッドなし)+4%FBSに再懸濁させる。HaloTag NanoBRET 618リガンド(1μLの0.1mM)を最終濃度100nmで細胞に加える。細胞を白色、不透明な底の96ウェルプレート(Costar 3917)に加え、37℃/5%CO2で一晩インキュベートする。
以下の細胞増殖アッセイの目的は、実施例2の化合物およびその組み合わせが細胞増殖に影響を与えるかを検出することである。
腫瘍細胞株を96ウェル、黒色の壁のポリ-D-リジンプレート(Corning#354640)に播種し、37℃、5%CO2で18~24時間インキュベートする。化合物をDMSO中の1:3希釈液で加え、細胞を37℃、5%CO2で7日間インキュベートした。粘着細胞株について、細胞を固定し、ヨウ化プロピジウムで染色し、Acumen(チャネル3設定)で走査した。懸濁細胞株について、Cell Titer-Glo試薬を使用して細胞成長を監視した。
このアッセイの目的は、インビトロターゲットエンゲージメントおよび選択性を評価することである(https://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/epigenetic-profiling/bromoscan-epigenetic-profiling/bromokdelect)。アッセイ測定は、ブロモドメインに関連するDNA標識を検出する定量的PCR技術を使用することによる、試験および対照試料において捕捉されるブロモドメインの量に基づく。ブロモドメイン活性部位に結合する化合物は、固定化されたリガンドへのその結合を防止し、固体支持体に捕捉されるブロモドメインの量を低減するであろう。しかしながら、ブロモドメインに結合しない分子は、固体支持体に捕捉されるタンパク質の量に影響を与えない。よって、化合物活性は、qPCRを使用することによって試験対対照試料において捕捉されたブロモドメインの量を測定することによって監視される。試験化合物-ブロモドメイン相互作用の結合親和性は、試験化合物濃度の関数として固体支持体に捕捉されたブロモドメインの量を測定することによって計算される。
Claims (13)
- R1が、-CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、-CH2CH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 有効量の請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、がんの治療用医薬。
- 前記がんが、扁平上皮がん、膀胱尿路上皮がん、乳がん、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、上部尿路上皮がん、類内膜がん、子宮内膜がん、SCLC、前立腺がん、リンパ腫、食道がん、肺がん、膀胱がん、扁平上皮組織学、子宮内膜、HPV駆動がん、AML-ETO転座関連状態、アンドロゲン受容体陽性関連状態、myc過剰発現関連状態、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、ヒトパピローマウイルス駆動がん、および前立腺がんである、請求項6に記載の医薬。
- 前記扁平上皮がんが、肛門がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肺がん、および中咽頭がんから選択される、請求項7に記載の医薬。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬組成物。
- がんの治療に用いられる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、扁平上皮がん、膀胱尿路上皮がん、乳がん、結腸がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、上部尿路上皮がん、類内膜がん、子宮内膜がん、SCLC、前立腺がん、リンパ腫、食道がん、肺がん、膀胱がん、扁平上皮組織学、子宮内膜、HPV駆動がん、AML-ETO転座関連状態、アンドロゲン受容体陽性関連状態、myc過剰発現関連状態、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、ヒトパピローマウイルス駆動がん、および前立腺がんから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記扁平上皮がんが、肛門がん、膀胱がん、子宮頸がん、頭頸部がん、肺がん、および中咽頭がんから選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- がんを治療するための薬剤の製造のための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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