JP7291987B2 - チロシンキナーゼ阻害剤と併用してegf/egfr経路を抑制する方法および組成物 - Google Patents
チロシンキナーゼ阻害剤と併用してegf/egfr経路を抑制する方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明の方法は、被験者にEGFR-TKI製剤を投与することを含む。上皮成長因子受容体(EGFR)の系列は、上皮成長因子(EGF)系列の構成要素に反応して機能を結合するおよび引き出す4つの構造的に関連する細胞表面受容体チロシンキナーゼを含む。ヒトにおいて、これはHer-1およびErbB1としても知られているEGFR、NeuおよびErbB2とも呼ばれるHer-2、Her-3(ErbB3)およびHer-4(ErbB4)を含む。ErbBシグナルの過多活性化は、様々な固形腫瘍の発生と関連がある。従って、様々なさらなる実施形態において、本発明は、抗EGF抗体とエルロチニブだけでなく、ゲフィチニブ、アファチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブなどの他のEGFR阻害剤、並びにラパチニブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブなどのHER2阻害剤の併用を含む。任意の実施形態において、前記EGFR-TKIは、現在、TARCEVA(登録商標)という商品名で販売されている薬の有効成分であるエルロチニブである。
目的:NSCLC患者のPC9細胞株でEGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対して、ゲフィチニブに対する抗EGF抗体の効果を比較するためである。同一の細胞株において、抗EGFとゲフィチニブとの併用が相乗効果を示すか評価するためである。
PC9細胞株は、TKIに対して感受性がある前記細胞株を生成するエクソン19における欠失を有している。これは、第1選択のTKI治療を受けるNSCLC患者群のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。
第2の実験の結果を以下に提示されている観察と共に、図2に示している:図1に示されている実験1の結果は、長期の培養がSTAT3のリン酸化に重要な影響を及ぼすということを確認した。また、EGFR、AktおよびERK1/2のリン酸化に対する抗EGFの影響は、少なくともこれらのシグナル分子に対するゲフィチニブの影響ほど顕著であるということが観察された。また、抗EGFとゲフィチニブとの併用治療は、pEGFR、pAkt、pERK1/2の抑制に対するさらなる効果を示すことが結論付けられた。特定の理論に限定されず、療法に対する耐性を得る第1のステップとしてみなされるEGFR突然変異細胞に対するゲフィチニブの投与は、STAT3の活性化を誘導すると考えられる。
PC9のNSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対する抗EGF抗体とゲフィチニブとエルロチニブの効果を比較するために、さらなる実験を行って、同じ細胞株において、抗EGFおよびゲフィチニブまたはエルロチニブの併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価した。本実験は、T790M突然変異を有するゲフィチニブに対する耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対するEGFR T790M突然変異陽性転移性非小細胞肺がん患者に対して、US FDAによって承認されたTAGRISSOTM AstraZeneca(AZD9291)および抗EGF抗体の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価するために考案された。
細胞株
本研究の遂行において、TKIに耐性のあるPC9由来の細胞株が用いられている。親PC9はNSCLC由来細胞であり、これはエクソン19で15bpの欠失を有し、ゲフィチニブとフォレチニブに対して非常に感受性がある(nM範囲でIC50)。これらは、第1選択のTKI治療を受けたNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。本発明者は、2か月にわたってエルロチニブとゲフィチニブの濃度を増加させながらPC9細胞を治療し、ゲフィチニブとエルロチニブ(IC 50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bp欠失)を損失しなかったが、そのうち2つに耐性突然変異T790Mが存在した。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)によって開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek,Israel)またはInvitrogen(Paisley,Scotland,UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr.Mayumi Onoの承認を得て、F.Hoffman-La Roche Ltd(Basel,Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンで補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のC02の加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。本プロジェクトで用いられた抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバントと共に製剤化されたrEGF-rP64kコンジュゲートの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。補体のような汚染物を除去するために、メロンゲル上で血清が処理された。この精製ステップは、Scotia,Aberdeen,UKで行われた。ELISAの力価は1/60000であった。ゲフィチニブは、Selleck Chemicals(Houston,TX)から購入した。ウェスタンブロッティングのためのEGFおよび抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto,CA)から購入した。
実験1および2において、前記PC9細胞株の9つのT-75フラスコを70%コンフルエンスまで培養し、PBSで2回洗浄し、無血清培地でo/n培養した。次いで、血清飢餓細胞を再度洗浄(×2)した後、10ngのEGF/mLが含有された無血清培地において、37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)で処理した。薬物による細胞培養時間は約10分であった;全ての場合において、ゲフィチニブの濃度は40nMであり、抗体希釈は1/20~1/2の範囲であった。次いで、3種類の実験が行われた:
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ERK1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT3およびpSTAT-3に対する抗体でブロティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質に対してEGF処理された細胞から得られた値で除した。
PC9細胞におけるゲフィチニブおよび抗EGF(15分、40nMのゲフィチニブ)
第1の実験(リン酸化タンパク質の定量化およびウェスタンブロッティング)の結果を図6A、6Bおよび6Cに示す。前記第1の実験において、ゲフィチニブはEGFR、ErkおよびAktのリン酸化を抑制したが、STAT3は活性化したことが確認された。前記Biovenの抗EGF抗体は、EGFR(生理学的に1/20および1/10程に希釈した場合にのみ活性化した。1/5では活性化しなかった)およびAktを活性化させるが、ErkおよびSTAT3を抑制することが示された。ゲフィチニブ+抗EGFRの併用において、4つのタンパク質のリン酸化が抑制された。図6A、6Bおよび6Cに示されているデータを考慮すると、併用治療は、単剤治療よりも優れていた。
前記第2の実験は、抗EGF抗体の濃度を高める第1の実験の結果の確認として行われた。AktおよびSTAT-3の場合、ゲフィチニブの単剤レーンに対する実験的問題のために結果が分からないので、定量化が示されなかった。第2の実験は、第1の実験でEGFRおよびErkに対して得られた結果と、図7Aおよび7Bに示されるデータを考慮した抗EGF+ゲフィチニブの併用の優秀性を確認した。
第3の実験セットは、2時間の培養時間を使って行われた。第1の分析は、EGFによって誘導されず、血清飢餓のない細胞を有する「非標準条件」下で実施された。薬物による培養時間は、以前の実験よりもはるかに長く(2時間)、ゲフィチニブの濃度は0.5μMまで上昇した。ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、STAT-3は活性化させたことが確認された。これらの条件下で、前記Biovenの抗EGF抗体は、Erk、STAT-3およびEGFRを比較的少なく不活性化させたが、Aktは活性化させた。Biovenの抗EGF抗体とゲフィチニブとを併用する場合、図8Aおよび8Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化した。
また別の実験を「血清飢餓条件」およびEGFRによる誘導下で行った。培養時間は2時間であり、ゲフィチニブの濃度は0.5μMであった(第3の実験と同一)。これもまた、ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、「非標準」条件下ではさらに強くSTAT3が活性化したことが明らかになった。抗EGF単剤は、Erk、STAT3およびEGFRを著しく不活性化させたが、Aktは活性化させた。抗EGFとゲフィチニブとを併用した場合、図9Aおよび9Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化し、Aktもまた著しく抑制された。
ゲフィチニブ+抗EGFに対する2つの最終併用実験を24時間の血清飢餓および薬物治療で行った(方法参照)。第1の実験(下記参照)は部分的に失敗し、幾つかのタンパク質が測定できなかった。しかし、図11に示すように、ゲフィチニブ、抗EGFおよびその併用によるERKの完全な(またはほぼ完全な)阻害が観察され、抗EGFによる総STAT3の中程度の下向き調節が存在するように見えた。この結果を確認するために、総タンパク質を正規化するためのハウスキーピングタンパク質(アクチン)を含む第2の実験を行った。前記実験において、ERKおよびEGFRのリン酸化は、抗EGF+ゲフィチニブの併用により完了した。また、この併用において、抗EGFは、STAT3のゲフィチニブ誘導活性化を完全に逆転させ、ゲフィチニブはAktの抗EGF誘導活性化を遮断した。最終的に、図12A、12Bおよび12Cに示すような抗体またはその併用の存在下で、総STAT3のレベルにおいて中程度の下向き調節が確認され、以下の表2に要約している。
ゲフィチニブにより得られた結果に基づいて、本発明者は「非標準条件」および「血清飢餓条件」下で、エルロチニブおよび抗EGFに対する2つの追加実験を行った。薬物による培養時間は2時間であり、エルロチニブの濃度は1μMであった。2つの実験の結果は、図13Aおよび図13Bで非標準条件について、並びに、図14Aおよび14Bで「血清飢餓」について示されている。
また別の実験において、本発明者は、感受性および耐性(T790M)の変異でEGFRタンパク質に結合できる次世代TKIであるAZD9291を使用した。米国および欧州で販売承認を取得し、エルロチニブ/ゲフィチニブで進行されるNSCLC患者を対象として商用化している。抗EGF抗体とAZD9291との相互作用を「血清飢餓」条件下で試験し、その結果を図15Aおよび図15Bに示す。抗EGF抗体は、ERKを完全に遮断し、EGFRリン酸化もまた抑制し、前記効果は第2世代TKI AZD9291ほど強力であった。また、抗EGF抗体はAktを誘導した。
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞へのゲフィチニブまたはエルロチニブの投与は、療法に対する耐性獲得の第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。2時間および24時間の培養期間は、血清飢餓の条件下で、前記効果を劇的に増加させた。
さらなる実験が、PC9 NSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対するAZD9291(第3世代TKI)との抗EGF抗体の効果を比較するために行われた。前記実験は、同じ細胞株において、抗EGFとTKIとの併用が単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。また、T790M突然変異を有するゲフィチニブに耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対する抗EGF抗体およびAZD9291の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用は、単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。最終的に、前記実験は、PC9 NSCLC細胞株において、TKIに対する耐性に係る分子メカニズムに対する抗EGFの効果を測定するための試みであった。
細胞株
上述のように、PC9細胞株は、EGFRのエクソン19で15bpの欠失を有し、前記細胞株がTKIに対して感受性を示すようにする。これは、TKI治療を受けているNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントのモデルを示す。かかる努力の一環として、TKIに耐性のあるPC9由来細胞株が開発された。親PC9は、15bpの欠失を有し、ゲフィチニブおよびAZD9291(nM範囲でIC50)などの第1世代、第2世代および第3世代TKIに極めて感受性のあるNSCLC由来細胞である。PC9細胞は、2ヶ月間にわたってエルロチニブおよびゲフィチニブの濃度を増加させながら処理され、ゲフィチニブおよびエルロチニブ(IC50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bpの欠失)を損失しなかったが、そのうちの2つに耐性突然変異T790Mが存在する。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)により開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek, Israel)またはInvitrogen(Paisley, Scotland, UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr. Mayumi Onoの承認を得て、F. Hoffman-La Roche Ltd(Basel, Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンを補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のCO2を含む加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。
配列2 2016年3月15日
配列1 2016年3月17日
標準実験において、PC9またはPC9-GR4細胞株のT-25フラスコを血清枯渇(o/n)に提供し、洗浄し(×2)、10ngのEGF/mLを含む無血清培地において37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブまたはAZD9291との併用)で処理された。薬物による細胞の培養時間は、2時間または24時間であった。ゲフィチニブまたはAZD9291の濃度は、細胞株の濃度依存性で試験された。5日間の実験において、PC9細胞は、血清飢餓に提供されなかったが、ヒト血清と共に培養された。これらをPBS(×2)で洗浄し、薬物(抗EGF、ゲフィチニブまたはその併用)が10%のヒト血清を含む培地に添加され、5日間培養された。
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEBゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ER1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT-3、pSTAT、Bmi1、HES1、PARP、切断されたPARP、Notch3、切断されたNotch3、AXL、pYAPおよびチューブリンに対する抗体でブロッティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質のEGF処理された細胞から得られた値で除した。
PC9細胞におけるAZD9291および抗EGF(Abl)
第1の実験(2時間、0.2μMのゲフィチニブ)
第1の実験(リン酸化タンパク質のウェスタンブロッティングおよび定量化)の結果を図16Aおよび16Bに示す。図面から分かるように、0.2μMでAZD9291によるEGFR、STAT3、AktおよびErkのリン酸化の阻害があった。通常、抗体単剤は、pSTAT3およびpErkを抑制させたが、Aktを活性化させた。前記併用は、pEGFRおよびpErkの場合、2つの薬物を単独使用する場合に比べて明らかに優れていた。また、下記表3に要約している通り、pAktは完全に抑制され、pSTAT3はベースレベル以下に下がった。
さらなる実験において、PC9細胞を薬物と共に24時間培養した。このより長い培養時間によって、薬物によるEGFRおよびErkの完全な不活性化を防止するために、AZD9291の濃度は0.1μMに減少した。結果を図17に示す。抗EGF抗体単剤の唯一の効果は、使用された抗体のアリコートの不活性化の可能性に対する恐れがあるAkt活性化であった(注:その疑念のため、前記ウェスタンブロットは定量化されなかった)。
この細胞株において、EGFはErk、STAT-3またはAktのリン酸化にあまり影響を及ぼさず、pEGFRに対する阻害効果も有しているように見えた。2時間後、AZD9291(0.2μMで)はpEGFRを完全に遮断し、部分的にpAktおよびpErkを遮断した。pSTAT3に対する明確な刺激効果はなかった。抗EGF抗体は、Aktのリン酸化を刺激した(親PC9の場合と同一)。2つの薬剤の併用は、pSTAT-3およびpAktの場合において、AZD9291単剤の範囲内であり、pEGFRおよび特にpErkの場合でより優れていた。図18Aおよび18Bに示し、表4に要約している。
さらなる実験を24時間およびAZD9291の同じ濃度(即ち、患者において達成された生理学的濃度の範囲内)で行った。第3世代TKIは、EGFR、AktおよびErkのリン酸化を抑制したが、(ゲフィチニブおよび感受性のあるPC9細胞の場合における本発明者の観察と同様に)STAT3を明らかに活性化させた。抗EGF単剤は、pAktを刺激し、他のマーカーにはあまり影響を与えていないように見える。しかしながら、完全なpEGFRおよびpErk阻害、Aktの抗体誘導性リン酸化のAZD9291による逆転、並びに、AZD9291による前記STAT3の抗体による遮断によって、この併用は、2つの薬剤より明らかに優れていた。図19Aおよび19Bに示し、表5に要約している。
STAT3に加えて、他のマーカーおよび経路は、EGFR突然変異腫瘍細胞におけるゲフィチニブに対する耐性の発現と関係がある。切断されたNotch3(Notch3の活性型)、phosphor-YAP、BmilおよびHes1(幹細胞に関する)並びにAXL(EMT転移に関する)の幾つかを試験するために予備分析を行った。また、抗体がアポトーシスを誘導するかどうかを測定するために、PARPを調べた。これまでの実験で得られたPC9細胞株の抽出物を使用した。第1の実験において、24時間でのAbl、ゲフィチニブ0.5μM、および上記で言及したマーカーの併用に対する効果を評価した。前記抗EGF抗体は、Hes1およびAXLを著しく下向き調節し、Notch切断およびYAPリン酸化を抑制した。あまり著しくないBmilの下向き調節も観察された。ゲフィチニブにはこのような効果がなかった。PARP切断に関しては、図21A、21B、21Cおよび21Dに示し、表6および7に要約しているように、2つの薬物はいずれも24時間後にそれを誘導することができた。
最初に24時間の実験では、Ab1およびAb2単剤の効果を比較した。2つの抗体はいずれも同様の方法でpAktを刺激した。前記実験において、それらはpErkに影響を及ぼさなかった(しかし、EGFもまたそれを誘導することに失敗した)。STAT-3に対して、Ab2は1/2でSTAT-3のEGF刺激によるリン酸化のより強い阻害を誘導した。pEGFRの結果は繰り返す必要がある。また、24時間の実験が保留中である。残りのマーカーに関しては、Ab2は、Hes1を下向き調節し、Notch3切断を遮断し、PARP切断を誘導するのに、明らかにより大きな影響力がある。また、図22A、22B、22Cおよび22Dに示し、表8および9に要約しているように、Bmilの場合において、原因不明の優れたバンドの出現を引き起こした。
前記実験で得られた陽性結果を考慮して、5日間の培養後、2つの抗体の単剤およびゲフィチニブとの併用の効果について評価した。細胞は、EGFを用いてそれを誘導する代わりに、ヒト血清中で成長させた(方法参照)。最も顕著な結果の1つは、図23に示すように、野生型タンパク質よりも低い分子量の高リン酸化Notch3、AktおよびSTAT-3バンドの出現であった。これらのバンドは、幾つかの理由により起こり得るが、タンパク質分解切断が最も有力である。24時間後に観察されたBmilおよびHeslへの影響はまだ確認されなかった。一方、図24に示すように、24時間で観察されたものよりも著しく強い、Ab2によるPARP切断の強い誘導があった(注:これらのウェスタンブロットは、エキストラバンドの出現により定量化されなかった)。
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞、および、T790M、EGFR突然変異を有するAZD9291感受性PC9-GR4への24時間の投与は、療法に対する耐性獲得における第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。
Claims (15)
- 非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療するための薬剤であって、
前記薬剤は、上皮成長因子(EGF)またはその一部とコレラトキシン(CTB)またはその一部とを含む免疫原性タンパク質と、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とを有効成分として含み、
前記TKIは、10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、前記免疫原性タンパク質は、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回投与され、
前記TKIは、
ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群;
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;または
1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
から選択される薬剤。 - 前記TKIは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 前記NSCLCは、NSCLCの転移型である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記NSCLCは、NSCLCの転移型であり、前記TKIは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択され、前記患者は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、およびダコミチニブからなる群から選択されたTKIによる治療に対して獲得耐性を有する、請求項1に記載の薬剤。
- 前記TKIは、EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW 2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1に記載の薬剤。
- 前記TKIが、1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療するための薬剤であって、
前記薬剤は、上皮成長因子(EGF)またはその一部とコレラトキシン(CTB)またはその一部とを含む免疫原性タンパク質と、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とを有効成分として含み、
10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンにおいて前記TKIが投与される前に、前記免疫原性タンパク質が1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回投与され、
前記免疫原性タンパク質はEGFに対する免疫反応を生じ、
前記薬剤は、TKI治療に対する耐性を獲得することを防止し、
前記TKIは、
ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群;
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW 2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;または
1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
から選択される薬剤。 - 上皮成長因子(EGF)を含む免疫原性タンパク質を有効成分として含む、非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療するための薬剤であって、
前記免疫原性タンパク質は、配列番号1または配列番号2に示され、TKIと併用して患者に投与され、
前記TKIは、
ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群;
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW 2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;または
1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
から選択される薬剤。 - TKI治療に対する耐性を低下させるための薬剤であって、
有効成分として、配列番号1または配列番号2の配列を有する免疫原性タンパク質を含み、アジュバントまたは薬剤賦形剤を含んでもよく、
前記TKIは、
ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群;
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW 2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;または
1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
から選択される薬剤。 - 前記免疫原性タンパク質が、EGF/EGFR経路を阻害する、請求項9に記載の薬剤。
- 前記配列番号1に示されるEGF免疫原性タンパク質は、前記TKIと併用して患者に投与される、請求項9に記載の薬剤。
- 配列番号1または配列番号2を有する免疫原性タンパク質とTKIとを有効成分として含む、前記TKIに対する耐性を減少させるための医薬組成物であって、
前記TKIは、
ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群;
ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HKI-357、CI-1033、BIBW 2992、PF-00299804、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;または
1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン、WZ3146、WZ4002、WZ8040、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群;
から選択される医薬組成物。 - アジュバントをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 薬剤賦形剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 薬剤賦形剤をさらに含み、前記免疫原性タンパク質は、EGF/EGFR経路を阻害する、請求項12に記載の医薬組成物。
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Kim HP et al.,Combined Lapatinib and Cetuximab Enhance Cytotoxicity Against Gefitinib-Resistant Lung Cancer Cells,Molecular Cancer Therapeutics,2008年,Vol.7,No.3,p.607-615 |
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