JP2024041781A - チロシンキナーゼ阻害剤と併用してegf/egfr経路を抑制する方法および組成物 - Google Patents
チロシンキナーゼ阻害剤と併用してegf/egfr経路を抑制する方法および組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER1/ヒトEGFR)によって誘導されたがん患者を治療する方法を提供する。【解決手段】方法は、EGF-EGFR結合(mAb)によって活性化した経路の抑制のために、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と抗EGF抗体とを併用するための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。抗EGF抗体は、能動免疫によって生成され得るか、または抗EGF抗体の投与によって受動的に提供され得る。前記方法は、10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与されるTKIを含み、前記mAbは、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回、または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量を達成する投薬レジメンに従って、能動的または受動的な方法のいずれかで混合投与される。【選択図】図29
Description
本発明の実施形態は、特にチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)療法に反応しない、あるいは耐性ができたヒトにおけるがんなどの病状を治療し、予防する方法に関する。
非小細胞肺がん(NSCLC)は、全世界のがん関連死亡の主要因であり、最近の治療や診断の発展にもかかわらず、5年間の生存率は~16%にとどまっている。かかる不良転帰は、大半が診断時には後期の疾病段階、疾病の強力な特性や転移の程度に起因する。
著しい発展により、悪性のがん細胞を引き起こすゲノム異常を明らかにしたが、現在、利用可能な化学療法は依然として満足できるものではなく、大多数のがん診断患者に対する予後が問題として残されている。
著しい発展により、悪性のがん細胞を引き起こすゲノム異常を明らかにしたが、現在、利用可能な化学療法は依然として満足できるものではなく、大多数のがん診断患者に対する予後が問題として残されている。
大半の化学療法製剤は、悪性表現型の発達と関連があると思われる特定の分子標的に作用する。しかし、シグナル経路の複雑なネットワークが細胞の増殖を調節し、大半の悪性がんがこのような経路の多様な遺伝的奇形によって促進される。標準細胞毒性化学療法による肺がんの治療は、効能では最適化されているが、NSCLC治療法の最近のアプローチは、NSCLCをこれら特有の腫瘍ドライバー遺伝子に基づく分子サブセットに分類することに基づく。NSCLCのかかる分子ドライバーは、治療学的に特定腫瘍遺伝子に対して標的薬剤によって攻撃され得る。
従来の大半の化学療法薬は、これらの活動においては非選択的だった。その的確な作用のメカニズムは多様で複雑であったが、一般に、大半の正常組織からよりも悪性腫瘍で通常多く見られる有糸分裂を行う細胞を損傷させることで効力が生じた。標的化された製剤は、がんの発生やがんの維持に必要且つ必須であるたんぱく質、特に悪性腫瘍の不節制な成長や血管新生、侵襲性および転移の特性を誘導する酵素の活性化を調節することにより、その効力を選択するように設計されている。通常、改善された差次的活性は、がん患者に対して問題となる副作用を減らし、特に、悪心、嘔吐や骨髄と胃腸管の細胞死を減少させて、腫瘍細胞に対しては効果を増大させる。
がん治療における治療的介入のための有望な標的セットは、HER-キナーゼ軸の要素を含む。これらは例えば、前立腺、肺および乳房の堅固な上皮腫瘍で上位に規制される場合が多く、膠芽腫腫瘍でも上位に規制される。上皮成長因子受容体(EGFR)はHER-キナーゼ軸の要素であり、他の様々ながん治療法の開発のための選択の標的となっている。チロシン残基の可逆的リン酸化がEGFR経路の活性化に求められるため、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKIs)がこれらの治療法の1つである。即ち、EGFR-TKIは、腫瘍細胞の成長や分裂を誘導する細胞シグナル経路を誘発および/または維持させる役割をする細胞表面受容体を遮断する。具体的には、前記阻害剤は、HER-1と言われるEGFRキナーゼドメインを干渉するものとみられる。さらに有望なEGFR-TKIには、キナゾリン、ピリドピリミジンおよびピロロピリミジンの3種の化合物がある。
EGFR特異性チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)についての臨床研究では、最善の応答を有するサブセットとして、機能獲得EGFR変種(gain-of-function EGFR mutation)を有する腫瘍の患者を識別したにもかかわらず、多くのNSCLC患者に上皮成長因子受容体(EGFR)が高度に発現または増幅するということが確認された。これらの患者は、初期にはEGFR標的治療法に反応するが、残念なことに最終的には、標的治療法での解決が困難である長期間有効性の限界から、再発することになるであろう。全般的に、EGFR標的治療法の進展までの平均時間は、約8~14ヵ月である。患者において、EGFR標的阻害剤に対する獲得耐性の多数のメカニズムが発見され検証されている。
NSCLCに対し、臨床的に用いられる最も普遍的なFDA承認を受けたTKIのうち2つは、ゲフィチニブ(gefitnib:AstraZeneca UK Ltd.製作;商品名IRESSA(登録商標));以下「IRESSA」または「ゲフィチニブ」)およびエルロチニブ(erlotinib:Genentech,Inc.製作;商品名TARCEVA(登録商標);以下「TARCEVA」またはエルロチニブ)であり、2つとも一部の患者から励みとなる臨床結果を得て、現在EGFR-mutの進行性NSCLC患者の第1選択治療の基準として用いられている。
これらの化合物を用いるに当たって重要な限界は、治療を受けるヒトが初めての療法に反応した後、治療効果に耐性を発現したり、または任意の測定可能な程度であってもEGFR-TKIに反応しないことがあり得るというものである。従って、前記化合物は、最初は強い抗腫瘍特性を発揮できるが、がんの治療においてすぐに効果が減少したり、全く効能がないこともあり得る。また、これまで、医学的研究が前記耐性を生じさせる生体分子、または病理学的メカニズムを完全に証明できていないため、現在、こうした耐性を示す一部の患者に、彼らの疾病を治療するための治療的代案が略残されていない。
EGFR-ATP結合親和性を増加させる二次ゲートキーパーのT790M突然変異は、腫瘍がEGFR特異性TKIで進行する患者の50%に発生する。また、NGCLC患者の約5~15%において、EGFR阻害剤による治療後にMET増幅が報告されている。EGFR-T790MおよびMET増幅した腫瘍細胞は、EGFR標的治療前に腫瘍から検出されることがあり、治療の際に、これらの細胞が選択的に強化されていることを示唆する。さらに、EGFR TKIの治療前にT790Mまたは増幅したMETをHGF発現で検出することは、EGFR標的治療に対する反応持続期間の減少と関連する。
特定の理論に制限されることなく、突然変異もせず、増幅もしない代案的な受容体チロシンキナーゼが、EGFR標的治療に対する獲得耐性に貢献できると考えられる。「バイパス経路(bypass pathways)」とも呼ばれる、また別の受容体チロシンキナーゼは、EGFR TKIを含む標的治療剤に対する本質的耐性および獲得耐性いずれものメカニズムとして確認されている。ゲートキーパー突然変異の獲得を通じた耐性と比較して、遺伝子変形のない明確なシグナル経路の誘導を含む獲得耐性メカニズムは、文献に略記録されていない。
受容体-チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)による治療は、進行性非小細胞肺がん(NSCLC)患者において、無進行生存期間および生存期間が改善される。しかし、初期反応と有意な緩和にもかかわらず、二次耐性の発生は必然的に治療の失敗につながる。ゲフィチニブまたはエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤の単一作用法は、一時的な成功のみを提供できるとみられる。この耐性の問題を解決するのに必要なことは、近い将来に二次的なEGFR-TKI耐性を克服できるよう、小分子または抗体などのさらなる治療剤とTKIとの併用であると考えられる。
本発明の目的は、EGF-EGFRによって活性化した経路の抑制のために、活性EGF経路免疫(EGF PTI)とチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を併用するための柔軟な活性療法を、治療を必要とする患者に投与することを含む脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/ヒトEGFR)によって誘導されたがん患者を治療する方法であり、前記方法において、前記TKIは、10~50mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、前記EGF PTIは、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回、または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量を達成する投薬計画に従って混合投与される。
本発明の他の目的は、脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER 1/ヒトEGFR)によって誘導された非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療する方法であり、ここで、前記患者はEGFRの突然変異型を発現する腫瘍を有し、前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とEGFを標的とする能動免疫とを併用するための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要とする患者に投与することを含み、前記TKIは、約10~150mgの範囲の1日平均投与量および活性免疫化に基づく連続したレジメンに従って投与され、EGF PTIは、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量に従って混合投与され、前記治療方法は、TKI治療に対する耐性が生じることを防止する。
本発明の他の目的は、有効量の抗EGF標的抗体を含む第1の区画と有効量のTKIを含む第2の区画とを含む薬剤キットである。
本発明のもう1つの目的は、EGFに対する免疫反応を起こす有効量のワクチンを含む第1の区画と有効量のTKIを含む第2の区画とを含む薬剤キットである。
本発明のもう1つの目的は、EGFRに対する免疫反応を起こす有効量のワクチンを含む第1の区画と有効量のTKIを含む第2の区画とを含む薬剤キットである。
本発明のもう1つの目的は、EGFに対する免疫反応を起こすワクチンとの混合投与によって、脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/Human EGFR)によって誘導されたがん患者の治療方法に用いられるTKIであり、このような治療が必要な患者に前記TKIは、約10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、EGFに対する免疫反応を起こしたワクチンは1週間に3回、2回または1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量に従って混合投与される。
本発明のもう1つの目的は、EGFに対する免疫反応を起こす有効量のワクチンを含む第1の区画および有効量のTKIを含む第2の区画を含む、脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/ヒトEGFR)によって誘導されたがん患者の治療のための薬剤キットの製造のためのTKIの用途であり、このような治療が必要な患者に前記TKIは、約10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、前記ワクチンは、TKI療法を開始する前に1週間に3回、2回または1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量を、週平均の投与量の範囲とする投薬計画に従って投与される。
以下、本発明の実施形態の非制限的例により示された複数の図面を参照とする詳細な説明によって、本発明はより詳細に記載されており、図面の同一参照番号は、同一部分を示している。
本明細書に記載されている技術の実施形態は、EGFR、AktおよびERK1/2のリン酸化に対する抑制効果を有する生理学的濃度の抗EGF抗体が、少なくともこれらのシグナル分子に対するTKIの効果ほど重要であるという発見に基づいている。抗EGF抗体とTKIとの併用治療が、pEGFR、pAkt、pERK1/2およびpSTAT-3の抑制に対する追加効果を表すということがさらに明らかになった。一部の実施形態において、このような抗体あるいはそれらの抗原結合断片は、NSLCを治療する方法に用いられる。本発明の範囲内で、EGFに対する免疫反応を起こすワクチンの投与により、抗EGF抗体が生体内で旺盛に生成され得るということが考慮される。また、本発明の範囲内で、受動モノクローナル抗EFG抗体が投与できるということが考慮される。
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求項で用いられる特定の用語は、以下にまとめる。他に明記したり文脈に内在していない限り、以下の用語と語句は、後述の意味を含む。明らかに他に明記したり、文脈で明らかでない限り、下記の用語と語句は、当該用語または語句に関連する技術分野で得た意味を排除しない。本発明の範囲は、請求範囲によってのみ限定されるため、その定義は、特定の実施形態の説明を助けるために提供され、請求された発明を限定するものではない。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
通常、本明細書において、用語「減少する」、「低減する」、「低減した」、「低減」、「減少」および「抑制される」は、いずれも基準に比べて統計的に有意な量の減少を意味するものに用いられる。しかし、疑念を回避するために、通常、「減少する」、「減少」、「低減する」または「抑制される」は、基準レベルと比較して、少なくとも10%程度の減少を意味し、例えば、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、例えば、基準レベルと比較して提供された個体または媒介変数が全くなかったり、または提供された治療がない場合に比べて10~99%減少した場合までを含む。
通常、本明細書で用いられる用語「増加した」、「増加する」、「強化する」または「活性化する」は、全て静的に有意な量による増加を意味するために用いられる;疑念を回避するために、「増加した」、「増加される」、「強化する」または「活性化する」という用語は、基準レベルと比較して、少なくとも10%増加、例えば、少なくとも約20%、または少なくとも約30%、または少なくとも約40%、または少なくとも約50%、または少なくとも約60%、または少なくとも約70%、または少なくとも約80%、または少なくとも約90%、または100%の増加、または10~100%の間の任意の増加を含んだり、または基準レベルと比較して、少なくとも約2倍、または少なくとも約3倍、または少なくとも約4倍または少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍または2倍~10倍以上の任意の増加を意味する。
本明細書で用いられる用語「単離した」または「部分的に精製された」は、核酸またはポリペプチドの場合において、その天然源(natural source)で発見されるものと同じ核酸またはポリペプチドと共に存在したりおよび/または分泌されたポリペプチドの場合において、分泌されたり細胞によって発現される場合、核酸またはポリペプチドと存在する少なくとも1つの他の成分(例えば、核酸またはポリペプチド)から分離された核酸またはポリペプチドを意味する。化学的に合成された核酸またはポリペプチド、あるいは試験管内転写/翻訳を用いて合成された核酸またはポリペプチドは、「単離した」ものとみなされる。「精製された」または「実質的に精製された」という用語は、対象の核酸またはポリペプチドを少なくとも95重量%、例えば、少なくとも96重量%、少なくとも97重量%、少なくとも98重量%、少なくとも99重量%以上単離した核酸またはポリペプチドをいう。
本明細書で用いられる用語「タンパク質」および「ポリペプチド」は、隣接した残基のαアミノおよびカルボキシル基の間のペプチド結合によって、他のアミノ酸残基に連結した一連のアミノ酸残基を表すために本明細書で同一の意味で用いられる。本明細書にて同一の意味で用いられる用語「タンパク質」および「ポリペプチド」は、サイズまたは機能に関係なく、修飾アミノ酸(例えば、リン酸化、糖化、グリコシル化など)およびアミノ酸類似体を含むタンパク質アミノ酸のポリマーを意味する。「タンパク質」および「ポリペプチド」は、比較的大きなポリペプチドに関して用いられる場合が多く、用語「ペプチド」は、小さなポリペプチドに関して用いられる場合が多いが、技術分野でこれら用語の使用は重複する。本明細書において、用語「タンパク質」および「ポリペプチド」は、エンコードされた遺伝子生成物およびその断片を言及する場合に、同一の意味で用いられる。従って、例示的なポリペプチドまたはタンパク質は、遺伝子生成物、天然発生のタンパク質、ホモログ、オルソログ、パラログ、断片およびこれらの他の等価物、変異体、断片、並びに類似体を含む。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも1つの抗原認識部位を通じてタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質などの標的を認識し、特異的に結合する任意の免疫グロブリン分子を含む。本明細書で用いられる用語は、最も広い意味で用いられ、抗体が所望の生物学的活性を表す限り、無傷のポリクローナル抗体、無傷のモノクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片など)、一本鎖Fv(scFv)突然変異、少なくとも2つの無傷の抗体で生成された非特異的抗体などの多重特異的抗体、抗体部分を
含む融合タンパク質および抗原認識部位を含むその他の修飾された免疫グロブリン分子を含む。抗体は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれるこれらの重鎖定常ドメインの識別に基づく免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの任意の5つの主要部類、またはこれらのサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)であり得る。様々な部類の免疫グロブリンは多様であり、公知のサブユニット構造および3次元の構成を有する。抗体は例えば、細胞毒性、毒素、放射性同位元素などといった他の分子と結合されたり(conjugated)、または、ありのままであり得る。抗体は、生体内でこれらを能動的に生成することで付与でき、またはモノクローナル抗体の手動投与によって付与できる。
含む融合タンパク質および抗原認識部位を含むその他の修飾された免疫グロブリン分子を含む。抗体は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれるこれらの重鎖定常ドメインの識別に基づく免疫グロブリン:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの任意の5つの主要部類、またはこれらのサブクラス(アイソタイプ)(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)であり得る。様々な部類の免疫グロブリンは多様であり、公知のサブユニット構造および3次元の構成を有する。抗体は例えば、細胞毒性、毒素、放射性同位元素などといった他の分子と結合されたり(conjugated)、または、ありのままであり得る。抗体は、生体内でこれらを能動的に生成することで付与でき、またはモノクローナル抗体の手動投与によって付与できる。
本明細書にて同一の意味で用いられる「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを意味し、DNAとRNAを含む。前記ヌクレオチドはデオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドまたは塩基、および/またはこれらの類似体、またはDNAまたはRNAポリメラーゼ、または合成反応によってポリマーに組み合わせることができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオシドおよびこれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。
「抗体」(Ab)および「免疫グロブリン」(Ig)は、同一の構造的特性を有する糖タンパク質である。抗体は、特定抗原に対する結合特異性を表す反面、免疫グロブリンは、一般に、抗原特異性が欠如した他の抗体類似分子および抗体を全て含む。例えば、後者の種類のポリペプチドは、リンパ系によって低いレベルで、また骨髄腫によって増加したレベルで生成される。
用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、広い意味で同一に用いられ、モノクローナル抗体(例えば、全長または無傷のモノクローナル抗体)、ポリクローナル抗体、1価、多価抗体、多重特異性抗体(例えば、所望の生物学的活性を示す二重特異性抗体)を含み、また、任意の抗体断片(以下に詳しく記載する)を含んでもよい。抗体は、キメラ、ヒト、ヒト化および/または親和性成熟し得る。
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって、抗体(免疫グロブリン)が、様々な部類に割り当てられる。5つの主要免疫グロブリンであるIgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMの部類があり、これらのうち幾つかはサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG-1、IgG-2、IgA-1、IgA-2などにさらに区分されてもよい。様々な部類の免疫グロブリンに相応する前記重鎖定常ドメインはα、δ、ε、γおよびμとそれぞれ呼ばれる。様々な部類の免疫グロブリンのサブユニット構造および3次元構造は公知となっており、例えば、一般に、Abbas et al.Cellular and Mol.Immunology、4th ed.(2000)に記載されている。抗体は、1つ以上の他のタンパク質またはペプチドと、前記抗体の共有結合または非共有結合によって形成される、より大きな融合分子の一部であってもよい。
本明細書において、用語「全長抗体」、「無傷抗体」および「全抗体」は同一の意味で用いられ、実質的に無傷型の抗体を意味するものであって、以下に記載の抗体断片を意味するものではない。特に、前記用語は、前記Fc領域を含む重鎖を有した抗体を意味する。
「抗体断片」は、無傷抗体の一部のみを含み、前記部分は、無傷抗体に存在する場合、その部分と通常関連する機能のうち少なくとも1つ、好ましくは大半または全てを維持することが望ましい。1つの実施形態において、抗体断片は、無傷抗体の抗原結合部位を含み、よって、抗原を結合する能力を維持する。別の実施形態において、例えばFc領域を含む抗体断片は、FcRn結合、抗体半減期の調整、ADCC機能および補体結合などの無傷抗体に存在する場合のFc領域と一般に関連する生物学的機能のうち、少なくとも1つを維持する。1つの実施形態において、抗体断片は、無傷抗体と実質的に同一の生体内半減期を有する1価抗体である。例えば、このような抗体断片は、前記断片に対する生体内の安定性を付与できるFc配列と連結された抗原結合アーム上に含んでもよい。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の個体群から得られた抗体を意味し、即ち、個体群を含むそれぞれの抗体は、少量で存在し得る自然発生する突然変異を除いては、本質的に同一のアミノ酸配列を含む。モノクローナル抗体は非常に特異的で、単一抗原に対して誘導される。また、通常、異なる決定基(エピトープ)に対して誘導された他の抗体を含むポリクローナル抗体製剤とは異なり、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一決定基に対して誘導される。
本明細書において、具体的に、モノクローナル抗体は、所望の生物学的な活性(U.S.Pat.No.4,816,567;and Morrison et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))を示す限り、前記のような抗体の断片だけでなく、重鎖および/または軽鎖の一部が特定の種に由来する抗体中の相応する配列と同一もしくは相同である、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属するが、鎖の残部は他の種に由来する抗体に由来する抗体中の相応する配列と同一もしくは相同である、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する「キメラ」抗体を含む。
「ヒト抗体」は、ヒトにより生成された抗体のアミノ酸配列に相応し、および/または、本明細書に開示されるようなヒト抗体を製造するための任意の技術を用いて製造されたアミノ酸配列を有するものである。具体的に、前記ヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除く。
本明細書で用いられる「腫瘍」は、悪性または良性の、全ての前がん性およびがん性細胞と前がん性およびがん性組織とを含む全ての腫瘍細胞の成長と増殖とを意味する。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」および「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されているように互いに排他的ではない。
用語「がん」および「がん性」は、一般に非調節の細胞の成長/増殖を特徴とする哺乳動物における生理学的条件を意味または説明する。がんの例としては、上皮がん、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫や白血病を含むが、これらに制限されるのではない。このようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、すい臓がん、膠芽腫、子宮頸部がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、へパトーマ(肝細胞がん)、乳がん、大腸がん、結腸・直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん腫や各種の頭頸部がんが含まれる。
本明細書に用いられる「治療」は、治療される個人または細胞の自然経過を変更しようとする臨床的介入を意味し、予防または臨床病理学の過程の中で行うことができる。治療の望ましい効果は、疾病の発生または再発防止、症状の軽減、疾病の任意の直接または間接的な病理学的結果の減少、炎症および/もしくは組織/器官損傷の予防または減少、疾病進行率の緩和、病状の改善または緩和、並びに緩和または改善された予後を含む。一部の実施形態において、本発明の抗体は、疾病または障害の発現を遅延させるために用いられる。
「薬剤賦形剤」は、薬学業界で一般に用いられるものを意味し、特に「Handbook of excipients」(Raymond C.Rowe, Paul J.Sheskey, Paul J.Weller-4th Edition、2003)の全体の内容を含む。
本発明の物質/分子の「治療学的有効量」は、患者に所望の反応性を導き出すために、患者の病状、年齢、性別および体重、並びに物質/分子の能力などの因子によって変わり得る。また、治療学的に有益な効果が物質/分子の任意の毒性または有害な効果より上回るものが、治療学的有効量である。「予防学的有効量」は、所望の予防的結果を得るために必要な投与量および必要な期間の効果的な量を意味する。疾病の初期段階または初期段階以前に被験体に予防量が使用されるため、前記予防学的有効量は治療学的有効量より少なくて済むのが一般的であるが、必須ではない。
「化学療法剤」は、がん治療に有用な化合物である。化学療法剤の例としては、チオテパやCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブルスファン、インプロスルファンやピポスルファンなどのアルキルスルホネート(スルホン酸アルキル);ベンゾドーパ、カルボクオン(carboquone)、メツレドーパ(meturedopa)およびウレドーパ(uredopa)などシクロホスファミドのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミンを含むエチレンアミン並びにメチロールメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);δ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));β-ラパコン;ラパコール;コルチカイン;ベツリン酸;カンプトテシン(合成類似体トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレチンおよび9-アミノカンプトテシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(これらのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む);エルウテロビン;パンクラティスタチン;サルコジクチン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、チョロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン・オキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンやラニムスチンなどのニトロスレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマI1およびカリケアマイシンオメガI1(例えば、Agnew, Chem Intl、Ed.Engl.,33:183-186(1994)参照)などの抗生物質;ダイネミシンAを含むダイネミシン;エスペラミシン;また、ネオカルジノスタチン発色団および関連のクロモタンパク質エンジイン抗生発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アゼセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィルリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRLIMYCIN(登録商標)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソームインジェクション(DOXIL(登録商標))およびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソラビシン(esorabicin)、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセート、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エポチロンや5-フルオロウラシル(5-FU)などの抗代謝物;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗-副腎;フォリン酸などの葉酸補充剤;アセグルラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルニチン;エルプチニウム酢酸塩;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシンやアンサマイトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラリン・;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロゾキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類(ポリサッカライド)錯体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);レゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2トキシン、ベラクリンA、ロリジンAおよびア
ングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDSINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(‘Ara-C’);チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン加工
ナノ粒子製剤(ABRASANETM)、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロランブシル;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンやカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));オキサリプラチン;レウコボビン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイン酸などのレチノイド;これらの薬剤学的に許容される塩、酸または誘導体;シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンと、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるCHOP、並びにオキサリプラチン(ELOXATINTM)と5-FUおよびロイコボビンが併用される治療計画の略語であるFOLFOXなどの前記の2つ以上の組み合わせが含まれる。
ングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDSINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(‘Ara-C’);チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン加工
ナノ粒子製剤(ABRASANETM)、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロランブシル;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンやカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));オキサリプラチン;レウコボビン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイン酸などのレチノイド;これらの薬剤学的に許容される塩、酸または誘導体;シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンと、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるCHOP、並びにオキサリプラチン(ELOXATINTM)と5-FUおよびロイコボビンが併用される治療計画の略語であるFOLFOXなどの前記の2つ以上の組み合わせが含まれる。
「患者の反応」は、限定されるものではないが、以下を含む患者に利点を示す任意のエンドポイントを用いて評価できる。(1)減速および完全な阻止を含む疾病進行の、ある程度までの抑制;(2)疾病発症および/または症状の数の減少;(3)病変サイズの減少;(4)隣接する抹消器官および/または組織への疾病細胞浸潤の抑制(即ち、減少、減速または完全な停止);(5)疾病拡散の抑制(即ち、減少、減速または完全な停止);(6)病変の退行または切除をもたらし得る細胞の増殖、浸潤または転移の減少;(7)障害と関連する1つ以上の症状の、ある程度の軽減;(8)治療後の無病期間の増加;および/または(9)治療後の特定の時点での死亡率の減少。
「組織または細胞のサンプル」は、被験者または患者の組織から得られた同様の細胞の集まりを意味する。組織または細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結および/もしくは保存された臓器または組織サンプルまたは生検または吸引物から得られる固体組織;血液または任意の血液成分;脳脊髄液、羊水、腹水または間質液などの体液;被験者の妊娠期または発達期における任意の時期の細胞であってもよい。また、前記組織サンプルは、1次細胞または培養細胞または細胞株であってもよい。場合によっては、前記組織または細胞サンプルは、疾病組織/器官から得られる。前記組織サンプルは、防腐剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生剤などの本来は組織と自然に混合しない化合物を含有してもよい。
EGFR-TKI製剤
本発明の方法は、被験者にEGFR-TKI製剤を投与することを含む。上皮成長因子受容体(EGFR)の系列は、上皮成長因子(EGF)系列の構成要素に反応して機能を結合するおよび引き出す4つの構造的に関連する細胞表面受容体チロシンキナーゼを含む。ヒトにおいて、これはHer-1およびErbB1としても知られているEGFR、NeuおよびErbB2とも呼ばれるHer-2、Her-3(ErbB3)およびHer-4(ErbB4)を含む。ErbBシグナルの過多活性化は、様々な固形腫瘍の発生と関連がある。従って、様々なさらなる実施形態において、本発明は、抗EGF抗体とエルロチニブだけでなく、ゲフィチニブ、アファチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブなどの他のEGFR阻害剤、並びにラパチニブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブなどのHER2阻害剤の併用を含む。任意の実施形態において、前記EGFR-TKIは、現在、TARCEVA(登録商標)という商品名で販売されている薬の有効成分であるエルロチニブである。
本発明の方法は、被験者にEGFR-TKI製剤を投与することを含む。上皮成長因子受容体(EGFR)の系列は、上皮成長因子(EGF)系列の構成要素に反応して機能を結合するおよび引き出す4つの構造的に関連する細胞表面受容体チロシンキナーゼを含む。ヒトにおいて、これはHer-1およびErbB1としても知られているEGFR、NeuおよびErbB2とも呼ばれるHer-2、Her-3(ErbB3)およびHer-4(ErbB4)を含む。ErbBシグナルの過多活性化は、様々な固形腫瘍の発生と関連がある。従って、様々なさらなる実施形態において、本発明は、抗EGF抗体とエルロチニブだけでなく、ゲフィチニブ、アファチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブなどの他のEGFR阻害剤、並びにラパチニブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブなどのHER2阻害剤の併用を含む。任意の実施形態において、前記EGFR-TKIは、現在、TARCEVA(登録商標)という商品名で販売されている薬の有効成分であるエルロチニブである。
エルロチニブは、チロシンキナーゼ阻害剤であり、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンという化学名のキナゾリンアミンである。特定の実施形態において、前記エルロチニブは、エルロチニブ塩酸塩である。経口投与のためのTARCEVA(登録商標)錠は、25mg、100mgおよび150mgのエルロチニブに相当するエルロチニブ塩酸塩(27.3mg、109.3mgおよび163.9mg)並びに、以下の非活性成分であるラクトース一水和物、ハイプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび二酸化チタンを含有する3種の投与量で入手可能である。また、錠剤は、製品を識別するために、FD&C Yellow #6(25mgのみ該当)を含んだ微量の着色添加物が含有される。詳細な情報は承認された薬物のラベルから得られる。NSCLC用のTARCEVA(登録商標)の承認された推奨用量は、150mg/1日であり;すい臓がんに対する承認された用量は、100mg/1日である。必要に応じて、50mgの減量で服用量を減らすことができる。
別の実施形態において、前記EGFR-TKI製剤は、IRESSA(登録商標)という商品名として販売されている薬の有効成分のゲフィチニブである。ゲフィチニブは、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[3-4-モルホリノプロポキシ]の化学名4-キナゾリンアミンを有するチロシンキナーゼ阻害剤である。臨床処方は、有効成分であるラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する250mg錠剤として提供される。単一の療法として推奨される用量は、1日250mg1錠である。さらに詳細な情報は承認された薬物のラベルで確認できる。
アファチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブなどの他のEGFR阻害剤だけでなく、ラパチニブ、ペルツズマブおよびトラスツズマブなどのHER2阻害剤は、当該技術分野で公知となっており、よって、当業者は本発明と共に使用する際に求められる、それらの構造、剤形、用量および用法(例えば、承認された薬物のラベルなどの公開された医学的情報に基づいて)が容易に分かる。
EGFRの小分子阻害剤は、一部のNSCLC患者の臨床反応を誘導し、この反応はEGFRのキナーゼドメインにおいて突然変異を活性化させることと関連がある。これらの突然変異タンパク質は、ヒト上皮細胞を変形させるのに十分であり、NSCLC細胞株の生存において必須である。腫瘍形成に対する突然変異EGFRとその寄与により誘導された生物学的変化を理解するために、これを活性化させる下流シグナル伝達経路の徹底した理解が求められる。シグナル伝達兼転写活性化因子3(STAT3)は、多数のヒトがんで活発であり、細胞周期の進行、抗アポトーシス、細胞生存および血管新生に関与する多数の遺伝子の転写を調節する発がん性転写因子である。
STAT3は、EGF、白血病抑制因子(LIF)および他のサイトカインによって活性が媒介し得るEGFR、JAK2および他のチロシンキナーゼによって活性化し得る。
従って、STAT3は、多くのシグナル経路の収束点であり、腫瘍形成および腫瘍転移において主要な役割をする。STAT3は、様々な形態の突然変異EGFRによって活性化し、線維芽細胞およびヒト肺がん細胞において、これらの突然変異の発がん効果に寄与すると考えられる。
従って、STAT3は、多くのシグナル経路の収束点であり、腫瘍形成および腫瘍転移において主要な役割をする。STAT3は、様々な形態の突然変異EGFRによって活性化し、線維芽細胞およびヒト肺がん細胞において、これらの突然変異の発がん効果に寄与すると考えられる。
リガンド結合または突然変異による活性化後、EGFRは、転写および翻訳後のメカニズムを介して細胞の生物学的特性を変化させるシグナル伝達経路のカスケードを開示している。これらの変更を媒介するシグナル経路は、Ras-Raf-ミトゲン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ(MAPK)、ホスホイノシチド3-キナーゼ-AKT、並びにシグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)3およびSTAT5シグナル伝達経路が含まれる。STAT系転写因子は、保存したチロシン残基のリン酸化によって活性化して、二量体化、核転座およびDNA結合を誘導する。また、STAT1、STAT3およびSTAT5は、COOH末端のセリン残基上でリン酸化する;前記リン酸化は、二量体化、核転座およびDNA結合に必要でないが、一部遺伝子の最大の転写活性に求められると考えられる。
構造的に、幾つかの非小細胞肺がん細胞株は、活性STAT3を含んでいる。最近、遺伝的に定義されているシステムにおいて、STAT3が複数のEGFR突然変異によって活性化することが確認された。しかし、突然変異EGFRの下流のシグナル伝達経路のどれが発がん性を媒介するのに必要か知られていないが、広範囲なヒト悪性腫瘍におけるSTAT3の役割と、様々な細胞類型におけるEGFによって活性化するという事実を考慮すると、STAT3は、体細胞突然変異EGFRの発がん効果において必須であると考えられる。STAT3は、突然変異EGFRを発現する線維芽細胞だけでなく、自然発生のEGFR突然変異を有する2つのNSCLS細胞株でも活性化し、かかる活性化は、これらの細胞の形質転換および生存に必要であることが報告されている。
STAT3の活性化は、リガンド-受容体の相互作用を含む場合が多い。STAT3は、インターフェロン、EGF、G-CSFおよびインターロイキン(IL-6)ファミリーのサイトカインを含む多数の各種サイトカインによって活性化し得る。それらの同族受容体に対するサイトカインの結合は、JAKsのリン酸化、STAT3の二量体化、核転座、DNA結合および遺伝子活性化を誘導する(12,13)。また、STAT3のリン酸化は、Srcファミリーキナーゼなどの細胞質チロシンキナーゼによって誘導されることもある(14)。NSCLC、乳がんおよび頭頚部がんを含む多くの原発性腫瘍標本および腫瘍由来の細胞株において、上昇したEGFRの活性およびSTAT3の活性は、正の相関関係があると報告されている。
増加したSTAT3の活性は、突然変異EGFRを発現する細胞株および肺腺がんで確認される。特定の理論に限定されず、STAT3は、突然変異EGFRによって要求され、その下流の表現効果において必須であると考えられる。線維芽細胞におけるSTAT3の機能の抑制は、突然変異EGFRによる形質転換を抑える。残念ながら、TKIなどの標的療法は、NSCLC細胞株におけるSTAT3の活性を完全に抑制することができない。
以前の研究は、突然変異EGFRがIL-6の上向き調節を通じて、gp130/JAK/STAT3経路の活性化を誘導することを提示していた。NSCLC試料において、IL-6およびIL-6受容体成分gp80およびgp130の腫瘍発現が見つかった(20)。また、IL-6およびIL-8などの炎症性サイトカインの増加したレベルがNSCLCの腫瘍形成および予後と関連することも観察された。これは、IL-6およびその下流経路がEGFR突然変異を有するNSCLC患者の標的となる可能性があることを示す。しかし、NSCLCにおいて、発がん性EGFR突然変異によるIL-6誘導についてのメカニズムはまだ明確でないが、肺がんにおいて、NF-kBおよびSTAT3シグナルがIL-6自己分泌を調節すると考えられる。
本発明の一様態によると、EGF-EGFR結合(mAb)によって活性化した経路の抑制のために、本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と抗EGF抗体とを併用する柔軟かつ積極的なレジメンを、治療を必要とする患者に投与することで、脱調節されたヒト上皮成長因子受容体1(HER1/ヒトEGFR)によって誘導されたがん患者を治療するために、抗EGF抗体が用いられ、ここで、前記TKIは、約10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、本発明によるEGF TPIは、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回、または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量を達成する投薬計画に従って混合投与される。
本発明の別の様態によると、EGFに対する免疫反応を起こすワクチンおよびチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を併用する柔軟かつ積極的なレジメンを、治療を必要とする患者に投与することで、脱調節されたヒト上皮成長因子受容体1(HER1/ヒトEGFR)によって誘導されたがん患者のワクチン化により抗EGF抗体が生成され、ここで、前記TKIは、約10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従って投与され、本発明によるワクチンは、1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回、3週間に1回、または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量を達成する投薬計画に従って混合投与される。
本発明の別の様態によると、EGFR、AktおよびERK1/2のリン酸化に対する生理学的濃度における抗EGF抗体の効果は、少なくともこれらのシグナル分子に対するゲフィチニブなどのTKIの効果ほど顕著であることが確認された。ゲフィチニブなどのTKIと抗EGF抗体との併用治療が、pEGFR、pAkt、pERK1/2抑制に対して予想できない顕著な相乗効果を示すことは、本発明の範囲内である。特定の理論に限定されることなく、治療に対する耐性を得る第1のステップとしてみなされるゲフィチニブをEGFR突然変異細胞に投与すると、STAT3の活性化が誘導され、本発明による抗EGF抗体の併用はかかる活性化を抑制すると考えられる。
上述した通り、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの既存のTKI療法は、EGFRの活性化を遮断するための投与量で、がんを治療するために、毎日の療法において患者に投与することを必要とする。しかし、上述した通り、前記治療に対する耐性が患者に発現する場合も多い。本発明は、抗EGF抗体の能動的または受動的使用と併用されるTKIの投薬計画が耐性患者にそれらの耐性を克服するために投与されたり、TKI療法に反応しない患者にそれらの非反応性を克服するために投与される(以下では、がんを有するヒトに対して用いられる場合、いずれの症状も「耐性」という用語に含まれる)という、本出願人による驚くべき発見に基づく。この併用投薬スケジュールは、驚くほど耐性に効果がある。本発明の別の実施形態は、前記耐性または非反応性に対する原因と判断されている本発明者のSTAT3の代謝経路の同定に基づく。
本発明の方法は、NSLCの治療に限定されない。代わりに、本発明の方法によって、除去されたTKI耐性および明らかになった生体分子経路は、TKIを用いた治療が治療中の患者にとって有益な結果をもたらす任意の病状が、他の病状の治療に適用できることが容易に理解されるであろう。「有益な結果」とは、病状の重症度の軽減、病状悪化の防止、病状の治療および患者の寿命や期待寿命の延びなどが含まれ得るが、これらに限定されない。これらの病状は、本発明の方法を用いて臨床的に影響を受け得る任意の他のキナーゼまたはEGFRによって調節される、またはこれに関連し得る。
より具体的には、下記の実施例に記載の発明者の実験研究は、EGFRシグナルカスケードの効果的な抑制を立証するこれらの腫瘍に対する分子研究において、毎日の投薬計画でのTKIの臨床活性を立証した。前記実施例は、前記分子研究が他のモデルシステムにおいて観察されたこれらのTKIの挙動を適切に反映したことを確認した。また、驚くことに、本発明は、受動的に投与されるか、またはかかる抗体を生産するワクチンの投与によって能動的に生産される抗EGF抗体と併用したTKIが分子モデル-従来のTKI療法に対する耐性を証明する腫瘍においても、効果的に腫瘍の成長を抑制できるということを立証する。
1つの例示的な実施形態において、前臨床研究に用いられた抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバント(Montanide adjuvant)と共に製剤化されたManufacturing Process Development for an Epidermal Growth Factor-Based Cancer Vaccine,Rodriguezなど(Supplement to Biopharm International October 2008、その全体の内容が参考文献として含まれる)によって記述されているように、CIMAvax-EGFワクチンのrEGF-rP64kコンジュゲートの免疫化によって能動的に生成される。EGFまたはEGFRに対する免疫反応を生成する他のワクチン製剤が使用できることは、本発明の範囲内で考慮されている。また、他の成長因子またはそれらの受容体に対する免疫反応を起こすワクチンも使用できることが本発明の範囲内にある。特に、それぞれのその全体の内容が参考文献として含まれるWO2013/076580およびWO2014/140894に開示されている免疫原性タンパク質は、本発明による抗EGF抗体を生産するのに用いられ得る。
任意の理論に限定されることを望まないが、STAT3の代謝経路の抑制が細胞増殖に関与する細胞シグナル経路の刺激に求められると思われ、さらに、本発明の併用投薬計画によって前記STAT3のさらなる抑制が、前記細胞シグナルを抑制または下向き調節するのに効果的であると思われる。また、従来のTKI治療に耐性がある患者にもSTAT3がまた抑制されるため、本発明の併用投薬計画によって有益な抗腫瘍効果が得られる。
本発明の併用療法は、従来のTKI療法が失敗した病状の妨害と関連し得る。従って、本発明の方法は、細胞および分子レベルにおいて従来の方法と異なって作用することで、TKI療法に対する耐性または非反応性を克服し得る。
本発明の併用療法は、従来のTKI療法が失敗した病状の妨害と関連し得る。従って、本発明の方法は、細胞および分子レベルにおいて従来の方法と異なって作用することで、TKI療法に対する耐性または非反応性を克服し得る。
特定の実施形態において、抗EGF抗体とTKIの併用投薬は、従来のTKI療法に耐性があるヒトにおいて、がん、特に肺がん、乳がんおよび前立腺がんを治療するのに効果的であり得る。本発明の方法を用いて治療され得る他の形態のがんとしては、胃がん、大腸がんおよび卵巣がんだけでなく、膠芽腫腫瘍を含むが、これらに限定されない。これらのがん形態それぞれは、有意なEGFR発現を示すので、本発明の方法による治療のための好適な標的となる。
本発明の方法による使用に適したTKIは、がん、特に乳がん、肺がんおよび前立腺がんの治療に用いるために、一般に公知のTKIが含まれ得るが、これに限定されない。例えば、前記TKIは、上述した通り、IRESSA(登録商標)およびTARCEVA(登録商標)を含むことができるが、CI1033(Pfizer Inc.から入手可能)、PKI166(Novartis AGから入手可能)、GW2016(GlaxoSmithKlineから入手可能)、EKB569(Wyethから入手可能)、IMC-C225(ImClone Systems Inc.およびBristol-Myers Squibb Co.から入手可能)およびそれらの薬学的に許容される塩または等価物をさらに含むことができ、後者のグループは、現在、臨床試験ステップにおけるステップIまたはステップIIにあり、これらはいずれも「キナーゼ阻害剤」または「TKI」という用語に含まれている。
特に、幾つかのTKIは、効果的な抗腫瘍活性を有することが確認され、また承認されたり、臨床試験中にある。これらの例としては、Zactima(ZD6474),IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)およびTARCEVA(登録商標)(エルロチニブ),イマチニブメシル酸塩(STI571;Gleevec)、エルロチニブ(OSI-1774;TARCEVA(登録商標))、カネルチニブ(CI 1033),セマキシニブ(SU5416)、バタラニブ(PTK787/ZK222584),ソラフェニブ(BAY43-9006),ステント(SU1 1248)およびレフルノミド(SU101)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
がんに対する所定の治療効能は、熟練した臨床医によって決定され得る。しかし、本発明において、例えば、腫瘍の兆候や症状のいずれか、または全てが有益な方法で変更されたり、他の臨床的に承認された症状が本明細書に記載のような薬剤で治療した後、少なくとも10%程改善または向上すると、治療は「効果的な治療」とみなされる。また、効能は、入院や医療介入の必要性により判定された個人の疾病が悪化しないこと(即ち、疾病の進行が止まること)によって評価され得る。かかる徴候を測定する方法は、当業者に公知となっており、および/または本明細書に記載されている。
疾病の治療をするための有効量は、これを必要とする哺乳動物に投与される場合、本明細書で定義されている通り、その疾病に対する効果的な治療をもたらすのに十分な量を意味する。薬剤の効能は、例えば、腫瘍サイズ、腫瘍質量、腫瘍密度、血管新生、腫瘍成長速度などのがんの物理的指標を評価することで決定され得る。また、本明細書に記載されている抗体もしくはその抗原結合部分、または本明細書に記載されている抗体もしくはその抗原結合部分をコードする核酸を含む薬剤で治療される被験体において、MICペプチドまたはその断片を循環することにおける減少により薬剤の効能が測定され得る。
本発明の実施形態に関する説明は、開示されている特定の形態によって本発明を拘束したり限定することを意図していない。本発明の特定の実施形態および実施例は、説明を目的として本明細書に記載されているが、関連技術分野の当業者が分かるように、様々な同等な修正が本発明の範囲内で可能である。本明細書で提供されている開示の教示は、他の手続きまたは方法に適切に適用され得る。本明細書で記載されている様々な実施形態を組み合わせて、また他の実施形態を提供することができる。必要に応じて、本明細書の様態は、前記文献および出願の組成、機能および概念を用いるために修正され、また他の実施形態を提供することができる。本発明の詳細な説明を考慮して、本開示についてこのような変更およびその他の変更が行なわれ得る。
上述した実施形態の任意の特定要素は、他の実施形態の要素と結合または代替され得る。また、本発明の特定の実施形態に関する利点がこれらの実施形態に関して説明されているが、他の実施形態もこのような利点を示すことができ、全ての実施形態が必ず本発明の範囲内に含まれるような利点を示す必要はない。
本発明は、下記実施例によりさらに説明されるが、これらに限定されるものではない。
実施例I:エンドポイントにWBを用いてEGF/EGFR経路の抑制に対する抗EGFの評価
目的:NSCLC患者のPC9細胞株でEGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対して、ゲフィチニブに対する抗EGF抗体の効果を比較するためである。同一の細胞株において、抗EGFとゲフィチニブとの併用が相乗効果を示すか評価するためである。
目的:NSCLC患者のPC9細胞株でEGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対して、ゲフィチニブに対する抗EGF抗体の効果を比較するためである。同一の細胞株において、抗EGFとゲフィチニブとの併用が相乗効果を示すか評価するためである。
ウェスタンブロッティング(WB)法で活性化を実験するための材料および方法
PC9細胞株は、TKIに対して感受性がある前記細胞株を生成するエクソン19における欠失を有している。これは、第1選択のTKI治療を受けるNSCLC患者群のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。
PC9細胞株は、TKIに対して感受性がある前記細胞株を生成するエクソン19における欠失を有している。これは、第1選択のTKI治療を受けるNSCLC患者群のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。
この実験のための全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek,Israel)またはInvitrogen(Paisley,Scotland,UK)から入手した。PC9細胞株は、F.Hoffman-La Roche Ltd(Basel,Switzerland)によって提供された。細胞は10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンで補充されたRPMI培地で維持した。細胞は37℃で5%のC02の加湿雰囲気下で成長させる。
本プロジェクトで用いられた抗EGF抗体は、上述の通り、モンタナイドアジュバント(Ab1)と共に製剤化されたrEGF-rP64kコンジュゲートCIMAvax-EGFワクチンの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。血清は、メロン(Mellon)ゲルを用いて処理され、補体などの汚染物を除去した。この精製は、Scotia,Aberdeen, UKで行われた。ELISAの力価は略1/60000である。
実験1:典型的な標準実験において、研究下の5つのT-75フラスコの細胞株を約70%コンフルエンスまで培養し、PBSで2回洗浄し、無血清培地でo/n培養した。血清飢餓細胞を再度洗浄し、以下のように処理した:
第1の実験において、抗EGF希釈は、単独またはゲフィチニブと併用したとき、1:20、1:10、および1:5で実験された。ゲフィチニブは、約40ナノモル培地の濃度で使用され、EGFと抗体もしくはゲフィチニブ、または抗EGFとゲフィチニブは混合され、細胞に添加される前に約37℃で約10分間予備培養された。治療は、約15分間であった。
実験2:第2の実験において、抗EGFは1:2の希釈のみで実験された。ゲフィチニブは0.5マイクロモルの濃度であった。前記実験において、治療は約2時間まで持続された。
治療の後、実験1および2において、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝剤に溶解した。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲルに載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ERK1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT3およびpSTAT-3に対する抗体でブロッティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定し、次いで2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値は、同じタンパク質に対してEGF処理された細胞で得られた値で除した。前記プロジェクトに用いられたEGFおよび抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバントと共に製剤化されたrEGF-rP64kコンジュゲートCIMAvax-EGFワクチンの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。前記ワクチンおよび得られた抗EGF抗体は、Bioven(Europe)Ltd,Cruikshank Building North,Aberdeen Biotechnology,Craibstone Aberdeen,U.K.Scotlandによって提供された。ウェスタンブロッティングのための抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto,CA)で購入した。前記実験プロジェクトにおける生データが図1に反映されている。
実験1および2の結果(2時間培養)
第2の実験の結果を以下に提示されている観察と共に、図2に示している:図1に示されている実験1の結果は、長期の培養がSTAT3のリン酸化に重要な影響を及ぼすということを確認した。また、EGFR、AktおよびERK1/2のリン酸化に対する抗EGFの影響は、少なくともこれらのシグナル分子に対するゲフィチニブの影響ほど顕著であるということが観察された。また、抗EGFとゲフィチニブとの併用治療は、pEGFR、pAkt、pERK1/2の抑制に対するさらなる効果を示すことが結論付けられた。特定の理論に限定されず、療法に対する耐性を得る第1のステップとしてみなされるEGFR突然変異細胞に対するゲフィチニブの投与は、STAT3の活性化を誘導すると考えられる。
第2の実験の結果を以下に提示されている観察と共に、図2に示している:図1に示されている実験1の結果は、長期の培養がSTAT3のリン酸化に重要な影響を及ぼすということを確認した。また、EGFR、AktおよびERK1/2のリン酸化に対する抗EGFの影響は、少なくともこれらのシグナル分子に対するゲフィチニブの影響ほど顕著であるということが観察された。また、抗EGFとゲフィチニブとの併用治療は、pEGFR、pAkt、pERK1/2の抑制に対するさらなる効果を示すことが結論付けられた。特定の理論に限定されず、療法に対する耐性を得る第1のステップとしてみなされるEGFR突然変異細胞に対するゲフィチニブの投与は、STAT3の活性化を誘導すると考えられる。
抗EGFにPC9細胞の実験的露出に基づいて、抗EGFはSTAT3を活性化させないが、多少制限された抑制効果を有することを示す。さらに、予想外に、図2を証拠として、併用治療がEGFR突然変異NSCLC患者に有益であり得るということを暗示する前記併用治療は、ゲフィチニブによるSTAT3の活性化を完全に逆転させたことが結論付けられた。
実験3:第3の実験において、抗EGFは1:2の希釈のみで実験した。エルロチニブの濃度は0.5マイクロモルであった。前記実験において、治療は約2時間まで持続された。治療の後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝剤に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲルに載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ERK1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT3およびpSTAT-3に対する抗体でブロッティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定し、次いで2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値は、同じタンパク質に対してEGF処理された細胞で得られた値で除した。EGFと抗EGFは、全てBiovenによって提供された。ウェスタンブロッティングのための抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto,CA)で購入した。実験プロジェクトにおける生データが図3に反映されており、以下の表1に要約されている。
実施例2:エンドポイントにWBを用いてEGF/EGFR経路の抑制に対する抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)の評価
PC9のNSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対する抗EGF抗体とゲフィチニブとエルロチニブの効果を比較するために、さらなる実験を行って、同じ細胞株において、抗EGFおよびゲフィチニブまたはエルロチニブの併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価した。本実験は、T790M突然変異を有するゲフィチニブに対する耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対するEGFR T790M突然変異陽性転移性非小細胞肺がん患者に対して、US FDAによって承認されたTAGRISSOTM AstraZeneca(AZD9291)および抗EGF抗体の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価するために考案された。
PC9のNSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対する抗EGF抗体とゲフィチニブとエルロチニブの効果を比較するために、さらなる実験を行って、同じ細胞株において、抗EGFおよびゲフィチニブまたはエルロチニブの併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価した。本実験は、T790M突然変異を有するゲフィチニブに対する耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の抑制に対するEGFR T790M突然変異陽性転移性非小細胞肺がん患者に対して、US FDAによって承認されたTAGRISSOTM AstraZeneca(AZD9291)および抗EGF抗体の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用が単剤治療よりも優れているか否かを評価するために考案された。
ウェスタンブロッティング(WB)法で活性化を実験するための材料および方法
細胞株
本研究の遂行において、TKIに耐性のあるPC9由来の細胞株が用いられている。親PC9はNSCLC由来細胞であり、これはエクソン19で15bpの欠失を有し、ゲフィチニブとフォレチニブに対して非常に感受性がある(nM範囲でIC50)。これらは、第1選択のTKI治療を受けたNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。本発明者は、2か月にわたってエルロチニブとゲフィチニブの濃度を増加させながらPC9細胞を治療し、ゲフィチニブとエルロチニブ(IC 50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bp欠失)を損失しなかったが、そのうち2つに耐性突然変異T790Mが存在した。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)によって開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
細胞株
本研究の遂行において、TKIに耐性のあるPC9由来の細胞株が用いられている。親PC9はNSCLC由来細胞であり、これはエクソン19で15bpの欠失を有し、ゲフィチニブとフォレチニブに対して非常に感受性がある(nM範囲でIC50)。これらは、第1選択のTKI治療を受けたNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントに対するモデルを示す。本発明者は、2か月にわたってエルロチニブとゲフィチニブの濃度を増加させながらPC9細胞を治療し、ゲフィチニブとエルロチニブ(IC 50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bp欠失)を損失しなかったが、そのうち2つに耐性突然変異T790Mが存在した。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)によって開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
材料
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek,Israel)またはInvitrogen(Paisley,Scotland,UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr.Mayumi Onoの承認を得て、F.Hoffman-La Roche Ltd(Basel,Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンで補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のC02の加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。本プロジェクトで用いられた抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバントと共に製剤化されたrEGF-rP64kコンジュゲートの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。補体のような汚染物を除去するために、メロンゲル上で血清が処理された。この精製ステップは、Scotia,Aberdeen,UKで行われた。ELISAの力価は1/60000であった。ゲフィチニブは、Selleck Chemicals(Houston,TX)から購入した。ウェスタンブロッティングのためのEGFおよび抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto,CA)から購入した。
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek,Israel)またはInvitrogen(Paisley,Scotland,UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr.Mayumi Onoの承認を得て、F.Hoffman-La Roche Ltd(Basel,Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンで補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のC02の加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。本プロジェクトで用いられた抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバントと共に製剤化されたrEGF-rP64kコンジュゲートの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。補体のような汚染物を除去するために、メロンゲル上で血清が処理された。この精製ステップは、Scotia,Aberdeen,UKで行われた。ELISAの力価は1/60000であった。ゲフィチニブは、Selleck Chemicals(Houston,TX)から購入した。ウェスタンブロッティングのためのEGFおよび抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto,CA)から購入した。
治療
実験1および2において、前記PC9細胞株の9つのT-75フラスコを70%コンフルエンスまで培養し、PBSで2回洗浄し、無血清培地でo/n培養した。次いで、血清飢餓細胞を再度洗浄(×2)した後、10ngのEGF/mLが含有された無血清培地において、37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)で処理した。薬物による細胞培養時間は約10分であった;全ての場合において、ゲフィチニブの濃度は40nMであり、抗体希釈は1/20~1/2の範囲であった。次いで、3種類の実験が行われた:
実験1および2において、前記PC9細胞株の9つのT-75フラスコを70%コンフルエンスまで培養し、PBSで2回洗浄し、無血清培地でo/n培養した。次いで、血清飢餓細胞を再度洗浄(×2)した後、10ngのEGF/mLが含有された無血清培地において、37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)で処理した。薬物による細胞培養時間は約10分であった;全ての場合において、ゲフィチニブの濃度は40nMであり、抗体希釈は1/20~1/2の範囲であった。次いで、3種類の実験が行われた:
A.血清飢餓:「24時間血清飢餓」の実験において、PC9細胞株の5つのT-75フラスコを血清枯渇(o/n)に提供し、洗浄し(×2)、10ngのEGF/mLを含有した無血清培地において、37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)で処理された。薬物による細胞の培養時間は、15分または2時間であった;ゲフィチニブを各種濃度で試験し、AZD9291濃度は常に0.5μMであり、エルロチニブは1μMであり、抗EGFは1/2に希釈して添加された。
B.血清飢餓/薬物治療:「24時間血清飢餓と薬物治療」の実験において、PC9細胞株の5つのT-75フラスコを同時に血清枯渇に提供し、24時間抗体または全てをゲフィチニブで処理した。次の日、細胞は、10ng EGF/mLを含有する無血清培地において、37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブとの併用)で処理された。薬物を有する細胞のさらなる培養時間は2時間であり;ゲフィチニブは0.5μMで実験された;また、
C.非標準条件:「非標準条件下」の実験において、PC9(4つのフラスコ)細胞は、血清飢餓に提供されず、ヒトEGFの代わりにウシ胎児血清による活性化が用いられた。それらはPBS(×2)で洗浄され、薬物は10%のFBSが含有された培地に添加され、2時間培養された。また、ゲフィチニブとAZD9291の濃度は0.5μMであり、エルロチニブは1μMであり、抗EGFは1/2に希釈して添加された。
ウェスタンブロッティング
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ERK1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT3およびpSTAT-3に対する抗体でブロティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質に対してEGF処理された細胞から得られた値で除した。
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ERK1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT3およびpSTAT-3に対する抗体でブロティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質に対してEGF処理された細胞から得られた値で除した。
結果
PC9細胞におけるゲフィチニブおよび抗EGF(15分、40nMのゲフィチニブ) 第1の実験(リン酸化タンパク質の定量化およびウェスタンブロッティング)の結果を図6A、6Bおよび6Cに示す。前記第1の実験において、ゲフィチニブはEGFR、ErkおよびAktのリン酸化を抑制したが、STAT3は活性化したことが確認された。
前記Biovenの抗EGF抗体は、EGFR(生理学的に1/20および1/10程に希釈した場合にのみ活性化した。1/5では活性化しなかった)およびAktを活性化させるが、ErkおよびSTAT3を抑制することが示された。ゲフィチニブ+抗EGFRの併用において、4つのタンパク質のリン酸化が抑制された。図6A、6Bおよび6Cに示されているデータを考慮すると、併用治療は、単剤治療よりも優れていた。
PC9細胞におけるゲフィチニブおよび抗EGF(15分、40nMのゲフィチニブ) 第1の実験(リン酸化タンパク質の定量化およびウェスタンブロッティング)の結果を図6A、6Bおよび6Cに示す。前記第1の実験において、ゲフィチニブはEGFR、ErkおよびAktのリン酸化を抑制したが、STAT3は活性化したことが確認された。
前記Biovenの抗EGF抗体は、EGFR(生理学的に1/20および1/10程に希釈した場合にのみ活性化した。1/5では活性化しなかった)およびAktを活性化させるが、ErkおよびSTAT3を抑制することが示された。ゲフィチニブ+抗EGFRの併用において、4つのタンパク質のリン酸化が抑制された。図6A、6Bおよび6Cに示されているデータを考慮すると、併用治療は、単剤治療よりも優れていた。
第2の実験(15分、0.5μMのゲフィチニブ)
前記第2の実験は、抗EGF抗体の濃度を高める第1の実験の結果の確認として行われた。AktおよびSTAT-3の場合、ゲフィチニブの単剤レーンに対する実験的問題のために結果が分からないので、定量化が示されなかった。第2の実験は、第1の実験でEGFRおよびErkに対して得られた結果と、図7Aおよび7Bに示されるデータを考慮した抗EGF+ゲフィチニブの併用の優秀性を確認した。
前記第2の実験は、抗EGF抗体の濃度を高める第1の実験の結果の確認として行われた。AktおよびSTAT-3の場合、ゲフィチニブの単剤レーンに対する実験的問題のために結果が分からないので、定量化が示されなかった。第2の実験は、第1の実験でEGFRおよびErkに対して得られた結果と、図7Aおよび7Bに示されるデータを考慮した抗EGF+ゲフィチニブの併用の優秀性を確認した。
第3の実験セット(2時間)
第3の実験セットは、2時間の培養時間を使って行われた。第1の分析は、EGFによって誘導されず、血清飢餓のない細胞を有する「非標準条件」下で実施された。薬物による培養時間は、以前の実験よりもはるかに長く(2時間)、ゲフィチニブの濃度は0.5μMまで上昇した。ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、STAT-3は活性化させたことが確認された。これらの条件下で、前記Biovenの抗EGF抗体は、Erk、STAT-3およびEGFRを比較的少なく不活性化させたが、Aktは活性化させた。Biovenの抗EGF抗体とゲフィチニブとを併用する場合、図8Aおよび8Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化した。
第3の実験セットは、2時間の培養時間を使って行われた。第1の分析は、EGFによって誘導されず、血清飢餓のない細胞を有する「非標準条件」下で実施された。薬物による培養時間は、以前の実験よりもはるかに長く(2時間)、ゲフィチニブの濃度は0.5μMまで上昇した。ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、STAT-3は活性化させたことが確認された。これらの条件下で、前記Biovenの抗EGF抗体は、Erk、STAT-3およびEGFRを比較的少なく不活性化させたが、Aktは活性化させた。Biovenの抗EGF抗体とゲフィチニブとを併用する場合、図8Aおよび8Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化した。
第3の実験セット(血清飢餓条件)
また別の実験を「血清飢餓条件」およびEGFRによる誘導下で行った。培養時間は2時間であり、ゲフィチニブの濃度は0.5μMであった(第3の実験と同一)。これもまた、ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、「非標準」条件下ではさらに強くSTAT3が活性化したことが明らかになった。抗EGF単剤は、Erk、STAT3およびEGFRを著しく不活性化させたが、Aktは活性化させた。抗EGFとゲフィチニブとを併用した場合、図9Aおよび9Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化し、Aktもまた著しく抑制された。
また別の実験を「血清飢餓条件」およびEGFRによる誘導下で行った。培養時間は2時間であり、ゲフィチニブの濃度は0.5μMであった(第3の実験と同一)。これもまた、ゲフィチニブ単剤がEGFRおよびErkを不活性化させたが、「非標準」条件下ではさらに強くSTAT3が活性化したことが明らかになった。抗EGF単剤は、Erk、STAT3およびEGFRを著しく不活性化させたが、Aktは活性化させた。抗EGFとゲフィチニブとを併用した場合、図9Aおよび9Bに示されるデータを考慮すると、Erk、STAT3およびEGFRは、ほぼ完全に不活性化し、Aktもまた著しく抑制された。
前記薬物が0.1μMおよび0.25μM投与された患者に観察された生理学的条件にさらに相応するゲフィチニブの濃度を用いて、2回の追加実験を行った。実験において、抗EGFは、ゲフィチニブによるSTAT3の活性化を抑制し、pEGFRに対する併用の相乗効果が確認された。Aktの結果(ERKに対する結果ではない)は、0.25μMの場合におけるこれまでの経験と一致し、0.1μMについては、図10A、10B、10Cおよび10Dに示されているように、その逆であった(ERKについては一貫性があるが、Aktについては一貫性がない)。これらの不一致は、実験誤差に起因する可能性もある。
第4の実験セット(24時間)
ゲフィチニブ+抗EGFに対する2つの最終併用実験を24時間の血清飢餓および薬物治療で行った(方法参照)。第1の実験(下記参照)は部分的に失敗し、幾つかのタンパク質が測定できなかった。しかし、図11に示すように、ゲフィチニブ、抗EGFおよびその併用によるERKの完全な(またはほぼ完全な)阻害が観察され、抗EGFによる総STAT3の中程度の下向き調節が存在するように見えた。この結果を確認するために、総タンパク質を正規化するためのハウスキーピングタンパク質(アクチン)を含む第2の実験を行った。前記実験において、ERKおよびEGFRのリン酸化は、抗EGF+ゲフィチニブの併用により完了した。また、この併用において、抗EGFは、STAT3のゲフィチニブ誘導活性化を完全に逆転させ、ゲフィチニブはAktの抗EGF誘導活性化を遮断した。最終的に、図12A、12Bおよび12Cに示すような抗体またはその併用の存在下で、総STAT3のレベルにおいて中程度の下向き調節が確認され、以下の表2に要約している。
ゲフィチニブ+抗EGFに対する2つの最終併用実験を24時間の血清飢餓および薬物治療で行った(方法参照)。第1の実験(下記参照)は部分的に失敗し、幾つかのタンパク質が測定できなかった。しかし、図11に示すように、ゲフィチニブ、抗EGFおよびその併用によるERKの完全な(またはほぼ完全な)阻害が観察され、抗EGFによる総STAT3の中程度の下向き調節が存在するように見えた。この結果を確認するために、総タンパク質を正規化するためのハウスキーピングタンパク質(アクチン)を含む第2の実験を行った。前記実験において、ERKおよびEGFRのリン酸化は、抗EGF+ゲフィチニブの併用により完了した。また、この併用において、抗EGFは、STAT3のゲフィチニブ誘導活性化を完全に逆転させ、ゲフィチニブはAktの抗EGF誘導活性化を遮断した。最終的に、図12A、12Bおよび12Cに示すような抗体またはその併用の存在下で、総STAT3のレベルにおいて中程度の下向き調節が確認され、以下の表2に要約している。
PC9細胞におけるエルロチニブおよび抗EGF
ゲフィチニブにより得られた結果に基づいて、本発明者は「非標準条件」および「血清飢餓条件」下で、エルロチニブおよび抗EGFに対する2つの追加実験を行った。薬物による培養時間は2時間であり、エルロチニブの濃度は1μMであった。2つの実験の結果は、図13Aおよび図13Bで非標準条件について、並びに、図14Aおよび14Bで「血清飢餓」について示されている。
ゲフィチニブにより得られた結果に基づいて、本発明者は「非標準条件」および「血清飢餓条件」下で、エルロチニブおよび抗EGFに対する2つの追加実験を行った。薬物による培養時間は2時間であり、エルロチニブの濃度は1μMであった。2つの実験の結果は、図13Aおよび図13Bで非標準条件について、並びに、図14Aおよび14Bで「血清飢餓」について示されている。
その結果は、ゲフィチニブで得た結果と一致する。エルロチニブ単剤はEGFRおよびErkを不活性化させたが、STAT3は活性化させた。抗EGF単剤は、(特に、図14Aおよび14Bに示すような血清飢餓条件下で)Erk、EGFRおよびSTAT3を著しく不活性化させたが、Akを活性化させた。抗EGFとエルロチニブとを併用する場合、Erk、AktおよびEGFRはほぼ完全に不活性化し、STAT3もまたエルロチニブにより処理された細胞に比べて著しく抑制された。このようなエルロチニブ+抗体の併用の相乗効果は、血清飢餓および標準条件の両方で観察された。
PC9細胞におけるAZD9291および抗EGF
また別の実験において、本発明者は、感受性および耐性(T790M)の変異でEGFRタンパク質に結合できる次世代TKIであるAZD9291を使用した。米国および欧州で販売承認を取得し、エルロチニブ/ゲフィチニブで進行されるNSCLC患者を対象として商用化している。抗EGF抗体とAZD9291との相互作用を「血清飢餓」条件下で試験し、その結果を図15Aおよび図15Bに示す。抗EGF抗体は、ERKを完全に遮断し、EGFRリン酸化もまた抑制し、前記効果は第2世代TKI AZD9291ほど強力であった。また、抗EGF抗体はAktを誘導した。
また別の実験において、本発明者は、感受性および耐性(T790M)の変異でEGFRタンパク質に結合できる次世代TKIであるAZD9291を使用した。米国および欧州で販売承認を取得し、エルロチニブ/ゲフィチニブで進行されるNSCLC患者を対象として商用化している。抗EGF抗体とAZD9291との相互作用を「血清飢餓」条件下で試験し、その結果を図15Aおよび図15Bに示す。抗EGF抗体は、ERKを完全に遮断し、EGFRリン酸化もまた抑制し、前記効果は第2世代TKI AZD9291ほど強力であった。また、抗EGF抗体はAktを誘導した。
結論
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞へのゲフィチニブまたはエルロチニブの投与は、療法に対する耐性獲得の第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。2時間および24時間の培養期間は、血清飢餓の条件下で、前記効果を劇的に増加させた。
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞へのゲフィチニブまたはエルロチニブの投与は、療法に対する耐性獲得の第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。2時間および24時間の培養期間は、血清飢餓の条件下で、前記効果を劇的に増加させた。
抗EGFへのPC9細胞の露出は、STAT3を活性化させない。一方、2時間および24時間の培養により、再現可能でさらに著しい阻害効果を有する場合もある。
抗EGF単剤はAktを活性化させるが、ゲフィチニブまたはエルロチニブも存在する場合、前記効果は逆転する。「血清飢餓」実験の条件下で、EGFRおよびERK1/2リン酸化に対する抗EGFの効果は、少なくともこれらのシグナル分子に対するゲフィチニブまたはエルロチニブの効果ほど顕著である。ゲフィチニブと抗EGFとの併用治療は、pEGFRおよびpERK1/2阻害に対するさらなる効果(明らかに、相乗効果)を示し、研究中の4つのタンパク質、即ち、EGFR、ERK、AktおよびSTAT3の活性化を遮断する。
予想に反して、前記併用治療は、「血清飢餓」条件および「非標準」条件のいずれにおいても、ゲフィチニブまたはエルロチニブによるSTAT-3の活性化を再現可能に逆転させる。ゲフィチニブの場合、培養時間が2時間または24時間まで延長されると逆転が完了し、STAT3のリン酸化は誘導されない血清飢餓細胞のレベルまで低下する。24時間の培養の場合、抗EGFによる総STAT3タンパク質の中程度の下向き調節も観察された。
前記の全ての結果は、TKIに対する耐性の出現を遅らせる可能性があるので、EGFR突然変異を有するNSCLC患者において、第1選択併用治療が有益であり得ることを示唆している。抗EGF抗体は、実質的にErkを遮断し、TKIに耐性のあるPC9由来T790M細胞株において、EGFRリン酸化を部分的に抑制する。単剤療法として、抗EGF抗体は、第2世代の薬剤AZD9291と同様に有効である。
実施例3:エンドポイントにWBを用いたEGF/EGFR経路の阻害に対する抗EGF(単剤とTKIとの併用)の評価
さらなる実験が、PC9 NSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対するAZD9291(第3世代TKI)との抗EGF抗体の効果を比較するために行われた。前記実験は、同じ細胞株において、抗EGFとTKIとの併用が単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。また、T790M突然変異を有するゲフィチニブに耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対する抗EGF抗体およびAZD9291の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用は、単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。最終的に、前記実験は、PC9 NSCLC細胞株において、TKIに対する耐性に係る分子メカニズムに対する抗EGFの効果を測定するための試みであった。
さらなる実験が、PC9 NSCLC細胞株において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対するAZD9291(第3世代TKI)との抗EGF抗体の効果を比較するために行われた。前記実験は、同じ細胞株において、抗EGFとTKIとの併用が単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。また、T790M突然変異を有するゲフィチニブに耐性のあるPC9細胞株(PC9-GR4)において、EGF-EGFR結合によって活性化した経路の阻害に対する抗EGF抗体およびAZD9291の効果を比較し、同じ細胞株において、抗EGFとAZD9291との併用は、単剤治療よりも優れているかどうかを評価するために考案された。最終的に、前記実験は、PC9 NSCLC細胞株において、TKIに対する耐性に係る分子メカニズムに対する抗EGFの効果を測定するための試みであった。
ウェスタンブロッティング(WB)法で活性化を実験するための材料および方法
細胞株
上述のように、PC9細胞株は、EGFRのエクソン19で15bpの欠失を有し、前記細胞株がTKIに対して感受性を示すようにする。これは、TKI治療を受けているNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントのモデルを示す。かかる努力の一環として、TKIに耐性のあるPC9由来細胞株が開発された。親PC9は、15bpの欠失を有し、ゲフィチニブおよびAZD9291(nM範囲でIC50)などの第1世代、第2世代および第3世代TKIに極めて感受性のあるNSCLC由来細胞である。PC9細胞は、2ヶ月間にわたってエルロチニブおよびゲフィチニブの濃度を増加させながら処理され、ゲフィチニブおよびエルロチニブ(IC50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bpの欠失)を損失しなかったが、そのうちの2つに耐性突然変異T790Mが存在する。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)により開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
細胞株
上述のように、PC9細胞株は、EGFRのエクソン19で15bpの欠失を有し、前記細胞株がTKIに対して感受性を示すようにする。これは、TKI治療を受けているNSCLC患者集団のEGFR突然変異セグメントのモデルを示す。かかる努力の一環として、TKIに耐性のあるPC9由来細胞株が開発された。親PC9は、15bpの欠失を有し、ゲフィチニブおよびAZD9291(nM範囲でIC50)などの第1世代、第2世代および第3世代TKIに極めて感受性のあるNSCLC由来細胞である。PC9細胞は、2ヶ月間にわたってエルロチニブおよびゲフィチニブの濃度を増加させながら処理され、ゲフィチニブおよびエルロチニブ(IC50 約5~10μM)に耐性のある6つの異なる細胞株(PC9-ERおよびGR1~GR5)を得た。患者と同様に、6つの細胞株のいずれも感受性突然変異(15bpの欠失)を損失しなかったが、そのうちの2つに耐性突然変異T790Mが存在する。この2つの細胞株(PC9-GR1およびGR4)は、T790M EGFR突然変異タンパク質にも結合できるAstra Zeneca(AZD9291)により開発された新世代EGFR TKIに対して感受性がある。
材料
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek, Israel)またはInvitrogen(Paisley, Scotland, UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr. Mayumi Onoの承認を得て、F. Hoffman-La Roche Ltd(Basel, Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンを補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のCO2を含む加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。
全ての組織培養材料は、Biological Industries(Kibbutz Beit Haemek, Israel)またはInvitrogen(Paisley, Scotland, UK)から得た。前記PC9細胞株は、その細胞株を樹立した研究者であるDr. Mayumi Onoの承認を得て、F. Hoffman-La Roche Ltd(Basel, Switzerland)から提供された。細胞が10%のウシ胎児血清(FBS)、50μg/mLのペニシリン-ストレプトマイシンおよび2mMのL-グルタミンを補充したRPMI培地で培養され、37℃で5%のCO2を含む加湿雰囲気下で維持された。Biovenは抗EGF抗体を提供した。
前記研究に2種の抗体が用いられた。
-Abl:上述のように、抗EGF抗体は、モンタナイドアジュバントと共に製剤化されたrEGF-rP64k CIMAVax-EGFコンジュゲートの4回の免疫が付与されたサルにおける免疫研究から得られた。これらは、いわゆる「Abl」または「Biovenの抗EGF抗体」と呼ばれる。補体のような汚染物質を除去するために、メロンゲル上で血清が処理された。この精製ステップは、Scotia, Aberdeen, UKで行われた。前処理のElisa力価は1/60000であった。ゲフィチニブは、Selleck Chemicals(Houston, TX)から購入した。ウェスタンブロッティングのためのEGFおよび抗体は、Santa Cruz Biotechnologies(Palo Alto, CA)から購入した。
-Ab2:抗EGF抗体は、修飾されたCTBおよびEGF配列を含有する組換え融合分子によるウサギの免疫化から得られた。これらは、いわゆる「Ab2」または「Biovenの抗EGF2抗体」と呼ばれる。修飾されたCTBおよびEGF配列を含有する免疫原性組換え融合分子を配列1に示し、また、以下の配列を有する図20A(その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2013/076580にも記載されている)にさらに表している:
配列1:
前記実験では使用されていないが、追加の抗EGF抗体は、配列2に示し、また、以下の配列を有する図20B(その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2013/076580にも記載されている)に示しているように、修飾されたCTBおよびEGF配列を含有する組換え融合分子によるウサギの免疫化から得ることができる。
配列2:
下記ハイブリドーマは、European Collection of Cell Cultures, Culture Collections, Public Health England, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG(ECACC)に寄託されている。
細胞株 ECACC受託番号 寄託日
配列2 2016年3月15日
配列1 2016年3月17日
配列2 2016年3月15日
配列1 2016年3月17日
前記寄託は、特許手続上の微生物寄託の国際的承認に関するブダペスト条約(Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure)の条項に基づき作成された。
これにより、寄託日から30年間、寄託を維持することができる。これらの細胞株は、ブタペスト条約の条項下で、ATCCにより利用でき、BiovenとATCCとの合意に従わなければならず、これは先に到来する関連米国特許の発行時、または任意の米国もしくは外国特許出願公報の公開時に、細胞株の永久的かつ制限のない利用可能性を保証し、35 USC§122およびそれによる庁長官の規則に従って、米国特許商標庁長官が付与した細胞株の利用可能性を保証する(特に、886 OG 638に関して37 CFR§1.14を含む)。
これにより、寄託日から30年間、寄託を維持することができる。これらの細胞株は、ブタペスト条約の条項下で、ATCCにより利用でき、BiovenとATCCとの合意に従わなければならず、これは先に到来する関連米国特許の発行時、または任意の米国もしくは外国特許出願公報の公開時に、細胞株の永久的かつ制限のない利用可能性を保証し、35 USC§122およびそれによる庁長官の規則に従って、米国特許商標庁長官が付与した細胞株の利用可能性を保証する(特に、886 OG 638に関して37 CFR§1.14を含む)。
血液は、予備免疫および数回の免疫化後に収集された。血清は、補体を含む非免疫グロブリンを除去するために、メロンゲル上で精製された。前記精製ステップはScotia, Aberdeen, UKで行われた。
治療
標準実験において、PC9またはPC9-GR4細胞株のT-25フラスコを血清枯渇(o/n)に提供し、洗浄し(×2)、10ngのEGF/mLを含む無血清培地において37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブまたはAZD9291との併用)で処理された。薬物による細胞の培養時間は、2時間または24時間であった。ゲフィチニブまたはAZD9291の濃度は、細胞株の濃度依存性で試験された。5日間の実験において、PC9細胞は、血清飢餓に提供されなかったが、ヒト血清と共に培養された。これらをPBS(×2)で洗浄し、薬物(抗EGF、ゲフィチニブまたはその併用)が10%のヒト血清を含む培地に添加され、5日間培養された。
標準実験において、PC9またはPC9-GR4細胞株のT-25フラスコを血清枯渇(o/n)に提供し、洗浄し(×2)、10ngのEGF/mLを含む無血清培地において37℃で10分間予備培養された抗EGF(単剤とゲフィチニブまたはAZD9291との併用)で処理された。薬物による細胞の培養時間は、2時間または24時間であった。ゲフィチニブまたはAZD9291の濃度は、細胞株の濃度依存性で試験された。5日間の実験において、PC9細胞は、血清飢餓に提供されなかったが、ヒト血清と共に培養された。これらをPBS(×2)で洗浄し、薬物(抗EGF、ゲフィチニブまたはその併用)が10%のヒト血清を含む培地に添加され、5日間培養された。
ウェスタンブロッティング
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEBゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ER1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT-3、pSTAT、Bmi1、HES1、PARP、切断されたPARP、Notch3、切断されたNotch3、AXL、pYAPおよびチューブリンに対する抗体でブロッティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質のEGF処理された細胞から得られた値で除した。
処理後、培養液をPBSで洗浄し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解緩衝液に溶解させた。等量のタンパク質をSDS-PAGEBゲル上に載せ、膜に移して、EGFR、p-EGFR、ER1/2、p-ERK1/2、Akt、p-Akt、STAT-3、pSTAT、Bmi1、HES1、PARP、切断されたPARP、Notch3、切断されたNotch3、AXL、pYAPおよびチューブリンに対する抗体でブロッティングした。バンドの強度は、ImageJプログラムを用いて測定した後、2段階の正規化に提供された。まず、リン酸化バンドの強度を、同じサンプルの総タンパク質に相当するバンドの強度で除した。次いで、前記値を、同じタンパク質のEGF処理された細胞から得られた値で除した。
結果
PC9細胞におけるAZD9291および抗EGF(Abl)
第1の実験(2時間、0.2μMのゲフィチニブ)
第1の実験(リン酸化タンパク質のウェスタンブロッティングおよび定量化)の結果を図16Aおよび16Bに示す。図面から分かるように、0.2μMでAZD9291によるEGFR、STAT3、AktおよびErkのリン酸化の阻害があった。通常、抗体単剤は、pSTAT3およびpErkを抑制させたが、Aktを活性化させた。前記併用は、pEGFRおよびpErkの場合、2つの薬物を単独使用する場合に比べて明らかに優れていた。また、下記表3に要約している通り、pAktは完全に抑制され、pSTAT3はベースレベル以下に下がった。
PC9細胞におけるAZD9291および抗EGF(Abl)
第1の実験(2時間、0.2μMのゲフィチニブ)
第1の実験(リン酸化タンパク質のウェスタンブロッティングおよび定量化)の結果を図16Aおよび16Bに示す。図面から分かるように、0.2μMでAZD9291によるEGFR、STAT3、AktおよびErkのリン酸化の阻害があった。通常、抗体単剤は、pSTAT3およびpErkを抑制させたが、Aktを活性化させた。前記併用は、pEGFRおよびpErkの場合、2つの薬物を単独使用する場合に比べて明らかに優れていた。また、下記表3に要約している通り、pAktは完全に抑制され、pSTAT3はベースレベル以下に下がった。
第2の実験(24時間、0.1μMのAZD9291)
さらなる実験において、PC9細胞を薬物と共に24時間培養した。このより長い培養時間によって、薬物によるEGFRおよびErkの完全な不活性化を防止するために、AZD9291の濃度は0.1μMに減少した。結果を図17に示す。抗EGF抗体単剤の唯一の効果は、使用された抗体のアリコートの不活性化の可能性に対する恐れがあるAkt活性化であった(注:その疑念のため、前記ウェスタンブロットは定量化されなかった)。
さらなる実験において、PC9細胞を薬物と共に24時間培養した。このより長い培養時間によって、薬物によるEGFRおよびErkの完全な不活性化を防止するために、AZD9291の濃度は0.1μMに減少した。結果を図17に示す。抗EGF抗体単剤の唯一の効果は、使用された抗体のアリコートの不活性化の可能性に対する恐れがあるAkt活性化であった(注:その疑念のため、前記ウェスタンブロットは定量化されなかった)。
PC9-GR4(T790M陽性)におけるAZD9291および抗EGF(Ab1) この細胞株において、EGFはErk、STAT-3またはAktのリン酸化にあまり影響を及ぼさず、pEGFRに対する阻害効果も有しているように見えた。2時間後、AZD9291(0.2μMで)はpEGFRを完全に遮断し、部分的にpAktおよびpErkを遮断した。pSTAT3に対する明確な刺激効果はなかった。抗EGF抗体は、Aktのリン酸化を刺激した(親PC9の場合と同一)。2つの薬剤の併用は、pSTAT-3およびpAktの場合において、AZD9291単剤の範囲内であり、pEGFRおよび特にpErkの場合でより優れていた。図18Aおよび18Bに示し、表4に要約している。
第2の実験(24時間、0.2μMのAZD9291)
さらなる実験を24時間およびAZD9291の同じ濃度(即ち、患者において達成された生理学的濃度の範囲内)で行った。第3世代TKIは、EGFR、AktおよびErkのリン酸化を抑制したが、(ゲフィチニブおよび感受性のあるPC9細胞の場合における本発明者の観察と同様に)STAT3を明らかに活性化させた。抗EGF単剤は、pAktを刺激し、他のマーカーにはあまり影響を与えていないように見える。しかしながら、完全なpEGFRおよびpErk阻害、Aktの抗体誘導性リン酸化のAZD9291による逆転、並びに、AZD9291による前記STAT3の抗体による遮断によって、この併用は、2つの薬剤より明らかに優れていた。図19Aおよび19Bに示し、表5に要約している。
さらなる実験を24時間およびAZD9291の同じ濃度(即ち、患者において達成された生理学的濃度の範囲内)で行った。第3世代TKIは、EGFR、AktおよびErkのリン酸化を抑制したが、(ゲフィチニブおよび感受性のあるPC9細胞の場合における本発明者の観察と同様に)STAT3を明らかに活性化させた。抗EGF単剤は、pAktを刺激し、他のマーカーにはあまり影響を与えていないように見える。しかしながら、完全なpEGFRおよびpErk阻害、Aktの抗体誘導性リン酸化のAZD9291による逆転、並びに、AZD9291による前記STAT3の抗体による遮断によって、この併用は、2つの薬剤より明らかに優れていた。図19Aおよび19Bに示し、表5に要約している。
PC9細胞におけるゲフィチニブおよび抗EGF(Abl)、並びに追加マーカー
STAT3に加えて、他のマーカーおよび経路は、EGFR突然変異腫瘍細胞におけるゲフィチニブに対する耐性の発現と関係がある。切断されたNotch3(Notch3の活性型)、phosphor-YAP、BmilおよびHes1(幹細胞に関する)並びにAXL(EMT転移に関する)の幾つかを試験するために予備分析を行った。また、抗体がアポトーシスを誘導するかどうかを測定するために、PARPを調べた。これまでの実験で得られたPC9細胞株の抽出物を使用した。第1の実験において、24時間でのAbl、ゲフィチニブ0.5μM、および上記で言及したマーカーの併用に対する効果を評価した。前記抗EGF抗体は、Hes1およびAXLを著しく下向き調節し、Notch切断およびYAPリン酸化を抑制した。あまり著しくないBmilの下向き調節も観察された。ゲフィチニブにはこのような効果がなかった。PARP切断に関しては、図21A、21B、21Cおよび21Dに示し、表6および7に要約しているように、2つの薬物はいずれも24時間後にそれを誘導することができた。
STAT3に加えて、他のマーカーおよび経路は、EGFR突然変異腫瘍細胞におけるゲフィチニブに対する耐性の発現と関係がある。切断されたNotch3(Notch3の活性型)、phosphor-YAP、BmilおよびHes1(幹細胞に関する)並びにAXL(EMT転移に関する)の幾つかを試験するために予備分析を行った。また、抗体がアポトーシスを誘導するかどうかを測定するために、PARPを調べた。これまでの実験で得られたPC9細胞株の抽出物を使用した。第1の実験において、24時間でのAbl、ゲフィチニブ0.5μM、および上記で言及したマーカーの併用に対する効果を評価した。前記抗EGF抗体は、Hes1およびAXLを著しく下向き調節し、Notch切断およびYAPリン酸化を抑制した。あまり著しくないBmilの下向き調節も観察された。ゲフィチニブにはこのような効果がなかった。PARP切断に関しては、図21A、21B、21Cおよび21Dに示し、表6および7に要約しているように、2つの薬物はいずれも24時間後にそれを誘導することができた。
PC9細胞における抗EGF Ab1とAb2との比較(追加マーカー含む)
最初に24時間の実験では、Ab1およびAb2単剤の効果を比較した。2つの抗体はいずれも同様の方法でpAktを刺激した。前記実験において、それらはpErkに影響を及ぼさなかった(しかし、EGFもまたそれを誘導することに失敗した)。STAT-3に対して、Ab2は1/2でSTAT-3のEGF刺激によるリン酸化のより強い阻害を誘導した。pEGFRの結果は繰り返す必要がある。また、24時間の実験が保留中である。残りのマーカーに関しては、Ab2は、Hes1を下向き調節し、Notch3切断を遮断し、PARP切断を誘導するのに、明らかにより大きな影響力がある。また、図22A、22B、22Cおよび22Dに示し、表8および9に要約しているように、Bmilの場合において、原因不明の優れたバンドの出現を引き起こした。
最初に24時間の実験では、Ab1およびAb2単剤の効果を比較した。2つの抗体はいずれも同様の方法でpAktを刺激した。前記実験において、それらはpErkに影響を及ぼさなかった(しかし、EGFもまたそれを誘導することに失敗した)。STAT-3に対して、Ab2は1/2でSTAT-3のEGF刺激によるリン酸化のより強い阻害を誘導した。pEGFRの結果は繰り返す必要がある。また、24時間の実験が保留中である。残りのマーカーに関しては、Ab2は、Hes1を下向き調節し、Notch3切断を遮断し、PARP切断を誘導するのに、明らかにより大きな影響力がある。また、図22A、22B、22Cおよび22Dに示し、表8および9に要約しているように、Bmilの場合において、原因不明の優れたバンドの出現を引き起こした。
結果
前記実験で得られた陽性結果を考慮して、5日間の培養後、2つの抗体の単剤およびゲフィチニブとの併用の効果について評価した。細胞は、EGFを用いてそれを誘導する代わりに、ヒト血清中で成長させた(方法参照)。最も顕著な結果の1つは、図23に示すように、野生型タンパク質よりも低い分子量の高リン酸化Notch3、AktおよびSTAT-3バンドの出現であった。これらのバンドは、幾つかの理由により起こり得るが、タンパク質分解切断が最も有力である。24時間後に観察されたBmilおよびHeslへの影響はまだ確認されなかった。一方、図24に示すように、24時間で観察されたものよりも著しく強い、Ab2によるPARP切断の強い誘導があった(注:これらのウェスタンブロットは、エキストラバンドの出現により定量化されなかった)。
前記実験で得られた陽性結果を考慮して、5日間の培養後、2つの抗体の単剤およびゲフィチニブとの併用の効果について評価した。細胞は、EGFを用いてそれを誘導する代わりに、ヒト血清中で成長させた(方法参照)。最も顕著な結果の1つは、図23に示すように、野生型タンパク質よりも低い分子量の高リン酸化Notch3、AktおよびSTAT-3バンドの出現であった。これらのバンドは、幾つかの理由により起こり得るが、タンパク質分解切断が最も有力である。24時間後に観察されたBmilおよびHeslへの影響はまだ確認されなかった。一方、図24に示すように、24時間で観察されたものよりも著しく強い、Ab2によるPARP切断の強い誘導があった(注:これらのウェスタンブロットは、エキストラバンドの出現により定量化されなかった)。
結論
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞、および、T790M、EGFR突然変異を有するAZD9291感受性PC9-GR4への24時間の投与は、療法に対する耐性獲得における第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。
EGFR突然変異を有するTKI感受性PC9細胞、および、T790M、EGFR突然変異を有するAZD9291感受性PC9-GR4への24時間の投与は、療法に対する耐性獲得における第1のステップと考えられるSTAT3の活性化につながった。
抗EGF(Abl)単剤はAktを活性化させるが、AZD9291も存在する場合にはこの効果は逆転する。
AZD9291と抗EGF(Abl)との併用治療は、試験した2つの細胞株(PC9、PC9-GR4)において、研究中の4つのタンパク質(EGFR、ERK、Akt、STAT3)の活性化を遮断し、pEGFRおよびpERK1/2阻害に対する相乗効果を示す。注目すべきことに、併用治療は、ゲフィチニブまたはAZD9291によるSTAT3の活性化を再現可能に逆転させる。
併用において、抗EGF(Abl)の添加は、免疫療法として、ゲフィチニブの効果に次のような影響を与える:TKIの影響を受けないYAP3を抑制する;TKIの影響を受けないAXL、EMTマーカーを抑制する;TKIの影響を受けないNotch3の切断を抑制する;TKIの影響を受けないがん幹細胞マーカーであるHES1を減少させる;およびPARP切断を増加させる。
さらに、TKIへの抗EGFの添加は、TKIの特徴の1つであるSTAT3の活性化を逆転させるが、耐性の出現に直接関連する。
また、抗EGF(Abl)単剤は、TKIに対する耐性に関する多様な経路に影響を及ぼす。24時間で、それはYAPのリン酸化、Notchの切断を遮断し、AXLおよびHes1を下向き調節する。ゲフィチニブと抗体はいずれもPARPの切断(アポトーシスのマーカー)を誘導する。
前記実験データの証拠は、TKIに対する耐性の出現を遅らせる可能性があるため、第1選択併用治療がEGFR突然変異を有するNSCLC患者に有益であり得るという先行研究結果にさらなる強みを加える。
ウサギに由来する抗体(Ab2)は、pSTAT3の遮断、幹細胞マーカーの下向き調節、およびアポトーシスの誘導の側面で、霊長類に由来する抗体(Ab1)よりも優れているか、少なくとも同等である。
抗体Ab2は、さらに解決する必要がある現象であるNotch3、STAT3またはAkt等の主要タンパク質の切断を誘導する。文献から、カスパーゼ3がAktを切断できることが理解される。
公知の通り、NSCLC EGFR突然変異を有する患者において、TKIによる第1選択治療は、治療に対する耐性および転移性疾患の突然の再発をもたらす。現在の第1選択のTKIに対する耐性の出現に関するパラメーターは、腫瘍細胞株、動物および治療された患者から収集したサンプルにおける研究で観察されるように、STAT3およびYAPの活性化、AXLおよびMETの増加した発現を含む。
任意の特定の理論に拘束されることなく、前記実施例が示唆しているように、TKI+EGF PTIの併用は、pSTAT3を破壊し、Notch3のタンパク質分解切断およびその標的遺伝子HES1は、図29に示すように、前記併用に対して感受性があることが示される。一方、図27に示すように、TKI単独療法によるpSTAT3、Notch3のタンパク質分解切断、およびその標的遺伝子HES1には効果がないことが示されている。さらに、TKI単独療法で上向き調節されたAXL、MET等の分子は、TKI+EGF PTIの併用によって抑制されることに留意する。また、TKI+EGF PTIでは、TKI単独よりPARPの切断がさらに観察される。本発明による併用療法は、初期のEGFR TKI反応を向上させ、耐性の発現を予防するための論理的な設計手法の満たされない要求への1つの接近法を提案し、EGFR TKIとEGF PTIとの併用はこのような治療の接近法の1つである。
これらの教示をさらに説明するために、例示的な実施形態が提示されているが、これらの教示は、例示的な実施形態のみに限定されないことが理解されるべきである。
本発明は、様々な実施形態に関して記載されているが、これらの教示は、添付の請求の範囲の趣旨および範疇内で、広範囲な追加および他の実施形態も可能であることを理解すべきである。
本発明は、TKIと抗EGF抗体との相乗的な併用を示す様々な実施形態に関して記載されているが、併用治療が、がん治療における化学療法の治療効果を増加させるために、様々な化学療法レジメンとさらに組み合わせてもよいことは、当業者に自明であろう。
本明細書は、本明細書内に引用される参考文献の教示の観点で最も完全に理解される。
本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を制限するように限定されるべきではない。当業者は、他の多くの実施形態が本発明に含まれることが容易に分かる。当業者は、本明細書に記述されている本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を理解したり、通常の実験のみを用いて確認することができる。このような等価物は、下記に添付する請求の範囲によって含まれることが意図される。
本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を制限するように限定されるべきではない。当業者は、他の多くの実施形態が本発明に含まれることが容易に分かる。当業者は、本明細書に記述されている本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を理解したり、通常の実験のみを用いて確認することができる。このような等価物は、下記に添付する請求の範囲によって含まれることが意図される。
Claims (22)
- 脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/ヒトEGFR)によって誘導された非
小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療する方法であって、
前記患者は、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有し、
前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と能動免疫標的化EGFとを併用する
ための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要とする患者に投与するステップ
を含み、
前記方法において、前記TKIは、10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づい
た連続したレジメンに従って投与され、前記能動免疫は、1週間に3回、2回もしくは1
回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量
に従って混合投与される方法。 - 前記TKIは、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ、またはそれらの薬学的に許容され
る塩からなる群から選択され、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有する患者の治療の
ために、前記TKIは10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジ
メンに従って投与され、前記能動免疫標的化EGFは、1週間に3回、2回もしくは1回
、2週間に1回、3週間に1回、または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量
に従って混合投与される、請求項1に記載の方法。 - 前記がんは、その転移型を含むNSCLC、HNSCCであり、前記TKIは、ゲフィ
チニブもしくはエルロチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択
され、EGFR突然変異を有する腫瘍を有し、TKI治療に対する耐性を獲得した患者に
、前記TKIが10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに
従って投与され、前記能動免疫標的化EGFは、1週間に2回もしくは1回、2週間に1
回繰り返される治療有効量に従って混合投与され、前記方法はTK1治療に対する耐性の
克服をもたらす、請求項1に記載の方法。 - 前記がんは、その転移型を含むNSCLCであり、前記TKIは、ゲフィチニブもしく
はエルロチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩か
らなる群から選択され、前記ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、およびダコミ
チニブからなる群から選択されたTKIによる治療に対して獲得耐性を有する患者に、前
記TKIが10~150mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンに従っ
て投与され、前記能動免疫標的化EGFは、1週間に2回もしくは1回、または2週間に
1回繰り返される治療有効量に従って混合投与される、請求項1に記載の方法。 - 前記TKIは、EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HK
I-357、CI-1033、BIBW 2992およびPF-00299804、また
はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される不可逆的チロシンキナーゼ阻
害剤である、請求項1に記載の方法。 - 前記TKIが、1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)
-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン
-1-オン、WZ 3146、WZ 4002およびWZ 8040、またはそれらの薬学
的に許容される塩からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。 - 脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/ヒトEGFR)によって誘導された非
小細胞肺がん患者を治療する方法であって、
前記患者は、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有し、
前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とモノクローナル抗EGF
抗体の受動投与とを併用するための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要と
する患者に投与するステップを含み、
前記方法において、前記TKIは10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づいた
連続したレジメンに従って投与され、前記受動免疫は、1週間に3回、2回もしくは1回
、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量に
従って混合投与される方法。 - 前記TKIは、EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HK
I-357、CI-1033、BIBW 2992およびPF-00299804、また
はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される不可逆的チロシンキナーゼ阻
害剤である、請求項7に記載の方法。 - 前記TKIは、1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)
-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン
-1-オン、WZ 3146、WZ 4002およびWZ 8040、またはそれらの薬学
的に許容される塩からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 脱調節されたヒト上皮成長因子受容体(HER/ヒトEGFR)によって誘導された非
小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療する方法であって、
前記患者は、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有し、
前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とモノクローナル抗EGF
抗体の受動投与とを併用するための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要と
する患者に投与するステップを含み、
前記方法において、前記TKIは、10~250mgの範囲の1日平均の投与量に基づ
いた連続したレジメンに従って投与され、前記受動免疫は、1週間に3回、2回もしくは
1回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効
量に従って混合投与され、
前記方法は、TKI治療に対する耐性を獲得することを防止する方法。 - 前記TKIは、EKB-569(ペリチニブ)、HKI-272(ネラチニブ)、HK
I-357、CI-1033、BIBW 2992およびPF-00299804、また
はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される不可逆的チロシンキナーゼ阻
害剤である請求項10に記載の方法。 - 前記TKIは、1-(4-(4-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)
-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロプ-2-エン
-1-オン、WZ 3146、WZ 4002およびWZ 8040、またはそれらの薬学
的に許容される塩からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。 - 突然変異T790Mを含む脱調節されたヒト上皮増殖因子受容体(HER/ヒトEGF
R)によって誘導された非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療する方法であって、
前記患者は、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有し、
前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)とモノクローナル抗EGFR抗体の受
動投与とを併用するための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要とする患者
に投与するステップを含み、
前記方法において、前記TKIは、10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づい
た連続したレジメンに従って投与され、前記受動免疫は、1週間に3回、2回もしくは1
回、2週間に1回、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量
に従って混合投与され、
前記TKIの投与後、前記モノクローナル抗EGFR抗体が投与される方法。 - 突然変異T790Mを含む脱調節されたヒト上皮増殖因子受容体(HER/ヒトEGF
R)によって誘導された非小細胞肺がん(NSCLC)患者を治療する方法であって、
前記患者は、前記EGFRの腫瘍発現突然変異型を有し、
前記方法は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)と、能動免疫標的化EGFとを併用す
るための柔軟かつ積極的なレジメンをそのような治療を必要とする患者に投与するステッ
プを含み、
10~250mgの範囲の1日平均投与量に基づいた連続したレジメンにおいて前記T
KIが投与される前に、前記能動免疫が1週間に3回、2回もしくは1回、2週間に1回
、3週間に1回または少なくとも1ヶ月に1回繰り返される治療有効量に従って混与され
、
前記方法は、TKI治療に対する耐性を獲得することを防止する方法。 - EGF免疫原性タンパク質を被験者に投与するステップを含む、被験者のNSCLCを
治療する方法であって、
前記免疫原性タンパク質は、STAT3活性化を低下させる治療量で存在する方法。 - 前記EGF免疫原性タンパク質が、配列番号1に示される、請求項15に記載の方法。
- 前記EGF免疫原性タンパク質が、配列番号2に示される、請求項15に記載の方法。
- 前記配列番号1に示されるEGF免疫原性タンパク質は、TKIと併用して患者に投与
される、請求項16に記載の方法。 - 配列番号1および配列番号2からなる群から選択された配列を有する免疫原性ポリヌク
レオチドを含む、TKIに対する耐性を減少させる治療学的組成物。 - アジュバントをさらに含む、請求項20に記載のTKIに対する耐性を減少させる治療
学的組成物。 - 医薬賦形剤をさらに含む、請求項21に記載のTKI耐性を減少させる治療学的組成物
。 - 医薬賦形剤をさらに含み、前記免疫原性ポリヌクレオチドは、EGF/EGFR経路を
抑制する、請求項22に記載のTKI耐性を減少させる治療学的組成物。
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