JP7270944B1 - 抗cadm1抗体またはその抗原結合断片 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗CADM1抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、下記(Ca)および(Cb)からなる群から選択される。
(Ca)それぞれ、特定の配列からなる重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3と、それぞれ、特定の配列からなる軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む抗体;
(Cb)前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、前記重鎖CDR3、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、および/または前記軽鎖CDR3に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む(Ca)抗体の変異体。
【選択図】図7
Description
前記抗体は、下記(Ca)および(Cb)からなる群から選択される:
(Ca)それぞれ、配列番号1、2および3に示される重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3と、それぞれ、配列番号4、5および6に示される軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む抗体;
(Cb)前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、前記重鎖CDR3、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、および/または前記軽鎖CDR3に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む(Ca)抗体の変異体。
本明細書において、「CADM1」(Cell adhesion molecule 1)は、免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子群(IgCAM)に属する細胞間接着分子であり、細胞内領域に結合する諸分子を介して細胞内にシグナルを伝えることが知られている。前記CADM1は、他の名称として、IgSF4A、RA175、sgIGSF、SynCAM、またはNecl2といわれることもある。ヒトCADM1は、例えば、UniProtにアクセッション番号:Q9BY67として登録されている(参照:https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q9BY67/)。また、ヒトCADM1は、例えば、mRNAとして、Genbankにアクセッション番号:XM_005271494.4、XM_047426695.1、XM_017017457.3、XM_047426691.1、XM_047426690.1、XM_047426693.1、XM_047426692.1、XM_047426694.1等として登録されている。また、ヒトCADM1は、例えば、タンパク質またはその前駆タンパク質として、XP_005271551.1、XP_047282651.1、XP_016872946.1、XP_047282647.1、XP_047282646.1、XP_047282649.1、XP_047282650.1として登録されている。マウスCADM1は、例えば、UniProtにアクセッション番号:Q8R5M8として登録されている(参照:https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q9BY67/)。マウスCADM1は、例えば、mRNAとして、Genbankにアクセッション番号:NM_001025600.1、NM_001310841.1、NM_018770.3、NM_207675.2、NM_207676.2等として登録されている。また、マウスCADM1は、例えば、タンパク質またはその前駆タンパク質として、NP_001020771.1、NP_001297770.1、NP_061240.3、NP_997558.2、NP_997559.1として登録されている。前記CADM1は、例えば、配列番号またはアクセッション番号で示されるアミノ酸配列を有するタンパク質またはそれをコードする核酸でもよいし、これらの機能的に活性な変異体、またはこれらの断片等でもよい。
ある態様において、本開示は、CADM1抗体に結合する抗体またはその抗原結合断片を開示する。本開示のCADM1抗体は、抗CADM1抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体は、下記(Ca)および(Cb)からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合フラグメント。
(Cb)前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、前記重鎖CDR3、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、および/または前記軽鎖CDR3に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む(Ca)抗体の変異体((Cb)抗体)
・重鎖CDR1(配列番号1):SNAMG
・重鎖CDR2(配列番号2):GIGNTGRYTGYGPAVKG
・重鎖CDR3(配列番号3):SASGSGYGCAGWIDA
・軽鎖CDR1(配列番号4):SGGSYIYG
・軽鎖CDR2(配列番号5):SNDKRPS
・軽鎖CDR3(配列番号6):GNEDNSIDSAI
(Vb)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体((Vb)抗体)
(Vc)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して80%以上の同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して80%以上の同一性を有する軽鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体((Vc)抗体)
・WT重鎖可変領域(配列番号7):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS[SNAMG]WVRQAPGKGLEWVS[GIGNTGRYTGYGPAVKG]RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK[SASGSGYGCAGWIDA]WGQGTLVTVSS
・#1重鎖可変領域(配列番号8):
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・#2重鎖可変領域(配列番号9):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS[SNAMG]WVRQAPGKGLEFVA[GIGNTGRYTGYGPAVKG]RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK[SASGSGYGCAGWIDA]WGQGTLVTVSS
・#3重鎖可変領域(配列番号10):
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・#4重鎖可変領域(配列番号11):
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・#5重鎖可変領域(配列番号12):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS[SNAMG]WVRQAPGKGLEWVS[GIGNTGRYTGYGPAVKG]RFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAK[SASGSGYGCAGWIDA]WGQGTLVTVSS
・#6重鎖可変領域(配列番号13):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS[SNAMG]WVRQAPGKGLEWVS[GIGNTGRYTGYGPAVKG]RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK[SASGSGYGCAGWIDA]WGQGTLVTVSS
・#7重鎖可変領域(配列番号14):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS[SNAMG]WVRQAPGKGLEWVS[GIGNTGRYTGYGPAVKG]RFTISRDNSKNTVYLQLNSLRAEDTAVYYCAK[SASGSGYGCAGWIDA]WGQGTLVTVSS
・WT軽鎖可変領域(配列番号15):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSNSGSTTTLTISGVQAEDEADYYC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#1軽鎖可変領域(配列番号16):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSTSGSTGTLTISGVQAEDEADYYC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#2軽鎖可変領域(配列番号17):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSTSGSTTTLTISGVQAEDEADYYC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#3軽鎖可変領域(配列番号18):
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・#4軽鎖可変領域(配列番号19):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSTSGSTTTLTISGVQAEDEADYFC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#5軽鎖可変領域(配列番号20):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSNSGSTTTLTISGVQAEDEADYFC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#6軽鎖可変領域(配列番号21):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSTSGSTTTLTISGVQAEDEADYYC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
・#7軽鎖可変領域(配列番号22):
SYELTQPPSVSVSPGQTARITC[SGGSYIYG]WYQQKPGQAPVTVIY[SNDKRPS]GIPERFSGSNSGSTTTLTISGVQAEDEADYYC[GNEDNSIDSAI]FGGGTKLTVL
(1)WT重鎖可変領域およびWT軽鎖可変領域
(2)#1重鎖可変領域および#1軽鎖可変領域
(3)#2重鎖可変領域および#2軽鎖可変領域
(4)#3重鎖可変領域および#3軽鎖可変領域
(5)#4重鎖可変領域および#4軽鎖可変領域
(6)#5重鎖可変領域および#5軽鎖可変領域
(7)#6重鎖可変領域および#6軽鎖可変領域
(8)#7重鎖可変領域および#7軽鎖可変領域
別の態様において、本開示は、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を開示する。本開示の核酸は、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片をコードする。本開示の核酸によれば、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片を遺伝子工学的手法により製造できる。
別の態様において、本開示は、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含む形質転換体(宿主細胞)を開示する。本開示の形質転換体は、本開示の核酸を含む。本開示の形質転換体によれば、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片を生産できる。
別の態様において、本開示は、CADM1発現細胞に目的の有効成分を送達可能な抗体薬物複合体を開示する。本開示の抗体薬物複合体は、前記本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片と、目的の有効成分とを含む。本開示の抗体薬物複合体によれば、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片により、CADM1発現細胞に対して、前記複合体中の目的の有効成分を送達できる。また、本開示のCADM1抗体は、前述のように、CADM1の内在化を誘導できる。このため、本開示の抗体薬物複合体によれば、例えば、目的の有効成分をCADM1発現細胞の細胞内に送達できる。
別の態様において、本開示は、CADM1と関連する疾患に対して使用しうる医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体を含む。本開示の医薬組成物によれば、後述のように、SARS-CoV-2の処置に使用できる可能性がある。また、本開示の医薬組成物によれば、例えば、目的の有効成分を細胞内に送達することにより、がんの処置等に好適に使用できると期待される。
別の態様において、本開示は、CADM1と関連する疾患、例えば、SARS-CoV-2による感染症またはがんに対して実施しうる処置方法を提供する。本開示の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置方法またはSARS-CoV-2による感染症の処置方法は、対象に、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体を投与する投与工程を含む。また、本開示のがんの処置方法は、対象に、本開示のCADM1抗体またはその抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体を投与する投与工程を含む。本開示の処置方法によれば、SARS-CoV-2による感染症またはがんに対する処置が好適に実施できると期待される。
別の態様において、本開示は、CADM1の検出に使用可能な検出試薬を開示する。本開示のCADM1の検出試薬は、本開示の抗体またはその抗原結合断片を含む。本開示の試験試薬によれば、CADM1を検出できる。本開示の検出試薬によれば、CADM1を発現する細胞、例えば、中皮腫、消化管間質腫瘍、肺腺がん、内膜腺がん等のがん細胞を検出できる。
別の態様において、本開示は、がんの罹患の可能性の試験に使用可能な試薬を開示する。本開示のがんの罹患の可能性の試験に用いるための試薬は、本開示の抗体またはその抗原結合断片を含む。本開示の試験試薬によれば、がん、特に、CADM1を発現するがんを検出できる。本開示の試験試薬は、例えば、がんの診断試薬、またはがんの処置に用いる医薬組成物のコンパニオン診断薬としても使用できる。このため、本開示の試験試薬は、例えば、がんの診断試薬またはがんのコンパニオン診断薬ということもできる。
別の態様において、本開示は、CADM1を検出可能な検出方法を開示する。本開示のCADM1の検出方法は、サンプルと、本開示の抗体またはその抗原結合断片、および/または、本開示のCADM1の検出試薬を接触させる接触工程と、前記サンプル中のCADM1と前記抗体またはその抗原結合断片との複合体を検出する検出工程とを含む。本開示の検出方法によれば、サンプル中のCADM1の存在の有無、および/または、サンプル中のCADM1の存在量を検出できる。
別の態様において、本開示のがんの罹患の可能性の試験方法は、対象者の生体試料と、本開示の抗体またはその抗原結合断片、および/または、本開示のがんの罹患の可能性の試験に用いるための試薬を接触させる接触工程と、前記生体試料におけるCADM1の発現量を測定する測定工程とを含む。本開示の試験方法によれば、がんの罹患の可能性を試験できる。本開示の試験方法は、例えば、がんの診断方法、またはがんの処置に用いる医薬組成物のコンパニオン診断方法としても使用できる。このため、本開示の試験方法は、例えば、がんの診断方法またはがんのコンパニオン診断方法ということもできる。
本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置方法またはSARS-CoV-2による感染症の処置方法に用いるための、本開示のCADM1抗体その抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体である。また、本開示は、S重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置方法またはARS-CoV-2による感染症の処置方法に用いるための医薬組成物の製造における、本開示のCADM1抗体その抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体の使用である。本開示は、がんの処置方法に用いるための、本開示のCADM1抗体その抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体である。また、本開示は、がんの処置方法に用いるための医薬組成物の製造における、本開示のCADM1抗体その抗原結合断片、および/または、本開示の抗体薬物複合体の使用である。
新規なCADM1抗体を調製した。
チキン抗CADM1抗体は以下のように作製した。
チキン抗CADM1抗体のヒト化は、主に、CDRグラフティンにより実施した。具体的には、下記1)~4)工程で実施した。
1)抗CADM1チキン抗体の塩基配列から、CDR配列をピックアップし、ヒトのフレームワーク配列にそれらCDRを移植する。
2)チキン抗CADM1抗体の配列とヒトフレームワーク配列とを比較し、Vernier Zoneにおけるアミノ酸配列の異なる箇所をピックアップする。
3)異なる配列箇所は、ヒト由来アミノ酸またはニワトリ由来アミノ酸のどちらにも翻訳できるように、混合塩基を使用したコドンを設計する(場合によっては両者と異なるアミノ酸が出現する場合がある)。
4)scFv(single chain Fv:一本鎖抗体)のコンストラクトとなるように、設計したVHとVLの塩基配列を組み合わせる。
設計した配列を合成し、PCRにて増幅後、pPDS(hCκ)ファージミドベクター(Yamanaka IH. 他, Journal of Biochemistry, 1995)に挿入した。次いで、XL1-Blue大腸菌(Stratagene、200228)に遺伝子導入した。菌の培養液にヘルパーファージを加えた後、IPTG(100μg/ml)を添加して、ファージscFv抗体の発現を行った。翌日、PEG沈後、PBS(phosphate- buffered saline)にて沈殿を溶解し、プライマリーscFv抗体ライブラリを得た。
抗原に対する特異結合、洗浄操作(非特異抗体の除去)、および特異抗体の回収はそれぞれ以下のように実施した。まず、イムノプレート(マキシソープ、Nunc)に1μg/mlのCADM1-Fc融合タンパク質を固相化した後、scFv抗体ライブラリを添加し、抗原への特異結合反応を行わせた。ウェル(well)をPBS-Tで洗浄し、非特異抗体を除去した後、XL1-Blueを加え、ファージの感染を行った(特異抗体の回収、および大腸菌への再感染)。IPTGを添加して、ファージscFv抗体の発現を誘導し、翌日、PEG沈後、PBSにて沈殿を溶解させた(パニングscFv抗体ライブラリ)。以上のパニング操作を、3~5回繰り返した。
前記パニングscFvライブラリとXL1-Blueとを混合させた後、2×YTプレートに播種することでコロニー化させ分離した。コロニー化されたクローンを2×YT培地で培養し、ヘルパーファージ添加後、IPTGを添加して、scFv抗体の発現を行った。前記発現後、培養上清を回収し、ELISAによるスクリーニングに供した。前記ELISAは、CADM1-FcまたはBSAを固相したイムノプレート(マキシソープ、Nunc)、および二次抗体(HRP-anti-human-kappa、Thermo)を用いた。そして、前記CADM1-Fcへの高い反応性が確認され、且つBSAへの非特異反応性が見られないクローンを選出した。
選出したクローン、および全てのフレームワークをヒト型のアミノ酸に置換したクローン(Wt)について、ヒトIgG4/κまたはIgG1/κへの組換えを以下のように行った。まず、Wtについては全合成DNAを、テンプレートとして、H鎖可変領域およびL鎖可変領域をPCRで増幅した。また、選出したクローンについては、scFv発現プラスミドをテンプレートとして、H鎖可変領域およびL鎖可変領域をPCRで増幅した。次いで、得られたPCR産物を、ヒトIgG4またはIgG1(H鎖)と、ヒトκ鎖(L鎖)の定常領域の組み込み構築済みの発現ベクター(pcDNA3.4, Thermo)にSeamless Cloning and Assembly Enzyme Mix(Thermo, A14606)を用いて相同組換えにより挿入したベクターを調製した。
以上の作製方法により、(1)それぞれ、配列番号1、2および3に示される重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3と、(2)それぞれ、配列番号4、5および6に示される軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3とのアミノ酸配列を含む抗CADM1抗体が得られた。具体的には、FRのアミノ酸配列が異なる8種類の抗CADM1抗体が得られた。
クローンWT:配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体(完全ヒト型)
クローン#1:配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#2:配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号17のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#3:配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#4:配列番号11のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号19のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#5:配列番号12のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#6:配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
クローン#7:配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体
精製した抗CADM1抗体(WT、#1、#2、#3、#4、#5、#6、#7の8クローン)を用いて、CADM1(細胞外領域の組換えタンパク質(https://doi.org/10.1038/sj.onc.1207761 参照))、および牛血清アルブミン(BSA)に対する反応性を以下のようにELISA法により確認した。まず、抗原(CADM1およびBSA)は、4℃で一晩イムノプレート(マキシソープ、Nunc)に固相し、翌日、固相液を捨て、ブロッキング溶液(株式会社ケー・エー・シー、UKB80)を用いてブロッキングを37℃で1時間行った。PBS-T(0.1(w/v)%Tween20含有PBS)で洗浄後、各濃度に希釈した精製抗体(WT、#1、#2、#3、#4、#5、#6、#7の8クローン)を37℃で1時間反応させた。PBS-Tで洗浄後、1000倍希釈した二次抗体(HRP-anti-human kappa、Thermo)を37℃で1時間反応させた。PBS-Tで洗浄後、TMB(KPL,52-00-02)で10分間発色を行い、TMB stop solution(KPL,50-85-05)で反応を停止させ、プレートリーダー(Cytation、BioTek)にて吸光度450/650を測定した。この結果を図4に示す。図4に示すように、各クローンについて、CADM1特異性が確認された。残る4クローン(#4,5,6,7)の反応性は、WTと同程度であった。
本発明者は、CADM1発現細胞の標準的な培養系において抗CADM1抗体を培養液に添加すると、CADM1発現細胞を溶解した際に、CADM1が易可溶化画分から消失し難可溶タンパク質画分へと移行することを見出した。これは、CADM1の一部が細胞膜上から消失し細胞内に移行(内在化)したことを示すと考えられる。さらに、本発明者は、CADM1組換えタンパク質(抗原)に対してELISAで高親和性を示す抗CADM1抗体の各クローン自身の内在化効率を調べるため、CADM1陽性であることを確認したヒト白血球系細胞株MT-4、中皮腫細胞株H2052および子宮内膜がん細胞株HEC-50B(HEC50B)を通常培養し、当該培養液に、抗CADM1抗体の各クローン(クローン#1:各2μg/ml)または対照抗体(ヒトIgG1:2μg/ml)を添加し、翌日、易可溶化画分および難可溶タンパク質画分をタンパク質抽出し、ウエスタンブロットに供した。その結果を図5に示す。
図6は、NIH3T3線維芽細胞によるACE2またはCADM1安定発現亜株の樹立と、各細胞に結合するSARS-CoV-2のスパイクタンパク質S1の検出を示す。図6(a)および(d)は、元のNIH3T3を、図6(b)および(e)は、ACE2発現亜株を、図6(c)および(f)は、CADM1発現亜株を示す。
前述の通り、本発明者は、CADM1発現細胞の標準的な培養系において抗CADM1抗体を培養液に添加すると、CADM1が易可溶化画分から消失し難可溶タンパク質画分へと移行することを見出した(図5参照)。これは、CADM1が細胞膜上から消失し細胞内に移行(内在化)したことを示すと考えられる。
図13には、抗CADM1抗体を基盤とする抗体薬物複合体として、MMAE搭載の実施例を示した。本発明者は、所望の成分を抗体医薬品とすることが可能かを検討するために、アミン反応性架橋剤を用いたクロスリンク(架橋)反応(Click-&-Go Lys-to-Lys Protein-Protein Conjugation Kit(Click Chemistry Tools社)等を使用)により、図15(A)に示す抗CADM1抗体-マウスIgG1複合体を作製し、細胞培養系に添加したところ、本複合体は、抗CADM1抗体単独の場合と同程度の効率で細胞内移行(内在化)した。
上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
<抗CADM1抗体>
(付記1)
抗CADM1抗体またはその抗原結合断片であって、
前記抗体は、下記(Ca)および(Cb)からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合フラグメント:
(Ca)それぞれ、配列番号1、2および3に示される重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3と、それぞれ、配列番号4、5および6に示される軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3とのアミノ酸配列を含む抗体;
(Cb)前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、前記重鎖CDR3、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、および前記軽鎖CDR3の全体に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む(Ca)抗体の変異体。
(付記2)
前記(Cb)の変異体は、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、前記重鎖CDR3、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、および前記軽鎖CDR3の全体で、1または2アミノ酸の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む、付記1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(付記3)
前記抗体は、下記(Va)、(Vb)、および(Vc)からなる群から選択される、付記1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片:
(Va)配列番号7から14のいずれかに示される重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示される軽鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む抗体;
(Vb)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体;
(Vc)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有する軽鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体。
(付記4)
前記(Vb)の変異体は、前記抗体のフレームワーク領域に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む、付記3に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(付記5)
内在化活性を有する、付記1から4のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
(付記6)
前記抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性またはオリゴ特異性(oligo specific)抗体、単鎖抗体、一本鎖抗体(scFv)、ダイアボディー、sc(Fv)2、およびscFv-Fcから選択される抗体である、付記1から5のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
<抗体薬物複合体>
(付記7)
付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬物とを含む、抗体薬物複合体。
<医薬組成物>
(付記8)
付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、および/または、付記7に記載の抗体薬物複合体を含む、医薬組成物。
(付記9)
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置、および/または、SARS-CoV-2による感染症の処置に用いるための、付記8に記載の医薬組成物。
(付記10)
経鼻投与に用いるための、付記9に記載の医薬組成物。
(付記11)
がんの処置に用いるための、付記8に記載の医薬組成物。
(付記12)
前記がんは、中皮腫、消化管間質腫瘍、肺腺がん、および/または、内膜腺がんである、付記11に記載の医薬組成物。
<処置方法>
(付記13)
対象に、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、付記7に記載の抗体薬物複合体、および/または、付記8から10のいずれかに記載の医薬組成物を投与する投与工程を含む、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置方法またはSARS-CoV-2による感染症の処置方法。
(付記14)
対象に、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、付記17に記載の抗体薬物複合体、および/または、付記8、11および12のいずれかに記載の医薬組成物を投与する投与工程を含む、がんの処置方法。
<使用>
(付記15)
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染の予防的処置方法またはSARS-CoV-2による感染症の処置方法に用いるための、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、付記7に記載の抗体薬物複合体、および/または、付記8から10のいずれかに記載の医薬組成物。
(付記16)
がんの処置方法に用いるための、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、付記7に記載の抗体薬物複合体、および/または、付記8、11および12のいずれかに記載の医薬組成物。
<検出試薬>
(付記17)
付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、CADM1の検出試薬。
<試験試薬>
(付記18)
付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、がんの罹患の可能性の試験に用いるための試薬。
<検出方法>
(付記19)
サンプルと、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、および/または、付記17に記載のCADM1の検出試薬を接触させる接触工程と、
前記サンプル中のCADM1と前記抗体またはその抗原結合断片との複合体を検出する検出工程とを含む、CADM1の検出方法。
(付記20)
前記サンプルは、生体試料である、付記19に記載の検出方法。
<試験方法>
(付記21)
対象者の生体試料と、付記1から6のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、および/または、付記18に記載のがんの罹患の可能性の試験に用いるための試薬を接触させる接触工程と、
前記生体試料におけるCADM1の発現量を測定する測定工程とを含む、がんの罹患の可能性の試験方法。
(付記22)
前記生体試料におけるCADM1の発現量を、基準値と比較する比較工程を含む、付記21に記載の試験方法。
(付記23)
前記基準値は、健常者の生体試料またはがん患者の生体試料におけるCADM1の発現量である、付記22に記載の試験方法。
<核酸>
(付記24)
付記1から6のいずれかに記載の抗CADM1抗体またはその抗原結合断片をコードする、核酸。
(付記25)
付記24に記載の核酸を含む、ベクター。
<形質転換体>
(付記26)
付記24の核酸または付記25に記載のベクターを含む、形質転換体。
Claims (17)
- 抗CADM1抗体またはその抗原結合断片であって、
前記抗体は、下記(Ca)である、抗体またはその抗原結合断片:
(Ca)それぞれ、配列番号1、2および3に示される重鎖CDR1、重鎖CDR2および重鎖CDR3と、それぞれ、配列番号4、5および6に示される軽鎖CDR1、軽鎖CDR2および軽鎖CDR3とのアミノ酸配列を含む抗体。 - 前記抗体は、下記(Va)、(Vb)、および(Vc)からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片:
(Va)配列番号7から14のいずれかに示される重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示される軽鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む抗体;
(Vb)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1~12個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列において、1~10個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む重鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体;
(Vc)配列番号7から14のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有する重鎖可変領域と、配列番号15から22のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有する軽鎖可変領域とのアミノ酸配列を含む(Va)抗体の変異体。 - 前記(Vb)の変異体は、前記抗体のフレームワーク領域に、1もしくは数個の置換、挿入、付加もしくは欠失を含む、請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 内在化活性を有する、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、単鎖抗体、一本鎖抗体(scFv)、ダイアボディー、sc(Fv)2、およびscFv-Fcから選択される抗体である、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬物とを含む、抗体薬物複合体。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、がんの処置に用いるための医薬組成物。
- 前記がんは、中皮腫、消化管間質腫瘍、肺腺がん、および/または、内膜腺がんである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項6に記載の抗体薬物複合体を含む、がんの処置に用いるための医薬組成物。
- 前記がんは、中皮腫、消化管間質腫瘍、肺腺がん、および/または、内膜腺がんである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、CADM1の検出試薬。
- 請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む、がんの罹患の可能性の試験に用いるための試薬。
- サンプルと、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片を接触させる接触工程と、
前記サンプル中のCADM1と前記抗体またはその抗原結合断片との複合体を検出する検出工程とを含む、CADM1の検出方法。 - 前記サンプルは、生体試料である、請求項13に記載の検出方法。
- 対象者の生体試料と、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片を接触させる接触工程と、
前記生体試料におけるCADM1の発現量を測定する測定工程とを含む、がんの罹患の可能性の試験方法。 - 前記生体試料におけるCADM1の発現量を、基準値と比較する比較工程を含む、請求項15に記載の試験方法。
- 前記基準値は、健常者の生体試料またはがん患者の生体試料におけるCADM1の発現量である、請求項16に記載の試験方法。
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