JP7269067B2 - 遺伝子発現増強剤 - Google Patents
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Description
ピセアタンノールが、ヒアルロン酸合成酵素(HAS2)遺伝子の発現を増強することが知られている(特許文献8)。
ヒアルロン酸合成酵素(HAS2)遺伝子の発現が、コラーゲン由来のジペプチドやトリペプチドでも誘導されることも報告されている(非特許文献1)。
[1]in vitroでHAS1遺伝子またはHAS3遺伝子の発現を増強する遺伝子発現増強剤であって、有効成分としてピセアタンノールを含有する、遺伝子発現増強剤。
[2]コラーゲン及びヒアルロン酸及びエラスチンからなるグループから選択される少なくとも一つをさらに含有する、[1]に記載の遺伝子発現増強剤。
[3]前記コラーゲンが、コラーゲンペプチドである、[2]に記載の遺伝子発現増強剤。
[4]前記エラスチンが、エラスチンペプチドである、[2]に記載の遺伝子発現増強剤。
[5]前記コラーゲンが、H-Pro-Hyp-OHであり、前記ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸オリゴ4糖であり、前記エラスチンが、H-Pro-Gly-OHである、[2]に記載の遺伝子発現増強剤。
[6]前記ピセアタンノールが、パッションフルーツ由来である、[1]~[5]のいずれか1項に記載の遺伝子発現増強剤。
本発明の一実施形態は、HAS1及びHAS3遺伝子発現増強剤であって、ピセアタンノールを有効成分として含有することを特徴とする。
「HAS1(Hyaluronan Synthase 1)遺伝子」
HAS1遺伝子は、HAS1(EC 2.4.1.212)をコードする、マウスHAS1遺伝子およびそのホモログである。マウス由来のHAS1遺伝子及び遺伝子産物は、Entrez Gene番号15116で規定されている。
マウスHAS1遺伝子ホモログとしてはマウス以外の脊椎動物のものであっても、マウス以外のほ乳類(たとえば、ヒトやラット)のものでもよく、かかるホモログについての情報は当業者には容易に入手できる(たとえば、ヒトHAS1はEntrez Gene番号3036;ラットHAS1はEntrez Gene番号282821)。
ここで、マウスHAS1遺伝子ホモログは、Entrez Gene番号15116で規定されるいずれかの核酸配列に対して、例えば、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の配列同一性を有するか、またはEntrez Gene番号15116で規定されるいずれかの核酸配列において、1~数個(例:2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上)のヌクレオチドの欠失、置換、挿入、もしくは付加を有する。
また、HAS1遺伝子は、SNP(一塩基多型)を含んでもよい。
HAS3遺伝子は、HAS3(EC 2.4.1.212)をコードする、マウスHAS3遺伝子およびそのホモログである。マウス由来のHAS3遺伝子及び遺伝子産物は、Entrez Gene番号15118で規定されている。
マウスHAS3遺伝子ホモログとしてはマウス以外の脊椎動物のものであっても、マウス以外のほ乳類(たとえば、ヒトやラット)のものでもよく、かかるホモログについての情報は当業者には容易に入手できる(たとえば、ヒトHAS3はEntrez Gene番号3038;ラットHAS3はEntrez Gene番号266805)。
ここで、マウスHAS3遺伝子ホモログは、Entrez Gene番号15118で規定されるいずれかの核酸配列に対して、例えば、80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の配列同一性を有するか、またはEntrez Gene番号15118で規定されるいずれかの核酸配列において、1~数個(例:2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上)のヌクレオチドの欠失、置換、挿入、もしくは付加を有する。
また、HAS3遺伝子は、SNP(一塩基多型)を含んでもよい。
遺伝子発現とは、遺伝子の転写産物レベルでの発現をいうものとする。また、「遺伝子発現の増強」とは、遺伝子の転写産物が増えることであって、例えば、遺伝子の転写の活性化、転写産物の安定性の向上、転写産物分解の阻害などのメカニズムは問わないものとする。従って、「HAS1遺伝子発現増強剤」または「HAS3遺伝子発現増強剤」とは、そのメカニズムに関わらず、HAS1遺伝子又はHAS3遺伝子の転写産物レベルを亢進させることができる薬剤をいう。
ピセアタンノールは下記構造式(I)で示される化合物である。
ピセアタンノールを含むパッションフルーツ種子エキスの具体的な製造方法として、公知の方法を用いることができ、例えば、パッションフルーツ種子を、乾燥した後に、破砕、粉砕、または、切断などによって種子分解物を得、溶媒を用いて抽出し、残渣を除去することによって抽出液を得、さらに、抽出液から溶媒を除去することによって、抽出物を得ることができる。この段階のいずれのものも、本発明のパッションフルーツ種子エキスとして使用することができる。
抽出物の形状は、特に限定されず、例えば粉体などの固体状、アモルファス状、または、オイル状であっても良い。
この遺伝子発現増強剤は、コラーゲン及びヒアルロン酸及びエラスチンからなるグループから選択される少なくとも一つをさらに含有してもよい。このコラーゲン及び/又はヒアルロン酸及び/又はエラスチンは、HAS1またはHAS3遺伝子発現増強剤としての有効成分であってもよい。
コラーゲンとは、主に脊椎動物の真皮、靱帯、腱、骨、軟骨などを構成するタンパク質であり、少なくとも28種類の異なるコラーゲンが存在することが報告されている(Journal of Cell Science Vol. 120, pp. 1955-1958(2007))。2本のα1ペプチド鎖と1本のα2ペプチド鎖がらせん状に絡み合ったI型コラーゲンが体内に最も多い。本開示におけるコラーゲンは、いずれのコラーゲン、一種類のコラーゲン由来のコラーゲンペプチド、またはコラーゲンペプチドに含まれる一種類のペプチドであってもよく、複数種のコラーゲンの混合物または複数種のコラーゲン由来のコラーゲンペプチドでもよい。また、本開示におけるコラーゲンは、薬学的に許容できる塩を含むものとする。
本開示におけるコラーゲンペプチドは、コラーゲンを酵素分解して低分子にしたペプチドを意味する。主としてジペプチド(Pro-Hyp;PO)を含むが、他のオリゴペプチド(例えばHyp-Gly)を含んでもよい。ジペプチドPOの含有率は特に限定されないが、10%以上が好ましく、25%以上がより好ましく、50%以上がさらに好ましく、90%以上がさらに好ましい。
ヒアルロン酸(ヒアルロナン)はグルクロン酸とN-アセチルグルコサミン(GlcAβ1-3 GlcNAcβ1-4) の二糖単位が連結した以下の構造をしている。
本開示のヒアルロン酸オリゴ糖は、上記ヒアルロン酸の構造式において、nが1以上20以下である2糖から40糖を含むオリゴ糖を意味するが、2以上10以下である4糖から20糖の分子を含むことがより好ましく、2以上5以下である4糖から10糖の分子を含むことがさらに好ましく、2である4糖のみを含むことがさらに好ましい。このヒアルロン酸オリゴ糖は、単一種類のみから構成されていてもよく、複数種類が混合していてもよい。なお、本明細書では、2糖からなるヒアルロン酸オリゴ糖をヒアルロン酸オリゴ糖2糖と呼ぶこととし、糖の数が変わっても同様に呼ぶこととする。本開示におけるヒアルロン酸オリゴ糖は、薬学的に許容できる塩(たとえばナトリウム塩)を含むものとする。
本開示において、「エラスチン」はトロポエラスチンやエラスチンペプチドを含んでもよい。
本開示におけるエラスチンペプチドは、エラスチンを酵素分解して低分子にしたペプチドを意味する。主としてジペプチド(Pro-Gly;PG)を含むが、PG配列を含むエラスチン由来のペンタ又はヘキサペプチドを含んでもよい(BioMol Concepts 4(1): 65-76(2013))。ジペプチド(PG)の含有率は特に限定されないが、1%以上が好ましく、8%以上がより好ましく、50%以上がさらに好ましく、90%以上がさらに好ましい。
本発明の一実施形態は、in vitroでHAS1遺伝子又はHAS3遺伝子発現を増強する方法であって、生体外の細胞に遺伝子発現増強剤を投与する工程を含む。
in vitroで用いられる細胞は、生体外にあればよく、培養条件下にあることが好ましいが、ライン化されていても、初代培養細胞であってもよく、あるいは培養組織中の細胞や培養器官中の細胞のように細胞が構造を構成していてもかまわない。
遺伝子発現増強剤は、上述したとおりである。その投与方法は特に限定されないが、あらかじめ培養する培地に含有させてもよく、細胞を培養しながら、その培地に投与してもよい。
マウス線維芽細胞株C3H10T1/2を、6.4×104細胞/ウエルで12ウエル・プレートに播種し、10%FBS含有DMEM培地(high glucose、100U/mL penicillin、100μg/mL streptomycin)で37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。ピセアタンノール(Piceatannol;Pic)(東京化成工業株式会社)を10μMの濃度で添加した培地に交換して、さらに72時間培養した。
その後RNAを回収し、後述のプライマーを用いたRT-PCR法にて、HAS1遺伝子、HAS3遺伝子及び36B4遺伝子の発現を測定し、HAS1遺伝子発現量/36B4遺伝子発現量並びにHAS3遺伝子発現量/36B4遺伝子発現量を算出し、陰性対照(薬剤添加なし:Cont)に対して統計解析を行った。
マウス線維芽細胞株C3H10T1/2を、6.4×104細胞/ウエルで12ウエル・プレートに播種し、10%FBS含有DMEM培地(high glucose、100U/mL penicillin、100μg/mL streptomycin)で37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。10μMピセアタンノール(Pic)及び100μMコラーゲンペプチド(Pro-Hyp98%含有;PO)(BACHEM社、商品コード4001630)を添加した培地に交換して、さらに72時間培養した。
その後RNAを回収し、後述のプライマーを用いたRT-PCR法にて、HAS3遺伝子及び36B4遺伝子の発現を測定し、HAS3遺伝子発現量/36B4遺伝子発現量を算出し、陰性対照(薬剤添加なし:Cont)に対して統計解析を行った。
マウス線維芽細胞株C3H10T1/2を、6.4×104細胞/ウエルで12ウエル・プレートに播種し、10%FBS含有DMEM培地(high glucose、100U/mL penicillin、100μg/mL streptomycin)で37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。10μM ピセアタンノール(Pic)及び0.1μg/mL ヒアルロン酸オリゴ糖4糖(HA4)、あるいは、10μMピセアタンノール(Pic)、100μMコラーゲンペプチド(PO)及び0.1μg/mL ヒアルロン酸オリゴ糖4糖(HA4)を添加した培地に交換して、さらに72時間培養した。
その後RNAを回収し、後述のプライマーを用いたRT-PCR法にて、HAS1遺伝子及び36B4遺伝子の発現を測定し、HAS1遺伝子発現量/36B4遺伝子発現量を算出し、陰性対照(薬剤添加なし:Cont)に対して統計解析を行った。
マウス線維芽細胞株C3H10T1/2を、6.4×104細胞/ウエルで12ウエル・プレートに播種し、10%FBS含有DMEM培地(high glucose、100U/mL penicillin、100μg/mL streptomycin)で37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。10μMピセアタンノール(Pic)、100μMコラーゲンペプチド(PO)、0.1μg/mL ヒアルロン酸オリゴ糖4糖(HA4)及び1μg/mL エラスチンペプチド(Pro-Gly;PG)(Santa Cruz Biotechnology社、商品コードSC-472028)の組み合わせを添加した培地に交換して、さらに72時間培養した。
その後RNAを回収し、後述のプライマーを用いたRT-PCR法にて、HAS1遺伝子及び36B4遺伝子の発現を測定し、HAS1遺伝子発現量/36B4遺伝子発現量を算出し、陰性対照(薬剤添加なし:Cont)に対して統計解析を行った。
36B4F:ACTGGTCTAGGACCCGAGAAG(配列番号1)
36B4R:CTCCCACCTTGTCTCCAGTC(配列番号2)
HAS1F:CAAGACGGAGAAGAGAGAATCC(配列番号3)
HAS1R:CTGAGGGCTTTGGCATGT(配列番号4)
HAS3F:CTTGGAAGAAGATCCCCAAGT(配列番号5)
HAS3R:CCATGAATCATACTTGTTGAGGATT(配列番号6)
Claims (6)
- in vitroでHAS1(hyaluronan synthase 1)遺伝子またはHAS3(hyaluronan synthase 3)遺伝子の発現を増強する遺伝子発現増強剤であって、
有効成分としてピセアタンノールを含有する、遺伝子発現増強剤。 - コラーゲン、ヒアルロン酸及びエラスチンからなるグループから選択される少なくとも一つをさらに含有する、請求項1に記載の遺伝子発現増強剤。
- 前記コラーゲンが、コラーゲンペプチドである、請求項2に記載の遺伝子発現増強剤。
- 前記エラスチンが、エラスチンペプチドである、請求項2に記載の遺伝子発現増強剤。
- 前記コラーゲンが、H-Pro-Hyp-OHであり、前記ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸オリゴ4糖であり、前記エラスチンが、H-Pro-Gly-OHである、請求項2に記載の遺伝子発現増強剤。
- 前記ピセアタンノールが、パッションフルーツ由来である、請求項1~5のいずれか1項に記載の遺伝子発現増強剤。
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