JP7266646B2 - 有機化合物の半合成経路 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年4月10日に提出された米国仮出願第61/978,176号の恩典を主張し、その内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、産業的価値のある化合物を得るための、有機中間体の生合成生産とその後の合成変換とを組合せたプロセスに関する。
脂肪酸誘導体には、産業用物質の構成成分として数多くの商業的用途がある。しかし、それらを生産する純化学的な方法は、有害な試薬の使用を必要とすることもあれば、かつ/またはエネルギーを大量に消費するか、もしくは環境への負荷が大きいこともある。その反対に、石油化学品または油脂化学原料からの既存の純発酵経路は、化学的な生産方法と比較して依然として非常にコストがかかることがあり、製造しうる産物の種類も限られている。
いくつかの局面において、本明細書において開示される態様は、以下を含む、芳香剤成分を作り出すための化学酵素的プロセスに関する:1つまたは複数の変更された酵素機能を含む1つまたは複数の代謝改変を包含する組換え微生物を培養する段階であって、該微生物が、少なくとも1種類の脂肪酸誘導体をインビボで産生するし、該培養が、炭素系の原料とともに行われる、段階;および、ラクトンまたは大環状ケトンを生成させるのに十分な条件下で、脂肪酸誘導体を試薬とエクスビボで接触させる段階。1つの態様において、炭素系の原料は単純な炭素源を含む。もう1つの態様において、炭素系の原料は再生可能な炭素源を含む。
[本発明1001]
以下を含む、芳香剤成分を作り出すための化学酵素的プロセス:
代謝改変を含む組換え微生物を培養する段階であって、該微生物が、少なくとも1種類の脂肪酸誘導体をインビボで産生し、該培養が、炭素系の原料とともに行われる、段階;および
ラクトンまたは大環状ケトンを生成させるのに十分な条件下で、該脂肪酸誘導体を試薬とエクスビボで接触させる段階。
[本発明1002]
代謝改変が、変更された酵素機能を含む、本発明1001の化学酵素的プロセス。
[本発明1003]
変更された酵素機能が、E.C. 3.1.2.-またはE.C. 2.1.1.5のチオエステラーゼを含む、本発明1002の化学酵素的プロセス。
[本発明1004]
変更された酵素機能が、E.C. 2.3.1.20のエステルシンターゼをさらに含む、本発明1003の化学酵素的プロセス。
[本発明1005]
変更された酵素機能が、E.C. 1.14.15.3のω-ヒドロキシラーゼまたはオキシゲナーゼを含む、本発明1002の化学酵素的プロセス。
[本発明1006]
変更された酵素機能が、EC 1.1.1.1/2、EC 1.1.3.13、EC 1.1.3.20、EC 1.2.1.3/4/5またはEC 1.2.3.1のオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼをさらに含む、本発明1005の化学酵素的プロセス。
[本発明1007]
代謝改変が微生物内部の不飽和脂肪酸誘導体を増加させる、本発明1001の化学酵素的プロセス。
[本発明1008]
芳香剤成分がラクトンまたは大環状ケトンを含む、本発明1001の化学酵素的プロセス。
[本発明1009]
接触段階の前に脂肪酸誘導体を単離する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
脂肪酸誘導体が組換え微生物から分泌され、接触段階が、培養段階由来の脂肪酸誘導体を単離することなく行われる、本発明1001の方法。
[本発明1011]
試薬が、塩酸、硫酸、リン酸および回収可能樹脂酸からなる群より選択されるプロトン酸を含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
試薬がルイス酸を含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
ルイス酸が、有機スタンナンエステル交換触媒、銅塩または亜鉛塩、銀トリフラート、およびゼオライトからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
試薬がペプチドカップリング剤である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
芳香剤成分が、ガンマ-ラクトン(γ-ラクトン)、デルタ-ラクトン(δ-ラクトン)、またはそれらの組合せである、本発明1001の方法。
[本発明1016]
芳香剤成分がC8~C18マクロラクトンである、本発明1001の方法。
[本発明1017]
脂肪酸誘導体が、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、オメガ-ヒドロキシ脂肪酸(ω-OH FA)、オメガ-ヒドロキシ不飽和脂肪酸(不飽和ω-OH FA)、オメガ-ヒドロキシ脂肪酸エステル(ω-OH脂肪酸エステル)、オメガ-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル(不飽和ω-OH脂肪酸エステル)、3-ヒドロキシ脂肪酸(3-OH FA)、3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸(不飽和3-OH FA)、3-ヒドロキシ脂肪酸エステル(3-OH脂肪酸エステル)、3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル(不飽和3-OH脂肪酸エステル)、アルファ-オメガ-二酸(α,ω-二酸)、不飽和アルファ-オメガ二酸(不飽和α,ω-二酸)、アルファ-オメガ-二酸エステル(α,ω-二酸エステル)、不飽和アルファ-オメガ-二酸エステル(不飽和α,ω-二酸エステル)、およびそれらの組合せからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1018]
不飽和脂肪酸が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
不飽和脂肪酸エステルが一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
不飽和脂肪酸エステルが、不飽和脂肪酸メチルエステル(FAME)および不飽和脂肪酸エチルエステル(FAEE)からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1021]
不飽和FAMEが一不飽和性である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
不飽和FAEEが一不飽和性である、本発明1020の方法。
[本発明1023]
オメガ-ヒドロキシ不飽和脂肪酸(不飽和ω-OH FA)が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1024]
不飽和脂肪酸エステルが、不飽和脂肪酸メチルエステル(FAME)および不飽和脂肪酸エチルエステル(FAEE)からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1025]
3-ヒドロキシ脂肪酸エステル(3-OH脂肪酸エステル)が、3-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(3-OH FAME)または3-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(3-OH FAEE)である、本発明1017の方法。
[本発明1026]
オメガ-ヒドロキシ脂肪酸エステル(ω-OH脂肪酸エステル)が、オメガ-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(ω-OH FAME)またはオメガ-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(ω-OH FAEE)である、本発明1017の方法。
[本発明1027]
オメガ-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル(不飽和ω-OH脂肪酸エステル)が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1028]
一不飽和オメガ-ヒドロキシ脂肪酸エステル(一不飽和ω-OH脂肪酸エステル)が、オメガ-ヒドロキシ一不飽和脂肪酸メチルエステル(ω-OH一不飽和FAME)およびオメガ-ヒドロキシ一不飽和脂肪酸エチルエステル(ω-OH一不飽和FAEE)からなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸(不飽和3-OH FA)が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1030]
3-ヒドロキシ脂肪酸エステル(3-OH脂肪酸エステル)が、3-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(3-OH FAME)または3-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(3-OH FAEE)である、本発明1017の方法。
[本発明1031]
3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル(不飽和3-OH脂肪酸エステル)が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1032]
一不飽和3-ヒドロキシ脂肪酸エステル(3-OH脂肪酸エステル)が、3-ヒドロキシ一不飽和脂肪酸メチルエステル(一不飽和3-OH FAME)または3-ヒドロキシ一不飽和脂肪酸エチルエステル(一不飽和3-OH FAEE)である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
不飽和アルファ-オメガ-二酸(不飽和α,ω-二酸)または不飽和アルファ-オメガ-二酸エステル(不飽和α,ω-二酸エステル)が一不飽和性である、本発明1017の方法。
[本発明1034]
一不飽和アルファ-オメガ-二酸エステル(一不飽和α,ω-二酸エステル)が、酸半エステル(half-acid ester)である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
酸半エステルがメチルエステルまたはエチルエステルである、本発明1034の方法。
[本発明1036]
一不飽和アルファ-オメガ-二酸エステル(一不飽和α,ω-二酸エステル)がジエステルである、本発明1033の方法。
[本発明1037]
ジエステルがメチルジエステルまたはエチルジエステルである、本発明1036の方法。
[本発明1038]
接触段階が、脱水、ラクトン化、またはそれらの組合せを含む、本発明1001の方法。
[本発明1039]
脂肪酸誘導体が、奇数炭素鎖、メチル分枝、またはそれらの組合せを含む、本発明1001の方法。
[本発明1040]
炭素系の原料が単純な炭素源を含む、本発明1001の方法。
[本発明1041]
炭素系の原料が再生可能である、本発明1001の方法。
本明細書において開示される態様は、一部には、操作された生合成経路を用いて脂肪酸誘導体を合成することのできる組換え微生物の培養と、デルタ(δ)およびガンマ(γ)ラクトン、またはマクロラクトン産物および大環状ケトン産物の効率的な調製を得るための合成有機化学変換とを組合せたプロセスを対象とする。特に、本プロセスは、再生可能なバイオマス由来材料(すなわち、再生可能な原料)、例えば、トウモロコシ、サトウキビもしくはリグノセルロース系バイオマス由来の糖質;グリセロール、排ガス、合成ガスなどの廃棄物;またはバイオマスもしくは天然ガスなどの有機材料の再構成物もしくは二酸化炭素などからの、先進的中間体化合物の生成をもたらす。これは、これらの重要な化学物質の生産のための、コスト効果が高くかつ再生可能である代替的な供給源をもたらす。本プロセスは、単純な再生可能な原料から優れた選択性を伴って先進的化合物をもたらすことから、従来の合成的な多段階化学合成と比較して、コスト、操作の簡単さ、および環境的利点という点で経済的な優位性がある。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈によって明らかに別様に規定されている場合を除き、複数形の指示物も含む。したがって、例えば、「1つの宿主細胞」への言及は2つまたはそれを上回るそのような宿主細胞を含み、「1つの脂肪酸」への言及は1つもしくは複数の脂肪酸、または脂肪酸の混合物への言及を含み、「1つの核酸配列」への言及は1つまたは複数の核酸配列を含み、「1つの酵素」への言及は1つまたは複数の酵素を含み、他についても同様である。
微生物由来の脂肪酸誘導体からの芳香剤成分として適する化合物の生産のための、新たで環境負荷の少ない化学酵素的プロセスの開発は、産業界にとって著しい改善を意味する。特に、本方法は、炭素系の原料、例えば、トウモロコシ、サトウキビもしくはリグノセルロース系バイオマス由来の糖質;グリセロール、排ガス、合成ガスなどの廃棄物;またはバイオマスもしくは天然ガスなどの有機材料の再構成物もしくは二酸化炭素などからの、これらの化合物の生産を提供する。これは、芳香剤成分などの化学物質の生産のための、不純物が少なく(clean)かつ環境的に持続可能なプロセスを提供する。本プロセスは、単純な再生可能な原料から化合物が生産されることを可能にすることから、コストおよび操作の簡単さの点でも明確に経済的な優位性がある。
本開示は、再生可能な炭素系の原料、例えば糖質、廃棄物またはバイオマスなどを、芳香剤成分の生産のための微生物由来前駆体として役立つ特定の脂肪酸誘導体に選択的に変換するように操作された組換え微生物を提供する。そのため、本開示は、引き続いて芳香剤成分の生産のための微生物由来の前駆体として役立つ特定の脂肪酸誘導体、例えば、脂肪酸および脂肪エステルへの中間体の変換のための操作された微生物脂肪酸代謝を通じて変更された酵素機能を含む代謝改変を包含する微生物を想定している。組換え微生物は、芳香剤成分の生産の費用効果をさらに高くする大規模およびハイスループット発酵プロセスも可能にする。
大腸菌細胞は通常、膜生合成のために偶数直鎖脂肪酸を合成する。しかし、組換え微生物(例えば、大腸菌)を、炭素系の原料からの奇数鎖脂肪酸誘導体を産生するように操作することができる。加えて、奇数直鎖脂肪酸誘導体を産生させる目的で、ある特定の改変を有する菌株を組合せることもできる。1つの態様において、炭素系の原料から主として奇数直鎖脂肪酸を合成する組換え大腸菌菌株では、内因性アセチル-CoA特異的3-オキソアシル-[アシル-キャリアー-タンパク質]シンターゼIII(FabH)(EC 2.3.1.180)の活性が減弱し、広範な基質特異性を有する3-オキソアシル-[アシル-キャリアー-タンパク質]シンターゼIIIの活性が上昇しており、例えば、枯草菌(Bacillus subtilis)由来のFabH1を過剰発現させることができる。他の態様において、改変された菌株は、トレオニン生合成経路の酵素、例えばアスパラギン酸キナーゼI/ホモセリンデヒドロゲナーゼI(ThrA)、ホモセリンキナーゼ(ThrB)およびトレオニンシンターゼ(ThrC)のさらなる改変された活性、ならびに/またはロイシン生合成経路の酵素、例えば3-イソプロピルリンゴ酸デヒドロゲナーゼ(LeuB)、イソプロピルリンゴ酸(IPM)イソメラーゼおよびイソプロピルリンゴ酸(IPM)イソメラーゼ(LeuD)の改変された活性、ならびに/またはトレオニンデアミナーゼ(IlvA)もしくはトレオニンデヒドラターゼ(TdcB)の改変された活性を有しうる。また、そのような菌株で、例えば、メタノコッカス・ヤンナスキイ(Methanococcus jannaschii)由来のシトラマル酸シンターゼ(CimA)が過剰発現されていてもよい(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第8,372,610号を参照のこと)。
組換え微生物(例えば、大腸菌)を、炭素系の原料から分枝鎖脂肪酸誘導体を産生するように操作することができる。例えば、炭素系の原料から偶数鎖および奇数鎖のメチル分枝脂肪酸を合成する大腸菌菌株は、大腸菌が奇数鎖脂肪酸を合成することを可能にする改変のほかに改変を有することができる。1つの態様において、そのような菌株は、例えば、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)由来の分枝鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体(Bkd)およびリポアミドデヒドロゲナーゼ(lpd)を発現することができる。もう1つの態様において、そのような菌株はまた、イソロイシン生合成経路の酵素、例えば、アセトヒドロキシ酸イソメロレダクターゼ(IlvC)、ジヒドロキシ酸デヒドラターゼ(ilvD)およびアセトヒドロキシ酸シンターゼII(IlvGM)の改変された活性を有してもよい(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第8,530,221号を参照のこと)。他の態様において、菌株は、分枝鎖脂肪酸誘導体を産生するために、類似のBkd様およびlpd様酵素機能ならびに/またはそれらの組合せを発現する。
ほとんどの微生物(例えば、大腸菌)は、飽和脂肪酸および一不飽和脂肪酸を天然に合成する。組換え微生物(例えば、大腸菌株)を、炭素系の原料から不飽和脂肪酸誘導体を過剰産生または過少産生するように操作することができる。1つの態様において、飽和脂肪酸と一不飽和飽和脂肪酸との比は、ある特定の転写調節タンパク質、例えば、FadRおよびFabRの活性を改変することによって、かつ/または(3R)-ヒドロキシミリストイルアシルキャリアータンパク質デヒドラターゼ(FabZ)(EC 4.2.1.-)、β-ヒドロキシデカノイルチオエステルデヒドラターゼ/イソメラーゼ(FabA)(EC 4.2.1.60)および3-オキソアシル-[アシル-キャリアー-タンパク質]シンターゼI(FabB)(EC 2.3.1.41)の酵素活性を直接的に改変することによって変化させることができる。もう1つの態様において、デサチュラーゼ(EC 1.14.19)の過剰発現によって不飽和のレベルをさらに高めることができる。そのような菌株は、一不飽和または二不飽和脂肪酸を合成しうる。なおもう1つの態様において、そのような菌株がまた、ある特定のフェレドキシンおよび/またはフェレドキシンレダクターゼを発現してもよい。したがって、特定の改変(前記)を有する菌株を組合せた場合に、不飽和脂肪酸誘導体の量を増加または減少させて産生させることができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、PCT国際公開第WO2013/019647号を参照のこと)。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)を、炭素系の原料から脂肪酸を過剰産生するように操作することができる。1つの態様において、組換え微生物は、改変されたチオエステラーゼ酵素活性(EC 3.1.2.14)を有する。例えば、ある特定の内因性チオエステラーゼ(例えば、TesA)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ(Umbellularia California)由来のFatB1)を過剰発現させることによって、脂肪酸産生を増加させることができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2010/0154293号を参照のこと)。もう1つの態様において、菌株は、脂肪酸の量を増加させて産生する目的で、類似の(例えば、チオエステラーゼ様)酵素機能を含むと考えられる。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)を、炭素系の原料から脂肪酸エステルを過剰産生するように操作することができる。1つの態様において、炭素系の原料およびメタノールまたはエタノールからそれぞれ脂肪酸メチルエステル(FAME)または脂肪酸エチルエステル(FAEE)などの脂肪エステルを産生する組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、例えばマリノバクター・ハイドロカーボノクラスティカス(Marinobacter hydrocarbonoclasticus)由来のエステルシンターゼ(ES)(EC 2.3.1.20)を過剰発現する。他の態様において、そのような菌株はまた、改変されたチオエステラーゼ酵素活性(TE)(EC 3.1.2.14)および改変されたアシル-CoAシンテターゼ活性(FadD)(EC 6.2.1.3)も有する。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesA)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはアラビドプシス・タリアナ(Arabidopsis thaliana)由来のFatA3)を過剰発現させることによって達成することができる(例えば、米国特許出願公開第2010/0242345号および第2011/0072714号、参照により本明細書に組み入れられる)。さらにもう1つの態様において、菌株は、脂肪酸および脂肪エステルの両方の量を増加させて産生させることができるチオエステラーゼなどの単一の酵素を過剰発現するように微生物を操作することによって、改変されたチオエステラーゼ酵素活性および改変されたエステルシンターゼ活性を有する(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2010/0154293号を参照のこと)。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料から3-ヒドロキシ脂肪酸を産生することができる。1つの態様において、3-ヒドロキシ脂肪酸を産生する組換え微生物は、改変されたチオエステラーゼ酵素活性(EC 3.1.2.14)を有する。この改変された酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesB)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはシュードモナス・プチダ(Pseudomoans putida)由来のPhaG)を過剰発現させることによって達成することができる。もう1つの態様において、菌株は、3-ヒドロキシ脂肪酸の量を増加させて産生する目的で、別の(例えば、チオエステラーゼ様)酵素機能を含むと考えられる。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料から3-ヒドロキシ脂肪酸エステルを産生することができる。1つの態様において、炭素系の原料およびメタノールまたはエタノールからそれぞれ3-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(3-OH FAME)または3-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(3-OH FAEE)などの3-ヒドロキシ脂肪エステルを産生する組換え大腸菌株は、例えばマリノバクター・ハイドロカーボノクラスティカス由来のエステルシンターゼ(ES)(EC 2.3.1.20)を過剰発現する。そのような菌株がまた、改変されたチオエステラーゼ活性(TE)(EC 3.1.2.14)および改変されたアシル-CoAシンテターゼ活性(FadD)(EC 6.2.1.3)を有してもよい。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesB)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはシュードモナス・プチダ由来のPhaG)を過剰発現させることによって達成することができる。もう1つの態様において、菌株は、3-ヒドロキシ脂肪エステルの量を増加させて産生する目的で、他の(例えば、チオエステラーゼ様および/またはエステルシンターゼ様)酵素機能を含むと考えられる。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料からω-ヒドロキシ脂肪酸を産生することができる。1つの態様において、ω-ヒドロキシ脂肪酸を産生する組換え大腸菌株は、改変されたチオエステラーゼ酵素活性(EC 3.1.2.14)を有し、ω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ(EC 1.14.15.3)(以下の表2A~2C参照)、例えば、自己完結的(self-sufficient)ハイブリッド(キメラ性)cyp153Aオキシゲナーゼを過剰発現する。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesA)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはアラビドプシス・タリアナ由来のFatA3)を過剰発現させることによって達成することができる。他の態様において、菌株は、ω-ヒドロキシ脂肪酸の量を増加させて産生する目的で、他の酵素機能(例えば、チオエステラーゼ様および/またはω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ様)を含むと考えられる(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、PCT国際公開第WO2014/201474 A1号を参照のこと)。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料からω-ヒドロキシ脂肪酸エステルを産生することができる。1つの態様において、炭素系の原料およびメタノールまたはエタノールからそれぞれω-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(ω-OH FAME)またはω-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(ω-OH FAEE)などのω-ヒドロキシ脂肪エステルを産生する組換え大腸菌株は、例えばマリノバクター・ハイドロカーボノクラスティカス由来のエステルシンターゼ(ES)(EC 2.3.1.20)、およびω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ(EC 1.14.15.3)(以下の表2A~2Cを参照)、例えば、自己完結的ハイブリッド(キメラ性)cyp153Aオキシゲナーゼを過剰発現する。そのような菌株がまた、改変されたチオエステラーゼ活性(TE)(EC 3.1.2.14)および改変されたアシル-CoAシンテターゼ活性(FadD)(EC 6.2.1.3)を有してもよい。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesA)調節解除するか改変するかのいずれかによって、または、外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはアラビドプシス・タリアナ由来のFatA3)を過剰発現させることによって達成することができる。他の態様において、菌株は、ω-ヒドロキシ脂肪酸の量を増加させて産生する目的で、他の(例えば、チオエステラーゼ様および/またはエステルシンターゼ様および/またはω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ様)酵素機能を含むと考えられる(例えば、PCT国際公開第WO2014/201474 A1号、前記を参照)。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料からα,ω-ジカルボン酸を産生することができる。1つの態様において、α,ω-ジカルボン酸を産生する組換え大腸菌株は、改変されたチオエステラーゼ酵素活性(EC 3.1.2.14)を有し、ω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ(EC 1.14.15.3)(以下の表2A~2Cを参照)、例えば、自己完結的ハイブリッド(キメラ性)cyp153Aオキシゲナーゼを過剰発現する。もう1つの態様において、そのような菌株は、さらなるオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼ、例えば、シュードモナス・プチダ由来のアルコールオキシダーゼalkJ、およびアルデヒドデヒドロゲナーゼalkH(以下の表3A~3Bを参照)、またはそれらの改変もしくは過剰発現されたバージョンを包含する。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesA)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはアラビドプシス・タリアナ由来のFatA3)を過剰発現させることによって達成することができる。他の態様において、菌株は、α,ω-ジカルボン酸の量を増加させて産生する目的で、他の(例えば、チオエステラーゼ様および/またはω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ様および/またはデヒドロゲナーゼ様および/またはオキシダーゼ様)酵素機能を含むと考えられる(例えば、PCT国際公開第WO2014/201474 A1、前記を参照)。
組換え微生物(例えば、大腸菌株)は、炭素系の原料からα,ω-ジカルボン酸エステルを産生することができる。1つの態様において、炭素系の原料およびメタノールまたはエタノールからそれぞれオメガ-ヒドロキシ脂肪酸メチルエステル(ω-OH FAME)またはオメガ-ヒドロキシ脂肪酸エチルエステル(ω-OH FAEE)などのα,ω-ジカルボン酸エステルを産生する組換え大腸菌株は、例えばマリノバクター・ハイドロカーボノクラスティカス由来のエステルシンターゼ(ES)(EC 2.3.1.20)、およびω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ(EC 1.14.15.3)(以下の表2A~2Cを参照)、例えば、自己完結的ハイブリッド(キメラ性)cyp153Aオキシゲナーゼ、およびさらなるオキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼ、例えば、シュードモナス・プチダ由来のアルコールオキシダーゼalkJ、およびアルデヒドデヒドロゲナーゼalkH(以下の表3A~3Bを参照)を過剰発現する。もう1つの態様において、そのような菌株はまた、改変されたチオエステラーゼ活性(TE)(EC 3.1.2.14)および改変されたアシル-CoAシンテターゼ活性(FadD)(EC 6.2.1.3)も有する。改変されたチオエステラーゼ酵素活性は、ある特定の内因性チオエステラーゼ遺伝子(例えば、TesA)を調節解除するか改変するかのいずれかによって、または外因性チオエステラーゼ(例えば、カリフォルニアゲッケイジュ由来のFatB1またはアラビドプシス・タリアナ由来のFatA3)を過剰発現させることによって達成することができる。他の態様において、菌株は、α,ω-ジカルボン酸エステルの量を増加させて産生するために、他の(例えば、チオエステラーゼ様および/またはエステルシンターゼ様および/またはω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼ様および/またはデヒドロゲナーゼ様および/またはオキシダーゼ様)酵素機能を含むと考えられる(例えば、PCT国際公開第WO2014/201474 A1、前記を参照)。
FadR(上記の表1を参照)は、脂肪酸分解経路および脂肪酸生合成経路に関与する重要な調節因子である(Cronan et al. (1998) Mol. Microbiol., 29(4): 937-943)。大腸菌の酵素FadD(上記の表1を参照)および脂肪酸輸送タンパク質FadLは、脂肪酸取り込み系の構成成分である。FadLは細菌細胞内への脂肪酸の輸送を媒介し、FadDはアシル-CoAエステルの形成を媒介する。他の炭素源が利用できない場合には、外因性脂肪酸が細菌によって取り込まれてアシル-CoAエステルに変換されて、これが転写因子FadRと結合して、脂肪酸の輸送(FadL)、活性化(FadD)、およびβ-酸化(FadA、FadB、およびFadE)を担うタンパク質をコードするfad遺伝子の発現を抑制することができる。代替的な炭素源が利用できる場合には、細菌は脂肪酸をアシル-ACPとして合成し、それらはリン脂質合成には用いられるが、β-酸化の基質ではない。したがって、アシル-CoAおよびアシル-ACPはいずれも、異なる最終産物をもたらしうる、脂肪酸の独立した供給源である(Caviglia et al. (2004) J Biol. Chem., 279(12): 1163-1169)。
宿主細胞を介して脂肪酸誘導体を産生させる目的で、生産宿主細胞または微生物(上記)にいくつかの改変を加えることができる。したがって、本開示は、操作されていないまたは生来の宿主細胞(例えば、対照細胞としての役目を果たす野生型宿主細胞)に比して脂肪酸生合成経路をもたらすように操作された、組換え宿主細胞を提供し、これは例えば、菌株改良を通じて実現される。細菌、シアノバクテリウム、酵母、藻類または糸状菌などの微生物を、生産宿主として用いることができる。生産宿主として用いうる微生物の非限定的な例には、大腸菌、S.セレビシエなど(下記)が含まれる。
I.出発材料および前駆体
前述の生物体を利用することにより、脂肪酸誘導体の形態にある数多くの生合成材料の入手がもたらされる。脂肪酸誘導体は、価値の高い商品用化合物へのその後の合成有機変換のための前駆体として用いられる。いくつかの態様において、脂肪酸誘導体には、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステル、ω-ヒドロキシ脂肪酸、ω-ヒドロキシ不飽和脂肪酸、ω-ヒドロキシ脂肪酸エステル、ω-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル、3-ヒドロキシ脂肪酸、3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸、3-ヒドロキシ脂肪酸エステル、3-ヒドロキシ不飽和脂肪酸エステル、およびそれらの組合せが非限定的に含まれる。
本明細書において開示された生物体によってもたらされる脂肪酸誘導体出発材料の多様性を鑑みれば、価値の高い有機産物の入手を容易に達成することができる。一般に、その後の有機変換は、1つまたは複数の生合成後操作を範囲に含む。いくつかの態様によれば、試薬は非酵素であってよい。1つの態様において、試薬はプロトン酸である。プロトン酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸が非限定的に含まれる。もう1つの態様において、試薬は回収可能樹脂酸(recoverable resin acid)である。他の態様において、試薬はルイス酸である。いくつかのそのような態様において、ルイス酸は、有機スタンナンエステル交換触媒、マグネシウム、銅塩または亜鉛塩、銀トリフラート、およびゼオライトであってよい。ルイス酸の例には、LiBr、MgBr2、CsBr、ZnBr2、ZnCl2、CuBr、Cu(CF3SO4)2、BF3OEt2、KBr、TiCl4、SnCl2、ScCl3、VCl3、AlCl3、InCl3、Al2CO3、CeCl3、Ag2O、ZnClO4、LiClO4、Ti{OCH(CH3)2}4、ならびにそれらの任意の複合体およびそれらの組合せが非限定的に含まれる。さらに他の態様において、試薬はペプチドカップリング剤であってよい。いくつかのそのような態様において、ペプチドカップリング剤は、水性系との適合性があってよく、培養ブロス中での反応を直接的に助長する。したがって、例えば、そのような試薬には、水溶性カルボジイミド試薬が非限定的に含まれうる。カップリング剤には、N,N-ジシクロカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカーボネート(EDC)などカルボジイミドが非限定的に含まれてよく、それらを任意で、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などのアシル活性化剤、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)もしくはそのトリス-ピロリジン変種(PyBOP)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N-2-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)もしくはO-ピリドトリアゾリル変種(HATU)などのホスホニウム試薬およびウロニウム(uronim)試薬、またはエチルシアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸-O2)-トリ-(1-ピロリジニル)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyOxim)もしくはそのジメチルアミノ-モルホリノ変種(COMU)などのオキシム系試薬とともに用いることができる。
いくつかの態様において、ラクトンは、ガンマ-ラクトン(γ-ラクトン)、デルタ-ラクトン(δ-ラクトン)、またはそれらの組合せである。いくつかの態様において、そのような産物の総炭素数はC8~C18であってよい。一例を挙げると、銀トリフラートは、以下のスキームIに示すように、不飽和脂肪酸の直接ラクトン化に利用されている(例えば、Goossen et al. (2010) Green Chem. 12:197-200を参照)。
スキームI
スキームII
スキームIII
スキームIV
スキームV
スキームVI
いくつかの態様において、生合成性の二酸、酸半エステルまたはジエステルを、対応する大環状ケトンに変換することができる。ジエステルは、アシロイン縮合を介して環状ヒドロキシケトン産物に変換することができ、任意でヒドロキシ基を還元して大環状ケトンを得ることもできる(例えば、米国特許第3,963,571号を参照)。大環状ケトンを生成させるためのもう1つの方法は、気相におけるディークマン縮合による(例えば、米国特許第7,247,753号を参照)。いくつかの態様において、ディークマンアプローチでは、偶数鎖脂肪酸誘導体から、脱カルボキシル化機序を介して、奇数鎖炭素員数の環の入手がもたらされる。以下のスキームVIIは、ジエステル、二酸または酸半エステルの出発材料によって生じうる一般的な変換を示している。
スキームVII
大環状化合物の調製のための追加的および補足的な方法およびプロセスには、二官能性化合物の縮合と、触媒の存在下におけるその後の熱的解重合が含まれる。熱的解重合は、式I:
R1-(O-CH2-CH2)n-OR2
の溶媒中で実施することができ、式中、R1およびR2は、官能基を伴うかまたは伴わず、数平均分子量(Mn)が500~3,000であり、nの値がそれによって決まる、炭素原子1~6個の、同一であるかまたは異なる脂肪族炭化水素基を表し、圧力は50hPa未満であり、温度は200℃~300℃であり、縮合性二官能性化合物の重量当たり5~1,000倍の重量の溶媒を用いる(例えば、米国特許第5,717,111号を参照)。
16-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸および16-ヒドロキシ-7(Z)-ヘキサデセン酸(発酵により得られる)およびエチレングリコール(60mL)を含有する混合物(30g)を沸騰するまで加熱して、水を除去するために4時間かけてエチレングリコールをゆっくりと蒸留させる。その結果得られる、エチレングリコール中にあるエチレングリコールエステルとヒドロキシ酸オリゴマーエステルの混合物に、テトラブチルブタネート(0.5g)を添加する。続いてこれを、ポリエチレングリコールジメチルエーテル(50g、1500~2000のMn)を含有する、250Cおよび10torrの減圧下にある反応器内に、4時間かけてゆっくりと添加する。この添加中にマクロラクトンをエチレングリコールと共蒸留させる。シクロヘキサンによる蒸留液の抽出および水洗浄により、マクロラクトンのシクロヘキサン溶液が得られる。濃縮によって粗製マクロラクトンを得る。減圧蒸留により、16-ヘキサデカラクトンと16-7(Z)-ヘキサデセラクトンの精製混合物が得られる。
Claims (11)
- 以下の構造式:
を有するZ-9シクロヘキサデセノリドを製造するための、化学酵素的プロセスであって、
(i) 代謝改変を含む組換え微生物を培養する段階であって、該微生物が、少なくとも1種類の脂肪酸誘導体をインビボで産生し、該培養が、炭素系の原料とともに行われ、該代謝改変が、E.C. 1.14.15.3のω-ヒドロキシラーゼ/ω-オキシゲナーゼを含む変更された酵素機能を含み、該脂肪酸誘導体が、以下の構造式:
を有するω-ヒドロキシ-シス-9-ヘキサデセン酸である、段階;および
(ii) Z-9シクロヘキサデセノリドを生成させるのに十分な条件下で、該脂肪酸誘導体を試薬とエクスビボで接触させる段階
を含む、前記化学酵素的プロセス。 - 変更された酵素機能が、チオエステラーゼをさらに含む、請求項1記載の化学酵素的プロセス。
- 変更された酵素機能が、デサチュラーゼ(EC 1.14.19)の過剰発現をさらに含む、請求項1または2記載の化学酵素的プロセス。
- 組換え微生物が、組換え大腸菌である、請求項1~3のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 接触段階の前に脂肪酸誘導体を単離する段階をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 脂肪酸誘導体が組換え微生物から分泌され、接触段階が、培養段階由来の脂肪酸誘導体を単離することなく行われる、請求項1~4のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 接触段階が、脱水、ラクトン化、またはそれらの組合せを含む、請求項1~6のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 炭素系の原料が単純な炭素源を含む、請求項1~7のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 炭素系の原料が再生可能である、請求項1~8のいずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 試薬がルイス酸を含む、請求項1~9いずれか一項記載の化学酵素的プロセス。
- 芳香剤または香料を製造するための方法であって、
請求項1~10のいずれか一項記載の化学酵素的プロセスを実施することによって、Z-9シクロヘキサデセノリドを生成する段階;ならびに
芳香剤または香料を作製するために、Z-9シクロヘキサデセノリドを、精油および/または芳香性化合物および/または揮発防止剤(fixative)および/または溶媒の混合物または組成物に添加する段階
を含む、前記方法。
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