JP7255050B2 - 安定性の増大した哺乳類卵胞刺激ホルモン組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ゴナドトロピンの分野に関する。具体的には、組み換えヒト卵胞刺激ホルモン及びクロロクレゾールを含む改善された組成物が提供される。この改善された組成物は、増大した高温安定性を有し、そして、特にヒト患者における不妊症の処置において有用である。
本発明者らは、哺乳類グリコシル化パターンを有する組み換えFSHと保存剤であるクロロクレゾールとを含む組成物が、該組み換えFSHの安定性に関して有利な特性を有することを見出した。したがって、本発明は、組み換えFSH及びクロロクレゾールを含む組成物であって、該組み換えFSHが哺乳類グリコシル化パターンを有する組成物に関する。より正確には、本発明者らは、保存剤であるクロロクレゾールが哺乳類グリコシル化パターンを有する組み換えFSHの高温における安定性を増大させることを見出し、該高温という用語は、60℃超の温度に関する。更に、該組み換えFSHの哺乳類グリコシル化パターンは、ヒトグリコシル化パターンであり得ることが企図される。本発明の組成物は、界面活性剤(例えば、Poloxamer 188)、浸透圧調整剤、緩衝剤、安定剤(例えば、L-メチオニン)、及び賦形剤を更に含み得る。本発明の組み換えFSHは、ヒト細胞株GT-5s又はそれに由来する細胞株若しくはそれと相同な細胞株、あるいはPerC6、HT-1080、又はHEK293等の他のヒト細胞株において生成させることによって得ることができる。更に、本発明の組成物は、単一用量の投与後にヒト女性において卵胞の成長を誘導することができ、該単一用量は、好ましくは、FSH 25~500iUを含み、そして、好ましくは、非経口的に、特に皮下注射によって投与される。好ましくは、本発明の組み換えFSHは、FSH-GEXである。本発明の組成物は、医薬組成物であってよい。本発明の組成物及び医薬組成物はいずれも、不妊症の処置において使用することができる。本発明の組成物又は医薬組成物は、卵胞の成長及び/若しくは卵子の成熟を誘導するための医薬組成物を調製するため、並びに本明細書に記載される更なる用途に使用することができる。
本発明者らは、哺乳類グリコシル化パターンを有する組み換えFSHと保存剤であるクロロクレゾールとを含む組成物が、該組み換えFSHの安定性に関して有利な特性を有することを見出した。したがって、本発明は、組み換えFSH及びクロロクレゾールを含む組成物であって、該組み換えFSHが哺乳類グリコシル化パターンを有する組成物に関する。
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が少なくとも20%である;及び/又は
(ii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iii)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iv)多様なグリコシル化パターンである。
グリコシル化パターンが、該特徴(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2つ、そして、好ましくは該特徴(i)、(ii)、及び(iii)の全てを含むことも本明細書で企図される。
Z=A1%×1+A2%×2+A3%×3+A4%×4
(式中、A1%は、-1の電荷を有するグリカンの百分率であり、A2%は、-2の電荷を有するグリカンの百分率であり、A3%は、-3の電荷を有するグリカンの百分率であり、そして、A4%は、-4の電荷を有するグリカンの百分率である)。これら百分率は、荷電及び無電荷のグリカンを含む、FSHに結合している全てのグリカンに関して計算される。グリカンの電荷は、グリカンに含まれる任意の荷電単糖単位又は置換基によって、特に、シアル酸残基及び/又は硫酸基及び/又はリン酸基によって提供され得る。FSHのグリカンの電荷は、一般的に、そのシアル酸残基によってのみ決定され、そして、FSHは、一般的に、4つのグリカン構造を有するので、Z数は、FSHにおけるシアル酸の量又はFSHの酸性度(acidify)の指標である。しかし、FSHが著しい量の硫酸化グリカンも含むとき、Z数は、シアル酸及び硫酸基の合計量の指標である。
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(ii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも60%である;及び
(iii)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも30%である。
(a)グリコシル化パターンが、少なくとも85%の相対量の1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンを含む;
(b)グリコシル化パターンが、少なくとも18%の相対量の少なくとも四アンテナ型のグリカンを含む;
(c)Z数が少なくとも200である;
(d)ヒト組み換えFSHである;及び/又は
(e)ヒト細胞株若しくはヒト細胞によって生成される。
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも53%である;
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である;
(vi)Z数が少なくとも220である;
(vii)ガラクトースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも95%である;
(viii)場合によりシアル酸残基によって修飾されている末端ガラクトース単位を保有しているグリカン分枝の相対量が少なくとも60%である;
(ix)硫酸基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも3%である;
(x)少なくとも45種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、調製品中のFSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する;
(xi)少なくとも35種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、調製品中のFSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.1%の相対量を有する;
(xiii)少なくとも20種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、調製品中のFSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.5%の相対量を有する;及び/又は
(xiv)対応する調製品中のCHO細胞から得られたFSHよりも少なくとも40%多い異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、それぞれの調製品中のFSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する。
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が約53%~約99%の範囲である;及び
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である。
(i)FSHを発現するのに好適な条件下でFSHのアルファ及びベータサブユニットをコードしている核酸を含む、好ましくは細胞株GT-5s若しくは相同な細胞株に由来する、又はPerC6、HT-1080、若しくはHEK293等の細胞株又は相同細胞株に由来するヒト細胞株を培養する工程と;
(ii)FSHを単離する工程。
(a)FSHがヒト細胞によって分泌される場合、培養上清を得るか、又はFSHが分泌されない場合、ヒト細胞を溶解させる工程と;
(b)逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、及び/又は疎水性相互作用クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー工程を使用して、該培養上清又は細胞溶解物からFSHを単離する工程と;
(c)場合により、好ましくは塩基性のFSHアイソフォームを除去する洗浄工程、例えば、約pH5.0又は約pH4.5又は約pH4.0の洗浄工程を含むアニオン交換クロマトグラフィーを使用することによって、塩基性FSHアイソフォームを除去することによりFSHの酸性画分を得る工程。
(a)著しい量のcAMPが放出されない濃度で;及び/又は
(b)cAMPシグナル伝達とは独立したシグナル伝達経路を誘導することによって、
顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる。
(a)顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘導するために必要な最低濃度を下回る濃度で、該顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる;
(b)cAMPの放出を誘導しないか若しくは10pmol/mL未満のcAMP放出を誘導するFSH濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも200ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;
(c)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;及び/又は
(d)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって対応するプロゲステロン放出が生じない濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる。
(i)単一用量のみを投与した後、卵胞の成長及び/若しくは卵子の成熟を誘導することができる;並びに/又は
(ii)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品よりも短い循環半減期を有する;並びに/又は
(iii)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品よりも低いバイオアベイラビリティを有する;並びに/又は
(iv)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品と同様又はより高い治療効果を有する。
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
FSH-GEX(商標)は、安定的にトランスフェクトされたHEK293細胞において発現しているhFSHRに結合し、そして、cAMPの生成を誘発する。刺激アッセイのために、HEK293-FSH-R細胞を収集し、そして、5×104細胞/mL(500μL/ウェル)の密度で24ウェルプレートに播種した。10% FCS、2% L-グルタミン、及び1μM アンドロステンジオンを含有するDMEM中、8% CO2及び37℃で一晩細胞を培養した。続いて、上清を除去し、接着細胞をDMEMで洗浄し、そして、1500~1.46ng/mLの範囲の濃度のFSH-GEX(商標)を添加した。10% FCS、2% L-グルタミン、及び1μM アンドロステンジオンを含有するDMEMでFSH-GEX(商標)の連続希釈を行った。全てのサンプルをデュープリケートで実験した。8% CO2及び37℃で3時間インキュベートした後、上清 300μLを回収し、そして、更に分析するまで-80℃で保存した。残りの細胞を8% CO2及び37℃で更に21時間インキュベートした。合計24時間後、プレートを-80℃で冷凍した。解凍し、そして、残りの上清中で上下にピペッティングすることによって細胞溶解物を調製した。デュープリケートサンプルから得られた溶解物をプールし、そして、遠心分離(1200tpm(311xg)、5分間)によって清澄化した。
Zetasizer Nano ZS ZEN3600(Malvern Instruments)を使用して動的光散乱によって融点を測定した。サンプル 20μLを12μLのキュベット(低容積石英キュベットZEN2112、カタログ番号105.251.006-QS、Hellma)に充填した。DTS v5.1 Control Softwareにおける測定パラメータは、「Mark-Houwinkパラメータ」、物質「タンパク質」(RI 1.45)、バッファ「50mg/mL スクロース」(計算粘度1.1685-0.4754cP、温度に依存)、「マルチプルナローモード」、「最適位置の探索」、「自動減衰選択」、ランタイム「自動」、ラン数1、測定数1であった。温度は、20℃から2℃ずつ90℃まで上昇させた。測定前、キュベットを各温度工程で2分間平衡化した。散乱光の検出角は、173°(後方散乱)であった。測定されたZ平均(直径(nm))を、温度上昇に従って評価した。
1. 組み換えFSH及びクロロクレゾールを含む組成物であって、該組み換えFSHが哺乳類グリコシル化パターンを有する組成物。
2. 前記組み換えFSHが、クロロクレゾールを含まない組成物に含まれる哺乳類グリコシル化パターンを有する組み換えFSHに比べて増大した高温安定性を有する、項目1記載の組成物。
3. 前記高温が、37℃以上である項目2記載の組成物。
4. 前記哺乳類グリコシル化パターンが、ヒトグリコシル化パターンである項目1~3のいずれか一項記載の組成物。
5. 界面活性剤を更に含む項目1~4のいずれか一項記載の組成物。
6. 前記界面活性剤が、Poloxamer 188である項目5記載の組成物。
7. 浸透圧調整剤を更に含む項目1~6のいずれか一項記載の組成物。
8. 緩衝剤を更に含む項目1~7のいずれか一項記載の組成物。
9. 安定剤を更に含む項目1~8のいずれか一項記載の組成物。
10. 前記安定剤が、L-メチオニンである項目9記載の組成物。
11. 賦形剤を更に含む項目1~10のいずれか一項記載の組成物。
12. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの1つ以上を含むグリコシル化パターンを有する項目1~11のいずれか一項記載の組成物:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が少なくとも20%である;及び/又は
(ii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iii)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iv)多様なグリコシル化パターンである。
13. 前記グリコシル化パターンが、前記特徴(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2つ、そして、好ましくは前記特徴(i)、(ii)、及び(iii)の全てを含む項目12記載の組成物。
14. 前記組み換えFSHが、
(i)ヒト細胞株GT-5s若しくはそれに由来する細胞株若しくはそれと相同な細胞株;又は
(ii)ヒト細胞株PerC6
において生成させることによって入手可能である項目1~13のいずれか一項記載の組成物。
15. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの1つ以上を含む項目1~14のいずれか一項記載の組成物:
(a)前記グリコシル化パターンが、少なくとも85%の相対量の1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンを含む;
(b)前記グリコシル化パターンが、少なくとも18%の相対量の少なくとも四アンテナ型のグリカンを含む;
(c)Z数が少なくとも200である;
(d)ヒト組み換えFSHである;及び/又は
(e)ヒト細胞株若しくはヒト細胞によって生成される。
16. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの1つ以上を含むグリコシル化パターンを有する項目1~15のいずれか一項記載の組成物:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも53%である;
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である;
(vi)Z数が少なくとも220である;
(vii)ガラクトースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも95%である;
(viii)場合によりシアル酸残基によって修飾されている末端ガラクトース単位を保有しているグリカン分枝の相対量が少なくとも60%である;
(ix)硫酸基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも3%である;
(x)少なくとも45種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する;
(xi)少なくとも35種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.1%の相対量を有する;
(xii)少なくとも20種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.5%の相対量を有する;及び/又は
(xiii)対応する組成物中のCHO細胞から得られたFSHよりも少なくとも40%多い異なるグリカン構造を含み、前記異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、それぞれの組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する。
17. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴を含むグリコシル化パターンを有する項目1~16のいずれか一項記載の組成物:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が約53%~約99%の範囲である;及び
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である。
18. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、
(a)著しい量のcAMPが放出されない濃度で;及び/又は
(b)cAMPシグナル伝達とは独立したシグナル伝達経路を誘導することによって
顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる項目1~17のいずれか一項記載の組成物。
19. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激することができる項目1~18のいずれか一項記載の組成物。
20. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、顆粒膜細胞アッセイにおいて判定できる以下の特徴のうちの1つ以上を有する項目1~19のいずれか一項記載の組成物:
(a)顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘導するために必要な最低濃度を下回る濃度で、該顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる;
(b)cAMPの放出を誘導しないか若しくは10pmol/mL未満のcAMP放出を誘導するFSH濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも200ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;
(c)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;及び/又は
(d)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって対応するプロゲステロン放出が生じない濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる。
21. 前記組成物中の前記組み換えFSHが、単一用量の投与後にヒト女性において卵胞の成長を誘導することができ、該単一用量が、好ましくはFSH 25~500IUを含み、そして、好ましくは、非経口的に、特に皮下注射によって投与される、項目1~20のいずれか一項記載の組成物。
22. 前記組み換えFSHが、FSH-GEXである、項目1~21のいずれか一項記載の組成物。
23. 医薬組成物である、項目1~22のいずれか一項記載の組成物。
24. 不妊症の処置において使用するための、項目1~22のいずれか一項記載の組成物又は項目23記載の医薬組成物。
25. 患者に投与される前記用量によって、該患者の循環血液中のFSH濃度が約0.2~約10IU/L、好ましくは約0.4~約7IU/Lの範囲になる、項目24記載の組成物又は医薬組成物。
26. 同様にcAMPとは独立に性ステロイドの分泌を誘導及び/又は刺激するための、項目1~22のいずれか一項記載の組成物又は項目23記載の医薬組成物。
27. cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激するための、項目1~22のいずれか一項記載の組成物又は項目23記載の医薬組成物。
28. 著しいcAMP放出を誘導しないFSH濃度で性ステロイドの分泌を誘導及び/又は刺激するための、項目1~22のいずれか一項記載の組成物又は項目23記載の医薬組成物。
29. 不妊症の処置において使用するための項目24~27のいずれか一項記載の組成物又は医薬組成物であって、該不妊症の処置が、補助生殖医療、排卵誘発、体外受精、例えば、卵細胞質内精子注入法による体外受精、配偶子卵管内移植、子宮内受精、女性における無排卵障害の処置、女性における卵を成熟させるための重篤なホルモン欠乏障害の処置、男性における精子生成欠損の処置、並びに/又は例えば、体外受精刺激プロトコル中及び/若しくは無排卵障害の処置における生殖細胞の成熟、例えば、卵胞形成及び精子形成、特に女性における卵胞の成熟の可能化若しくは改善を含む組成物又は医薬組成物。
30. 前記組み換えFSH組成物又は前記医薬組成物が、以下の特徴のうちの1つ以上を有する項目24~29のいずれか一項記載の組成物又は医薬組成物:
(i)単一用量のみを投与した後、卵胞の成長及び/若しくは卵子の成熟を誘導することができる;並びに/又は
(ii)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品よりも短い循環半減期を有する;並びに/又は
(iii)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品よりも低いバイオアベイラビリティを有する;並びに/又は
(iv)ヒト、カニクイザル、ラット、及び/若しくはマウスのうちの1つ以上においてヒト尿から入手した及び/若しくはCHO細胞で発現したFSH調製品と同様又はより高い治療効果を有する。
31. 卵胞の成長及び/若しくは卵子の成熟を誘導するための医薬組成物を調製するため並びに/又は項目24~30のいずれか一項記載の通り使用するための、項目1~22のいずれか一項記載の組成物又は項目23記載の医薬組成物の使用。
Claims (17)
- 組み換えFSH及びクロロクレゾールを含む組成物であって、該組み換えFSHがヒトグリコシル化パターンを有する組成物。
- 37℃以上の温度において、クロロクレゾールを含まない対応する組成物に比べて増大した安定性を有する、請求項1記載の組成物。
- 界面活性剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、安定剤及び/又は賦形剤を更に含み、前記界面活性剤が、好ましくはPoloxamer 188であり、前記安定剤が、好ましくはL-メチオニンである請求項1又は2記載の組成物。
- 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が少なくとも20%である;及び/又は
(ii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iii)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも30%である;及び/又は
(iv)多様なグリコシル化パターンである
のうちの1つ以上を含むグリコシル化パターンを有する請求項1~3のいずれか一項記載の組成物であって、
前記グリコシル化パターンが、好ましくは前記特徴(i)、(ii)、及び(iii)のうちの少なくとも2つ、そして、より好ましくは前記特徴(i)、(ii)、及び(iii)の全てを含む、前記組成物。 - 前記組み換えFSHが、
(i)ヒト細胞株GT-5s若しくはそれに由来する細胞株若しくはそれと相同な細胞株;又は
(ii)ヒト細胞株PerC6
に由来する請求項1~4のいずれか一項記載の組成物。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの1つ以上を含む請求項1~5のいずれか一項記載の組成物:
(a)前記グリコシル化パターンが、少なくとも85%の相対量の1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンを含む;
(b)前記グリコシル化パターンが、少なくとも18%の相対量の少なくとも四アンテナ型のグリカンを含む;
(c)Z数が少なくとも200である;
(d)ヒト組み換えFSHである;及び/又は
(e)ヒト細胞株若しくはヒト細胞に由来する。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴のうちの1つ以上を含むグリコシル化パターンを有する請求項1~6のいずれか一項記載の組成物:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が少なくとも53%である;
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である;
(vi)Z数が少なくとも220である;
(vii)ガラクトースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも95%である;
(viii)場合によりシアル酸残基によって修飾されている末端ガラクトース単位を保有しているグリカン分枝の相対量が少なくとも60%である;
(ix)硫酸基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも3%である;
(x)少なくとも45種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する;
(xi)少なくとも35種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.1%の相対量を有する;
(xii)少なくとも20種の異なるグリカン構造を含み、該異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、前記組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.5%の相対量を有する;及び/又は
(xiii)対応する組成物中のCHO細胞から得られたFSHよりも少なくとも40%多い異なるグリカン構造を含み、前記異なるグリカン構造のそれぞれ1つが、それぞれの組成物中の前記FSHのグリカン構造の合計量の少なくとも0.05%の相対量を有する。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、以下の特徴を含むグリコシル化パターンを有する請求項1~7のいずれか一項記載の組成物:
(i)バイセクティングN-アセチルグルコサミン(bisGlcNAc)を保有しているグリカンの相対量が約25%~約50%の範囲である;
(ii)少なくとも四アンテナ型のグリカンの相対量が少なくとも16%である;
(iii)フコースを保有しているグリカンの相対量が少なくとも35%である;
(iv)2,6結合シアル酸の相対量が約53%~約99%の範囲である;及び
(v)1つ以上のシアル酸残基を保有しているグリカンの相対量が少なくとも88%である。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、
(a)著しい量のcAMPが放出されない濃度で;及び/又は
(b)cAMPシグナル伝達とは独立したシグナル伝達経路を誘導することによって、
顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる、及び/又は
前記組成物中の前記組み換えFSHが、cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激することができる、
請求項1~8のいずれか一項記載の組成物。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、顆粒膜細胞アッセイにおいて判定できる以下の特徴のうちの1つ以上を有する請求項1~9のいずれか一項記載の組成物:
(a)顆粒膜細胞によるcAMPの放出を誘導するために必要な最低濃度を下回る濃度で、該顆粒膜細胞におけるプロゲステロンの放出を刺激することができる;
(b)cAMPの放出を誘導しないか若しくは10pmol/mL未満のcAMP放出を誘導するFSH濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも200ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;
(c)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって必要とされる濃度よりも低い濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる;及び/又は
(d)ヒト尿FSH若しくはCHO細胞において生成される組み換えFSH(Gonal F)によって対応するプロゲステロン放出が生じない濃度で、1mL当たり約5×104~約1×105個の顆粒膜細胞において少なくとも100ng/mL プロゲステロンの放出を刺激することができる。 - 前記組成物中の前記組み換えFSHが、単一用量の投与後にヒト女性において卵胞の成長を誘導することができ、該単一用量が、好ましくはFSH 25~500IUを含み、そして、好ましくは、非経口的に、特に皮下注射によって投与される、請求項1~10のいずれか一項記載の組成物。
- 前記組み換えFSHが、FSH-GEX(商標)である、請求項1~11のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1~12のいずれか一項記載の組成物。
- 不妊症の処置において使用するための、請求項1~13のいずれか一項記載の組成物。
- (i)患者に投与される用量によって、該患者の循環血液中のFSH濃度が約0.2~約10IU/L、好ましくは約0.4~約7IU/Lの範囲になる;
(ii)不妊症の処置が、cAMPとは独立に性ステロイドの分泌を誘導及び/又は刺激することを含む;
(iii)不妊症の処置が、cAMPシグナル伝達とは独立した生物学的プロセスによって生殖細胞の成熟を刺激又は共刺激することを含む;
(iv)不妊症の処置が、著しいcAMP放出を誘導しないFSH濃度で性ステロイドの分泌を誘導及び/又は刺激することを含む;
及び/又は
(V)不妊症の処置が、補助生殖医療、排卵誘発、体外受精、例えば、卵細胞質内精子注入法による体外受精、配偶子卵管内移植、子宮内受精、女性における無排卵障害の処置、女性における卵を成熟させるための重篤なホルモン欠乏障害の処置、男性における精子生成欠損の処置、並びに/又は例えば、体外受精刺激プロトコル中及び/若しくは無排卵障害の処置における生殖細胞の成熟、例えば、卵胞形成及び精子形成、特に女性における卵胞の成熟の可能化若しくは改善を含む
請求項14記載の使用のための組成物。 - 卵胞の成長及び/若しくは卵子の成熟を誘導するための医薬組成物を調製するための、請求項1~13のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 不妊症の処置における医薬組成物を調製するための、請求項1~13のいずれか一項記載の組成物の使用。
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