JP7250267B2 - 脂質および脂肪酸組成物の製造方法、ならびに脂肪酸組成物 - Google Patents
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Description
近年、黄色ブドウ球菌がアトピー性皮膚炎患者の皮膚に高頻度で検出されること、アトピー性皮膚炎患者の炎症部で黄色ブドウ球菌が劇的に増加することが報告され(非特許文献1、2)、表皮の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の異常増殖がアトピー性皮膚炎の増悪化の原因となっている可能性が示唆されている。これは、黄色ブドウ球菌が生産するプロテインA,δトキシンなどが免疫系を刺激して炎症の増悪化に関与しているためとされている。さらに、黄色ブドウ球菌が産生するV8プロテアーゼは、表皮のバリア機能を破壊することにより、この菌の皮膚内部への侵入を可能とし、アトピー性皮膚炎が増悪化することも解明されている(非特許文献3)。
しかしながら、上記のような抗生物質は、皮膚の常在細菌であり、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の増殖を阻害し、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の分泌物による炎症の憎悪に対し抑制作用を示す表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)までも殺菌してしまい、表皮常在細菌叢のバランスの乱れが改善されない可能性が高い。前記表皮ブドウ球菌は善玉菌であり、近年、化粧品業界等において、美肌菌として注目されている。
しかし、食経験があり、安全性が確認されている植物油等で、パルミトレイン酸を多く含有するものは少なく、シーベリー(Hippophae rhamnoides)という植物の果肉に40重量%程度含有されているものの、シーベリーは栽培地域が限定されており、パルミトレイン酸の実用的な供給源として適するとはいえない。
また、マカダミアナッツ油には、パルミトレイン酸が約20重量%含まれるが、オレイン酸も50重量%以上含まれている。本発明者らは、オレイン酸が、パルミトレイン酸の黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を阻害することを見出しており(特願2017-034097)、マカダミアナッツ油は実用的でない。
イワシ油にはパルミトレイン酸が約10重量%含まれ、精密蒸留などでエイコサペンタエン酸(EPA)エチルエステルを精製した後の副産物から、パルミトレイン酸エチルエステルとして精製することは可能であるが、動物由来の原料であり、植物志向の強い消費者には好まれないため、化粧品用途には適さない。
さらに、シーベリーの果肉油をはじめ、植物油等には、例えばリノール酸、リノレイン酸等、二重結合を2個以上有し、酸化安定性のよくない多価不飽和脂肪酸(二重結合を2個以上有する不飽和脂肪酸)が相当量含有されるため、植物油から得られた脂肪酸組成物については、酸化安定性に問題があり、皮膚外用剤等に利用するには好ましくない。
しかし、特許文献2に開示されたサッカロミセス・セレビシェの形質転換株により産生される脂質は、パルミトレイン酸と同程度の量のオレイン酸を含有し、上記した理由から、黄色ブドウ球菌に対する選択的抗菌剤として利用するには適さなかった。
しかし、上記技術では、sn-1,3位の脂肪酸を遊離させて回収するため、理論収率は67%にとどまる。
また、本発明者らは、カンジダ(Candida)属に属する微生物由来のリパーゼの脂肪酸特異性を利用し、加水分解率が低い段階で加水分解反応を停止させて、パルミトレイン酸含有量を高める方法についても開示したが、この方法では、パルミトレイン酸の収率は低かった。
収率の点では、上記シュードザイマ(Pseudozyma)属またはモエスジオマイセス(Moesziomyces)属に属する微生物由来のリパーゼ等を用いる方法が好ましいが、脂肪酸はエチルエステルとして得られるため、遊離脂肪酸に鹸化分解する工程を必要とするものであった。
それゆえ、食品工場等の労働者や、家庭で家事に従事する者で、頻繁に手洗いや消毒を繰り返し、手荒れ等の肌荒れが見られる者の皮膚では、アトピー性皮膚炎患者と同様に、黄色ブドウ球菌が増殖している可能性が示唆される。
従って、アトピー性皮膚炎の症状の悪化を防止し、または症状を改善するためのみならず、皮膚の洗浄、消毒に起因する肌荒れの予防または改善のためにも、黄色ブドウ球菌の異常な増殖を防止または抑制し、表皮常在菌叢のバランスを正常な状態に維持、改善する必要性は高い。
[1]脂質産生能を有するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株であって、染色体上のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子、またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子、タンパク質ホスファターゼメチルトランスフェラーゼ1(PPM1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子が破壊されまたは機能低下しており、さらに、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ遺伝子、パルミトレイン酸合成特異的Δ9不飽和化酵素遺伝子、チトクロームb5遺伝子が過剰に発現されている形質転換株。
[2]過剰に発現されているジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ遺伝子が、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼのN末端を欠損しているタンパク質をコードする遺伝子である、[1]に記載の形質転換株。
[3]過剰に発現されているパルミトレイン酸合成特異的Δ9不飽和化酵素遺伝子が、カエノラブディティス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)のΔ9不飽和化酵素(cFAT5)遺伝子またはマウスのΔ9不飽和化酵素(mSCD3)遺伝子である、[1]または[2]に記載の形質転換株。
[4]過剰に発現されているチトクロームb5遺伝子が、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)のチトクロームb5(CYB5)遺伝子である、[1]~[3]のいずれかに記載の形質転換株。
[5]さらにロイシン合成酵素(LEU2)遺伝子が過剰に発現されている、[1]~[4]のいずれかに記載の形質転換株。
[6]脂質中の脂肪酸残基の総量あたり、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂質を産生し得る形質転換株である、[1]~[5]のいずれかに記載の形質転換株。
[7][1]~[6]のいずれかに記載のサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株を、メチオニン存在下で培養すること、および、培養した細胞から脂質を採取することを含む、脂質の製造方法。
[8]脂質が、脂質中の脂肪酸残基の総量あたり、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂質である、[7]に記載の製造方法。
[9][7]または[8]に記載の製造方法により製造された脂質を遊離脂肪酸に変換することを含む、脂肪酸組成物の製造方法。
[10]脂肪酸組成物が、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂肪酸組成物である、[9]に記載の製造方法。
[11]脂肪酸組成物が、パルミトレイン酸を60重量%以上含有する脂肪酸組成物である、[10]に記載の製造方法。
[12]パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する、脂肪酸組成物。
[13]パルミトレイン酸の含有量が60重量%以上である、[12]に記載の組成物。
[14]多価不飽和脂肪酸を1重量%以下含有する、[12]または[13]に記載の組成物。
[15][12]~[14]のいずれかに記載の組成物を含有する、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する選択的抗菌剤。
[16][12]~[14]のいずれかに記載の組成物を含有する、皮膚外用剤。
[17][12]~[14]のいずれかに記載の組成物を含有する、医薬部外品。
[18][12]~[14]のいずれかに記載の組成物を含有する、化粧品。
上記形質転換株を用いることにより、上記脂肪酸組成物の製造に好適な脂質を得ることができ、上記脂肪酸組成物を効率よくかつ簡便に得ることができる。
本発明の脂肪酸組成物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対し、選択的な抗菌活性を有し、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)を抑制し、表皮ブドウ球菌を抑制しない選択的抗菌剤、つまり表皮常在細菌叢のバランスを保つ抗菌剤として、特にアトピー性皮膚炎の症状の悪化を防止し、またはアトピー性皮膚炎の症状を改善するための皮膚外用剤、医薬部外品または化粧品として、好適に利用され得る。
また、本発明の脂肪酸組成物は、アトピー性皮膚炎のみならず、家事や職務上の皮膚の洗浄、消毒等により生じる手荒れ等の肌荒れを予防または改善するための皮膚外用剤、医薬部外品または化粧品としても、好適に利用され得る。
本発明の形質転換株は、脂質産生能を有するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株であって、染色体上のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子、またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子、タンパク質ホスファターゼメチルトランスフェラーゼ1(PPM1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子が破壊されまたは機能低下しており、さらに、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ遺伝子、パルミトレイン酸合成特異的Δ9不飽和化酵素遺伝子、チトクロームb5遺伝子が過剰に発現されている。
ここで、「脂質」とは、水に不溶で有機溶媒に可溶であって、かつ脂肪酸が共有結合した化合物をいい、主要な脂質としてトリアシルグリセロール(トリグリセリド)が挙げられる。
上記した標準株またはその形質転換株において、染色体上のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子、またはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子、タンパク質ホスファターゼメチルトランスフェラーゼ1(PPM1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子を破壊し、または機能低下させる方法としては、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)において、遺伝子を破壊または機能低下させる一般的な方法を用いることができるが、好ましくは、神坂ら(特開2014-054239号公報)に記載された方法により行うことができる。
また、上記破壊対象遺伝子を単離した後、適切な制限酵素で切断し、該切断部位にマーカー遺伝子を挿入して得た断片を用いて形質転換する方法、マーカー遺伝子を、破壊対象遺伝子の一部を含むプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により増幅し、形質転換する方法、突然変異剤等によりランダム変異を生じさせて、対象遺伝子が変異したものをスクリーニングする方法等を用いることができる。
マーカー遺伝子としては、アミノ酸等の栄養要求性変異を相補する遺伝子や、抗生物質薬剤耐性遺伝子等が挙げられるが、サッカロミセス・セレビシェのロイシン要求性変異を相補する遺伝子で、ロイシン合成に必要な3-イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素をコードするLEU2遺伝子、またはそれと相同性を有する他の生物の遺伝子をマーカーとするベクターを含むことが好ましい。何種類かのプラスミドを共存させる場合は、LEU2以外のマーカー遺伝子は、発現させる微生物の形質転換株が選別できるのであれば、どのようなものを用いてもよいが、たとえば、ウラシル合成酵素をコードするURA3遺伝子等が挙げられる。LEU2をマーカー遺伝子として使用しない場合は、LEU2あるいはロイシン合成経路の他の酵素遺伝子及び他の生物でのこれらと相同性を有する遺伝子を、他のマーカー遺伝子をもつベクターで発現させることにより、脂質生産性の向上に寄与し得る。
本発明の目的には、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ遺伝子としては、好ましくは、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1p)のN末端を欠損しているタンパク質、より好ましくは、N末端側の2番目から37番目までのいずれかのアミノ酸配列が欠損しているタンパク質、さらに好ましくは、N末端側の2番目から29番目ないし37番目のいずれかのアミノ酸までの配列が欠損しているタンパク質をコードする遺伝子が挙げられる。
上記形質転換は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ遺伝子、パルミトレイン酸合成特異的Δ9不飽和化酵素遺伝子、チトクロームb5遺伝子を、染色体外で複製するベクター中に組み込んで行ってもよく、染色体内に組み込まれるベクター中に組み込んで行ってもよいが、前記遺伝子を組み込んだプラスミドを用いて行うことが好ましい。
本発明の脂質の製造方法は、上記した新規な形質転換株を、メチオニン存在下で培養すること、および、培養した細胞から脂質を採取することを含む。
たとえば、SD培地等を用いて、15℃~30℃、好ましくは18℃~27℃にて、7日間~14日間、好ましくは7日間~10日間培養することができる。
なお、上記形質転換株として、メチオニン要求性のBY4741株等を標準株として用いて形質転換したものが好ましいため、上記培養はメチオニンの存在下で行うことが好ましく、0.02g/L~4g/Lの濃度のメチオニン存在下で行うことがより好ましい。
サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の新規な形質転換株を、上記した培地および培養条件等にて培養することにより、菌体内に脂質が蓄積される。本発明の脂質の製造方法においては、培養された菌体を、遠心分離や限外ろ過等により回収し、超音波破砕法等によりクロロホルム、メタノール等の有機溶媒中で破砕し、クロロホルム、メタノール等の有機溶媒により、産生された脂質を抽出し、分離、精製することができる。
ここで、「パルミトレイン酸を高含有量にて含有し」とは、脂質の構成成分として含有される脂肪酸残基として、パルミトレイン酸を多量に含有することをいい、具体的には、上記脂質における脂肪酸残基の総量あたり、パルミトレイン酸の含有量は55重量%以上であり、好ましくは60重量%以上である。
ここで、パルミトレイン酸は、9位に二重結合を1個有する炭素数16の不飽和脂肪酸((Z)-9-ヘキサデセン酸))である。
なお、本発明の製造方法において使用するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株の脂質産生能等を考慮すると、本発明の製造方法により産生される脂質におけるパルミトレイン酸の含有量は、通常80重量%以下である。
また、本発明の製造方法により製造される脂質では、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)の含有量が低減されており、これらの含有量は合計で、脂質中の脂肪酸残基の総量あたり10重量%以下であり、好ましくは6重量%以下であり、より好ましくは、3.5重量%以下である。
ここで、オレイン酸は、9位に二重結合を1個有する炭素数18の不飽和脂肪酸((Z)-9-オクタデセン酸)、18:1(n-9))であり、バクセン酸は、11位に二重結合を1個有する炭素数18の不飽和脂肪酸((Z)-11-オクタデセン酸)、18:1(n-7))である。
なお、本発明の製造方法において使用するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株に導入されたΔ9不飽和化酵素遺伝子の機能等を考慮すると、本発明の製造方法により産生される脂質には、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)は、若干量、たとえば脂質中の脂肪酸残基の総量あたり、少なくとも0.4重量%程度含有され得る。
本発明の脂質の製造方法により製造された脂質を遊離脂肪酸に分解する方法としては、主としてトリアシルグリセロールから脂肪酸を遊離させることができる方法であれば、特に限定されず、鹸化、酵素(リパーゼ)による加水分解等が挙げられる。
鹸化は、自体公知の方法、条件等により行うことができ、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて、通常40℃~90℃にて5分間~60分間、好ましくは50℃~75℃にて10分間~30分間反応させる。
本発明においては、リパーゼは、遊離型のリパーゼであってもよく、樹脂等の担体に結合させたり、マイクロカプセルまたはリポソームに内包させたりして、固定化されたものであってもよい。
本発明においては、各社より提供されている市販のリパーゼを用いることができる。
また、リパーゼによる加水分解は、通常10℃~60℃にて5分間~24時間、好ましくは30℃~40℃にて10分間~120分間、通常pH=4~9、好ましくはpH=5~7にて行う。
また、特に緩衝液等でpHを調整しなくてもよく、水と脂質とリパーゼを混合するだけでもよい。
リパーゼによる加水分解反応を停止させるには、加熱による失活、エタノールやメタノールなどの短鎖アルコールによる失活、静置や遠心分離による油水分離等を行うことが好ましい。固定化酵素の場合は、静置や濾過により固定化酵素を除くだけでよい。未反応のトリグリセリドは、反応液に水酸化カリウム水溶液等のアルカリ剤を加え、遊離脂肪酸を鹸化して水層に移行させた後、n-ヘキサン等の非極性有機溶媒により抽出する等して、除去することができる。
また、上記した本発明の製造方法における遊離脂肪酸への変換効率等を考慮すると、本発明の脂肪酸組成物におけるパルミトレイン酸の含有量は、通常80重量%以下である。
また、本発明の製造方法において使用するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株に導入されたΔ9不飽和化酵素遺伝子の機能等を考慮すると、本発明の脂肪酸組成物には、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)は、若干量、たとえば、これらの合計で、少なくとも0.4重量%程度含有される。
ここで、「多価不飽和脂肪酸を実質的に含有しない」とは、上記多価不飽和脂肪酸の通常の分析方法、たとえばガスクロマトグラフィーによる定量方法等により、上記多価不法脂肪酸が検出されない、すなわち検出限界(0.1重量%)以下であることをいう。
従って、本発明の脂肪酸組成物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する選択的抗菌剤として有用であり、皮膚の常在細菌叢を健常な状態に維持し、または改善して、アトピー性皮膚炎の症状の悪化を防止し、またはアトピー性皮膚炎の症状を改善する上で有効な皮膚外用剤、医薬部外品、化粧品等として、あるいは、家事や職務上の皮膚の洗浄、消毒等により生じる肌荒れを予防または改善する上で有効な皮膚外用剤、医薬部外品、化粧品等として、好ましく利用することができる。
本発明の抗菌剤は、本発明の脂肪酸組成物に、必要に応じて、製剤の分野で用いられる一般的な添加剤を加えて、製剤の分野で周知の製剤化手段、たとえば第十七改正日本薬局方製剤総則[3]製剤各条に記載された方法等により、調製することができ、油状;懸濁液状、乳液状等の液状;ゲル状、ペースト状、クリーム状等の半固形状;粉末状、顆粒状、タブレット状、カプセル状等の固形状等の形態とすることができる。
本発明の目的には、本発明の抗菌剤は、皮膚に外用され得る形態とすることが好ましい。
また、保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、パラオキシ安息香酸エステル(パラオキシ安息香酸メチル等)、プロピレングリコール等が挙げられる。
また、甘味剤としては、アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等が挙げられる。
上記の量は、1日に1回~数回、適用することができる。
本発明の抗菌剤の適用期間は、適用対象において観察される皮膚の状態(皮膚常在細菌叢のバランスの状態)等により適宜決定されるが、通常1日間~30日間であり、好ましくは3日間~15日間である。
なお、本発明の抗菌剤は、安全性の確認された酵母等の脂質より得られるパルミトレイン酸を有効成分とするため安全性が高く、連続した適用に適する。
また、本発明の抗菌剤は、アトピー性皮膚炎患者のみならず、家事や職務上、皮膚の洗浄、消毒等を行う頻度が高く、手荒れ等、肌荒れ症状を呈するおそれのある者または肌荒れ症状を呈する者においても、肌荒れ症状を予防しまたは改善するために好適に適用され得る。
ここで、「皮膚外用剤」とは、皮膚の病変部位に外用にて適用される医薬品をいうが、皮膚を通して有効成分を循環血流に送達させることを目的とした経皮吸収型製剤も含まれる。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の脂肪酸組成物に、必要に応じて、皮膚外用剤の製造に際して用いられる一般的な添加剤を加えて、外用散剤等の外用固形剤;リニメント剤、ローション剤(液剤、乳濁液剤、懸濁液剤等)等の外用液剤;外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等のスプレー剤;油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤等の軟膏剤;水中油型または油中水型のクリーム剤;水性ゲル剤、油性ゲル剤等のゲル剤;テープ剤、パップ剤等の貼付剤等の剤形で提供することができる。
本発明の皮膚外用剤は、一般的な皮膚外用剤の製造方法、たとえば、第十七改正日本薬局方製剤総則[3]製剤各条の「11.皮膚などに適用する製剤」の項に記載された方法に従って、製造することができる。
また、本発明の皮膚外用剤は、皮膚の洗浄、消毒等に起因する手荒れ等、肌荒れ症状を呈するおそれのある者または肌荒れ症状を呈する者においても、肌荒れ症状を予防しまたは改善するために、好適に適用することができる。
本発明の皮膚外用剤の1日あたりの適用量および適用期間は、本発明の皮膚外用剤の適用対象の種別、性別、年齢、皮膚症状の程度、本発明の皮膚外用剤の剤形等により適宜決定される。たとえば、ヒト成人の場合、パルミトレイン酸の適用量として、本発明の抗菌剤について上述した適用量と同程度の量となるように適用することができ、本発明の抗菌剤について上記した回数及び期間にて適用することができる。
ここで、「医薬部外品」とは、医薬品よりは人体等に対する効果が緩和であるが、何らかの改善効果を有するものをいい、特に皮膚に外用される医薬部外品を「皮膚外用医薬部外品」という。いわゆる薬用化粧品は、皮膚外用医薬部外品に含まれる。
また、「化粧品」とは、身体を清潔にしたり、見た目を美しくしたりする目的で、皮膚等に適用されるもので、作用の緩和なものをいう。
本発明の医薬部外品または化粧品は、上記した本発明の皮膚外用剤に準じて製造することができ、化粧水、美容液、乳液、クリーム、洗顔料、パック、身体用洗浄料等の形態で提供され得る。
また、本発明の医薬部外品または化粧品は、主としてヒトの皮膚、特にアトピー素因を有するヒト、または、特に皮膚の洗浄、消毒等に起因する肌荒れ症状を呈するヒトの皮膚の常在細菌叢のバランスを、正常な状態に維持するために好適に用いられる。
特に、本発明の医薬部外品または化粧品は、安全性の確認された酵母等の脂質より得られるパルミトレイン酸を有効成分として含有するため安全性が高く、日常的な皮膚の手入れを目的として、長期間にわたり連続して適用することができる。
(1)DGA1遺伝子およびOLE1遺伝子破壊株、またはDGA1遺伝子、PPM1遺伝子およびOLE1遺伝子破壊株の作製
URA3遺伝子のプロモーター領域からターミネータ領域までをクローニングしたプラスミド(pT-URA3)をテンプレートとして用い、5’-TCCTTGTGACTCCGCATAAACTAGATGATAAAGAGTACAAACAAGTCGCCCGGTAATCTCCGAGCAG-3’(配列番号1)と5’-ATAAACGGTAAGCATATTAAGATCAAATTAGTTGAGGCTGTAAATAAAAAACGACCGAGATTCCCGG-3’(配列番号2)をプライマーとして、複製正確性の高いDNAポリメラーゼであるKOD plus(東洋紡株式会社)を用いたPCRにより増幅した。PCRは、プライマー濃度を0.25μM、1.2mM塩化マグネシウムを含む緩衝液中で、94℃で2分間反応させた後、94℃(15秒間)/55℃(30秒間)/68℃(90秒間)を1サイクルとして30回繰り返した。増幅されたコンストラクトは、PCR purification kit (株式会社キアゲン)で精製し、酵母形質転換キット(インビトロージェン ライフ テクノロジーズ(Invitrogen Life Technologies)社)を用いて、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)BY4741Δdga1株に導入し、Δdga1Δppm1破壊株を作製した。
PPM1遺伝子の破壊は、PPM1遺伝子のORFの外側の2つのプライマー(5’-AAAGAAGATGGGTCAGGG-3’(配列番号3)と5’-GTAGTGTAAGTACAGGTA-3’(配列番号4))を用い、破壊株から核酸抽出試薬(「ISOPLANT」、株式会社ニッポンジーン)により抽出したゲノムDNAをテンプレートとしてPCR(「GeneTaq」、株式会社ニッポンジーン)を行い、確認した。
PCRは、プライマー濃度を0.5μMとし、添付の緩衝液中で、95℃で2分間反応させた後、95℃(30秒間)/40℃(30秒間)/72℃(90秒間)を1サイクルとして、25回繰り返した。得られた産物を0.7(w/v)%アガロースゲル電気泳動で分離したが、PPM1遺伝子の破壊の有無による増幅産物の区別が困難であったため、増幅産物をさらに制限酵素TaqI(株式会社ニッポンジーン)により分解して、2(w/v)%アガロースゲルで分離し、野生株と破壊株の低分子の分解産物によって確認した。
得られたΔppm1破壊株からは、さらに5-フルオロオロチン酸(5-FOA、和光純薬工業株式会社)に対する耐性株を取得した。得られた耐性株はウラシル要求性であることを確認し、pL1091-5(ウラシル要求性を相補するプラスミド)での形質転換が可能となった。
PCRは、プライマー濃度を0.25μM、1.2mM塩化マグネシウムを含む緩衝液中で、94℃で2分間反応させた後、94℃(15秒間)/55℃(30秒間)/68℃(120秒間)を1サイクルとして30回繰り返して行った。増幅されたコンストラクトは、PCR purification kit (株式会社キアゲン)で精製し、酵母形質転換キット(インビトロージェン ライフ テクノロジーズ(Invitrogen Life Technologies)社)を用いて、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)BY4741Δdga1株または上記のΔdga1Δppm1破壊株に導入し、Δdga1Δole1二重破壊株またはΔdga1Δppm1Δole1三重破壊株を作製した。
OLE1遺伝子の破壊は、OLE1のORFの外側の2つのプライマー(5’-AATAGATAGTTGTGGTGATC-3’(配列番号7)と5’-GGTAGTTGCAGTTTTGTTAT-3’(配列番号8))を用い、破壊株から抽出されたゲノムDNAをテンプレートとするPCR(「GeneTaq」、株式会社ニッポンジーン)によって確認した。PCRは、プライマー濃度を0.25μM、添付の緩衝液に5(v/v)%DMSOを加えて、95℃で2分間反応させた後、95℃(30秒間)/45℃(30秒間)/72℃(120秒間)を1サイクルとして、30回繰り返して行った。得られた産物を0.7(w/v)%アガロースゲル電気泳動で分離し、野生株(1621bp)に比べて大きなバンド(1865bp)が得られることで破壊株であることを確認した。
pUC57/cFAT5を、BamHI とSacIで切断して得たDNA断片をpL1177-2にサブクローニングして、pL1177-2/cFAT5を得た。
pUC57/mSCD3については、これを鋳型として、5’-GCAAGCTTATGCCAGGTCACTTATTA-3’(配列番号9)と5’-ATGCGGCCGCTTAACCTGATTTATGGGA-3’(配列番号10)をプライマーとして、KOD plus(東洋紡株式会社)を用いてPCRにより増幅し、得られた産物をHindIIIとNotIで切断して得たDNA断片をpL1177-2にサブクローニングして、pL1177-2/mSCD3を得た。
なお、3種のプラスミドを一度に菌株と培養して形質転換株を得るのは効率が悪いので、まず2種のプラスミドで形質転換した株を取得し、次いで、得られた形質転換株を残りのプラスミドで形質転換して、3種のプラスミドを保持した形質転換株を得た。
得られた形質転換株(Δdga1Δole1+DGA1ΔN,cFAT5,CYB5、Δdga1Δole1+DGA1ΔN,mSCD3,CYB5、Δdga1Δppm1Δole1+DGA1ΔN,cFAT5,CYB5)を、実施例1~3とした。
なお、OLE1遺伝子の導入は、神坂らの方法(特許文献2)に従って作製したpL1172-2/OLE1を用いた形質転換により行った。
また、Δdga1株、Δppm1株およびΔdga1Δppm1株のそれぞれに、DGA1ΔN遺伝子、cFAT5遺伝子、PPM1遺伝子が導入された形質転換株(Δdga1+DGA1ΔN、Δdga1+DGA1ΔN,cFAT5、Δppm1+DGA1ΔN、Δdga1+DGA1ΔN,PPM1、Δdga1Δppm1+DGA1ΔN)を作製し、以下の試験例と同様に培養し、産生された脂質の分析を行った。
PPM1遺伝子の導入は、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)ゲノムDNAを鋳型として、5’-ATGGATCCCCATGGAGAGAATCATAC-3’(配列番号13)と5’-ATGCGGCCGCTCACCACTGAGCCTTCAT-3’(配列番号14)をプライマーとして、KOD plus(東洋紡株式会社)を用いてPCRにより増幅し、得られた産物をBamHIとNotIで切断し、pL1177-2にサブクローニングして得られたpL1177-2/PPM1を用いて行った。
上記で作製した形質転換株を、窒素源が欠乏した10(w/v)%グルコースを含むSD培地(100g/Lグルコース、1.7g/L 酵母ニトロゲンベース、アミノ酸・硫酸アンモニウム不含、5g/L硫酸アンモニウム、0.02g/L または2g/Lメチオニン)で、30℃または20℃にて、120rpmのロータリーシェーカーで7日間培養した。
培養後、遠心分離(3000rpm、5分)を行って菌体を濃縮し、さらにろ過を行って集めた湿菌体をクロロホルム/メタノール(2:1)中で溶液と等量のガラスビーズ(No.06、株式会社東新理興)の存在下に、ホモジナイザー(日本精機株式会社)により10分間破砕し、ろ過してガラスビーズを除去し、回収された抽出液に飽和食塩水を加えて二層分配を行い、下層の脂質層を硫酸マグネシウムで脱水、濃縮して、脂質抽出液を得た。
また、脂肪酸組成の分析は、次のようにして行った。すなわち、集菌した菌体を蒸留水で洗浄し、得られたペレットを105℃で3時間加熱して、その乾燥重量を測定した。次いで、乾燥させた菌体に、10(w/v)%塩酸メタノール(冷やしたメタノールに塩化アセチルを10(w/v)%となるように滴下して調製)1mL、ジクロロメタン0.5mLを加え、60℃で3時間反応させて脂肪酸メチルエステルを生成させた後、内部標準として250nmolヘプタデカン酸メチルエステルを加え、さらにヘキサン1mL、飽和食塩水1mLを加えて、二層分配した。ヘキサン層に分配される脂肪酸メチルエステルを、ガスクロマトグラフ(「GC-17A」、カラム;「TC-70」)(株式会社島津製作所)で測定し、内部標準との比により、全脂肪酸量を算出し、脂肪酸組成を求めた。また、全脂肪酸量を菌体乾燥重量で除して、脂質含有量を求めた。
実施例1~3および比較例1~3の各形質転換株により産生された脂質の分析結果を表1に示す。
一方、Δdga1Δole1株にOLE1遺伝子が導入されている比較例1および3の各形質転換株では、C18:1(オレイン酸およびバクセン酸)を高含有量で含有する脂質が産生された。また、cFAT5遺伝子が導入されているものの、CYB5遺伝子が導入されていない比較例2の形質転換株では、パルミトレイン酸を高含有量で含有し、C18:1(オレイン酸およびバクセン酸)をほとんど含有しない脂質が産生されたが、酵母の増殖阻害が認められ、脂質産生量の低下が認められた。
また、データは示していないが、Δdga1株、Δppm1株およびΔdga1Δppm1株のそれぞれに、DGA1ΔN遺伝子、cFAT5遺伝子、PPM1遺伝子が導入された形質転換株(Δdga1+DGA1ΔN、Δdga1+DGA1ΔN,cFAT5、Δppm1+DGA1ΔN、Δdga1+DGA1ΔN,PPM1、Δdga1Δppm1+DGA1ΔN)により産生された脂質は、パルミトレイン酸とともに、C18:1(オレイン酸およびバクセン酸)も相当量含有されるものであった。
実施例3の形質転換株(Δdga1Δppm1Δole1+DGA1ΔN,cFAT5,CYB5)を下記の培養条件で培養し、増殖および脂質産生に及ぼす影響を検討した。なお、下記に示す培養条件以外は、試験例1の場合と同様に培養して、試験例1の場合と同様に、菌体の乾燥重量を測定し、全脂肪酸量、脂質含有量および脂肪酸組成の分析を行った。
(1)培地
窒素源が欠乏した10(w/v)%グルコースを含むSD培地(100g/Lグルコース、1.7g/L酵母ニトロゲンベース、アミノ酸・硫酸アンモニウム不含、5g/L硫酸アンモニウム、0.02g/Lメチオニン)、窒素源が欠乏した10(w/v)%グルコースを含むメチオニン高濃度含有SD培地(100g/Lグルコース、1.7g/L酵母ニトロゲンベース、アミノ酸・硫酸アンモニウム不含、5g/L硫酸アンモニウム、2g/Lメチオニン)、窒素源が欠乏した天然培地(100g/Lグルコース、4g/L酵母エキス)、窒素源が欠乏したメチオニン高濃度含有天然培地(100g/Lグルコース、4g/L酵母エキス、2g/Lメチオニン)をそれぞれ用いた。
(2)培養温度および培養期間
20℃にて、4日間、7日間および10日間、それぞれ培養した。
酵母エキスを含有する天然培地では、SD培地に比べて、脂質含有量は低下したが、パルミトレイン酸を高含有量で含有し、かつC18:1(オレイン酸およびバクセン酸)をほとんど含有しない脂質が得られたことから、天然培地を用いた培養も可能であることが示唆された。
サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の上記実施例3の形質転換株(Δdga1Δppm1Δole1+DGA1ΔN,cFAT5,CYB5)を用いて、下記の通り脂質を製造した。
(1)前培養
300mLのバッフル付三角フラスコにSD培地(20g/Lグルコース、1.7g/L酵母ニトロゲンベース、アミノ酸・硫酸アンモニウム不含、5g/L硫酸アンモニウム、0.02g/Lメチオニン)50mLを入れ、上記形質転換株を植菌し、30℃で2日間、160rpmのロータリーシェーカーで振とう培養した。
(2)本培養
(i)5L容量の培養装置に10(w/v)%GSD培地(100g/Lグルコース、1.7g/L 酵母ニトロゲンベース、アミノ酸・硫酸アンモニウム不含、5g/L硫酸アンモニウム、0.02g/Lメチオニン)を3L入れ、前培養液を植菌し、23℃、250rpm、通気量1.5L/分で12日間培養を行った(実施例4)。
(ii)10L容量の培養装置に天然培地(100g/Lグルコース、4g/L酵母エキス)を6L入れ、前培養液を植菌し、23℃、250rpm、通気量3L/分で10日間培養を行った(実施例5)。
(3)脂質の抽出および分析
上記実施例4の本培養においては、培養4日目、7日目および12日目に、実施例5の本培養においては、培養4日目、7日目および10日目に、それぞれ培養液から菌体を回収し、脂質を抽出した(実施例4、5)。メチルエステル化を70℃で5時間の反応により行い、ガスクロマトグラフとして、「GC-2025AF」(カラム;「HR-SF-10」)(株式会社島津製作所製)を用いた他は、試験例1の場合と同様にして、菌体の乾燥重量、全脂肪酸量、脂質含有量および脂肪酸組成を求めた。
結果を表3に示した。
なお、天然培地を用いた実施例5においても、GSD培地を用いた実施例4に比べて、若干の脂肪酸産生量の低下は認められたものの、良好なパルミトレイン酸の産生が認められており、本発明の形質転換株を用いることにより、天然培地を用いても、目的とする脂質の産生が得られることが確認された。
(1)粗酵母油の調製
上記実施例3のサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株を、上記実施例4に記載した通り培養し、菌体を回収した。
回収した湿菌体10gに、200mLの0.5mm~0.7mmガラスビーズ、200mLのクロロホルム/メタノール(2:1,v/v)を添加し、10,000rpmで10分間ホモジナイズ(「AM-3」、日本精機株式会社)した。濾紙で濾過して溶媒層を回収した後、沈殿を100mLのクロロホルム/メタノール(2:1,v/v)で洗浄し、溶媒層を回収した。前記両溶媒層を混合し、エバポレーターで約30mLまで脱溶媒した。これを、50mLのヘキサンで3回抽出し、ヘキサン層を脱溶媒し、1.7gの粗酵母油を回収した。
上記と同様にして得た脱溶媒後の粗酵母油3.57gを、n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2(容量比)で平衡化したシリカゲルクロマトグラフィー(2.6cm×26cm)に負荷して、前記溶媒40mL×15本、およびヘキサン:酢酸エチル=95:5(容量比)40mL×15本で溶出させた。トリアシルグリセリドを含むフラクションNo.15~25の画分を回収し、エバポレーターで溶媒を除去し、精製酵母トリグリセリド2.74gを得た。
上記精製酵母トリグリセリド100mgに、エタノール1gおよびシュードザイマ アンタークティカ(Pseudozyma antarctica)由来の固定化リパーゼ(「ノボザイム(Novozym)435)」(ノボザイムズ(Novozymes)社))0.044gを加え、30℃で往復振とうさせながら3時間反応させ、ろ過して上清を回収した。次いで、エバポレーターで溶媒を除去し、全量を、n-ヘキサン:ジエチルエーテル=8:2(容量比)で平衡化したセプ-パックシリカ(Sep-Pack silica)カートリッジ(「WAT051900」(ウォーターズ(Waters)社))に負荷し、前記溶媒30mLにより、脂肪酸エチルエステルおよびジグリセリドを溶出させて除去した。次に、ジエチルエーテル10mLでsn-2位にアシル基を一つ有するモノグリセリド(sn-2モノグリセリド)を溶出させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。
回収したn-ヘキサン層を、キャピラリーガスクロマトグラフ(「Agilent 6890N」(アジレントテクノロジー(Agilent Technologies)社)にて下記の条件下に分析し、脂肪酸の定量を行った。
キャピラリーカラム:DB-23(0.25mm×30m)(アジレントテクノロジー(Agilent Technologies)社)
注入口温度:245℃
注入量:3μL
検出器:水素炎イオン化型検出器(FID)(250℃)
カラム温度:
(i)150℃で0.5分間保持
(ii)150℃~170℃;4℃/分にて昇温
(iii)170℃~195℃;5℃/分にて昇温
(iv)195℃~215℃;10℃/分にて昇温
(v)215℃で11分間保持
また、表4に示されるように、実施例3のサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株由来の精製酵母トリグリセリドでは、トリグリセリド全体における脂肪酸組成(sn-1,2,3位の全脂肪酸組成)と、sn-1,3位における脂肪酸組成との間に大きな差は認められなかった。
特許文献2に記載された出芽酵母の形質転換株を用いて産生された脂質では、sn-2位よりもsn-1,3位におけるパルミトレイン酸(C16:1)含有量が約2倍近く高く、一方、sn-1,3位よりもsn-2位におけるバクセン酸およびオレイン酸(C18:1)含有量が3.6倍高いことから、sn-1,3位の脂肪酸を選択的に遊離させるリパーゼを用いて、sn-1,3位において選択的に加水分解またはエタノリシスさせる必要があった(理論収率=67%)(特願2017-034097)。
しかし、本発明の形質転換株由来の精製酵母トリグリセリドから脂肪酸組成物を製造する際には、トリグリセリドにおける脂肪酸残基の結合位置を気にすることなく、鹸化分解により脂肪酸を遊離させればよいため(理論収率=100%)、上記精製酵母トリグリセリドは、本発明の脂肪酸組成物を製造するための出発原料として、より有用であることが示唆された。
0.9gの水酸化ナトリウムを2.5mLの水に溶かした後、50mLのエタノールを添加し、上記(1)で調製した粗酵母油1.7gを添加し、65℃で60分間、時々撹拌しながら鹸化分解した。
冷却後、75mLの水を添加し、50mLのヘキサンで2回抽出し、夾雑物(スクワレンやコレステロール等)を除去した。水/エタノール層に、酸性になるまで濃塩酸を添加した後、50mLのヘキサンで2回抽出し、エバポレーターで脱溶媒し、1.24gの遊離脂肪酸(sn-1,2,3位)を回収した(実施例6)。
得られた脂肪酸組成物の脂肪酸組成を、上記精製酵母トリグリセリドの場合と同様の方法により分析した。結果を表5に示した。
実施例6の脂肪酸組成物を含む下記試料について、次の通り、日本化学療法学会標準法である微量液体希釈法に従って最小発育阻止濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)を測定し、抗菌活性を評価した。
抗菌活性の評価を行った試料は以下の通りである。
(i)実施例6の脂肪酸組成物
(ii)上記した実施例3の形質転換株由来の精製トリグリセリドから、リパーゼによりsn-1,3位の脂肪酸を遊離させて得た脂肪酸組成物(実施例7の脂肪酸組成物とする)
(iii)神坂ら(特許文献2)の方法により、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株(Δdga1+DGA1ΔN)により生産された油脂から調製した精製トリグリセリドより、以下の通り、リパーゼによりsn-1,3位の脂肪酸を遊離させて得た脂肪酸組成物(比較例4の脂肪酸組成物とする)
すなわち、上記精製酵母トリグリセリド200mgに、エタノール2gおよび上記ノボザイム(Novozym)435(ノボザイムズ(Novozymes)社)0.088gを加え、30℃で往復振とうさせながら2.5時間反応させ、ろ過して上清を回収した。次いで、エバポレーターで溶媒を除去し、半量ずつ、n-ヘキサン:ジエチルエーテル=8:2(容量比)で平衡化したセプ-パックシリカ(Sep-Pack silica)カートリッジ(「WAT051900」(ウォーターズ(Waters)社))に負荷し、前記溶媒10mLで脂肪酸エチルエステルを溶出させた。
2回分のカラム分画により得られた脂肪酸エチルエステルを混合し、脱溶媒後(推定130mg)、エタノール3gおよび5M水酸化ナトリウム0.2gを加え、60℃で15分間加熱し、鹸化した。次いで、室温まで冷却して水4mLを添加し、酸性になるまで2M塩酸を添加した後、n-ヘキサン3mLで2回抽出した。ヘキサン層を回収してエバポレーターで溶媒を除去し、遊離脂肪酸を回収して得た。
(iv)サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株(Δdga1+DGA1ΔN)により生産された油脂から調製した精製トリグリセリドを、次の通り鹸化分解して得た脂肪酸組成物(比較例5の脂肪酸組成物とする)
すなわち、上記精製酵母トリグリセリド50mgに、エタノール3g、水0.1mLおよび5M水酸化ナトリウム0.1gを加え、60℃で15分間加熱して鹸化した。次いで室温まで冷却し、水4mLを添加して、酸性になるまで2M塩酸を添加し、n-ヘキサン3mLで2回抽出した。ヘキサン層を回収し、エバポレーターで溶媒を除去して遊離脂肪酸を回収して得た。
(v)試薬のパルミトレイン酸(9-cis-C16:1, 東京化成工業株式会社)
(vi)試薬のサピエン酸(6-cis-C16:1,関東化学株式会社)
(vii)溶媒として使用するジメチルスルホキシド(DMSO)
上記(i)~(vi)の各脂肪酸組成物を、それぞれ10,000μg/mLとなるようにジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して調製した。
抗菌活性の評価を行った試験菌株は以下の通りである。
(i)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC100910株(Type strain)
(ii)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC13276株
(iii)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC14462株
(iv)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC12732株
(v)Staphylococcus aureus subsp. aureus IID1677株 (MRSA株)
(vi)Staphylococcus aureus subsp. aureus JCM8702株 (MRSA株)
(vii)Staphylococcus aureus subsp. aureus JCM16544株 (MRSA株)
(viii)Staphylococcus aureus subsp. aureus JCM16545株 (MRSA株)
(ix)Staphylococcus aureus subsp. aureus JCM16546株 (MRSA株)
(x)Staphylococcus epidermidis NBRC100911株(Type strain)
(xi)Staphylococcus epidermidis NBRC12933株
(xii)Staphylococcus epidermidis ATCC35984株
各菌株をそれぞれN.B.培地(0.5重量%鰹肉エキス(和光純薬工業株式会社)、1重量%ポリペプトン(日本製薬株式会社)、0.5重量%塩化ナトリウム、pH=7.0)3mLに1白金耳植菌し、振とうしながら37℃で一晩前々培養した。この前々培養液を、植菌量が10重量%となるように、新しいN.B.培地3.6mLに植菌し、振とうしながら37℃で3時間前培養した。660nmにおける濁度(OD660)の測定値から、OD660=1における生菌数が6.4×108コロニーフォーミングユニット(colony forming unit,cfu)/mLとして生菌数を算定し、この前培養液を、2.0×104cfu/mLとなるように、N.B.培地(pH=6.0)で希釈して、試験菌株懸濁液を調製した。
試験菌株懸濁液(2.0×104cfu/mL)234μLを96穴丸底マイクロプレートの2列目に分注し、3~12列目には130μLずつ分注した。次いで、供試試料(10,000μg/mL)26μLをマイクロプレートの2列目に添加し、ピペッティングにより十分懸濁し、10倍に希釈した。次に、この懸濁液130μLをマイクロプレートの3列目に添加して懸濁し、順次2倍ずつ段階的に希釈した。
マイクロプレートを37℃にて2日間静置して培養した後、試験菌株の生育を、培養液の濁度または沈殿した菌体の有無を目視により確認して判定し、試験菌株の生育が見られなくなる供試試料の最小濃度をMICとした。
MICの測定結果を表6に示した。
しかし、上記比較例4の脂肪酸組成物は、パルミトレイン酸を高含有量で含有するが、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)を含有するため、パルミトレイン酸の抗菌活性に対し、夾雑するC18:1(オレイン酸およびバクセン酸)の阻害作用が強く現れるS. aureus NBRC14462株に対しては、抗菌活性が認められなかった。
一方、本発明の実施例6の脂肪酸組成物はC18:1(オレイン酸およびバクセン酸)をほとんど含有しないため、S. aureus NBRC14462株に対しても、良好な抗菌活性が認められた。本発明の実施例6の脂肪酸組成物のMICは、上記比較例4の脂肪酸組成物に比べて、1桁以上低い値であった。S. aureus IID1677株やJCM8702株に対しても、本発明の実施例6の脂肪酸組成物は、上記比較例4の脂肪酸組成物に比べて、MIC値にて4倍~8倍高い抗菌活性を示した。
つまり、本発明のサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株により産生される脂質(トリグリセリド)において、パルミトレイン酸の結合部位には位置特異性がなく、リパーゼを用いてsn-1,3位を選択的に遊離させる必要がないことが示され、本発明の形質転換株により産生された脂質を用いることにより、リパーゼによる加水分解工程を省略することができ、収率を向上させ得ることが示唆された。
パルミトレイン酸が黄色ブドウ球菌に対して示す抗菌活性に対し、オレイン酸およびバクセン酸が及ぼす各阻害作用について、以下に検討した。
(i)パルミトレイン酸とオレイン酸(9-cis-C18:1、東京化成工業株式会社)とを、パルミトレイン酸:オレイン酸(重量比)=100:0、90:10、80:20、67:33、50:50、33:67、20:80の各混合比にてそれぞれ混合して、パルミトレイン酸とオレイン酸とを含有する試料をそれぞれ調製した。
(ii)パルミトレイン酸とバクセン酸(11-cis-C18:1)とを、パルミトレイン酸:バクセン酸(重量比)=100:0、90:10、80:20、67:33、50:50、33:67、20:80の各混合比にてそれぞれ混合して、パルミトレイン酸とバクセン酸とを含有する試料をそれぞれ調製した。
なお、バクセン酸は、バクセン酸エチルエステル(東京化成工業株式会社)を、上記実施例6と同様に鹸化分解し、遊離の脂肪酸に変換することにより調製した。
上記(i)および(ii)で調製した各混合比の試料について、脂肪酸の総濃度が40,000μg/mLとなるようにDMSOに溶解して調製した。
黄色ブドウ球菌としては、以下の菌株を用いた。
(i)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC100910株(Type strain)
(ii)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC13276株
(iii)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC14462株
(iv)Staphylococcus aureus subsp. aureus NBRC12732株
(v)Staphylococcus aureus subsp. aureus IID1677株 (MRSA株)
試験例3と同様に、試験菌株懸濁液を調製し、MICを測定した。ただし、試験菌懸濁液はマイクロプレートの1列目のウェルに234μLを分注し、2列目から12列目のウェルに130μLずつ分注した。供試試料溶液26μLを1列目の試験菌懸濁液に添加して懸濁した後、この懸濁液130μLを2列目から12列目のウェルに順次添加して希釈した。
培養液の濁度または沈殿した菌体の有無を目視により確認し、試験菌株の生育が見られなくなる供試試料の最小濃度(パルミトレイン酸とオレイン酸の合計濃度、またはパルミトレイン酸とバクセン酸の合計濃度の最小値)を求め、各供試試料における脂肪酸の混合比から、パルミトレイン酸のMICに換算して、図1、2に示した。
なお、たとえば、パルミトレイン酸とオレイン酸との混合重量比が20:80で、1列目のウェルに供試菌株の生育が認められた場合、パルミトレイン酸とオレイン酸の合計濃度のMICは>4,000μg/mLであるから、パルミトレイン酸のMICは>800μg/mLとなる。これ以上高濃度のMICは評価できないことから、図1および2では、検出限界値として表記した。
試験例4で示された上記結果は、黄色ブドウ球菌に対するパルミトレイン酸の抗菌活性に対し、オレイン酸およびバクセン酸がそれぞれ阻害作用を有することを示すものであった。また、パルミトレイン酸の抗菌活性に対する前記阻害作用の程度は、試験菌株により異なるものであった。
本発明の脂肪酸組成物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に対する選択的抗菌剤として、特にアトピー性皮膚炎の症状の悪化の防止またはアトピー性皮膚炎の症状の改善に有効な皮膚外用剤、医薬部外品または化粧品として、利用することができる。
さらに本発明の脂肪酸組成物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の検出が報告されている皮膚の洗浄、消毒等に起因する肌荒れの予防または改善に有効な皮膚外用剤、医薬部外品または化粧品として、利用することができる。
Claims (8)
- 脂質産生能を有するサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株であって、染色体上のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGA1)遺伝子、タンパク質ホスファターゼメチルトランスフェラーゼ1(PPM1)遺伝子およびΔ9不飽和化酵素(OLE1)遺伝子が破壊されまたは機能低下しており、さらに、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼのN末端を欠損しているタンパク質をコードする遺伝子、カエノラブディティス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)のパルミトレイン酸合成特異的Δ9不飽和化酵素(cFAT5)遺伝子、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)のチトクロームb5(CYB5)遺伝子が過剰に発現されており、メチオニン存在下、20℃で培養した際に、脂質中の脂肪酸残基の総量あたり、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂質を産生し得る形質転換株。
- さらにロイシン合成酵素(LEU2)遺伝子が過剰に発現されている、請求項1に記載の形質転換株。
- 請求項1または2に記載のサッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)の形質転換株を、メチオニン存在下で培養すること、および、培養した細胞から脂質を採取することを含む、脂質の製造方法。
- 脂質が、脂質中の脂肪酸残基の総量あたり、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂質である、請求項3に記載の製造方法。
- 請求項3または4に記載の製造方法により製造された脂質を遊離脂肪酸に変換することを含む、脂肪酸組成物の製造方法。
- 脂肪酸組成物が、パルミトレイン酸を55重量%以上含有し、かつ、炭素数が18で不飽和結合を1個有する脂肪酸(C18:1)(オレイン酸およびバクセン酸)をこれらの合計で10重量%以下含有する脂肪酸組成物である、請求項5に記載の製造方法。
- 脂肪酸組成物が、パルミトレイン酸を60重量%以上含有する脂肪酸組成物である、請求項6に記載の製造方法。
- 脂肪酸組成物が、多価不飽和脂肪酸を0.1重量%以下含有する脂肪酸組成物である、請求項6または7に記載の製造方法。
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