JP7241541B2 - グリコシル化pd-l1に特異的な二重機能抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出され、参照により全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2017年3月23日に作製された前記ASCIIのコピーは、名称が24258_105007_SL.txtであり、大きさは40,452バイトである。
本開示は、全般的に分子生物学、医学、および腫瘍学の分野に関する。より詳しくは、グリコシル化PD-L1に特異的に結合する新規抗体およびがんを処置するためのその使用が提供される。
本明細書において使用される用語「1つの(a)」または「1つの(an)」は、1つまたは複数を意味しうる。
MRIFAVFIFM TYWHLLNAFT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPELP LAHPPNERTH LVILGAILLC LGVALTFIFR LRKGRMMDVK KCGIQDTNSK KQSDTHLEET(配列番号1)。配列番号1において、アミノ末端のアミノ酸1~18は、ヒトPD-L1タンパク質のシグナル配列を構成する。したがって、成熟ヒトPD-L1タンパク質は、配列番号1のアミノ酸19~290からなる。
本明細書において、グリコシル化PD-L1タンパク質(例えば、特異的N-グリカン構造を有するPD-L1タンパク質;PD-L1の特異的グリコペプチド)またはグリコシル化PD-L1ペプチドに結合して、PD-L1/PD-1相互作用の結合を低減または遮断し、同様に腫瘍細胞上のPD-L1の内在化および分解を促進するという点において二重機能である抗体またはその結合断片、ならびに疾患、特にがんの処置におけるそのような抗体の使用が提供される。抗体は、非グリコシル化PD-L1と比較してグリコシル化PD-L1に優先的に結合する。本明細書において記述される二重機能抗glycPD-L1抗体は、IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgE Igクラスの抗体、ならびに抗原結合活性を保持する抗体CDRドメインを含むポリペプチドでありうる。実例として、二重機能抗glycPD-L1抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体でありうる。好ましい実施形態において、二重機能抗glycPD-L1抗体は、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、モノクローナル抗glycPD-L1抗体は、STM073もしくはSTM108である。別の好ましい実施形態において、二重機能抗glycPD-L1抗体は、ヒト化抗体またはキメラ抗体、特にSTM073またはSTM108のヒト化またはキメラ形態である。公知の手段によって、および本明細書において記述されるように、そのような抗原またはエピトープが、天然起源から単離されるか、または天然の化合物の合成誘導体もしくは変種であるかによらず、グリコシル化PD-L1抗原、そのそれぞれのエピトープの1つもしくは複数、または前述の任意のコンジュゲートに対して特異的な、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、抗体断片、結合ドメイン、およびCDR(前述のいずれかの改変形態を含む)を作製してもよい。抗体は二重特異性または二重パラトープ性でありうる。
ある特定の態様において、本明細書における実施形態に記述される抗体またはその抗原結合断片(例えば、グリコシル化PD-L1に特異的に結合する二重機能抗体)は、がんに罹患している対象においてがんを処置するために、またはがんを発症する素因(遺伝的素因、発がん物質に対する過去の環境による曝露、過去のがんの発生等)を有する対象においてがんを防止するために投与されうる。したがって、本明細書において、がんを処置するために、少なくとも1つの二重機能抗glycPD-L1抗体の治療有効量を、必要とする対象に投与することによって、がんを処置する方法を提供する。本明細書において述べたように、処置は、がん細胞の成長、増殖、遊走などを低減させる、防止する、阻害する、または遮断することを伴い、がん細胞の細胞殺滅またはアポトーシスを引き起こすことを含む。処置はまた、腫瘍細胞の転移を防止または転移の縮小を引き起こしうる。本明細書において記述される方法は、特に免疫エフェクター細胞、例えばT細胞、特にキラーまたは細胞傷害性T細胞の細胞表面で発現するPD-1に結合/相互作用することができるグリコシル化PD-L1細胞表面タンパク質を発現する腫瘍細胞に関して、処置を受けている対象、例えばヒト患者に利益を提供する。
ある特定の実施形態において、記述の組成物および方法は、二重機能抗glycPD-L1抗体の単独投与、または第2のもしくは追加の薬物もしくは治療との併用投与を伴う。そのような薬物または治療は、PD-L1またはグリコシル化PD-L1、好ましくはヒトPD-L1もしくはグリコシル化ヒトPD-L1とヒトPD-1との相互作用に関連する任意の疾患の処置に適用されうる。例えば、疾患はがんでありうる。グリコシル化PD-L1タンパク質に優先的に結合し、およびPD-1へのPD-L1の結合を遮断または阻害し、PD-L1の内在化および分解を促進する少なくとも1つの抗PD-L1抗体、またはその結合部分を含む組成物および方法は、がんまたは他の疾患の処置において、特にPD-1/PD-L1相互作用を防止、低減、遮断、または阻害して、それによって治療効果および処置を提供することによって、治療効果または保護効果を有する。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
広く多様な化学療法剤が、本実施形態の処置または治療方法に従って使用されうる。用語「化学療法」は、がんを処置するための薬物の使用を指す。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物または組成物を意味する。そのような薬剤または薬物は、細胞内でのその活性様式、例えばそれらが細胞周期、細胞成長、および増殖のどの段階に影響を及ぼすかによって分類される。あるいは、化学療法剤は、DNAを直接架橋する、DNAにインターカレートする、または細胞における核酸合成に影響を及ぼすことによって染色体異常および分裂異常を導入するその能力に基づいて特徴付けされうる。
放射線療法は、DNAの損傷を引き起こす薬剤による処置を含む。放射線療法は、がんおよび疾患の処置において広く使用されており、一般的にγ線、X線として知られるもの、および/または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達を包含する。他の形態のDNA損傷因子、例えばマイクロ波、光子線照射(米国特許第5,760,395号明細書および同第4,870,287号明細書)、およびUV照射も同様に企図される。これらの要因は全て、DNAそのもの、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に広範囲の損傷を与える可能性が最も高い。X線の例示的な線量範囲は、50~200レントゲンの長期間(3~4週間)毎日照射から2000~6000レントゲンの1回照射の範囲である。放射性同位元素の線量範囲は広く異なり、同位体の半減期、放出される放射線の強度およびタイプ、新生物細胞による取り込み、ならびに処置を受ける対象の忍容性に依存する。
方法のいくつかの実施形態において、本明細書において記述される二重機能抗glycPD-L1抗体の投与と併用して、または投与と共に、免疫療法を使用してもよい。がんの処置の文脈において、免疫療法は一般的に、がん細胞を標的として破壊するために、免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))は、そのような一例である。イピリムマブを含む他のチェックポイント阻害剤もまた、併用して投与することができる。二重機能抗glycPD-L1抗体はまた、他の抗PD-1または抗PD-L1阻害剤、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、もしくはアベルマブを含むPD-L1に対する抗体、またはニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはピディリズマブを含むPD-1に対する抗体と併用して投与されうる。加えて、実施形態の二重機能抗glycPD-L1抗体の1つまたは複数を、互いに併用して投与してもよい。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のマーカー(細胞表面タンパク質または受容体)に対して特異的な抗体でありうる。抗体単独は、治療のエフェクターとしての役割を果たしてもよく、または細胞殺滅を実際に行うために他の細胞を動員してもよい。抗体はまた、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲートしてもよく、単に標的化剤としての役割を果たしてもよい。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接または間接的に相互作用する表面分子、例えばT細胞上のPD-1/腫瘍細胞上のPD-L1相互作用を有するリンパ球でありうる。様々なエフェクター細胞には、細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞が挙げられる。
がんを有するおよそ60%の個体が、予防的、診断的、または進行期分類、根治的、および姑息的手術を含む何らかのタイプの手術を受ける。根治的手術は、がん様組織の全てまたは一部が物理的に除去、切除、および/または破壊される切除を含み、他の治療、例えば本明細書において記述される抗glycPD-L1抗体処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子治療、免疫療法、および/または代替治療、ならびにその組み合わせと共に使用されうる。腫瘍の切除は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を指す。腫瘍の切除に加えて、手術による処置は、レーザー手術、凍結手術、電気的手術、および顕微鏡下の手術(モース顕微鏡手術)を含む。がん様細胞、組織、または腫瘍の一部または全ての切除後、体に腔が形成されることがある。追加の抗がん治療によってその領域の灌流、直接注射、または局所適用による処置を行ってもよい。そのような処置を、例えば、1、2、3、4、5、6、もしくは7日ごと、または1、2、3、4、もしくは5週間ごと、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月ごとに繰り返してもよい。これらの処置も同様に、多様な用量の処置でありうる。
抗体および特異的に抗glycPD-L1抗体を含むタンパク質の精製技術は、当業者に周知である。これらの技術は、1つのレベルで細胞、組織、または臓器のホモジナイゼーション、ならびにポリペプチドおよび非ポリペプチド分画への簡易分画を伴う。目的のタンパク質またはポリペプチドを、特に示していなければ部分精製または十分な精製(または均一になるまで精製)を達成するためにクロマトグラフィーおよび電気泳動技術を使用してさらに精製してもよい。純粋なタンパク質またはペプチドの調製に特に適した分析方法は、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、イムノアフィニティークロマトグラフィー、および等電点電気泳動である。ペプチドの特に効率的な精製方法は、中圧液体クロマトグラフィー(FPLC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)である。一般的に当技術分野で公知であるように、様々な精製ステップを実施する順序を変化させてもよく、および/またはある特定のステップを省略してもよく、それでもなお実質的に精製されたポリペプチドの適した調製方法が得られうる。
二重機能抗glycPD-L1抗体またはグリコシル化PD-L1ポリペプチドを含む医薬組成物の臨床応用を行う場合、一般的に、意図される適用にとって適当な医薬または治療組成物を調製することが有益である。一般的に、医薬組成物は、薬学的に許容される担体に溶解または分散した1つまたは複数のポリペプチドの有効量または追加の薬剤を含みうる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば少なくとも約0.1%のポリペプチドまたは抗体を含みうる。他の実施形態において、ポリペプチドまたは抗体は、単位重量の約2%から約75%の間、または約25%から約60%の間、例えば、その上限および下限値を含むその間で誘導可能な任意の範囲を含みうる。それぞれの治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適した投与量が任意の所定の単位用量において得られるように調製されうる。溶解度、生物学的利用率、生物学的半減期、投与経路、産物の貯蔵寿命、および他の薬理学的検討などの要因は、そのような医薬製剤を調製する当業者によって企図され、そのため、多様な投与量および処置レジメンが望ましいと予想される。
バイオマーカーとしてのグリコシル化PD-L1のアッセイにおいて、少なくとも1つの二重機能抗glycPD-L1抗体の使用を伴う方法を提供する。そのような方法は、がんまたは腫瘍を有する対象から得た腫瘍またはがん細胞のバイオマーカー評価において有用でありうる。がんを有する対象が、グリコシル化PD-L1、特にそのような細胞の細胞表面上にグリコシル化PD-L1の検出可能なレベルを発現するがんまたは腫瘍を有するか否かを決定する方法が提供される。例えば、対象のがんまたは腫瘍細胞を試験して、細胞表面上にグリコシル化PD-L1を発現すると決定されれば、記述の抗glycPD-L1抗体の単独、または例えば別の抗がん剤との併用によって処置される対象は、処置によって利益が得られる可能性が高い。そのような方法は、がんまたは腫瘍を有する対象から試料を得ること、当技術分野において公知で使用される、または上記の結合方法を使用して、対象のがんまたは腫瘍に由来する細胞上のグリコシル化PD-L1の存在に関して試料を試験すること、ならびに対象のがんまたは腫瘍がグリコシル化PD-L1タンパク質の細胞表面発現に関して陽性であることが見出されれば、対象に、抗glycPD-L1抗体の有効量を単独でまたは別の抗がん剤と併用して投与することを含む。処置前に対象が、グリコシル化PD-L1を発現するがんまたは腫瘍を有すると診断されれば、投与された抗glycPD-L1抗体が、対象のグリコシル化PD-L1発現がんまたは腫瘍細胞と、対象のPD-1発現T細胞との相互作用を遮断または阻害する可能性がより高く、それによってT細胞活性の免疫抑制を防止して、活性化T細胞殺滅により腫瘍またはがん細胞の殺滅を促進することから、より有効な処置が得られ、対象にとって利益が得られる。一実施形態において、方法は、そのがんまたは腫瘍が、発現されたグリコシル化PD-L1タンパク質の存在に対する試験に感受性がありうる対象を最初に選択することを伴いうる。
他の薬剤を、処置の治療有効性を改善するために、本実施形態のある特定の態様と共に使用してもよいと企図される。これらの追加の薬剤は、細胞表面受容体およびGAP接合部のアップレギュレーションに影響を及ぼす薬剤、細胞抑制および分化剤、細胞接着阻害剤、アポトーシス誘発剤に対する過増殖細胞の感受性を増加させる薬剤、または他の生物薬剤を含む。GAP接合部の数を増加させることによる細胞内シグナル伝達の増加は、隣接する過増殖細胞集団に対して抗過増殖作用を増加させうる。他の実施形態において、細胞抑制または分化剤は、処置の抗過増殖有効性を改善するために、本実施形態のある特定の態様と併用して使用されうる。細胞接着阻害剤は、本実施形態の有効性を改善すると企図される。細胞接着阻害剤の例は、接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンである。さらに、処置の有効性を改善するために、アポトーシスに対する過増殖細胞の感受性を増加させる他の薬剤、例えば抗体c225を、本実施形態のある特定の態様において併用して使用することができると企図される。
別の実施形態において、治療剤および/または他の治療剤および送達剤を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書において記述される抗glycPD-L1抗体を伴う治療を準備および/または投与するために使用される。キットは、本明細書において記述される医薬組成物のいずれかを含む1つまたは複数の密封されたバイアルを含みうる。キットは、例えば少なくとも1つの抗グリコシル化PD-L1抗体、ならびに1つまたは複数の抗glycPD-L1抗体を調製、製剤化、および/もしくは投与するための、または記述の方法の1つもしくは複数のステップを実施するための試薬を含みうる。いくつかの実施形態において、キットはまた、キットの成分と反応しない容器である適した容器手段、例えばエッペンドルフチューブ、アッセイプレート、シリンジ、ボトル、またはチューブを含みうる。容器は、滅菌可能な材料、例えばプラスチックまたはガラス製でありうる。
本明細書において提供される抗グリコシル化PD-L1抗体またはグリコシル化PD-L1ポリペプチドはまた、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させるか、または別の部分と化学的にコンジュゲートさせることができる。いくつかの実施形態において、抗体またはポリペプチドは、アイソタイプまたはサブクラスによって変化しうるFc部分を有し、キメラもしくはハイブリッドであってよく、および/または例えばエフェクター機能を改善するために、半減期もしくは組織アクセシビリティを制御するために、生物物理学的特徴、例えば安定性を強化するために、および産物の有効性を改善するために、改変することができ、これらはコスト低減に関連しうる。融合タンパク質の構築において有用な多くの改変、およびそれらを作製するための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Mueller, J.P. et al., 1997, Mol. Immun. 34(6):441-452;Swann, P.G., 2008, Curr. Opin. Immunol., 20:493-499;およびPresta, L.G., 2008, Curr. Opin. Immunol., 20:460-470に記述されている。いくつかの実施形態において、Fc領域は、抗体のネイティブIgG1、IgG2、またはIgG4 Fc領域である。いくつかの実施形態において、Fc領域はハイブリッド、例えばIgG2/IgG4 Fc定常領域を含むキメラである。Fc領域の改変には、Fcγ受容体および補体への結合を防止するために改変されるIgG4;1つまたは複数のFcγ受容体への結合を改善するために改変されるIgG1;エフェクター機能を最小限にするように改変されるIgG1(アミノ酸の変化);変更されたグリカンを有する/グリカンを有しない(典型的に、発現宿主を変化させることによって)IgG1;ならびにFcRnへのpH依存的結合が変更されたIgG1が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。Fc領域は、全ヒンジ領域、または抗体の全ヒンジ領域より少ない部分を含みうる。
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)は、強力な細胞傷害薬が、化学リンカー、またはカップリング剤を介して特異的標的抗原、特に腫瘍またはがん細胞の表面上に発現するまたは過剰発現する標的抗原に対する抗体、典型的にモノクローナル抗体に共有結合により連結されている生物学的治療剤である。そのような「ロード」された抗体は、腫瘍またはがん細胞に対して致死性の細胞傷害性の積み荷を送達するように設計される。ADCは、副作用を低減させ、全身毒性を最小限にしながら、新生物細胞にペイロード薬物を標的化する手段を提供する。ADCは、ADCの抗体成分とその標的抗原との特異的相互作用により、細胞表面発現標的抗原に結合する。標的抗原に結合後、ADCは、本明細書に記述される実施形態の抗glycPD-L1抗体、例えばSTM108およびSTM073と同様に、特に抗体が高い内在化活性を有する場合には細胞に内在化されうる。したがって、そのようなADCが細胞に内在化されるとき、それらは、細胞を直接殺滅するか、または細胞内の分子を標的とするように作用して、それによってアポトーシスまたは細胞死が起こる。本明細書において記述される抗glycPD-L1抗体、特にモノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒト抗体を含むそのようなADCは、腫瘍およびがん細胞上のグリコシル化PD-L1に対する抗体の特異的標的化を、細胞障害薬または化合物のがんの細胞殺滅能と組み合わせて、それによって抗glycPD-L1抗体による処置および治療に関するさらなる利点を提供する。ADCを調製および使用する技術は当技術分野で公知であり、本明細書において記述される抗glycPD-L1抗体に限定されないと意図される。(例えば、Valliere Douglass, J.F., et al., 2015, Mol. Pharm., 12(6):1774-1783;Leal, M. et al., 2014, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1321:41-54;Panowski, S. et al., 2014, mAbs, 6(1):34-45;Beck, A. 2014, mAbs, 6(1):30-33;Behrens, C.R. et al., 2014, mAbs, 6(1):46-53;およびFlygare, J.A. et al., 2013, Chem. Biol. Drug Des., 81(1):113-121を参照されたい)。実施形態において、上記の部分のいくつかまたは全て、特に毒素および細胞毒素を、抗glycPD-L1抗体にコンジュゲートさせて、がんを処置するために有効なADCを産生してもよい。実施形態において、ADCの抗glycPD-L1抗体成分は、二重特異性、多重特異性、二重パラトープ性または多重パラトープ性抗体でありうる。
材料および方法
細胞培養、安定なトランスフェクタント、およびトランスフェクション。細胞は全て、American Type Culture Collection(ATCC)から得た。これらの細胞は、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補充したDMEM/F12またはRPMI 1640培地で成長させた。MDA-MB-468、BT549、および293T細胞におけるPD-L1安定トランスフェクタントを、ピューロマイシン(InvivoGen,San Diego,CA,USA)を使用して選択した。一過性のトランスフェクションに関して、細胞に、SNリポソーム(Hu, M. C. et al., 2004, Cell, 117:225-237)およびlipofectamine(商標)2000(Life Technologies,Carlsbad,CA,USA)を使用して、DNA、例えばPD-L1をコードするDNAを一過性にトランスフェクトした。
PD-L1タンパク質発現分析
PD-L1の基礎となるメカニズムを解明するために、PD-L1のタンパク質発現を、ヒト腫瘍組織およびがん細胞株において調べた。図1Aおよび1B、ならびに図3A~3Dは、ウェスタンブロット分析による肺がん、乳がん、結腸がん、および卵巣がん細胞系におけるタンパク質発現を示す。図4Aは、異なるPD-L1抗体による細胞中のPD-L1タンパク質の結合を示す。大部分のPD-L1タンパク質が約45kDa(黒丸)で検出されたが、より小さい分画が33kDa(黒色の矢印の先)にも出現することが観察された。コード配列(shPD-L1 #1)または3’UTR(shPD-L1 #5)のいずれかを標的とするレンチウイルスの低分子ヘアピンRNA(shRNA)によるPD-L1のノックダウンにより、PD-L1の33kDaおよび45kDaの両方の形態の発現がダウンレギュレートされた(図4B)。PD-L1を再構成すると、shPD-L1 #5クローンでは両方の形態の発現が回復した(図1C、図4Cはベクターの設計を示す)。これらの結果は、ウェスタンブロットにおける両方のバンドがPD-L1タンパク質であり、PD-L1のより高分子量形態が翻訳後修飾を示すことを示した。
グリコシル化分析
2つのPD-L1特異的抗体(抗PD-L1および抗hB7-H1)を使用するウェスタンブロット分析により、PD-L1グリコシル化がその細胞外ドメイン(ECD、抗hB7-H1によって認識される)で起こるが、その細胞内ドメイン(ICD、抗PD-L1によって認識される)では起こらないことが示された(図1Fおよび5C)。グリコシル化部位を正確に示すために、異なる種のPD-L1アミノ酸配列の配列アライメントを実施して、進化的に保存されたNXTモチーフ、コンセンサスN-グリコシル化認識配列に関して検索した(Schwarz, F., et al., 2011, Current opinion in structural biology, 21:576-582)。初期の予測と一貫して(Cheng et al., 2013, The JBC, 288:11771-85);およびVigdorovich et al., 2013, Structure, 21:707-17)、4つのNXTモチーフが同定された(図1Gおよび図6Aおよび6B)。これらの配列が実際にグリコシル化されたか否かを確認するために、精製ヒトPD-L1のトリプシンペプチドをナノLC-MS/MSによって分析した。複合体型のN-グリカンを有するグリコペプチドを、4つのN-グリコシル化部位のそれぞれに関して同定し(図7A~7H)、EndoH処置に対する見かけの抵抗性と一貫した(図1E)。一連のアスパラギン(N)からグルタミン(Q)への置換を作製して、PD-L1タンパク質上の特異的グリコシル化部位を決定した。4つ全ての変異体N35Q、N192Q、N200Q、およびN219Qが、WT PD-L1と比較してある程度のグリコシル化の低減を示した(図1H、レーン2、3、4、および5)。グリコシル化の検出可能な差は、3つの非NXT NQ PD-L1変異体に関して観察されなかった(図1H、レーン11、12、および13)。加えて、PD-L1グリコシル化は、4つ全てのアスパラギンがグルタミンに変異したPD-L1 4NQ変種において、45kDaでのグリコシル化形態に対応するシグナルが存在しないことによって示されるように完全に消失した(図1H、レーン10(4NQ)およびレーン14(WT))。PD-1/PD-L1複合体の結晶構造(Lin, D.Y., et al., 2008, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105:3011-3016に基づくと、PD-L1のこれら4つのグリコシル化部位(N35、N192、N200、およびN219)は、タンパク質の表面に露出する。PD-L1グリコシル化部位の変異(PD-L1 4NQ)は、予測に基づいて全体的な構造に影響を及ぼさなかった。これらの結果は、PD-L1が細胞においてもっぱらN-グリコシル化糖タンパク質として存在し、4つ全てのNXTモチーフがグリコシル化されていることを示唆している。
PD-L1の結合親和性
PD-L1は、がんの進行の際にPD-1とのその結合を通しての重要な免疫抑制剤である(Okazaki, T., et al., 2013, Nature immunology, 14:1212-1218)。このため、WT PD-L1およびグリコシル化欠損変異体PD-L1のPD-1への結合親和性を比較した。PD-L1 WTおよび4NQ変異体PD-L1は、MDA-MB-468およびHEK-293T細胞において安定に発現し、PD-L1 WTおよび4NQ発現の類似の量を有する安定なクローンを選択し、組み換えPD-1/Fc融合タンパク質と共にインキュベートした後、シグナルを増幅するために抗ヒトIgG(Fc特異的)蛍光コンジュゲートを添加した(Cheng, X. et al., 2013, The Journal of biological chemistry, 288:11771-11785)(図8D)。グリコシル化と非グリコシル化PD-L1の間で膜局在に有意な変化はなかったが(図8E(共焦点画像)および8F(ビオチン化プルダウン))、TMによって処置したかまたは処置していない安定なトランスフェクタントの間では細胞膜におけるPD-1結合に顕著な差が観察された(図2D、右に示す定量グラフ)。さらに、TM処置によるPD-1グリコシル化の除去または4NQ変異体の発現は、PD-L1とPD-1との会合を低減させた(図2Eおよび8G)。In vitro結合実験も同様に、PD-L1 4NQ/PD-1/Fc相互作用の喪失を証明しており、PD-L1のグリコシル化がPD-1とのその会合を増強することを示唆している(図2F)。免疫抑制活性は、細胞傷害性T細胞を伴う細胞-細胞相互作用に関連していることから、PD-L1安定クローンに曝露後のJurkat T細胞において同時培養実験を実施し、PD-L1とPD-1との相互作用によって抑制されるT細胞免疫応答の指標であるIL-2発現レベルを測定した(Yang, W., et al., 2008, Investigative ophthalmology & visual science, 49:2518-2525)(図8H)。一貫して、PD-L1グリコシル化の喪失は、PD-1とのその相互作用を損ない、可溶性IL-2の放出を増強した(図2G)。これらの結果は、PD-L1糖表現型の完全性が、その免疫抑制機能にとって必要であることを明らかにしている。
PD-L1糖表現型の機能性
PD-L1 WTおよび4NQ変異体は、内因性のPD-L1欠失MDA-MB-468およびBT549細胞において安定に発現された。これらの細胞株を使用して、PD-1およびPD-L1結合親和性を分析した。示されるように、グリコシル化変種PD-L1 4NQとPD-1との会合は減少した(図9A)。In vitro結合実験によりさらに、PD-L1とPD-1との会合にとってグリコシル化が必要であることが証明された(図9B)。T細胞媒介腫瘍細胞殺滅を、BT549 PD-L1 WTおよびPD-L1 4NQ発現安定細胞株をヒト初代培養T細胞と同時培養することによって、in vitroで測定した(低速度撮影顕微鏡)。PD-1結合の喪失と一貫して、PD-L1 4NQ安定細胞株は、より多くのがん細胞のT細胞媒介殺滅を示した(図9C)。加えて、PD-L1の免疫抑制機能を、PD-L1 WTまたはPD-L1 4NQ発現4T1細胞のいずれかを投与したBALB/cマウスにおいて腫瘍の成長を測定する、同系の4T1マウスモデルにおいてin vivoで測定した。PD-L1 WTを発現する細胞を有するマウスと比較して、PD-L1 4NQを発現する細胞を有するマウスは、低減された腫瘍の大きさおよびより活性化された細胞傷害性T細胞を示した(図9Dおよび9E)。併せると、これらのデータは、PD-L1グリコシル化の喪失が、PD-1とのその相互作用を障害し、PD-1/PD-L1相互作用による腫瘍細胞のT細胞による免疫監視逃避能を障害することを証明している。したがって、PD-L1がグリコシル化されていない、または異常にグリコシル化されている腫瘍細胞は、機能的なエフェクターT細胞による殺滅に対して感受性がある標的を提供する。その膜発現PD-L1のグリコシル化障害により、腫瘍細胞によるT細胞免疫監視の逃避を防止または遮断するこのメカニズムは、PD-L1糖表現型の完全性が、その免疫抑制機能にとって必要であることをさらに裏付ける。
グリコシル化PD-L1結合モノクローナル抗体の産生
グリコシル化ヒトPD-L1に対して作製されたモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、標準化プロトコールに従って、SP2/0マウス黒色腫細胞と、ヒトPD-L1免疫BALB/cマウス(n=6)から単離した脾細胞との融合によって得た(Antibody Solution,Inc)。融合前に、免疫したマウスの血清を、FACS分析を使用してPD-L1免疫原への結合に関して確認した。モノクローナル抗体(MAb)産生ハイブリドーマを作製し、MAbの全てのアイソタイプはIgG1であった。抗体を産生するハイブリドーマを、特異性に関して再度試験した。
特異的グリコシル化PD-L1結合モノクローナル抗体の結合領域の同定
グリコシル化PD-L1に結合するモノクローナル抗glycPD-L1抗体の領域を同定するために、野生型(グリコシル化)PD-L1(PD-L1 WT)およびグリコシル化変種タンパク質N35/3NQ、N192/3NQ、N200/3NQ、およびN219/3NQ(35、192、200、または219位でのグリコシル化部位の1つが、その位置での野生型アスパラギン(N)であるが、他の3つの位置がグルタミン(Q)に変異しており、そのためグリコシル化されていない)(図10A)を、PD-L1ノックダウンBT549細胞において過剰発現させた。ウェスタンブロットによって決定されるように、いくつかのMAbは他のPD-L1変異体と比較してより高い結合レベルを有する特定のPD-L1変異体を認識し、そのようなMAbが部位特異的であることを証明した。例えば、MAb STM073は、変異体N35/3NQ、N192/3NQ、およびN200/3NQに結合したが、変異体N219/3Qには結合せず、この抗体がPD-L1のN35、N192、およびN200領域に結合したがN219には結合しなかったことを証明している(図10B)。さらに、肝臓がん細胞溶解物を使用するウェスタンブロット分析により、STM073などの代表的な抗glycPD-L1抗体に関してPD-L1グリコシル化の差別的パターンが明らかとなった(図10C)。
グリコシル化PD-L1結合抗体のエピトープマッピング
マウスモノクローナル抗glycPD-L1抗体STM073のエピトープマッピングを、CovalX AG社(Switzerland)が実施した。抗glycPD PD-L1抗体全般、特にSTM073 MAbによって認識されるエピトープの性質、例えば線形またはコンフォメーションであるかを決定するために、試験を実施して、PD-L1抗原タンパク質と抗PD-L1抗体との相互作用が、抗原のタンパク質分解によって生成される非構造化ペプチドによって阻害されうるか否かを評価した。PD-L1抗原の十分なタンパク質分解によって生成されるペプチドが、抗体による抗原の結合を阻害することができれば、相互作用はコンフォメーションに基づいておらず、エピトープは線形である。エピトープの配列を決定するためには、抗原の配列から生成された重なり合うペプチドのバンクによる単純な競合アッセイで十分である。あるいは、PD-L1抗原の十分なタンパク質分解によって生成されたペプチドが抗体による抗原の結合を阻害することができなければ、標的のコンフォメーションは、相互作用にとって必要であると決定され、エピトープはコンフォメーションであり、例えば連続(ループなどの空間的コンフォメーションで)または不連続(三次元構造により)である。コンフォメーションエピトープへの結合をさらに解明するために、共有結合標識、ペプチドマッピング、および高解像度質量分析も同様に使用した。
T細胞殺滅アッセイ
T細胞殺滅活性を利用して、本明細書において記述される抗glycPD-L1モノクローナル抗体が腫瘍細胞に及ぼす細胞傷害活性を決定した。従ったプロトコールは以下のとおりである;0日目、グリコシル化野生型PD-L1(PD-L1 WT)発現BT549 RFP標的細胞培養物から血清含有培地を除去して、PBSで丁寧に2回すすいだ。細胞を回収して計数した。細胞浮遊液を遠心分離(1000RPM、4分間)して、細胞沈降物を培養培地に細胞50,000個/mlで浮遊させた。手動のマルチチャンネルピペットを使用して、細胞を平底マイクロプレートのあらゆるウェルに播種した(100μL/ウェル、すなわち、細胞5000個/ウェル)。プレートを室温で30分間放置した後、IncuCyteZOOM(登録商標)生細胞イメージング装置の中に入れて、20分間平衡にした後、初回スキャンを計画した。初回スキャンの開始直後から3時間ごとに、24時間の繰り返しスキャン(10倍対物レンズ)を計画した。細胞のコンフルエンスを、所望のコンフルエンス(例えば20%)が達成されるまで、続く18時間で(終夜)モニターした。
結合アッセイ
本明細書において記述される抗glycPD-L1モノクローナル抗体がPD-1とPD-L1との相互作用を特異的に阻害するか否かを決定するために、以下の結合アッセイを実施した。アッセイの0日目に、血清含有培地をPD-L1発現BT549標的細胞培養物から採取して、D-PBSによって丁寧に2回すすいだ。細胞を採取して計数した。細胞浮遊液を遠心分離(1000RPM、5分間)して、細胞沈降物を細胞50,000個/mlで培養培地に浮遊させた。手動でのマルチチャンネルピペットを使用して、細胞(100μL/ウェル、すなわち、細胞5000個/ウェル)を平底マイクロプレートのあらゆるウェルに播種した。プレートを室温で30分間放置した。その後、細胞を含むプレートを、5%CO2インキュベータにおいて終夜インキュベートした。
PD-L1内在化アッセイ
抗glycPD-L1モノクローナル抗体が、PD-L1内在化および分解を促進するか否かを決定するために、A431細胞を、無血清培地中で一晩インキュベートした後、抗glycPD-L1抗体10μgと共に2日間インキュベートした。次に細胞を回収し、細胞中のPD-L1をウェスタンブロットによって評価した。図13は、STM073とのインキュベーションが、対照(IgG)と比較して細胞におけるPD-L1レベルの低減を示すことを示す。
抗glycPD-L1抗体によるPD-L1の結合は、PD-L1内在化および分解を促進する
図15A~15Cは、BT549-PD-L1細胞上で発現するPD-L1への抗glycPD-L1 MAb STM108の結合後の生細胞イメージング分析を介したPD-L1内在化および分解の例を提供する。図15A~15Cにおいて、抗PD-L1抗体は、実施例11において上述のとおり、pHrodo(商標)レッド Microscale Labelingキット(ThermoFischer Scientific,Rochester,NY)を使用して、赤色蛍光色素pHrodo(商標)レッド(スクシンイミジルエステル(pHrodo(商標)レッド、SE)にコンジュゲートしたSTM108である。緑色染色は、生細胞イメージングを介して撮像した生細胞において酸性区画(リソソーム)を染色する細胞透過性緑色色素であるLysoTracker(登録商標)グリーンDND-26によって染色された細胞を反映する。図15Aは、最初の時点(時間0)で、矢印で示される細胞の強い赤色の細胞内染色によって観察されるように、STM108抗体が細胞に内在化されることを示している。図15Bは、図15Aにおける時間0の2分後の時点での、図15Aに示した同じ細胞における弱められた細胞内赤色染色を示す。図15Cは、図15Aにおける時間0の4分後の赤色細胞内染色の欠如を示し、細胞内のSTM108抗体および/または抗体-抗原複合体が分解したことを反映する。これらの画像は、STM108 Mabなどの抗glycPD-L1抗体が細胞表面上に発現するPD-L1への結合後にPD-L1の内在化および分解を行うことを反映する。
総T細胞と比較した腫瘍細胞における抗glycPD-L1抗体が結合したPD-L1の内在化
抗glycPD-L1抗体を、活性化または非活性化T細胞と比較して細胞表面発現PD-L1の結合後にPD-L1陽性腫瘍細胞に内在化する能力に関して試験した。抗glycPD-L1抗体STM004、STM073、およびSTM108および対照としてのマウスIgGを、末梢血からの非活性化総T細胞、末梢血からの活性化総T細胞、およびPD-L1を発現するNCI-H226細胞と共にインキュベートした。T細胞の活性化に関して、総T細胞をビーズ、例えば抗CD3および抗CD28抗体(例えば、ThermoFisher Scientific,Rochester,NY)に1:1で共有結合によりカップリングさせた不活性な超常磁性ビーズと混合して、抗原提示細胞による刺激を模倣するようにT細胞を刺激した(例えば、A. Trickett et al., 2003, J. Immunol. Methods, 275, Issues 1-2:251-255を参照されたい)。全ての抗体を、pHrodo(商標)レッドによって標識し、内在化を実施例11に記載のように可視化した。図16A~16Dおよび図16E~16Hは、試験したいずれの抗体も非活性化総T細胞または活性化総T細胞に内在化されなかったことを示す。図16I~16Lは、二重機能内在化STM073およびSTM108 MAbが、赤色の細胞内染色を示さなかった標識対照抗体mIgG(図16I)および標識非内在化STM004 MAb(図16J)と比較して、赤色の細胞内染色によって証明されるように、これらの細胞とのインキュベーション後にNCI-H226細胞に内在化されたことを示している。本実施例は、二重機能抗glycPD-L1抗体が、PD-L1発現腫瘍細胞に選択的に内在化されるが、活性化または非活性化T細胞には内在化されないことを証明する。
腫瘍細胞殺滅および腫瘍体積低減におけるPD-L1 ADCの有効性
腫瘍の殺滅および腫瘍体積低減における、細胞毒素MMAEにカップリングさせた抗ヒトglycPD-L1 MAb、すなわちSTM108 MAbを含むADCの有効性を評価するために、in vitroおよびin vivo実験の両方を実施した。STM108-ADCは、MMAE細胞毒素ペイロードをPD-L1発現腫瘍またはがん細胞に特異的に送達するために、本明細書において上記のようにシステインを介してMC-vc-PAB-MMAEに化学的に連結したSTM108 MAbを含む。STM108-ADC(STM108-MC-vc-PAB-MMAE)の測定された物理特性は、以下の通りである。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
非グリコシル化PD-L1と比較してグリコシル化PD-L1に選択的に結合して、グリコシル化PD-L1のPD-1への結合を阻害し、腫瘍細胞上のPD-L1の内在化および分解を促進する単離抗体。
[2]
組み換えにより改変された、キメラ抗体またはヒト化抗体である、上記[1]に記載の単離抗体。
[3]
非グリコシル化PD-L1への前記抗体の結合によって示されるK d の半分より小さいK d でグリコシル化PD-L1に結合する、上記[1]または上記[2]に記載の単離抗体。
[4]
非グリコシル化PD-L1への前記抗体の結合によって示されるK d より少なくとも10倍小さいK d でグリコシル化PD-L1に結合する、上記[3]に記載の単離抗体。
[5]
5~20nMの親和性でグリコシル化PD-L1に結合する、上記[4]に記載の単離抗体。
[6]
前記抗体が、蛍光標識によって直接または間接的に検出可能であり、細胞フローサイトメトリーアッセイにおいて非グリコシル化PD-L1を発現する細胞への抗体結合によって示される平均蛍光強度(MFI)より2倍から10倍高いMFIでグリコシル化PD-L1を発現する細胞に優先的に結合する、上記[1]から[3]のいずれかに記載の単離抗体。
[7]
非グリコシル化PD-L1を発現する細胞への抗体結合によって示されるMFIより3倍~5倍、またはそれより高いMFIでグリコシル化PD-L1を発現する細胞に優先的に結合する、上記[6]に記載の単離抗体。
[8]
配列番号1のH69、S80、Y81、Y112、R113、K162、K124およびS169位のアミノ酸の少なくとも1つを含むグリコシル化PD-L1のエピトープに特異的に結合する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[9]
前記エピトープが、配列番号1の領域V68~V128内または領域L74~Q173内のアミノ酸を含む、上記[8]に記載の単離抗体。
[10]
配列番号1のアミノ酸Y112、R113、およびS117の少なくとも1つを含むグリコシル化PD-L1のエピトープに特異的に結合する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[11]
前記エピトープが、配列番号1の領域D108~V128内のアミノ酸を含む、上記[10]に記載の単離抗体。
[12]
モノクローナル抗体(MAb)STM073またはMAb STM108によって認識されるPD-L1のエピトープに特異的に結合する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[13]
グリコシル化PD-L1への特異的結合に関して、MAb STM073またはMAb STM108と競合するかまたは交叉競合する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[14]
MAb STM073またはMAb STM108の重鎖可変(V H )ドメインまたは軽鎖可変(V L )ドメインを含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[15]
MAb STM073またはMAb STM108の重鎖CDR1~3および/または軽鎖CDR1~3を含む、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[16]
ヒト抗体フレームワーク領域を有する、上記[15]に記載の単離抗体。
[17]
前記重鎖可変ドメイン(V H )が、配列番号3または配列番号19のアミノ酸配列を有する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[18]
V L ドメインが、配列番号11または配列番号27のアミノ酸配列を有する、上記[1]から[7]または[17]のいずれかに記載の単離抗体。
[19]
V H ドメインが配列番号3のアミノ酸配列を有し、V L が配列番号11のアミノ酸配列を有する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[20]
V H ドメインが配列番号19のアミノ酸配列を有し、V L ドメインが配列番号27のアミノ酸配列を有する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[21]
ヒト定常ドメインを含む、上記[17]から[20]のいずれかに記載の単離抗体。
[22]
配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むV H ドメイン、または
配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号9のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むV H ドメイン
を有する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[23]
配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR L1、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR L2、および配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR L3を含むV L ドメインを有する、上記[1]から[7]、または[22]のいずれかに記載の単離抗体。
[24]
配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むV H ドメイン、または
配列番号21のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号23のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むV H ドメイン
を有する、上記[1]から[7]のいずれかに記載の単離抗体。
[25]
配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR L1、配列番号30のアミノ酸配列を有するCDR L2、および配列番号32のアミノ酸配列を有するCDR L3を含むV L ドメインを有する、上記[1]から[7]または[23]のいずれかに記載の単離抗体。
[26]
配列番号2もしくは18のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるV H ドメイン、および/または配列番号10もしくは26のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるV L ドメインを含む、上記[1]から[7]に記載の単離抗体。
[27]
前記V H および/またはV L ドメインをコードするヌクレオチド配列がそれぞれ、配列番号2もしくは18または配列番号10もしくは26のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一である、上記[26]に記載の単離抗体。
[28]
前記V H および/またはV L ドメインをコードするヌクレオチド配列がそれぞれ、配列番号2もしくは18、または配列番号10もしくは26と少なくとも98%同一である、上記[27]に記載の単離抗体。
[29]
ヒト抗体フレームワーク領域を有する、上記[22]から[28]のいずれかに記載の単離抗体。
[30]
ヒト抗体定常ドメインを有する、上記[22]から[29]のいずれかに記載の単離抗体。
[31]
IgG、IgM、IgA抗体、またはその抗原結合断片である、上記[1]から[30]のいずれかに記載の単離抗体。
[32]
Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、一価scFv、二価scFv、二重パラトープ性またはシングルドメイン抗体である、上記[1]から[31]のいずれかに記載の単離抗体。
[33]
二重特異性または二重パラトープ性抗体である、上記[1]から[32]のいずれかに記載の単離抗体。
[34]
造影剤、化学療法剤、細胞傷害剤、抗新生物剤、または放射性核種にコンジュゲートされる、上記[1]から[33]のいずれかに記載の抗体。
[35]
配列番号2または18のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
[36]
配列番号10または26のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
[37]
上記[1]から[32]のいずれかに記載の抗体のV H ドメインおよび/またはV L ドメインをコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
[38]
薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはビヒクル中に上記[1]から[34]のいずれかに記載の抗体を含む組成物。
[39]
上記[1]から[34]のいずれかに記載の単離抗体の有効量を、PD-L1陽性がんを有する対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるPD-L1陽性がんを処置する方法。
[40]
前記PD-L1陽性がんが、乳がん、肺がん、頭頚部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頚がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、上記[39]に記載の方法。
[41]
前記PD-L1陽性がんが、血液のがんである、上記[39]に記載の方法。
[42]
前記単離抗体と併用して、非グリコシル化PD-L1と比較してグリコシル化PD-L1に選択的に結合する第2の単離抗体を投与することを含む、上記[39]から[41]のいずれかに記載の方法。
[43]
前記抗体が、薬学的に許容される組成物中にある、上記[39]から[41]のいずれかに記載の方法。
[44]
前記抗体が、全身、静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、または局所投与される、上記[43]に記載の方法。
[45]
前記単離抗体と併用して、少なくとも第2の抗がん治療を対象に投与することをさらに含む、上記[39]から[44]のいずれかに記載の方法。
[46]
前記第2の抗がん治療が、外科療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、上記[45]に記載の方法。
[47]
抗新生物剤とコンジュゲートして抗体-薬物コンジュゲート(ADC)を産生する、上記[34]に記載の単離抗体。
[48]
前記抗新生物剤が、チューブリン重合化を阻害する薬剤である、上記[47]に記載の単離抗体。
[49]
前記薬剤がメイタンシノイドまたはアウリスタチンである、上記[48]に記載の単離抗体。
[50]
前記メイタンシノイドが、DM1(N2’-デアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)-メイタンシン)、またはDM4(N2’-デアセチル-n2’-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-6-メチルメイタンシンである、上記[49]に記載の単離抗体。
[51]
前記アウリスタチンがモノメチルアウリスタチンE(MMAE)またはモノメチルアウリスタチンF(MMAF)である、上記[49]に記載の単離抗体。
[52]
前記アウリスタチンがMMAEである、上記[51]に記載の単離抗体。
[53]
前記抗体が、マレイミドおよびカプロン酸(MC)結合基に化学的にコンジュゲートされ、これがカテプシン切断可能リンカーに化学的にコンジュゲートされ、これがパラアミノ安息香酸(PAB)スペーサーに化学的にコンジュゲートされ、これがMMAEに化学的にコンジュゲートされ、それによってADCが形成される、上記[52]に記載の単離抗体。
[54]
前記カテプシン切断可能リンカーがバリン-シトルリン(vc)である、上記[53]に記載の単離抗体。
[55]
STM073またはSTM108である、上記[54]に記載の単離抗体。
[56]
STM108である、上記[55]に記載の単離抗体。
[57]
細胞傷害薬に化学的にカップリングされた二重機能抗glycPD-L1抗体を含むADC。
[58]
前記抗体がSTM108またはSTM073である、上記[57]に記載のADC。
[59]
前記細胞傷害薬が、チューブリン重合化を阻害する薬剤である、上記[57]または上記[58]に記載のADC。
[60]
前記薬剤がメイタンシノイドまたはアウリスタチンである、上記[59]に記載のADC。
[61]
前記メイタンシノイドがDM1またはDM4である、上記[60]に記載のADC。
[62]
前記アウリスタチンがMMAEまたはMMAFである、上記[60]に記載のADC。
[63]
前記アウリスタチンがMMAEである、上記[62]に記載のADC。
[64]
前記抗体が、MC結合基に化学的にコンジュゲートされ、これがカテプシン切断可能リンカーに化学的にコンジュゲートされ、これがPABスペーサーに化学的にコンジュゲートされ、これがMMAEに化学的にコンジュゲートされ、それによってADCが形成される、上記[63]に記載のADC。
[65]
前記カテプシン切断可能リンカーがバリン-シトルリン(vc)である、上記[64]に記載のADC。
[66]
前記抗体がSTM108である、上記[65]に記載のADC。
[67]
切断可能リンカーを介してMMAEに化学的にカップリングされた抗glycPD-L1抗体STM108を含むADC。
Claims (44)
- PD-L1に結合する単離抗体であって、
(i) 配列番号4のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むVHドメイン、または
配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号9のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むVHドメイン
を含み、かつ、
配列番号12のアミノ酸配列を有するCDR L1、配列番号14のアミノ酸配列を有するCDR L2、および配列番号16のアミノ酸配列を有するCDR L3を含むVLドメインを含むか、または、
(ii) 配列番号20のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号22のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号24のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むVHドメイン、または
配列番号21のアミノ酸配列を有するCDR H1、配列番号23のアミノ酸配列を有するCDR H2、および配列番号25のアミノ酸配列を有するCDR H3を含むVHドメインを含み、かつ、
配列番号28のアミノ酸配列を有するCDR L1、配列番号30のアミノ酸配列を有するCDR L2、および配列番号32のアミノ酸配列を有するCDR L3を含むVLドメインを含む、
単離抗体。 - 非グリコシル化PD-L1と比較してグリコシル化PD-L1に選択的に結合して、グリコシル化PD-L1のPD-1への結合を阻害し、腫瘍細胞上のPD-L1の内在化および分解を促進する、請求項1に記載の単離抗体。
- キメラ抗体である、請求項1または2に記載の単離抗体。
- 5~20nMの親和性でグリコシル化PD-L1に結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 非グリコシル化PD-L1を発現する細胞への抗体結合によって示されるMFIより少なくとも3倍高いMFIでグリコシル化PD-L1を発現する細胞に優先的に結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離抗体。
- (i)配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメインおよび配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含むか、または
(ii) 配列番号19のアミノ酸配列を含むVHドメインおよび配列番号27のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、
請求項1から5のいずれか一項に記載の単離抗体。 - ヒト抗体定常ドメインを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の単離抗体。
- (i) 配列番号2のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるVHドメイン、および/または配列番号10のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるVLドメインを含むか、
(ii) 配列番号18のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるVHドメイン、および/または配列番号26のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一であるヌクレオチド配列によってコードされるVLドメインを含む、
請求項1~5のいずれか一項に記載の単離抗体。 - 前記VHおよび/またはVLドメインをコードするヌクレオチド配列がそれぞれ、配列番号2もしくは18または配列番号10もしくは26のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一である、請求項8に記載の単離抗体。
- 前記VHおよび/またはVLドメインをコードするヌクレオチド配列がそれぞれ、配列番号2もしくは18、または配列番号10もしくは26と少なくとも98%同一である、請求項8に記載の単離抗体。
- ヒト抗体フレームワーク領域を有する、請求項1、2、4および5のいずれか一項に記載の単離抗体。
- ヒト抗体定常ドメインを有する、請求項8から11のいずれか一項に記載の単離抗体。
- IgG、IgM、IgA抗体、またはその抗原結合断片である、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離抗体。
- Fab’、F(ab’)2、F(ab’)3、一価scFvまたは二価scFvである、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 二重特異性または二重パラトープ性抗体である、請求項1から12のいずれか一項に記載の単離抗体。
- 造影剤、化学療法剤、細胞傷害剤、抗新生物剤、または放射性核種にコンジュゲートされる、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号2及び10のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 配列番号18及び26のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体のVHドメインおよびVLドメインをコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 薬学的に許容される担体中に請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体を含む組成物。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の単離抗体の有効量を含む、PD-L1陽性がんを処置するための医薬組成物。
- 前記PD-L1陽性がんが、乳がん、肺がん、頭頚部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頚がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記PD-L1陽性がんが、血液のがんである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記単離抗体と併用して、非グリコシル化PD-L1と比較してグリコシル化PD-L1に選択的に結合する第2の単離抗体が対象に投与される、請求項21から23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、薬学的に許容される担体中にある、請求項21から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、または局所投与される、請求項21から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記単離抗体と併用して、少なくとも第2の抗がん治療を対象にさらに投与するための、請求項21から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗がん治療が、外科療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 細胞傷害薬に化学的にカップリングされた抗PD-L1抗体を含むADCであって、前記抗PD-L1抗体が、請求項1から16のいずれか一項に記載の単離抗体である、ADC。
- 前記抗体が、以下の(i)または(ii)の単離抗体:
(i) 配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメインおよび配列番号11のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含む、単離抗体;または
(ii) 配列番号19のアミノ酸配列を含むVHドメインおよび配列番号27のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、単離抗体
である、請求項29に記載のADC。 - 前記細胞傷害薬が、チューブリン重合化を阻害する薬剤である、請求項29または30に記載のADC。
- 前記薬剤がメイタンシノイドまたはアウリスタチンである、請求項31に記載のADC。
- 前記薬剤がメイタンシノイドであり、前記メイタンシノイドがDM1またはDM4である、請求項32に記載のADC。
- 前記薬剤がアウリスタチンであり、前記アウリスタチンがMMAEまたはMMAFである、請求項32に記載のADC。
- 前記アウリスタチンがMMAEである、請求項34に記載のADC。
- 前記抗体が、MC結合基に化学的にコンジュゲートされ、これがカテプシン切断可能リンカーに化学的にコンジュゲートされ、これがPABスペーサーに化学的にコンジュゲートされ、これがMMAEまたはMMAFに化学的にコンジュゲートされ、それによってADCが形成される、請求項34に記載のADC。
- 前記カテプシン切断可能リンカーがバリン-シトルリン(vc)である、請求項36に記載のADC。
- 前記抗体が、配列番号19のアミノ酸配列を含むVHドメインおよび配列番号27のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、単離抗体である、請求項30に記載のADC。
- 切断可能リンカーを介してMMAEに化学的にカップリングされた抗glycPD-L1抗体を含むADCであって、前記抗glycPD-L1抗体が、配列番号19のアミノ酸配列を含むVHドメインおよび配列番号27のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む単離抗体である、ADC。
- 前記細胞傷害薬が、アブリン、リシン、リシンA、シュードモナスエクソトキシン、ジフテリア毒素、ゲロニン、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、パクリタキセル、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、ダカルバジン、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンC、シスジクロロジアミン白金(II)(DDP)、シスプラチン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシンから選択される、請求項29または30に記載のADC。
- 前記細胞傷害薬が、腫瘍壊死因子、インターフェロン、神経生長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、インターロイキン-1(「IL-1」)、インターロイキン-2、インターロイキン-6、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、またはマクロファージコロニー刺激因子、および成長ホルモンから選択される、請求項29または30に記載のADC。
- 請求項29から41のいずれか一項に記載のADCの有効量を含む、PD-L1陽性がんを処置するための医薬組成物。
- 前記PD-L1陽性がんが、乳がん、肺がん、頭頚部がん、前立腺がん、食道がん、気管がん、皮膚がん、脳がん、肝臓がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頚がん、精巣がん、結腸がん、直腸がん、または皮膚がんである、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記PD-L1陽性がんが、血液のがんである、請求項42に記載の医薬組成物。
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---|---|---|---|---|
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KR101996019B1 (ko) * | 2016-06-13 | 2019-07-03 | 아이-맵 | 항-pd-l1 항체 및 이것의 사용 |
IL293710B2 (en) | 2016-12-07 | 2024-10-01 | Molecular Templates Inc | Shiga toxin A subunit activator polypeptides, Shiga toxin activator scaffolds and cell-targeting molecules for site-specific conjugation |
EP3573648B1 (en) | 2017-01-25 | 2023-11-22 | Molecular Templates, Inc. | Cell-targeting molecules comprising de-immunized, shiga toxin a subunit effectors and cd8+ t-cell epitopes |
CN111051346A (zh) * | 2017-05-31 | 2020-04-21 | 斯特库伯株式会社 | 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法 |
NZ759442A (en) | 2017-06-01 | 2024-07-05 | Cytomx Therapeutics Inc | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
EP3635007A1 (en) | 2017-06-06 | 2020-04-15 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
FR3078535B1 (fr) * | 2018-03-05 | 2024-02-09 | Peptinov Sas | Composition vaccinale anti-pd-l1 |
KR20200143634A (ko) | 2018-04-17 | 2020-12-24 | 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. | 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드를 포함하는 her2-표적화 분자 |
CN112041348B (zh) | 2018-07-25 | 2023-09-22 | 天境生物科技(上海)有限公司 | 抗cd73抗pd-l1双特异性抗体 |
EP3858862A4 (en) * | 2019-08-29 | 2022-07-13 | RemeGen Co., Ltd. | ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND USE THEREOF |
WO2021055816A1 (en) * | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds |
CA3149621A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding molecules comprising shiga toxin a subunit scaffolds |
WO2022197945A1 (en) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins comprising shiga toxin a subunit scaffolds and cd8+ t cell antigens |
CN114842091B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-05-23 | 广东工业大学 | 一种双目鸡蛋尺寸流水线测定方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015061668A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4957939A (en) | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
US4867973A (en) | 1984-08-31 | 1989-09-19 | Cytogen Corporation | Antibody-therapeutic agent conjugates |
US4472509A (en) | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
US4606855A (en) | 1982-07-26 | 1986-08-19 | Mex Research Associates C/O Leon Reimer | Monoclonal antibody to digoxin |
US4469797A (en) | 1982-09-23 | 1984-09-04 | Miles Laboratories, Inc. | Digoxigenin immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives |
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3330160A1 (de) | 1983-08-20 | 1985-03-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Monoklonaler antikoerper mit hoher affinitaet zum digoxin |
DE3342870A1 (de) | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Digitalis-antikoerper, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur therapie von digitalis-intoxikationen |
US4767720A (en) | 1985-08-29 | 1988-08-30 | Hsc Research Development Corporation | Antidigoxin antibodies |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4938948A (en) | 1985-10-07 | 1990-07-03 | Cetus Corporation | Method for imaging breast tumors using labeled monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5824311A (en) | 1987-11-30 | 1998-10-20 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US4870287A (en) | 1988-03-03 | 1989-09-26 | Loma Linda University Medical Center | Multi-station proton beam therapy system |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
JPH049249A (ja) | 1990-04-27 | 1992-01-14 | Kusuda:Kk | 塗型剤吹き付け機 |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
US5164296A (en) | 1990-08-31 | 1992-11-17 | University Of Maryland At Baltimore | Assay methods involving ouabain |
US5656434A (en) | 1990-12-28 | 1997-08-12 | Suntory Limited | Monoclonal antibody against cardiac glycoside and utilization thereof |
DE69230142T2 (de) | 1991-05-15 | 2000-03-09 | Cambridge Antibody Technology Ltd. | Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US20030148406A1 (en) | 1992-03-17 | 2003-08-07 | David John King | Multivalent antigen-binding proteins |
US5770376A (en) | 1992-12-02 | 1998-06-23 | Biomedical Sciences Research Laboratories, Inc. | Method of diagnosing and treating myocardial infarction and hypertension |
US5801029A (en) | 1993-02-16 | 1998-09-01 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Cytopathic viruses for therapy and prophylaxis of neoplasia |
US5801005A (en) | 1993-03-17 | 1998-09-01 | University Of Washington | Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated |
US5420253A (en) | 1993-09-09 | 1995-05-30 | Willmar Poultry Company, Inc. | Method for purifying egg yolk immunoglobulins |
GB9325182D0 (en) | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
PT744958E (pt) | 1994-01-31 | 2003-11-28 | Univ Boston | Bancos de anticorpos policlonais |
US5861499A (en) | 1994-02-10 | 1999-01-19 | Imclone Systems Incorporated | Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain |
GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
US5760395A (en) | 1996-04-18 | 1998-06-02 | Universities Research Assoc., Inc. | Method and apparatus for laser-controlled proton beam radiology |
US5739169A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Procept, Incorporated | Aromatic compounds for inhibiting immune response |
US6709659B1 (en) | 1996-08-02 | 2004-03-23 | Zymogenetics, Inc. | Antibodies that bind testis-specific insulin homolog polypeptides |
US6406867B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-06-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibody to human endokine alpha and methods of use |
US6709873B1 (en) | 1997-04-09 | 2004-03-23 | Isodiagnostika Inc. | Method for production of antibodies to specific sites of rapamycin |
US6861572B1 (en) | 1997-11-14 | 2005-03-01 | Origen Therapeutics, Inc. | Production of proteins in eggs |
US6913745B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-07-05 | Neuralab Limited | Passive immunization of Alzheimer's disease |
US6982323B1 (en) | 1997-12-23 | 2006-01-03 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins for diagnosis and treatment of diabetes |
US6432673B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-08-13 | Zymogenetics, Inc. | Growth factor homolog ZVEGF3 |
US20020064528A1 (en) | 2000-01-28 | 2002-05-30 | Zhenping Zhu | Antibodies specific to KDR and uses thereof |
US6946546B2 (en) | 2000-03-06 | 2005-09-20 | Cambridge Antibody Technology Limited | Human antibodies against eotaxin |
US6849259B2 (en) | 2000-06-16 | 2005-02-01 | Symphogen A/S | Polyclonal antibody composition for treating allergy |
US6753407B2 (en) | 2000-08-15 | 2004-06-22 | North Carolina State University | Antimicrobial peptides isolated from fish |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
US6891024B2 (en) | 2001-05-24 | 2005-05-10 | The Curators Of The University Of Missouri | Monoclonal antibodies to Sarcocystis neurona and uses therefor |
US6881557B2 (en) | 2001-07-12 | 2005-04-19 | Arrowsmith Technologies Llp | Super humanized antibodies |
DK1575416T3 (da) | 2002-07-19 | 2014-01-13 | Beth Israel Hospital | Fremgangsmåder til diagnosticering af præeklampsi |
EP1725585A2 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Lonza Ltd | Method for producing antibodies |
PL1768999T3 (pl) | 2004-06-30 | 2013-12-31 | Mayo Found Medical Education & Res | Przeciwciało sHIgM12 użyteczne w leczeniu stwardnienia rozsianego |
WO2006117910A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体 |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
WO2007124361A2 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Soluble b7-h1 |
US20080118978A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Takashi Sato | Anti-tumor agent |
BRPI0812913B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | anticorpos monoclonais ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotideo, método para produzir os referidos anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição que os compreende e uso dos mesmos |
US20110053865A1 (en) | 2007-11-27 | 2011-03-03 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
WO2009089149A1 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-16 | The Johns Hopkins University | B7-h1 (cd274) antagonists induce apoptosis of tumor cells |
ES2592216T3 (es) | 2008-09-26 | 2016-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos |
EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
US20120264917A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-10-18 | Ablynx N.V. | Biparatopic protein constructs directed against il-23 |
HUE049647T2 (hu) | 2009-11-24 | 2020-09-28 | Medimmune Ltd | Targetált kötõdõ ágensek B7-H1 ellen |
WO2011109246A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | The J. David Gladstone Institutes | Antibody specific for apolipoprotein and methods of use thereof |
AU2012296576B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-09-07 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to antibodies to staphylococcal protein a |
SG11201402603WA (en) | 2011-11-28 | 2014-06-27 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
KR102284247B1 (ko) | 2012-05-31 | 2021-08-03 | 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질 |
CA3139031A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
ES2927567T3 (es) | 2013-09-13 | 2022-11-08 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico |
LT3083686T (lt) | 2013-12-17 | 2020-01-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžinių ligų gydymo būdai naudojant pd-1 ašies rišimosi antagonistus ir taksanus |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
WO2016160792A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof |
CR20180151A (es) | 2015-10-02 | 2018-05-25 | Hoffmann La Roche | Antcuierpos anti-pd1 y métodos de uso |
KR20230031373A (ko) * | 2016-03-29 | 2023-03-07 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 면역체크포인트 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 선택하는 방법 |
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-
2022
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015061668A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Joseph W. Kim and Joseph Paul Eder,Prospects for targeting PD-1 and PD-L1 in various tumor types.,Oncology (Williston Park),2014年11月11日,Vol.28, Suppl.3,p.15-28 |
Kathleen M. Mahoney et al.,PD-L1 Antibodies to Its Cytoplasmic Domain Most Clearly Delineate Cell Membranes in Immunohistochemical Staining of Tumor Cells.,Cancer Immunol. Res.,2015年11月06日,Vol.3, No.12,p.1308-1315,doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0116 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017241440A1 (en) | 2018-10-04 |
TW201739767A (zh) | 2017-11-16 |
AU2017241440B2 (en) | 2024-06-27 |
TW202248217A (zh) | 2022-12-16 |
CA3017608A1 (en) | 2017-10-05 |
KR20180129872A (ko) | 2018-12-05 |
US11660352B2 (en) | 2023-05-30 |
CN109195991B (zh) | 2023-10-31 |
MX2018011939A (es) | 2019-05-20 |
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