JP7232235B2 - レボドパおよびカルビドパ経腸用ゲル剤ならびに使用方法 - Google Patents
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Description
本セクションおよび開示全体で使用されるセクションの標題は、本発明を限定するものではない。
本開示は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が水系担体に懸濁された治療上有効量で存在する十二指腸内投与用のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、担体中の前記レボドパ活性剤および前記カルビドパ活性剤が、室温(例えば、約20℃から約25℃、例えば約22℃)で約4500cps以下の高剪断粘度および冷蔵貯蔵条件下(例えば、約2℃から約8℃、例えば5℃)で約45000cps未満の低剪断粘度を有することを特徴とする医薬組成物に関する。さらにまたはあるいは、医薬組成物(すなわち、水系担体にレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が懸濁されたもの)は、低剪断粘度:高剪断粘度の比率が約10以上であることができる。特に、水系担体にレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が懸濁したものは、室温(例えば、約20℃から約25℃、例えば約22℃)で約4500cps以下の高剪断粘度および冷蔵貯蔵条件(例えば、約2℃から約8℃、例えば5℃)下で約45000cps以上の低剪断粘度、ならびに低剪断粘度:高剪断粘度の比率約10以上を有することができる。当該医薬組成物は、貯蔵寿命を通じて前記の低剪断粘度および高剪断粘度を有することができる。本明細書で使用される場合、「貯蔵寿命」には、少なくとも約2週間、例えば、少なくとも約5週間、少なくとも約10週間、少なくとも約15週間、または少なくとも約20週間などがある。例えば、当該医薬組成物は、それの貯蔵寿命を通じて、約4300から4400cpsの高剪断粘度(約22℃で)および約49600cpsの低剪断粘度(約5℃で)を有することができる。
本開示はさらに、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関する。各種態様において、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が医薬組成物中に治療上有効量で存在するような好適な量で、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を提供することを含み得る。レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えて、スラリーを製造しても良い。そのスラリーには、本明細書に記載のように1以上の懸濁剤(例えば、NaCMC)を加えて懸濁液を形成することができる。その懸濁液には、酸素レベルを低下させるために、N2吹き込みを行っても行わなくても良い。特には、懸濁液にN2吹き込みを行うことができる。適宜に、懸濁液を脱気して、捕捉された窒素や空気を懸濁液から除去することができる。次に、懸濁液を、本明細書に記載のような低酸素透過性または酸素不透過性容器に入れることができる。適宜に、脱酸素剤も同様に、懸濁液に加えることができる。有利には、懸濁液のN2吹き込みと低酸素透過性容器の使用の組み合わせにより、組成物に存在する初期溶存O2および貯蔵中の組成物へのO2侵入の量の両方を減らすことで、化学的安定性の高くなった医薬組成物を得ることができる。
(ii)D90が、約11μm以下、約9μm以下、約7μm以下、約5μm以下、または約3μm以下であることができる。
本開示はさらに、患者に対して高濃度レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病および関連状態の治療方法に関するものである。高濃度レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物は、例えば各5.0mL体積当たりレボドパ約200mgおよびカルビドパ1水和物約50mgを含む液体もしくは粘稠液体を含むことができる。
本開示の治療方法は、レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤の投与に加えて、パーキンソン病治療のための1以上の治療剤を投与することをさらに含んでいても良い。1実施形態において、前記追加の治療剤は、カルビドパ活性剤と異なるデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、ベンセラジド)、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(「COMT」)阻害剤(例えば、エンタカポンおよびトルカポン)、およびモノアミンオキシダーゼA(「MAO-A」)またはモノアミンオキシダーゼB(「MAO-B」)阻害剤(例えば、モクロベミド、ラサギリン、セレギリンおよびサフィナミド)からなる群から選択される。1態様において、前記追加の治療剤は、カルビドパ活性剤以外のデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、COMT阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、MAO-A阻害剤からなる群から選択される。別の態様において、別の治療剤は、MAO-B阻害剤からなる群から選択される。
本開示は、カルビドパ活性剤を含む1以上の医薬製剤を含むキット;レボドパ活性剤を含む1以上の医薬製剤を含むキット;およびレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤の両方を含む1以上の製剤を含むキットに関するものでもある。そのキットにおいて、医薬製剤は、低O2透過性バッグ中に、別個にまたは一緒に存在することができる。その医薬製剤は、組成物全体の約4.0重量パーセントの量での高濃度のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤、例えばレボドパ活性剤;および組成物全体の約1.0重量%の量でのカルビドパ1水和物活性剤を含むことができる。そのキットは、パーキンソン病または関連する状態を有する患者を治療するための、1以上の別の治療剤および/または説明書、例えばキット使用の説明書を含んでいても良い。
下記の非限定的実施例が、本開示をさらに説明するために提供される。下記の実施例で使用される略称には、次のものなどがある。
医薬組成物の調製
高濃度(「HC」)レボドパ活性剤/カルビドパ活性剤医薬組成物を、図1に示したように、下記に記載のように調製した。
実験室で前作業を行って、一定の粘度を達成するのに必要なNaCMC700:NaCMC2000の比率を確立した。粘度は、24.1 1/sで22℃(「高剪断粘度」とも称される);および0.1 1/sで5℃(「低剪断粘度」とも称される)という2点で回転式粘度計を用いて測定した。次に、適切な量のNaCMC2000およびNaCMC700を分配し、ホッパーに加え、その後、NaCMCをホモジナイザータンクに送り、高剪断で混和した。次に、ゲルを脱気し、肉眼で調べて、NaCMCが溶解していることを確認した。この際に、粘度測定のためにゲルのサンプリングも行った。
ゲルに窒素を吹き込んで、API(レボドパおよびカルビドパ)を加える前に大半の酸素を除去した。インライン酸素プローブを介して、プロセスを通じて酸素濃度をモニタリングした。
別の容器で、レボドパおよびカルビドパの半量を水に加え、1個のオーバーヘッド羽根および1個のボトム駆動羽根を用いて混和した。この方法は、低剪断と考えられる。あるいは、オーバーヘッド羽根をホモジナイザーに置き換えて、高剪断混和とすることができる。そのスラリーを用いて、APIを湿らせ、塊破砕を行った。そのプロセスが終了した後、スラリーをホモジナイザータンクに移した。
これは、スラリーおよびNaCMCゲルからのAPIを高剪断下に混和して、均一懸濁液を得るものである。タンクに窒素を吹き込んで、スラリー移動の際に最初に導入された酸素レベルを低下させた。
レボドパおよびカルビドパの他方の半量を水に加え、段階1.3におけるプロセスと同様に混和した。
第2のスラリーからのAPIを、段階1.4の場合と同じ条件でゲル懸濁液の残りと混和した。窒素をタンクに吹き込んで、スラリー移動によって最初に導入された酸素レベルを低下させた。
ゲル懸濁液を脱気して、ゲルから捕捉された窒素または空気を除去した。
最初に、ゲル懸濁液を押し入れる前に、充填ラインに窒素を流した。ゲル懸濁液55から61gを、ティスポーザブル薬剤リザーバー(DDR)に充填した。天秤を用いて、一定間隔で充填重量をチェックした。充填ノズルで酸素読み取りを行った(二つの事例研究について、吐出端で読み取りを行った。)。
DDRにラベルを施し、7個のDDRを保持するキットに包装した。そのキットは、製剤を光から保護するものである。次に、それらのキットを冷凍庫に入れた。
高濃度医薬組成物の安定性
2.1-高濃度(HC)製剤を商業的規模の装置で作って、窒素吹き込みプロセス時間および混和効率を改善した。製造プロセス全体は実施例1と同様であった。HC製剤粘度範囲に関して、高粘度を選択して、良好な物理的安定性を確保した。そのバッチを試作のDDR(ディスポーザブル薬剤リザーバー)バッグ(筐体なし)に充填し、安定状態で置いた。そのバッグは、厚さ0.3mmのEVA/EVOH/EVA複層フィルム製であった。このバッチは、15週間の安定性試験を通じて、それの化学的および物理的安定性を維持した。
バッチ含有量均一性-医薬組成物100mLを、充填操作の最初、中間時点および最後にカセットに充填し、それらはそれぞれタンクの底部、中央部および頂部を表す。次に、これらのカセットについてアッセイを行なったところ、結果は、バッチの内容物が均一であることを表している。
製造後、充填されたDDRバッグを冷凍し、-20℃で保存した。次に、15週間安定性試験のため、試験用バッグを5℃に置いた。サンプルを0、8および15週間評価した。さらに、次に、5℃で8週間または15週間経過した後、サンプルの一部を75%相対湿度(%RH)で30℃に置き、24時間および48時間時点で試験を行った。アッセイ、不純物、pHおよび粘度を全て調べた。結果を下記の表5にまとめてある。
分配内容物の均一性(UDC)法を用いて、投与されるゲル中でのAPI濃度を得た。これは、ポンプによって送達されるゲル各5g当たり、患者が何を投与されることになるかをシミュレートするものであり、一つのDDRの消費を通じて一定量の薬剤の投与を患者が受けるようにする。15週間安定性を通じて、各時間点で試験を行った。その試験に使用したAPIの粒径分布は、本明細書で言及の粒径範囲内であった。結果を、下記の表6(レボドパ)および7(カルビドパ)にまとめてある。
ミニ豚での医薬組成物の治療効果
高濃度L-ドパ/カルビドパ経腸用ゲル剤を低濃度L-ドパ/カルビドパ経腸用ゲル剤と比較し、次のようにして試験を行った。ミニブタ4頭の各群に、交差試験設計でカーボポール担体中のLCL-ドパ/カルビドパ経腸用ゲル剤、HCL-ドパ/カルビドパ経腸用ゲル剤、またはL-ドパ/カルビドパを投与した。ミニ豚4頭のそれぞれに、週の第1日に1種類の製剤を投与し、次に1週間の休薬期間を設け、その後第2の製剤を投与した。さらに1週間の休薬期間後に同じミニ豚に第3の製剤を投与した。
群:LC;HC;カーボポール;
ボラス用量:30分かけての2.53mg/kgボラス用量;
輸液用量:6時間かけての8.54mg/kg。
LC=0.253mL/kg/時(例えば:10kgブタ=2.53mL/時ポンプ速度);
HC=0.127mL/kg/時(例えば:10kgブタ=1.27mL/時ポンプ速度);
カーボポール=0.127mL/kg/時(例えば:10kgブタ=1.27mL/時ポンプ速度)。
LC=0.071mL/kg/時(例えば:10kgブタ=0.71mL/時ポンプ速度);
HC=0.0355mL/kg/時(例えば:10kgブタ=0.355mL/時ポンプ速度);
カーボポール=0.0355mL/kg/時(例えば:10kgブタ=0.355mL/時ポンプ速度)。
ヒト被験者でのさらなる生物学的利用能試験
上記実施例3で論じたLCおよびHC製剤の生物学的利用能をさらに調べるため、合計12名の被験者を非盲検単回投与無作為交差試験に参加させて、LCおよびHC製剤の生物学的利用能を調べた。各被験者には、絶食条件下に第1日および第4日の午前にレボドパ(200mg)およびカルビドパ1水和物(50mg)の単回投与を行った。被験者は、市販のLC製剤および市販のHC製剤の二連に、等しい頭数で無作為に割り当てた。携帯型輸液ポンプに連結された経鼻空腸管を介して30分間の期間にわたって、各用量を投与した。LC製剤投与を受ける患者には、10.0mL用量を投与した。HC製剤投与を受ける患者には、5.0mL用量を投与をすることで、LCまたはHC製剤のいずれを投与するかに拘わらず、等量の薬剤を送達した。被験者は約6日間拘束した(登録日から第5日)。第1日および第4日に投与した後に、レボドパ、カルビドパおよび3-O-メチルドパアッセイ用の連続血液検体を採取した。採血時間には、0時間(投与前)、輸液開始から5、10、15、30、45分後、輸液開始から1、1.5、2、3、4、6、8、12および24時間後などがある。レボドパの生物学的利用能を、下記の表10および図4にまとめてある。
沈降および貯蔵安定性
ストークスの法則を用いて、粒子沈降、従ってHC製剤の物理的安定性を評価することができる。ストークスの法則は、連続粘稠液体中にある粒子に加わる3種類の力:浮力、けん引力および重力を考慮する。力が均衡し、正味の加速がない場合、粒子は、下記式によって与えられる最終速度もしくは沈降速度に達する。
酸素の効果
高濃度製剤は、製造時に酸素パージして、低酸素透過の容器中で保存することができる。これは、環境酸素条件で製造および保存される製剤と比較して分解速度を大幅に低下させるものである。包装次第では、ディスポーザブル薬剤リザーバーは、充填時に非常に低い酸素含有量を有することが可能である。これらのDDRは、硬殻の外容器、内部包装、および管/コネクターからなる。内部バッグは、最終薬剤製品ゲルのO2含有量を維持するのに役立つ。EVA/EVOH/EVAバッグは、非常に低いO2透過率を有する(EVA/EVOH/EVAシートフィルムの酸素透過速度は約0.95cc/(100インチ2*日)であった。)。図11は、LCおよびHCゲル製剤を2から8℃で厚さ0.3mmのEVA/EVOH/EVAバッグで15週間放置した時のDHPA分解生成物の蓄積を示すものである。さらに、N2吹き込みを製造プロセスで使用して、酸素をパージすることができる。N2吹き込みおよび低O2透過率EVA/EVOH/EVAバッグの組み合わせは、非常に低い全体的O2含有量を確保するものである。
実施形態1:レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水系担体に懸濁させた十二指腸内投与のためのレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を含む医薬組成物であって、担体中のレボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤が室温で約4500cps以下の高剪断粘度および冷蔵条件下での約45000cps以上の低剪断粘度および低剪断粘度/高剪断粘度比10以上を有することを特徴とする医薬組成物。
Claims (18)
- 十二指腸内投与のための医薬組成物であって、
(a)組成物全体の4.0重量/重量%の量のレボドパ活性剤;
(b)組成物全体の1.0重量/重量%の量のカルビドパ1水和物活性剤;
(c)1以上のポリマー系懸濁剤であって、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される懸濁剤;ならびに
(d)水
を含み、前記医薬組成物が、
(i)22℃および24.1s-1で4500cps以下の高剪断粘度;
(ii)5℃および0.1s-1での45000cps以上の低剪断粘度ならびに;
(iii)低剪断粘度/高剪断粘度比10以上
を有する医薬組成物。 - 前記1以上のポリマー系懸濁剤がナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記水の濃度が、組成物全体の0重量/重量%を超え95重量/重量%までの量である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が0.04重量/重量%/週より大きい速度でのDHPAへの分解を受けない、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が0.04重量/重量%/週より大きい速度でのDHPPAへの分解を受けない、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.6μg/g/週より大きい速度でのヒドラジンを生じる分解を受けない、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が低酸素透過性の一次または二次容器に入っている、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 酸素不透過性封入容器が中に入っているディスポーザブル薬剤リザーバー中に請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む医薬製剤であって、前記酸素不透過性封入容器が不活性ガスでパージされ、脱酸素剤が加えられている医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、治療上有効な形で組成物を送達することができる連続輸液ポンプでの使用に好適である、請求項8に記載の医薬製剤。
- レボドパ活性剤およびカルビドパ活性剤を水に加えてスラリーを形成すること;
前記スラリーをヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される1以上のポリマー系懸濁剤に加えて、懸濁液を形成すること;および
前記懸濁液についてN2吹き込みを行うこと
を含む、前記請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。 - 前記懸濁液を低酸素透過性容器に入れることをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記懸濁液を形成する前に、前記レボドパ活性剤は、
(i)D50が5μm以下;
(ii)D90が11μm以下;および
(iii)D100が22μm以下
の粒径分布を有し、
前記カルビドパ1水和物活性剤は、
(i)D50が3μm以下;
(ii)D90が7μm以下;および
(iii)D100が21μm以下
の粒径分布を有する、請求項10または11に記載の方法。 - 処置を必要とする患者におけるパーキンソン病の治療のための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも16時間の期間にわたり前記医薬組成物を実質的に連続投与するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 少なくとも24時間の期間にわたり前記医薬組成物を実質的に連続投与するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、酸素不透過性封入容器が中に入っているディスポーザブル薬剤リザーバー中の医薬製剤で投与されるものであり、前記酸素不透過性容器が、不活性ガスでパージされ、および脱酸素剤が加えられている請求項13から15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の医薬組成物を含むキット。
- 請求項8または9に記載の医薬製剤を含むキット。
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