KR20170103967A

KR20170103967A - 레보도파 및 카르비도파 장내 겔 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20170103967A
Application number: KR1020177022953A
Authority: KR
Inventors: 라즈쿠마르 콘지바람; 알렉산드루 데아크; 예 황; 신 이. 맥키; 랜디 에이. 멘지스; 제인 비. 짐머맨
Original assignee: 애브비 인코포레이티드
Priority date: 2015-01-20
Filing date: 2016-01-20
Publication date: 2017-09-13
Also published as: JP7232235B2; PH12017501304A1; RU2017129375A; IL253487A0; WO2016118556A1; JP2021073186A; US10117843B2; MA41377A; US20210046029A1; MX2017009325A; BR112017015613A2; EP3247330A1; RU2017129375A3; CN107427463A; AU2016209420A1; US20160206584A1; BR112017015613B1; CN116036064A; JP2018503686A; CA2974203A1

Abstract

본 개시는 (a) 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 개선된 약제학적 조성물, (b) 약제학적 조성물을 제조하는 방법, 및 (c) 파킨슨병을 앓는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병 및 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

레보도파 및 카르비도파 장내 겔 및 사용 방법

본 개시는 (a) 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 개선된 약제학적 조성물, 및 (b) 파킨슨병(Parkinson's disease)을 앓는 대상체에게 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병 및 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

파킨슨병은 신경전달물질 도파민(즉, 3,4-디하이드록시페네틸아민)의 뇌내 감소된 수준을 특징으로 하는 만성 및 진행성 신경변성 질환이다. 현재 L-도파의 투여가 파킨슨병을 앓는 환자를 치료하는데 가장 효과적인 치료법이다. 도파민과 달리 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있는 L-도파는 촉매작용에 의해 뇌에서 도파민으로 전환되어 도파민 수준의 증가를 초래한다:

[화학식 I]

L-도파의 도파민으로의 전환은, L-도파의 도파민으로의 중추뿐만 아니라 말초 대사를 촉진시키는 도처에 존재하는 효소인, 방향족 L-아미노산 데카복실라제에 의해 촉매작용된다. 비교적 다량의 L-도파가 뇌에서 치료적으로 효과적인 도파민 수준을 달성하는데 요구된다. 이러한 다량의 L-도파의 투여는 일부 환자에서 구역질을 유발할 수 있는 말초 도파민 수준의 상승을 초래한다. 이러한 문제를 해결하기 위해, L-도파는 일반적으로 말초 방향족 L-아미노산 데카복실라제 억제제, 예를 들면, 카르비도파(즉, (2S)-3-(3,4-디하이드록시-페닐)-2-하이드라지노-2-메틸프로판산)와 공-투여된다:

[화학식 II]

카르비도파와 L-도파의 공-투여는 L-도파의 도파민으로의 말초 대사를 억제하며, 이는 치료적으로 효과적인 반응을 위해 필요한 L-도파의 용량을 상당히 감소시키고, 관련된 부작용을 감소시킨다.

그러나, L-도파 및 카르비도파가 공-투여된 경우에도, 혈장에서 L-도파의 반감기가 비교적 짧기 때문에 뇌에서 목적하는 도파민 수준을 일관되게 유지하는 것은 어렵다. 또한, 질병이 진행됨에 따라 뇌에서 도파민 수준의 변동성에 대한 다수의 환자의 내성이 감소한다. 도파민 수준의 변동성을 감소시키는데 효과적인 하나의 접근법은 상품명, 듀오도파(DuoDopa)®로 공지된 L-도파/카르비도파 겔의 조정 가능한 용량의 지속적인 장내 전달이다. 듀오도파®는 수성 겔 중 L-도파/카르비도파 일수화물(4:1 비의 L-도파 대 카르비도파 일수화물)의 현탁액이다. 겔은 경피적 내시경 위조루술(percutaneous endoscopic gastrostomy) 포트를 통해 삽입된 공장 튜브(jejunal tube)를 통해 근위 소장으로 전달된다. 듀오도파®는 일회용 약물 저장소(disposable drug reservoir; "DDR")에 패키징되고, 소프트웨어-제어된 외래 주입 펌프를 통해 지속적으로 투여된다. L-도파 및 카르비도파가 수 십년 동안 파킨슨병을 치료하기 위해 공-투여되었지만, 장내로 겔 조성물을 전달하는 보다 가볍고, 보다 소형의 신형 주입 펌프에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 현재 상업적으로 이용 가능하지 않다.

듀오도파® L-도파/카르비도파 장내 겔의 현재 조성물은 지속적인 장내 투여를 위한 겔이다. 장기 투여를 위해, 겔은 내부 장내/공장 튜브와 함께 경피적 내시경 위조루술 튜브를 통해 이동식 펌프로 십이지장 또는 상부 공장으로 직접 투여된다. 듀오도파® 1 ml당 20 mg의 레보도파 및 5 mg의 카르비도파 일수화물을 함유한다. 듀오도파®의 현재 상업적 성공에도 불구하고, 생성물은 (1) 저장 및 투여 동안 약물 입자의 침강 위험, (2) 하이드라진 형성을 초래하는 카르비도파의 화학적 불안정성을 포함하는, 생성물 제조상의 제한이 있다.

따라서, 파킨슨병과 같은 운동 장애를 효과적으로 치료하기 위해 뇌에서 지속적이고 일관된 도파민 수준을 제공할 수 있는 개선된 제형 및 방법에 대한 지속적인 요구가 존재한다. 본 개시는 이러한 개선된 제형 및 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 개시는 십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 레보도파 활성제는 조성물의 약 4 중량/중량 퍼센트(w/w%)의 양으로 제공되며, 카르비도파(예를 들면, 카르비도파 일수화물)는 조성물의 약 1 중량/중량 퍼센트의 양으로 제공되며, 레보도파 및 카르비도파는 수성 담체 중에 현탁된다. 약제학적 조성물은 냉장 조건 하의 보관 및/또는 실온(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서의 전달(예를 들면, 펌프를 통해 전달됨)을 위해 적합한 목적하는 점도를 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 십이지장내 투여를 위해 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물)는 각각 조성물의 약 4 중량/중량 퍼센트 및 1 중량/중량 퍼센트의 양으로 제공되고, 수성 담체 중에 현탁된다. 약제학적 조성물은 냉장 조건 하의 보관 및/또는 실온(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서의 전달(예를 들면, 펌프를 통해 전달됨)을 위해 적합한 목적하는 점도를 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 본 발명의 약제학적 조성물, 특히, 예를 들면, 하기 실시예 1 및 도 1에 개시된 바와 같은 고농도 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 이들 및 추가의 구현예는 본원에 추가로 기재되어 있다.

본 개시의 추가 이점은 본 특허 출원을 판독함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 하기 단락에 기재된 개시의 구현예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.

도 1은 본 발명의 예시적인 약제학적 제형을 제조하기 위한 제조 공정 흐름도이다.
도 2는 미니-피그(mini-pig)에서 2개의 비교측정기(comparator)에 대한 본 발명의 예시적인 약제학적 조성물의 L-도파 혈중 수준 시간-농도 프로파일을 나타내며, 모두 6시간 지속 주입으로 주어진다.
도 3은 미니-피그에서 2개의 비교측정기에 대한 본 발명의 예시적인 약제학적 조성물의 카르비도파 혈중 수준 시간-농도 프로파일을 나타내며, 모두 6시간 지속 주입으로 주어진다.
도 4는 투여 후 다양한 시점에서 12명의 사람 대상체의 평균 레보도파 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 투여 후 다양한 시점에서 12명의 사람 대상체의 평균 카르비도파 혈장 농도를 나타낸다.
도 6은 레보도파 및 카르비도파가 pH 4.5 배지에 용해되는 용해율을 나타낸다.
도 7은 레보도파 및 카르비도파가 pH 6.8 배지에 용해되는 용해율을 나타낸다.
도 8은 2℃ 내지 8℃에서의 15주 보관 동안 저농도 및 고농도 겔 제형의 3,4-디하이드록시페닐아세톤(DHPA)으로의 분해를 도표로 보여준다.
도 9는 2℃ 내지 8℃에서의 15주 보관 동안 저농도 및 고농도 겔 제형의 2-메틸-3-(3,4-디하이드록시페닐)프로판산(DHPPA)으로의 분해를 도표로 보여준다.
도 10은 2℃ 내지 8℃에서의 15주 보관 동안 저농도 및 고농도 겔 제형의 하이드라진으로의 분해를 도표로 보여준다.
도 11은 DHPA(패널 A) 및 DHPPA(패널 B) 분해 생성물의 축적에 대한 상이한 패키지에서의 산소 스캐빈저(scavenger)의 효과를 보여준다. 범례에서의 약어는 하기 의미를 갖는다: 1X = 2 w/w% 레보도파, 0.5 w/w% 카르비도파; 2X = 4 w/w% 레보도파, 1.0 w/w% 카르비도파; EVA = EVA/EVOH/EVA 물질로부터 제조된 용기 밀봉 백; Smiths = 스미스 메디칼 카세트 저장소(Smiths Medical cassette reservoir)에 사용된 PVC 백; OW + Scav = 오버랩핑된(overwrapped) 알루미늄 포일 파우치 내부에 산소 스캐빈저가 있음.

이 서면 기술은, 최적의 모드를 포함하여, 본 발명을 개시하기 위해, 그리고 또한 개시된 약제학적 조성물, 키트, 약제학적 투여형 중 어느 것을 제조하고 사용하는 것, 및 개시된 방법 또는 공정 중 어느 것을 수행하는 것을 포함하여, 당업자가 본 발명을 실시할 수 있게 하기 위해 예시를 사용한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 한정되며, 당업자에게 발생하는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는 이것이 청구범위의 문자 언어와 상이하지 않은 요소를 갖거나 동등한 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

I. 정의

이 섹션에 사용된 섹션 제목 및 전체 개시내용은 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

숫자 범위가 열거된 경우, 범위 내의 각각의 개재 숫자는 동일한 정확도로 명백히 고려된다. 예를 들면, 범위 6 내지 9의 경우, 숫자 7 및 8은 6 및 9과 더불어 고려되며, 범위 6.0 내지 7.0의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9 및 7.0이 명백히 고려된다. 동일한 방식으로, 모든 열거된 비는 또한 더 넓은 비 내에 속하는 모든 하위-비(sub-ratio)를 포함한다.

단수형("a", "an" 및 "the")은, 맥락상 달리 명백히 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다.

본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B"를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "약"은 일반적으로 당업자가 열거된 값과 동등한 것(즉, 동일한 기능 또는 결과를 가짐)으로 여길 수의 범위를 지칭한다. 다수의 경우에, 용어 "약"은 가장 가까운 유효 숫자로 반올림된 숫자를 포함할 수 있다.

맥락상 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다(comprise(s))" 및 "포함하는(comprising)"은, 이들이 배타적이라기보다는 포괄적으로 해석되어야 하고, 출원인은 하기 청구범위를 포함하여, 본 특허를 이해하는데 있어서 각각의 이들 용어가 그렇게 해석되도록 의도한다는 분명한 이해 및 근거 하에 사용된다.

용어 "개선하다(improve)" 및 "개선하는(improving)"은 약학 또는 의학 분야의 숙련가에게 평범하고 통상적인 의미를 가지며, 구체적으로는 파킨슨병의 효과를 완화시키거나, 파킨슨병의 증상 또는 부작용을 감소시키거나 경감시키는 것을 포함한다.

용어 "환자"는 포유동물 및 사람, 특히 사람을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 투여와 양립될 수 있는, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 보존제, 항산화제, 코팅물, 등장제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 용어 "수성 담체"는 용매가 물인 약제학적으로 허용되는 담체를 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 형성된 산 부가 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸-바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가 염; 및 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염.

용어 "감소하다(reduce)" 및 "감소하는(reducing)"은 약학 또는 의학 분야의 숙련가에게 평범하고 통상적인 의미를 가지며, 구체적으로는 운동이상증(dyskinesia) 또는 환각(hallucination)과 같은 파킨슨병 증상 또는 부작용의 발생 수, 지속기간 또는 강도를 줄이거나 감소시키는 것을 포함한다.

용어 "치료적 유효량"은, 파킨슨병 또는 관련 질환으로 고통 받고 있거나 파킨슨병 또는 관련 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 투여될 때, 단독으로 또는 추가의 치료제와 함께, 파킨슨병 또는 관련 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은, 예를 들면, 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여형, 치료되는 질환 및 이의 중증도, 및 치료될 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 것이다.

용어 "치료하다(treat)" 및 "치료하는(treating)"은 약학 또는 의학 분야의 숙련가에게 평범하고 통상적인 의미를 가지며, 구체적으로는 삶의 질을 개선시키거나 또는 파킨슨병의 증상 또는 부작용을 감소시키는 것을 포함한다.

II. 약제학적 조성물

본 개시는 십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 치료적 유효량으로 존재하고, 수성 담체 중에 현탁되고, 담체 내 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 실온(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 25℃, 예를 들면, 약 22℃)에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 보관 조건 하에(예를 들면, 약 2℃ 내지 약 8℃, 예를 들면, 5℃에서) 약 45000 cps 이상의 저전단 점도를 가짐을 특징으로 한다. 추가로 또는 대안적으로, 약제학적 조성물-즉, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 그 안에 현탁된 수성 담체-은 약 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가질 수 있다. 특히, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 그 안에 현탁된 수성 담체는 실온(예를 들면, 약 20℃ 내지 약 25℃, 예를 들면, 약 22℃)에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 보관 조건 하에(예를 들면, 약 2℃ 내지 약 8℃, 예를 들면, 5 ℃에서) 약 45000 cps 이상의 저전단 점도, 및 약 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가질 수 있다. 약제학적 조성물은 저장 수명 내내 상기 언급된 저전단 점도 및 고전단 점도를 가질 수 있다. 본원에 사용된 "저장 수명"은 적어도 약 2주, 예를 들면, 적어도 약 5주, 적어도 약 10주, 적어도 약 15주, 또는 적어도 약 20주를 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 저장 수명 내내 약 4300 cps 내지 4400 cps(약 22℃에서)의 고전단 점도, 및 약 49600 cps(약 5℃에서)의 저전단 점도를 가질 수 있다.

저전단 점도 및 고전단 점도 둘 모두는 당업계에 공지된 일상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 본원에 개시된 조성물 및 제형의 점도 측정을 위해, 저전단 점도는 약 5℃의 온도 및 약 0.1 sec^-1의 전단 속도에서 약 9 mL의 샘플로 측정되어야 한다. 점도가, 예를 들면, 브룩필드 모델(BROOKFIELD Model) LV 점도계(예를 들면, 온도 프로브(temperature probe) 및 물 재킷 어셈블리(water jacket assembly) SC4-45Y를 갖춘 샘플 챔버 SC4-13R)에서 측정되는 경우, 시험은 SC4-31 모델 스핀들(spindle)로 수행되어야 한다. 다른 장비가 사용되는 경우, 상응하는 치수 및 사양의 스핀들이 그에 맞춰 대체될 수 있다.

고전단 점도는 약 22℃의 온도 및 약 24.1 sec^-1의 전단 속도에서 약 16 mL의 샘플로 측정되어야 한다. 점도가, 예를 들면, 볼린(BOHLIN) 모델 88 BV 회전 점도계에서 측정되는 경우, 시험은 C25 실린더/스핀들 시스템으로 수행되어야 한다. 다른 장비가 사용되는 경우, 상응하는 치수 및 사양의 스핀들이 그에 맞춰 대체될 수 있다.

다양한 양태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물)의 치료적 유효량은 각각 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 및 1.0 중량/중량 퍼센트일 수 있다.

이전에 언급된 바와 같이, 주입을 위한 생리학적으로 허용되는 pH에서의 L-도파 및 카르비도파의 본질적으로 낮은 수용해도는 개선된 약제학적 조성물 및 치료 방법의 개발에 중요한 기술적 과제를 제시한다. 이러한 과제는, 예를 들면, 요구되는 pH 한계 내에서 제형 안정성을 달성하는데 있어서의 어려움을 포함한다. 이러한 과제는, 약제학적 조성물 및 치료 방법이 환자의 뇌에서 도파민 수준의 약동학적으로-적절하고 약동학적으로-일관된 통제를 제공한다는 요건에 의해 더욱 복합해진다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제; 총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물); 적어도 하나의 현탁제; 및 액체 비히클(예를 들면, 물)을 포함한다. 다양한 구현예에서, 액체 비히클은 총 조성물의 약 0 중량/중량 퍼센트 내지 약 95 중량/중량 퍼센트, 예를 들면, 총 조성물의 약 10 중량/중량 퍼센트 내지 약 70 중량/중량 퍼센트, 또는 약 40 중량/중량 퍼센트 내지 약 60 중량/중량 퍼센트를 구성할 수 있다.

일 구현예에서, 레보도파 활성제는 레보도파 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 예를 들면, 레보도파 일수화물이다. 레보도파는 바람직하게는 총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 내지 5.0 중량/중량 퍼센트의 양으로 조성물에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 4.0 중량/중량 퍼센트의 레보도파 활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 레보도파 활성제는 본 약제학적 조성물에 포함시키기 위해, 예를 들면, 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 미세 입자 또는 미소 구체 등으로 가공될 수 있다.

일 구현예에서, 카르비도파 활성제는 카르비도파 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 예를 들면, 카르비도파 일수화물이다. 카르비도파 활성제는 바람직하게는 총 조성물의 약 0.25 중량/중량 퍼센트 내지 1.25 중량/중량 퍼센트의 양으로 조성물에 존재한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1.0 중량/중량 퍼센트의 카르비도파 활성제를 포함한다. 투여되는 카르비도파 활성제의 바람직한 형태는 카르비도파 일수화물이다. 일 구현예에서, 카르비도파 활성제는 본 약제학적 조성물에 포함시키기 위해, 예를 들면, 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 미세 입자 또는 미소 구체 등으로 가공될 수 있다.

레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 임의의 적합한 비로 약제학적 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들면, 본 약제학적 조성물에서 레보도파 활성제 대 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물)의 비는 약 4:1일 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 약 4 중량/중량 퍼센트의 레보도파 활성제 및 1 중량/중량 퍼센트의 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 각각 5.0 mL 용적당 약 200 mg 레보도파 및 약 50 mg 카르비도파(예를 들면, 카르비도파 일수화물)를 포함하는 액체 또는 점성 액체를 포함한다. 일 구현예에서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 본 약제학적 조성물에 포함시키기 위해, 예를 들면, 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 미세 입자 또는 미소 구체 등으로 가공된다.

레보도파 활성제, 또는 레보도파 활성제 대 카르비도파 활성제의 조합, 대 현탁제의 비는 약 3 w/w% 대 약 1 w/w% 내지 약 1 w/w% 대 약 30 w/w%이고, 일반적으로 바람직한 범위는 약 2 w/w% 대 약 1 w/w% 내지 약 1 w/w% 대 약 10 w/w%이다. 이러한 용이하게 이용 가능한 현탁제는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 중합체계 현탁제, 예를 들면, 비제한적으로, 카보하이드레이트계 현탁제 및 아크릴산계 중합체(예를 들면, 카보머(Carbomer), 카보폴(Carbopol)®)를 포함할 수 있다. 예시적인 카보하이드레이트계 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(NaCMC)를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 아크릴산계 중합체는 가교결합, 예를 들면, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교결합될 수 있다. 특히, 현탁제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(NaCMC) 또는 카보폴일 수 있다.

본 조성물의 경우, 상기 기재된 바와 같은 레보도파 활성제, 또는 레보도파 활성제 대 카르비도파 활성제의 조합 대 현탁제의 비를 얻기 위해 하나 이상의 현탁제가 사용될 수 있다.

그러나, 계면활성제가 사용되는 경우, 본원에 교시된 바와 같이 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제 및 현탁제의 첨가 후 계면활성제 또는 계면활성제들을 첨가하는 것이 가장 바람직할 수 있다.

본 발명의 조성물을 구성하는 각각의 성분은 약제학적으로 허용되고 비-독성 농도로 이용되어야 한다는 것이 이해되어야 한다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 점성 액체 조성물이다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 물을 포함하며, 주입에 적합하다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 5 mg/mL의 레보도파 활성제 농도를 갖는 수성 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 10 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 20 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 30 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 35 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 40 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 45 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 50 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 100 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 150 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 레보도파 활성제 농도는 적어도 약 200 mg/mL이다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 약 5 mg/mL의 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물) 농도를 갖는 수성 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 10 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 20 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 30 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 50 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 100 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 활성제 농도는 적어도 약 150 mg/mL이다. 또 다른 양태에서, 활성제 카르비도파 농도는 적어도 약 200 mg/mL이다.

본 개시의 약제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 대상체에게 치료제의 전달을 위한 담체 또는 비히클로서 사용되거나, 취급 또는 보관 특성을 개선시키거나 또는 조성물의 단위 용량의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는, 그 자체는 치료제가 아닌, 임의의 물질을 지칭한다.

부형제는, 예를 들면, 항산화제, pH 및 삼투압을 조정하는 제제, 보존제, 증점제, 착색제, 완충제, 정균제(bacteriostat), 및 안정제를 포함한다. 주어진 부형제는, 존재한다면, 일반적으로 약 0.001중량% 내지 약 95중량%, 약 0.01중량% 내지 약 80중량%, 약 0.02중량% 내지 약 25중량%, 또는 약 0.3중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 것이다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 선택적으로 항산화제를 포함한다. 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 항산화제는, 예를 들면, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 메타중아황산칼륨, 시스테인 등을 포함한다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물은 선택적으로 완충제를 포함한다. 완충제는 pH 변화를 감소시키는 제제를 포함한다. 본 발명의 다양한 구현예에 사용하기에 적합한 부류의 완충제는, 예를 들면, 그룹 IA 금속의 바이카보네이트 염, 그룹 IA 금속의 카보네이트 염을 포함하는 그룹 IA 금속의 염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 완충제, 알루미늄 완충제, 칼슘 완충제, 나트륨 완충제, 또는 마그네슘 완충제를 포함한다. 적합한 완충제는 추가로, 전술한 것들 중 어느 것의 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 프탈레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카보네이트 및 카보네이트를 포함한다.

일 구현예에서, 조성물은 약 3.5 내지 약 8의 pH를 갖는다. 일 양태에서, pH는 약 3.5 내지 약 7.5이다. 또 다른 양태에서, pH는 약 4.0 내지 약 7.5이다. 또 다른 양태에서, pH는 약 5.0 내지 약 7.5이다. 또 다른 양태에서, pH는 약 5.5 내지 약 7.5이다. 또 다른 양태에서, pH는 약 6.0 내지 약 7.5이다.

다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 용기 내에 존재할 수 있다. 적합한 용기는 더 낮은 산소 투과성(예를 들면, 약 0.95 cc/(100 in²*일)의 산소 투과율)을 갖거나 산소 불투과성인 용기(예를 들면, 백)를 포함한다. 이러한 낮은 산소 투과성 장벽은 2차 외부 용기의 1차 용기 내에 편입될 수 있다. 적합한 용기의 비제한적인 예는 DDR(일회용 약물 저장소) 백, 예를 들면, EVA/EVOH/EVA 백을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 개시는 액체 약제학적 투여 제형 컨테인먼트(containment)에 적합한 즉시 사용 가능한(ready-to-use) 바이알 또는 카트리지 또는 용기 또는 인클로저(enclosure)에 관한 것이다. 이러한 용기는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 액체 제형을 보유하는 기능을 제공할 수 있다. 바이알은 또한 분말 형태의 활성 성분을 위한 보관소의 역할을 할 수 있어, 바이알은, 수성 비히클로 재구성하여 환자에게 즉시 인출 가능한(ready-to-withdraw) 또는 즉시 부하 가능한(ready-to-load) 주입을 초래하는 즉시 사용 가능한 포맷일 수 있다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 투여형이 제공된다. 약제학적 투여형은, 산소 불투과성 인클로저가 그 안에 배치된 DDR 내에 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함할 수 있으며, 여기서 산소 불투과성 인클로저는 불활성 가스(예를 들면, N₂)로 퍼지(purge)된다. 산소 스캐빈저(예를 들면, 철계 또는 비-철계 캐니스터(canister) 또는 사셰(sachet))가 또한 첨가될 수 있다. 약제학적 투여형은 조성물을 치료적으로 유효한 방식으로 전달할 수 있는 연속성 주입 펌프에서 사용하기에 적합할 수 있다. 적합한 산소 불투과성 인클로저는, 예를 들면, 포일 백 또는 EVA-EVOH 필름 층을 갖는 백을 포함할 수 있다.

III. 약제학적 조성물의 제조 방법

본 개시는 추가로, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다양한 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물의 제조 방법은, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 약제학적 조성물에서 치료적 유효량으로 존재하도록 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 적합한 양으로 제공하는 것을 포함할 수 있다. 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리를 생성할 수 있다. 슬러리는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 현탁제(예를 들면, NaCMC)에 첨가되어 현탁액을 형성할 수 있다. 현탁액은 산소 수준을 감소시키기 위해 N₂ 스파징(sparging)을 겪거나 겪지 않을 수 있다. 특히, 현탁액은 N₂ 스파징에 적용될 수 있다. 선택적으로, 현탁액을 탈기하여 현탁액으로부터의 임의의 포획된 질소 또는 공기를 제거할 수 있다. 이후 현탁액은 본원에 기재된 바와 같은 더 낮은 산소 투과성 또는 산소 불투과성 용기 내로 부하될 수 있다. 선택적으로, 산소 스캐빈저가 또한 현탁액에 첨가될 수 있다. 현탁액의 N₂ 스파징 및 더 낮은 산소 투과성 용기 사용의 조합은 유리하게는 조성물에 존재하는 초기 용해된 O₂ 및 보관 동안 조성물 내로 침투된 O₂의 양 둘 모두를 감소시킴으로써 화학적 안정성이 증가된 약제학적 조성물을 초래할 수 있다.

추가로, 현탁액이 N₂ 스파징에 적용되고 그리고/또는 용기가 낮은 산소 투과성을 가질 때, 약제학적 조성물은 냉장 보관 조건 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPA로의 분해를 경험하지 않을 수 있다. (퍼센트는 카르비도파의 표지량에 비례한다.) 추가로 또는 대안적으로, 현탁액이 N₂ 스파징에 적용되고 그리고/또는 용기가 낮은 산소 투과성을 가질 때, 약제학적 조성물은 냉장 보관 조건 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPPA로의 분해를 경험하지 않을 수 있다. (퍼센트는 카르비도파의 표지량에 비례한다.) 추가로 또는 대안적으로, 현탁액이 N₂ 스파징에 적용되고 그리고/또는 용기가 낮은 산소 투과성을 가질 때, 약제학적 조성물은 냉장 보관 1주당 0.6 μg/g보다 더 빠른 속도로 생성된 하이드라진을 분해하지 않을 수 있으며, 여기서 μg/g은 겔-현탁액 1 g당 하이드라진의 μg을 나타낸다.

다양한 양태에서, 레보도파 활성제(예를 들면, 현탁액의 형성 전)는,

(i) D50이 약 5 μm 이하, 약 3 μm 이하, 또는 약 1 μm 이하일 수 있고;

(ii) D90이 약 11 μm 이하, 약 9 μm 이하, 약 7 μm 이하, 약 5 μm 이하, 또는 약 3 μm 이하일 수 있고;

(iii) D100이 약 22 μm 이하, 약 21 μm 이하, 약 19 μm 이하, 약 17 μm 이하, 약 15 μm 이하, 약 13 μm 이하 또는 약 11 μm 이하일 수 있는 입자 크기 분포를 가질 수 있다.

특히, 레보도파 활성제는 (i) 약 5 μm 이하의 D50; (ii) 11 μm 이하의 D90; 및 (iii) 22 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 가질 수 있다.

추가로, 카르비도파 활성제(예를 들면, 현탁액의 형성 전)는,

(i) D50이 3 μm 이하일 수 있고;

(ii) D90이 7 μm 이하, 또는 5 μm 이하일 수 있고;

(iii) D100이 21 μm 이하, 19 μm 이하, 17 μm 이하, 15 μm 이하, 13 μm 이하, 11 μm 이하, 9 μm 이하일 수 있는 입자 크기 분포를 가질 수 있다.

특히, 카르비도파 활성제는 (i) 약 3 μm 이하의 D50; (ii) 7 μm 이하의 D90; 및 (iii) 21 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 레보도파 활성제 및/또는 카르비도파 활성물질은 이러한 입자 크기 분포를 달성하기 위해 분쇄되거나 미분화될 수 있다.

유리하게는, 상기 기재된 입자 크기 분포를 갖는 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 조성물에서 고농도로 존재할 때에도, 성공적으로 현탁액을 형성하고, 약제학적 조성물의 저장 수명 내내 현탁액의 물리적 안정성을 유지할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물이 약 4 중량/중량 퍼센트의 레보도파 활성제 및 1 중량/중량 퍼센트의 카르비도파 활성제(예를 들면, 카르비도파 일수화물)를 포함하는 경우에도 물리적 안정성이 유지될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다. 특히, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 약제학적 조성물에서 치료적 유효량으로 존재하도록 적합한 양으로 제공될 수 있다. 제공된 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 상기 기재된 바와 같은 입자 크기 분포를 갖는다. 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리가 생성된다. 슬러리는 본원에 기재된 바와 같은 현탁제(예를 들면, NaCMC) 또는 현탁제의 혼합물에 첨가되어 현탁액을 형성하며, 현탁액은 산소 수준을 감소시키기 위해 N₂ 스파징을 겪을 수 있다. 현탁액은 본원에 기재된 바와 같은 더 낮은 산소 투과성 또는 산소 불투과성 용기 내로 부하될 수 있다. 선택적으로, 산소 스캐빈저가 또한 현탁액에 첨가될 수 있다.

IV. 치료 방법

본 개시는 추가로, 고농도의 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병 및 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 고농도의 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 각각 5.0 mL 용적당 약 200 mg 레보도파 및 약 50 mg 카르비도파 일수화물을 포함하는 액체 또는 점성 액체를 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 본 개시의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

일 구현예에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 질환은 파킨슨병이다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물을 투여하여 치료되는 질환은 파킨슨병을 앓는 환자에서의 운동 능력 장애(impaired motor performance)이다(즉, 파킨슨병을 앓는 환자에서 운동 능력을 개선시키는 방법).

또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 앓는 환자에서 운동 기복(motor fluctuation)을 치료하기 위해 투여된다.

또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 파킨슨병을 앓는 환자에서 운동이상증을 치료하기 위해 투여된다.

또 다른 구현예에서, 본 약제학적 조성물은 장내 투여를 통해 투여된다. 이는, 예를 들면, 외부 경복부(transabdominal) 튜브 및 내부 장내 튜브와 함께 경피적 내시경 위조루술을 통해 삽입된 영구 튜브에 의해 소장(예를 들면, 십이지장 또는 공장)과 같이 장내로 직접 투여(또는 "주입")될 수 있다. 일 양태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 방사선 위공장연결술(radiological gastrojejunostomy)에 의해 삽입된 튜브를 통해 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 약제학적 조성물은, 예를 들면, 초기에 영구 튜브가 삽입되기 전에 환자가 치료 방법에 호의적으로 반응하는지를 결정하기 위해 환자에게 삽입된 임시 비십이지장(nasoduodenal) 튜브를 통해 투여된다.

본 약제학적 조성물 중 하나 이상이 장내 투여를 통해 투여되는 구현예에서, 투여는 이동식 펌프, 예를 들면, 상품명, 캐드-레거시 듀오도파(CADD-Legacy Duodopa)® 펌프 하에 시판되는 펌프를 사용하여 수행될 수 있다. 구체적으로는, 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 카세트, 파우치, 바이알 또는 카트리지를 펌프에 부착하여 전달 시스템을 제작할 수 있다. 이후 전달 시스템은 장내 투여를 위해 비십이지장 튜브, 경복부 포트, 십이지장 튜브, 또는 공장 튜브로 연결된다.

일 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 본 약제학적 조성물을 적어도 약 12시간의 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 약제학적 조성물은 약 16시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적으로 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 환자에게 투여되는 본 약제학적 조성물의 투여는 환자에 의해 달성되는 임상 반응을 최적화하기 위해 조정되며, 이는, 예를 들면, OFF-시간 에피소드(즉, 운동 완만(bradykinesia))의 수 및 지속시간을 최소화하고, 장애성 운동이상증에 의한 ON-시간을 최소화함으로써 낮 동안 기능적 ON-시간을 최대화하는 것을 의미한다.

일 구현예에서, 본 개시의 방법에 따라서 환자에게 투여되는 레보도파 활성제의 1일 용량은, 예를 들면, 1일당 약 20 mg 내지 약 5000 mg, 약 20 mg 내지 약 4000 mg, 약 20 mg 내지 약 3000 mg, 약 20 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 다양한 양태에서, 환자는, 예를 들면, 1일당 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 1250, 1260, 1270, 1280, 1290, 1300, 1310, 1320, 1330, 1340, 1350, 1360, 1370, 1380, 1390, 1400, 1410, 1420, 1430, 1440, 1450, 1460, 1470, 1480, 1490, 1500, 1510, 1520, 1530, 1540, 1550, 1560, 1570, 1580, 1590, 1600, 1610, 1620, 1630, 1640, 1650, 1660, 1670, 1680, 1690, 1700, 1710, 1720, 1730, 1740, 1750, 1760, 1770, 1780, 1790, 1800, 1810, 1820, 1830, 1840, 1850, 1860, 1870, 1880, 1890, 1900, 1910, 1920, 1930, 1940, 1950, 1960, 1970, 1980, 1990, 2000, 2010, 2020, 2030, 2040, 2050, 2060, 2070, 2080, 2090, 2100, 2110, 2120, 2130, 2140, 2150, 2160, 2170, 2180, 2190, 2200, 2210, 2220, 2230, 2240, 2250, 2260, 2270, 2280, 2290, 2300, 2310, 2320, 2330, 2340, 2350, 2360, 2370, 2380, 2390, 2400, 2410, 2420, 2430, 2440, 2450, 2460, 2470, 2480, 2490, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3200, 3300, 3400, 3500, 3600, 3700, 3800, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 또는 5000 mg의 레보도파 활성제를 수용할 수 있다.

일 구현예에서, 본 개시의 방법에 따라서 환자에게 투여되는 카르비도파 활성제의 1일 용량은, 예를 들면, 1일당 0 mg 내지 약 625 mg, 0 mg 내지 약 500 mg, 0 mg 내지 약 375 mg, 0 mg 내지 약 250 mg, 또는 0 mg 내지 약 125 mg일 수 있다. 다양한 양태에서, 환자는, 예를 들면, 1일당 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000, 1010, 1020, 1030, 1040, 1050, 1060, 1070, 1080, 1090, 1100, 1110, 1120, 1130, 1140, 1150, 1160, 1170, 1180, 1190, 1200, 1210, 1220, 1230, 1240, 또는 1250 mg의 카르비도파 활성제를 수용할 수 있다.

일부 구현예에서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제의 양은, 조합하여 이들이 환자에서 적어도 약 100 ng/mL의 L-도파 혈장 수준을 달성하기에 충분하도록 투여된다. 일 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 200 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 200 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 300 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 400 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 500 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 600 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 700 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 800 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 900 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 1,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 1,500 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 2,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 3,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 4,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 적어도 약 5,000 ng/mL이다.

일부 구현예에서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제의 양은, 조합하여 이들이 약 10 ng/mL 내지 약 8,000 ng/mL의 L-도파 혈장 수준을 달성하기에 충분하도록 투여된다. 일 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 6,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 50 ng/mL 내지 약 4,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 100 ng/mL 내지 약 2,000 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 1,200 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 10 ng/mL 내지 약 500 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, L-도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 500 ng/mL이다.

일부 구현예에서, 상기-기재된 L-도파 농도 범위는 적어도 약 1시간 간격, 2시간 간격, 3시간 간격, 4시간 간격, 5시간 간격, 6시간 간격, 7시간 간격, 8시간 간격, 9시간 간격, 10시간 간격, 11시간 간격, 12시간 간격, 18시간 간격, 또는 24시간 간격 동안 유지된다.

일부 구현예에서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제의 양은, 조합하여 이들이 약 500 ng/mL 미만의 카르비도파 혈장 수준을 유지하기에 충분하도록 투여된다. 일 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 250 ng/mL 미만이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 100 ng/mL 미만이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 50 ng/mL 미만이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 미만이다.

일부 구현예에서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제의 양은, 조합하여 이들이 약 1 ng/mL 내지 약 10 ng/mL의 카르비도파 혈장 수준을 유지하기에 충분하도록 투여된다. 일 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1 ng/mL 내지 약 25 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1 ng/mL 내지 약 50 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 1 ng/mL 내지 약 250 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 250 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 10 ng/mL 내지 약 250 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 250 ng/mL이다. 또 다른 양태에서, 카르비도파 혈장 수준은 약 25 ng/mL 내지 약 100 ng/mL이다.

일부 구현예에서, 상기-기재된 카르비도파 농도 범위는 적어도 약 1시간 간격, 2시간 간격, 3시간 간격, 4시간 간격, 5시간 간격, 6시간 간격, 7시간 간격, 8시간 간격, 9시간 간격, 10시간 간격, 11시간 간격, 12시간 간격, 18시간 간격, 또는 24시간 간격 동안 유지된다.

추가의 구현예에서, 투여되는 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 상기 기재된 바와 같은 입자 크기 분포를 가질 수 있다.

다양한 구현예에서, 약제학적 조성물은 환자에게 투여하기 전에 상기 기재된 바와 같은 용기 내에 존재할 수 있으며, 겔-현탁액은 N₂ 스파징에 적용되거나 적용되지 않을 수 있다. 겔-현탁액이 N₂ 스파징에 적용되고, 용기가 낮은 산소 투과성을 갖는 경우, 약제학적 조성물은 냉장 보관 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPA를 생성하는 분해를 경험하지 않을 수 있다. (퍼센트는 카르비도파의 표지량에 비례한다.) 추가로 또는 대안적으로, 용기가 N₂ 스파징에 적용되는 경우, 약제학적 조성물은 냉장 보관 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPPA를 생성하는 분해를 경험하지 않을 수 있다. (퍼센트는 카르비도파의 표지량에 비례한다.) 추가로 또는 대안적으로, 용기가 N₂ 스파징에 적용되는 경우, 약제학적 조성물은 냉장 보관 1주당 0.6 μg/g보다 더 빠른 속도로 생성된 하이드라진을 분해하지 않을 수 있으며, 여기서 μg/g은 겔-현탁액 1 g당 하이드라진의 μg을 나타낸다.

V. 추가의 치료제의 공-투여

본 개시의 치료 방법은 선택적으로, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제의 투여에 더하여, 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 추가의 치료제(들)는 카르비도파 활성제 외의 데카복실라제 억제제(예를 들면, 벤세라자이드(benserazide)), 카테콜-0-메틸 트랜스퍼라제(catechol-0-methyl transferase; "COMT") 억제제(예를 들면, 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)), 및 모노아민 옥시다제 A(monoamine oxidase A; "MAO-A") 또는 모노아민 옥시다제 B("MAO-B") 억제제(예를 들면, 모클로베마이드(moclobemide), 라사길린(rasagiline), 셀레길린(selegiline), 및 사피나마이드(safinamide))로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 양태에서, 추가의 치료제(들)는 카르비도파 활성제 외의 데카복실라제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제(들)는 COMT 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제(들)는 MAO-A 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 추가의 치료제(들)는 MAO-B 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

유사한 방식으로, 본 개시의 약제학적 조성물은 선택적으로, 상기 기재된 바와 같이 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.

VI. 키트

본 개시는 또한 카르비도파 활성제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트; 레보도파 활성제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트; 및 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제 둘 모두를 포함하는 하나 이상의 약제학적 투여형을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트에서, 약제학적 투여형은, 더 낮은 O₂ 투과성 백 내에서 별도로 또는 함께 존재할 수 있다. 약제학적 투여형은 고농도의 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제, 예를 들면, 총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제; 및 총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 일수화물 활성제를 포함할 수 있다. 키트는 선택적으로, 하나 이상의 추가의 치료제 및/또는 설명서(instruction), 예를 들면, 파킨슨병 또는 관련 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 키트의 사용 설명서를 포함할 수 있다.

VII. 실시예

하기 비제한적인 실시예는 본 개시를 추가로 예증하기 위해 제공된다. 하기 실시예에 사용된 약어는 하기를 포함한다:

"C_max"는 관찰된 최대 혈장 농도를 의미한다.

"T_max"는 관찰된 최대 혈장 농도까지의 시간을 의미한다.

"AUC"는 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.

"t₁ _/2"은 생물학적 반감기, 즉, 통상적인 생물학적 과정에 의해 살아있는 유기체에 투여된 약물 또는 다른 물질의 양의 절반을 대사시키거나 제거하는데 필요한 시간을 의미한다.

실시예 1: 약제학적 조성물의 제조

고농도("HC") 레보도파 활성제/카르비도파 활성제 약제학적 조성물은 표 1에 나타나고 하기 기재된 바와 같이 제조되었다:

1.1 겔 제조

사전-작업은 특정 점도를 달성하는데 필요한 NaCMC 2000에 대한 NaCMC 700의 비를 확립하기 위해 실험실에서 수행되었다. 점도는 2 지점에서 회전 점도계로 측정되었다: 24.1 1/s에서 22℃("고전단 점도"로도 불림); 및 0.1 1/s에서 5℃에서("저전단 점도"로도 불림). 이후 NaCMC 2000 및 NaCMC 700의 적절한 양을 분배하고, 호퍼(hopper)에 첨가한 후, NaCMC를 균질기 탱크 내에 공급하고, 고전단으로 혼합했다. 이후 겔을 탈기하고, NaCMC가 용해되었는지를 확인하기 위해 육안으로 검사했다. 이는 또한 점도 측정을 위해 겔이 샘플링되는 시간이었다.

1.2 겔 스파징

API(레보도파 및 카르비도파) 첨가 전에 겔을 질소로 스파징하여 대부분의 산소를 제거했다. 산소 농도는 인라인 산소 프로브를 통해 공정 내내 모니터링되었다.

1.3 제1 슬러리 제조

레보도파 및 카르비도파의 절반을 별도의 용기에서 물에 첨가하고, 하나의 오버헤드 임펠러(overhead impeller) 및 하나의 하부 구동 임펠러(bottom driven impeller)를 사용하여 혼합했다. 이 방법은 저전단으로 고려된다. 대안적으로 오버헤드 임펠러는 고전단 혼합을 달성하기 위해 균질기로 대체될 수 있다. 슬러리는 API를 습윤시키고 디럼프(delump)하는데 사용되었다. 공정이 완료된 후, 슬러리를 균질기 탱크로 전달했다.

1.4 겔 현탁액 제조

이것은 슬러리 및 NaCMC 겔로부터의 API가 고전단 하에 혼합되어 균질한 현탁액을 달성하는 것이다. 탱크 내에 질소를 스파징하여 슬러리 전달로 초기에 도입된 산소 수준을 감소시켰다.

1.5 제2 슬러리 제조

레보도파 및 카르비도파의 다른 절반을 물에 첨가하고, 단계 1.3의 공정과 유사하게 혼합했다.

1.6 겔 현탁액 제조

제2 슬러리로부터의 API를 단계 1.4에서와 동일한 조건에서 나머지 겔 현탁액과 혼합했다. 탱크 내에 질소를 스파징하여 슬러리 전달로 초기에 도입된 산소 수준을 감소시켰다.

1.7 탈기

겔 현탁액을 탈기하여 겔로부터의 임의의 포획된 질소 또는 공기를 제거했다.

1.8 충전

충전 라인은, 겔 현탁액이 통과되기 전에, 우선 질소로 플러시(flush)되었다. 55 g 내지 61 g의 겔 현탁액을 일회용 약물 저장소(DDR) 내로 충전했다. 충전 중량은 밸런스(balance)를 통해 일상적인 간격으로 확인되었다. 산소 판독치는 충전 노즐에서 취해졌다(2가지 사례 연구의 경우, 판독치는 배출 종료시 취해졌음).

1.9 패키징

DDR은 표지되고, 7개의 DDR을 보유하는 키트 내로 패키징되었다. 키트는 제형을 빛으로부터 보호한다. 이후 키트는 냉동고로 보내졌다.

실시예 2: 고농도 약제학적 조성물 안정성

2.1 - 고농도(HC) 제형은 질소 스파징 공정 시간 및 혼합 효율을 개선시키기 위해 상업적 규모 장비에서 제조되었다. 전체 제조 공정은 실시예 1에서와 동일했다. 양호한 물리적 안정성을 보장하기 위해, HC 제형 점도 범위에 비해, 높은 점도가 선택되었다. 배치를 표준 DDR(일회용 약물 저장소) 백에 충전하고(보관하는 것이 아님), 안정되게 두었다. 백은 0.3 mm 두께 EVA/EVOH/EVA 다층 필름으로 만들어진다. 이 배치는 15주 안정성 연구 내내 이의 화학적 및 물리적 안정성을 유지했다.

2.2 - 분석 결과

배치 함량 균일성 - 100 mL의 약제학적 조성물을 각각 탱크의 하부, 중간 및 상부를 나타내는 충전 실행의 초기, 중기 및 말기에 카세트 내로 충전했다. 이후 이 카세트를 검정하고, 결과는 배치의 함량 균일성을 나타낸다.

2.3 - 안정성에 대한 제형 속성

충전된 DDR 백은 제조 후 -20℃에서 냉동 보관되었다. 이후 시험용 백은 15주 안정성 시험을 위해 5℃에서 두었다. 샘플을 0주, 8주 및 15주에 평가했다. 또한, 이후, 샘플의 일부를, 24시간 및 48시간에서의 시험과 함께 5℃에서 8주 또는 15주 둔 후, 75% 상대 습도(%RH)에서 30℃에 두었다. 검정, 불순물, pH 및 점도가 모두 시험되었다. 결과는 하기 표 5에 요약되어 있다.

2.4 - 안정성에 대한 샘플의 분배된 내용물의 균일성

분배된 내용물의 균일성(uniformity of dispensed content; UDC) 방법은 그것이 투여될 때 겔에서 API 농도를 얻기 위해 사용되었다. 이것은 펌프에 의해 전달되는 겔 5 g마다 환자가 수용할 것을 모의하고, 환자가 하나의 DDR 섭취 동안 일관된 양의 약물을 투여받을 것임을 보장한다. 시험은 15주 안정성 동안 매 시점마다 수행되었다. 연구에 사용된 API의 입자 크기 분포는 본원에 언급된 입자 크기 한계 내에 있었다. 결과는 하기 표 6(레보도파) 및 표 7(카르비도파)에 요약되어 있다.

실시예 3 - 미니- 피그에서 약제학적 조성물의 치료 효과

고농도 L-도파/카르비도파 장내 겔을 저농도 L-도파/카르비도파 장내 겔과 비교했고, 하기 방식으로 시험했다: 교차 연구 디자인에서 4마리의 미니피그 그룹 각각에 LC L-도파/카르비도파 장내 겔, HC L-도파/카르비도파 장내 겔, 또는 카보폴 담체 중 L-도파/카르비도파를 투여했다. 4마리 미니-피그 각각은 한 주의 첫 날에 하나의 제형으로 투여되었고, 이어서 1주 세척(washout) 기간 후 제2 제형이 투여되었다. 제3 제형은 또 다른 주의 세척 기간 후 동일한 미니-피그에 투여되었다.

총 용량: 6.5시간에 걸쳐 11.07 mg/kg 레보도파 용량; 20 mg/mL

그룹: LC; HC; 카보폴

볼루스(Bolus) 용량: 30분에 걸쳐 2.53 mg/kg 볼루스 용량

주입 용량: 6시간에 걸쳐 8.54 mg/kg

볼루스 주입 속도:

LC = 0.253 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 2.53 mL/시간 펌프 속도)

HC = 0.127 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 1.27 mL/시간 펌프 속도)

카보폴 = 0.127 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 1.27 mL/시간 펌프 속도)

6시간 주입 속도:

LC = 0.071 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 0.71 mL/시간 펌프 속도)

HC = 0.0355 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 0.355 mL/시간 펌프 속도)

카보폴 = 0.0355 mL/kg/시간(예를 들면: 10 kg 피그 = 0.355 mL/시간 펌프 속도).

혈장 샘플링 시점: 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12시간

연구 결과는, 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 고농도 레보도파/카르비도파 장내 겔이 30분 볼루스 및 6시간 주입 조건 하에 투여될 때 LC 제형에 필적하는 C_max, T_max 및 AUC 값을 나타낸다는 것을 입증한다. 11.07 mg/kg의 레보도파 및 2.77 mg/kg의 카르비도파 일수화물의 카세트는 80 μL/kg (LC 겔) 또는 40 μL/kg (HC 겔 및 카보폴 대조군)으로 투여되었다. 레보도파의 생체이용률은 하기 표 8에 요약되어 있다. 표 8의 반감기는 조화 평균으로 계산된다.

카르비도파의 생체이용률은 하기 표 9에 요약되어 있다.

실시예 4: 사람 대상체에서의 추가의 생체이용률 연구

상기 실시예 3에 논의된 LC 및 HC 제형의 생체이용률을 추가로 시험하기 위해, 총 12명의 대상체가 LC 및 HC 제형의 생체이용률을 시험하는 개방 표지, 단일 용량, 무작위화된 교차 연구에 참여했다. 각각의 대상체는 공복 상태에서 1일 및 4일 아침에 1회 용량의 레보도파(200 mg) 및 카르비도파 일수화물(50 mg)을 투여받았다. 대상체를 상업적으로 제조된 LC 제형 및 상업적으로 제조된 HC 제형의 2개의 시퀀스(sequence)에 동일한 수로 무작위로 배정했다. 각각의 용량은 이동식 주입 펌프에 연결된 비공장(nasojejunal) 튜브를 통해 30분 기간에 걸쳐 투여되었다. LC 제형을 투여받은 환자는 10.0 mL 용량을 투여받았다. HC 제형을 투여받은 환자는 5.0 mL 용량을 투여받았으며, 따라서 LC 또는 HC 제형이 투여되었는지 여부에 상관없이 동일한 양의 약물이 전달되었다. 대상체를 대략 6일 동안 격리시켰다(체크-인(Check-in) 날부터 5일까지). 레보도파, 카르비도파, 및 3-O-메틸도파 검정을 위한 일련의 혈액 샘플을 1일 및 4일에 투여 후 수집했다. 수집 시간은 0시간(투여 전), 주입 개시 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 및 주입 개시 후 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 및 24시간을 포함한다. 레보도파의 생체이용률은 하기 표 10 및 도 4에 요약되어 있다.

카르비도파의 생체이용률은 하기 표 11 및 도 5에 요약되어 있다.

이들 시험은, HC 제형이 레보도파 C_max, AUC_t 및 AUC_∞ 및 카르비도파 AUC_t 및 AUC_∞에 대해 LC 제형과 동일했음을 보여준다. 동등한 카르비도파 C_max에 대한 90% 신뢰 구간은 0.8 내지 1.25 범위를 약간 넘어선다. 그러나, 효능을 위한 투여가 카르비도파가 아닌 레보도파 함량에 의해 결정되기 때문에 이것은 임상적으로 관련된 요소가 아니다. 연구에 의하면, 말초 도파 데카복실라제는 1일 대략 70 mg 내지 100 mg의 카르비도파로 포화되며, 레보도파/카르비도파 겔 치료중인 진행된 파킨슨병 환자는 포화 상태가 이들 1일 카르비도파 용량을 초과할 것으로 나타났다. 레보도파 및 카르비도파에 대한 LC 및 HC 제형의 상대적인 생체이용률은 하기 표 12에 요약되어 있다.

요약하면, 전달되는 약물의 양은 두 제형 모두에 대해 유사했다. 두 제형에 전달되는 용량은 유사했다(약 6% 차이). 레보도파 및 카르비도파 노출은 두 제형 모두에 대해 매우 유사했다. 레보도파 노출 변동성은 LC 및 HC 제형 둘 모두에 대해 낮거나 중간 정도(17% 내지 35% CV)였다. LC 및 HC 제형 둘 모두는 레보도파에 대해 동등했다. LC 및 HC 제형은 카르비도파에 대해 동등했지만, 단 C_max는 임상적으로 유의미하지 않다.

도 6 및 도 7은, LC 및 HC 제형이 pH 4.5 및 pH 6.8에서 유사한 용해율을 가짐을 보여주며, 이는 상기 요약된 생물학적 동등성 결과를 지지한다. 이러한 용해율 시험은 동등한 용량의 약물 제형을 pH 4.5(±0.05) 또는 pH 6.8(±0.05)의 50 mM 아세트산나트륨 버퍼 500 mL를 함유하는 비커에 첨가하여 수행되었다. 각각의 샘플은 절차 동안 50 RPM으로 교반시키면서 37℃에서 유지되었다. 약물 첨가 후 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 및 60분에 샘플을 채취했다. 샘플에 용해된 약물의 농도는 30℃에서 페노메넥스 키네텍스(PHENOMENEX KINETEX) C8 컬럼(100x4.6 mm, 5 μm, 세큐리티가드 카트리지(SecurityGuard Cartridge)를 가짐) 상에서 HPLC에 의해 측정되었다. 이동상은 88:12의 0.2% H₃PO₄ 중 10 mM 나트륨 헵탄 설폰산(HAS):아세토니트릴이었다. 샘플은 약 3.0 mL/분의 속도로 컬럼을 통해 용출되고, UV 분광광도법(OD₂₈₀)으로 측정되었다.

실시예 5: 침강 및 저장 안정성

입자 침강, 및 이에 따른 HC 제형의 물리적 안정성을 평가하기 위해 스톡스 법칙(Stokes' Law)이 사용될 수 있다. 스톡스 법칙은 연속 점성 유체에 위치한 입자에 작용하는 3가지의 힘: 부력, 항력 및 중력을 고려한다. 힘이 균형을 이루고, 순 가속도가 없을 때, 입자는 하기에 의해 주어진 종단 속도(terminal velocity) 또는 침강 속도(settling velocity)에 도달한다:

여기서 v는 침강 속도이고; d는 입자 직경이고, r은 입자 반경이고; ρ ₁은 분산상의 밀도이고, ρ ₂는 분산매의 밀도이고; g는 중력 상수이고; η는 정지시 유체의 점도이다.

물리적 안정성을 조절하기 위해 HC 제형에서 제어될 수 있는 2가지 인자가 있다: 레보도파 및 카르비도파 일수화물의 입자 크기, 및 겔-현탁액의 점도. 레보도파 및 카르비도파 일수화물 입자 크기는 본원에 언급된 입자 크기 한계 내에서 미분화 공정에 의해 잘 제어된다. 그러나, 점도는 카르멜로스(carmellose) 나트륨 점도 등급의 비를 변경하여 조정될 수 있다. 정지시 유체의 점도는 저전단 점도 방법에 가깝다. 목적하는 물리적 안정성을 달성하는데 필요한 최소 저전단 점도는 표 13 및 표 14에 나타난 바와 같이, 이 실시예에 기초하여 44,590 cps이다.

"허용 가능한" 물리적 안정성에 대한 기준은 냉장 보관 조건(예를 들면, 5℃) 하에 적어도 15주 동안 유의미한 침강이 없다는 것이었다. 물리적 안정성은, 총 10개의 샘플에 대해 DDR로부터 샘플 5 ml를 채취한 후, 이들을 에질런트 하드웨어 키트 하이 프레스(Agilent Hardware kit High Press), (에질런트, 부품 번호 820999-901) 또는 등가물을 갖는 가드 컬럼: 에질런트, 조박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C8, 4.6×12.5 mm, 5 μm(에질런트, 부품 번호: 820950-926); 및 분석 컬럼: 조박스 이클립스 XDB- C8, 150×4.6 mm, 5 μm(에질런트 부품 번호 993967-906)를 갖는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 사용하여 레보도파 및 카르비도파 함량에 대해 분석함으로써 평가되었다. 크로마토그래피 조건은 표 15에 나타나 있다.

샘플은, 방정식 2에 의해 정의된 합격 판정치(AV)가 레보도파 및 카르비도파 둘 모두에 대해 15 이하인 경우 물리적으로 안정한 것으로 정의되었다.

방정식 2에서 각각의 변수의 정의는 표 16에 나타나 있다.

실시예 6: 산소의 효과

고농도 제형은 제조 동안 산소가 퍼지되고, 낮은 산소 투과성을 갖는 용기 내에 보관될 수 있다. 이것은 주위 산소 조건 하에 제조되고 보관된 제형과 비교하여 분해 속도를 유의미하게 감소시킨다. 패키징에 따라, 일회용 약물 저장소는 충전시 매우 낮은 산소 함량을 가질 수 있다. 이러한 DDR은 경질 쉘 외부, 내부 패키지 및 튜빙(tubing)/커넥터(connector)로 구성된다. 내부 백은 최종 약물 생성물 겔의 O₂ 함량을 유지하기 위해 제공된다. EVA/EVOH/EVA 백은 매우 낮은 O₂ 투과성을 갖는다(EVA/EVOH/EVA 시트 필름에 대한 산소 투과율은 대략 0.95 cc/(100in²*일)이었다). 도 11은, LC 및 HC 겔 제형을 2℃ 내지 8℃에서 15주 동안 0.3 mm 두께 EVA/EVOH/EVA 백에 두었을 때 DHPA 분해 생성물의 축적을 도표로 보여준다. 게다가, N₂ 스파징은 산소를 퍼지하기 위해 제조 공정에 사용될 수 있다. N₂ 스파징 및 낮은 O₂ 투과성 EVA/EVOH/EVA 백의 조합은 매우 낮은 전체 O₂ 함량을 보장한다.

이러한 낮은 O₂ 패키징의 효과를 시험하기 위해, LC 겔 제형 샘플은 N₂로 스파징되지 않았고, 폴리비닐 클로라이드(PVC) 백에 패키징되었다. HC 겔 제형 샘플을 N₂로 스파징하고, EVA/EVOH/EVA 백에 패키징했다. 모든 세트의 백을 시간 경과에 따른 DHPA, DHPPA 및 하이드라진 분해 생성물의 발생에 대해 모니터링했다. 이 시험 결과는 하기 도 8 내지 도 10에 나타나 있다. DHPA 및 DHPPA는, 완전히 다공성 실리카 입자에 화학적으로 결합된 옥틸실란의 고정상(USP L7)을 갖는 분석 컬럼: 워터스(Waters), X-브리지(Bridge), C8, 3.5 μm 입자, 4.6x150 mm 컬럼(카탈로그 186003055) 또는 등가물; 및 가드 컬럼: 페노메넥스 세큐리티 가드 카트리지 PFP 4×3.0 mm(카탈로그 AJ0- 4290) 또는 등가물, 세큐리티 가드 카트리지 홀더, 페노메녹스, (카탈로그 AJO-6071) 또는 등가물을 갖는 HPLC 시스템을 사용하여 분석되었다. DHPA 및 DHPPA 시험을 위한 HPLC 설정은 하기 표 17에 나타나 있다.

하이드라진은, 샘플이 머셔리-나겔(Macherey-Nagel), 부품 번호 730941에 의해 SPE 컬럼: 크로마본드(Chromabond)® HR-X (15 mL / 1000 mg)로부터 용출된 후, 그레이스 사이언티픽(Grace Scientific) 컬럼, 그롬-실(Grom-Sil) 120 ODS-5, 250×4.6 mm, 5 μm(부품 번호 GS0D50512S2505) 또는 등가물을 갖는 HPLC를 사용하여 분석되었다. 하이드라진 시험을 위한 HPLC 설정은 하기 표 18에 나타나 있다.

분해는 또한 산소 스캐빈저(예를 들면, 철계 또는 비-철계 캐니스터 또는 사셰)를 첨가하고, 낮은 O₂ 투과성 2차 용기 내에 넣음으로써 저하될 수 있다. DHPA 및 DHPPA 분해 생성물의 축적에 대한 상이한 패키지에서의 산소 스캐빈저의 효과는 하기 도 11에서 실증된다.

본 발명이 특정 구현예 및 예시에 대하여 기재되었더라도, 본 발명의 개념을 이용하는 다른 구현예가 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 가능하다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 청구된 요소, 및 기본 원리의 실제 취지 및 범주 내에 속하는 임의의 및 모든 변형, 변화 또는 등가물에 의해 한정된다.

VIII. 추가의 구현예

구현예 1. 십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 수성 담체 중에 현탁되고, 담체 내 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 실온에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 조건 하에 약 45000 cps 이상의 저전단 점도, 및 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가짐을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, 약제학적 조성물은 총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제; 총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 일수화물 활성제; 액체 비히클(예를 들면, 총 조성물의 약 0 중량/중량 퍼센트 내지 약 95 중량/중량 퍼센트의 양으로 및/또는 물로 이루어진 그룹으로부터 선택됨)을 포함하고, 수성 담체는 현탁제(예를 들면, 하나 이상의 중합체계 현탁제, 예를 들면, 아크릴산계 중합체, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체)를 포함하는, 약제학적 조성물.

구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPA로 분해되지 않는, 약제학적 조성물.

구현예 4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPPA로 분해되지 않는, 약제학적 조성물.

구현예 5. 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.6 μg/g보다 더 빠른 속도로 하이드라진을 생성하도록 분해되지 않는, 약제학적 조성물.

구현예 6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 더 낮은 O₂ 투과성 1차 또는 2차 용기 내에 존재하는, 약제학적 조성물.

구현예 7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 산소 불투과성 인클로저가 그 안에 배치된 일회용 약물 저장소 내에 포함하는 약제학적 투여형으로서, 산소 불투과성 인클로저는 불활성 가스로 퍼지되고, 산소 스캐빈저가 첨가되고, 선택적으로, 약제학적 투여형은 조성물을 치료적으로 유효한 방식으로 전달할 수 있는 연속성 주입 펌프에서 사용하기에 적합한, 약제학적 투여형.

구현예 8. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 하나 이상의 현탁제(예를 들면, 아크릴산계 중합체, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체)에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 현탁액이 N₂ 스파징에 적용되는 단계; 및 선택적으로, 현탁액을 더 낮은 산소 투과성 용기 내로 부하하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 9. 구현예 8에 있어서, 현탁액의 형성 전, 레보도파 활성제는 (i) 약 5 μm 이하의 D50; (ii) 약 11 μm 이하의 D90; 및 (iii) 약 22 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖고; 카르비도파 활성제는 (i) 약 3 μm 이하의 D50; (ii) 약 7 μm 이하의 D90; 및 (iii) 약 21 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖는, 방법.

구현예 10. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계; 슬러리를 하나 이상의 현탁제(예를 들면, 아크릴산계 중합체, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체)에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 현탁액이 N₂ 스파징에 적용되는 단계; 및 선택적으로, 현탁액을 더 낮은 산소 투과성 용기 내로 부하하는 단계에 의해 제조되는, 약제학적 조성물.

구현예 11. 구현예 10에 있어서, 현탁액의 형성 전, 레보도파 활성제는 (i) 약 5 μm 이하의 D50; (ii) 약 11 μm 이하의 D90; 및 (iii) 약 22 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖고; 카르비도파 활성제는 (i) 약 3 μm 이하의 D50; (ii) 약 7 μm 이하의 D90; 및 (iii) 약 21 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.

구현예 12. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 환자에 대해 치료적으로 유효한 방식으로 제공되며, 수성 담체 중에 현탁되고, 담체 내 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 실온에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 조건 하에 약 45000 cps 이상의 저전단 점도, 및 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가짐을 특징으로 하고, 선택적으로, 약제학적 조성물은 구현예 7에 따르는 약제학적 투여형으로 투여되는, 방법.

구현예 13. 구현예 12에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 16시간의 기간 동안 또는 적어도 약 24시간의 기간 동안 약제학적 조성물의 실질적으로 지속적인 투여를 포함하는, 방법.

구현예 14. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, 약제학적 조성물은 총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제; 및 총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 일수화물 활성제를 포함하는, 방법.

구현예 15. 구현예 12 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 수성 담체는 하나 이상의 중합체계 현탁제(예를 들면, 아크릴산계 중합체, 또는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체)를 포함하는, 방법.

구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나의 약제학적 조성물 또는 구현예 7의 약제학적 투여형을 포함하는 키트.

Claims

십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 수성 담체 중에 현탁되고, 담체 내 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 실온에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 조건 하에서 약 45000 cps 이상의 저전단 점도, 및 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가짐을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제학적 조성물은
총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제;
총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 일수화물 활성제;
액체 비히클을 포함하고,
수성 담체는 현탁제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 담체는 하나 이상의 중합체계 현탁제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스인, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 아크릴산계 중합체인, 약제학적 조성물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클의 농도는 총 조성물의 약 0 중량/중량 퍼센트 내지 약 95 중량/중량 퍼센트의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클은 물 또는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 액체 비히클은 오직 물인, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPA로 분해되지 않는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.04 w/w%보다 더 빠른 속도로 DHPPA로 분해되지 않는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 1주당 0.6 μg/g보다 더 빠른 속도로 하이드라진을 생성하도록 분해되지 않는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 더 낮은 O₂ 투과성 1차 또는 2차 용기 내에 존재하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 산소 불투과성 인클로저(enclosure)가 그 안에 배치된 일회용 약물 저장소(disposable drug reservoir) 내에 포함하는 약제학적 투여형으로서, 산소 불투과성 인클로저는 불활성 가스로 퍼지(purge)되고, 산소 스캐빈저(scavenger)가 첨가되는, 약제학적 투여형.
제14항에 있어서, 약제학적 투여형은 조성물을 치료적으로 유효한 방식으로 전달할 수 있는 연속성 주입 펌프에서 사용하기에 적합한, 약제학적 투여형.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;
슬러리를 하나 이상의 현탁제에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
현탁액을 N₂ 스파징(sparging)에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
제16항에 있어서, 현탁액을 더 낮은 산소 투과성 용기 내로 부하하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 현탁액의 형성 전에, 레보도파 활성제는
(i) 약 5 μm 이하의 D50;
(ii) 약 11 μm 이하의 D90; 및
(iii) 약 22 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖고;
카르비도파 활성제는
(i) 약 3 μm 이하의 D50;
(ii) 약 7 μm 이하의 D90; 및
(iii) 약 21 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖는, 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 현탁제는 아크릴산계 중합체인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 물에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계;
슬러리를 하나 이상의 현탁제에 첨가하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
현탁액을 N₂ 스파징에 적용하는 단계에 의해 제조되는, 약제학적 조성물.
제21항에 있어서, 현탁액을 더 낮은 산소 투과성 용기 내로 부하하는 단계를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제21항 또는 제22항에 있어서, 현탁액의 형성 전에, 레보도파 활성제는
(i) 약 5 μm 이하의 D50;
(ii) 약 11 μm 이하의 D90; 및
(iii) 약 22 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖고;
카르비도파 활성제는
(i) 약 3 μm 이하의 D50;
(ii) 약 7 μm 이하의 D90; 및
(iii) 약 21 μm 이하의 D100의 입자 크기 분포를 갖는, 약제학적 조성물.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁제는 아크릴산계 중합체인, 약제학적 조성물.
파킨슨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 십이지장내 투여를 위한 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제는 환자에 대해 치료적으로 유효한 방식으로 제공되며, 수성 담체 중에 현탁되고, 담체 내 레보도파 활성제 및 카르비도파 활성제가 실온에서 약 4500 cps 이하의 고전단 점도, 및 냉장 조건 하에서 약 45000 cps 이상의 저전단 점도, 및 10 이상의 고전단 점도에 대한 저전단 점도의 비를 가짐을 특징으로 하는, 방법.
제26항에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 16시간의 기간 동안 약제학적 조성물의 실질적으로 연속 투여를 포함하는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 24시간의 기간 동안 약제학적 조성물의 실질적으로 연속 투여를 포함하는, 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은
총 조성물의 약 4.0 중량/중량 퍼센트 양의 레보도파 활성제; 및
총 조성물의 약 1.0 중량/중량 퍼센트 양의 카르비도파 일수화물 활성제를 포함하는, 방법.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 제14항에 따른 약제학적 투여형으로 투여되는, 방법.
제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 담체는 하나 이상의 중합체계 현탁제를 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제32항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스인, 방법.
제31항에 있어서, 하나 이상의 중합체계 현탁제는 아크릴산계 중합체인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
제14항 또는 제15항 중 어느 한 항의 약제학적 투여형을 포함하는 키트.