JP7230219B2 - 滑液膜由来の間葉系幹細胞及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、上記方法で製造された滑液膜由来の間葉系幹細胞を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、上記滑液膜由来の間葉系幹細胞を含む骨または軟骨損傷治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、滑液膜組織及びヒドロゲルを含む間葉系幹細胞培養用組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、上記組成物を含む間葉系幹細胞培養用キットを提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、骨または軟骨損傷治療用薬学組成物の製造のための上記滑液膜由来の間葉系幹細胞の用途を提供することにある。
ウサギ(ニュージーランド白ウサギ、6-48週齢、雄性)の両方の膝関節の膝蓋上包(suprapatellar pouch)から滑液膜を得た。得られた滑液膜を細切りにして滑液膜の切片を得た後、これをPBSで洗浄した。上記洗浄された滑液膜の切片を100μg/mlアミノメチル安息香酸が含まれ、1unit/mlのトロンビンが溶解したDMEM培地に懸濁させ、これを40mmol/L塩化カルシウムが含まれ、0.5%フィブリノーゲンが溶解したDMEM培地と1:1(v/v)で混合してヒドロゲルを形成した。約200mgの滑液膜の切片を含む上記ヒドロゲル10mlを100mm培養容器に入れ、37℃で2時間加湿チャンバで培養した後、これに10mlの1次成長培地(90% DMEM-Ham's F12, 10% fetal bovine serum, 10 ng/ml epidermal growth factor (EGF), 2 ng/ml basic fibroblast growth factor (bFGF), 10 ng/ml insulin-like growth factor (IGF)及び10 μg/ml gentamycin)を加え、37℃で14日間加湿チャンバで培養した。培養が終了した後、培地を除去し、5000unitsウロキナーゼと30%仔ウシ血清を含むDMEM培地を加えてヒドロゲルを形成するフィブリンを分解した後、これを遠心分離(150g,5分)し、滑液膜由来の間葉系幹細胞(synMSC)を得た(図1a)。
実施例1で得られた多様な継代世代のsynMSCの中で継代3世代(P3)のsynMSCを対象に、細胞表面のエピトーププロファイルを分析した。この時、エピトープではCD29、CD34、CD44、CD45、CD73及びCD90を対象とした。
実施例3-1:脂肪細胞への分化
脂肪分化誘導培地(0.5mM isobutyl-methylxanthin, 1 μM dexamethasone, 10 μM insulin, 200 μM indomethacin, 1% antibiotic in DMEM)が入れられた48ウェルプレートの各ウェルにウェル当たり1×104個のP3 synMSCを分注して単層で8日間培養して脂肪細胞に分化を誘導した。対照群としては、基礎培地(10% FBS in DMEM)で培養したものを用いた。培養が終了した細胞に4%パラホルムアルデヒドを処理して固定させ、脂肪細胞の特徴である細胞内脂質液胞を検出するためにOil Red O染色を行った後、蛍光顕微鏡で観察した(図3a)。その後、染料の含量を定量分析するために染色された細胞にイソプロパノールを加えて染料を抽出し、540nmにおける吸光度を測定した(図3b)。
骨形成誘導培地(100 nM dexamethasone, 50 μg/ml ascorbate-2-phosphate, 10mM β-glycerophosphate, 1% antibiotic suspended in DMEM)が入れられた48ウェルプレートの各ウェルにウェル当たり1×104個のP3 synMSCを分注して14日間培養して骨細胞に分化を誘導した。対照群としては、基礎培地(10% FBS in DMEM)で培養したものを用いた。培養が終了した細胞に4%パラホルムアルデヒドを処理して固定させ、ALP(alkaline phosphatase)の基質であるBCIP/NBT(Sigma Aldrich, MO, USA)を加えて反応させた。反応が終了した後、骨細胞の特徴である石灰質を検出するためにAlizarin Red S染色を行った後、蛍光顕微鏡で観察し、その染色水準を定量分析した(図3c及び3d)。
軟骨誘導培地(1% calf serum, 1× ITS, 0.1mM dexamethasone, 50 μg/ml ascorbate-2-phosphate suspended in DMEM)が入れられたポリ-D-リシンがコーティングされた6ウェル培養用プレートの各ウェルにウェル当たり1×106個のP3 synMSCを分注して2週間培養して軟骨細胞に分化を誘導した。培養2日目にP3 synMSCからスフェロイドが形成され、2日置きに培地を交換した。培養が終了した後、培養産物であるスフェロイドを得、これに4%パラホルムアルデヒドを2時間処理して固定させた。続いて、遠心分離(300g,5分)してスフェロイドを得、得られたスフェロイドをPBSで3回洗浄した後、50~100%に増加した含量のエタノール溶液を順次処理してスフェロイドを脱水させた。その後、上記スフェロイドをパラフィンに包埋させ、4μmの厚さの薄片を得た後、H&E染色及びalcian blue染色を行った。核部位はnuclearfast redで対照染色した(図4a~4c)。この時、対照群としては、BMSCs(bone marrow derived stem cells)を同一条件で分化誘導した結果物を用いた。
実施例3-4-1:BMP-7を用いたsynMSCの軟骨細胞分化誘導
BMP-7(50ng/ml)が添加された軟骨誘導培地を用いる以外は、上記実施例3-3と同様にP3 synMSCから軟骨細胞の分化を誘導した。この時、対照群としては、軟骨誘導培地ではなく基礎培地(10% FBS in DMEM)を用いた培養物を用い、比較群としては、上記実施例3-3と同様にP3 synMSCから軟骨細胞の分化を誘導したものを用いた。
上記実施例3-4-1で得られた対照群、比較群及び実験群を対象にsGAGs(sufated glycosaminoglycan)を定量分析した。
上記実施例3-4-1で得られた対照群、比較群及び実験群を対象に軟骨マーカータンパク質(SOX-9、アグリカン(aggrecan)及び第2型コラーゲン)の発現水準をRT-PCRを用いて分析した。
実施例4-1:PLGAスキャフォールドの製作
PLGAをジクロロメタン(DCM)に溶解させて得た20%(w/v)重合体溶液を17-gauge針が備えられた10ml注射器に入れて湿式放射した後、ローラを用いてPLGA繊維を得た。得られたPLGA繊維を48時間乾燥させた後、-70℃で3日間真空乾燥させて残留溶媒を除去した。
上記実施例4-1で製作したPLGAスキャフォールドにエタノールを処理して湿潤させた後、1個当たり1×106個のP3 synMSCを接種し、PBSで2回洗浄した後、2次成長培地で7日間培養した。培養が終了した後、 colorimetric CCK-8 assay(Dojindo Molecular Technologies Inc., MD, USA)を用いて生存細胞数を分析し、走査電子顕微鏡(SEM)で形態を分析した(図6a及び6b)。この時、対照群としては、同一の条件でP3 synMSCを24ウェルプレートで培養したものを用いた。
組換えヒトBMP-7タンパク質(3μg)を10μLのPBSに溶解させた後、アセトン/エタノール(9:1)溶媒で0.2%(w/v)PLGAと共に乳化させ、BMP-7の油中水(water-in-oil)懸濁液(1:100 w/o ratio)を得、これを17-gauge針が備えられた10ml注射器に入れて電気噴霧法(10 kV voltage, 0.033 ml/min flow rate)でPLGA繊維に放射し、PLGA繊維状にカプセル化されたBMP-7が結合した形態のPLGAスキャフォールドを製作した。
上記実施例4-1で製作したPLGAスキャフォールド(PLGA scaffold)、実施例4-2で製作したPLGAスキャフォールド上にsynMSCが培養された培養物(PLGA/SynMSC)及び実施例4-3で製作したBMP-7が結合したPLGAスキャフォールド上にsynMSCが培養された培養物(PLGA/SynMSC/BMP-7)をそれぞれ準備し、これらを用いてそれぞれ1mmの厚さと10mm長さのインプラントを製作した。
Claims (7)
- (a)滑液膜組織をヒドロゲル内に陥入させて培養して培養物を得る段階;及び
(b)上記得られた培養物でヒドロゲルを分解して上記滑液膜組織からヒドロゲル内に移動及び増殖した間葉系幹細胞を回収する段階を含む、滑液膜由来の間葉系幹細胞の製造方法であって、
前記滑液膜由来の間葉系幹細胞は、細胞表面に、CD29、CD44、CD73及びCD90を発現している免疫学的特性を有する、製造方法。 - 上記ヒドロゲルは、コラーゲン(collagen)、ゼラチン(gelatin)、コンドロイチン(chondroitin)、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、アルギン酸(alginic acid)、マトリゲル(MatrigelTM)、キトサン(chitosan)、ペプチド(peptide)、フィブリン(fibrin)、PGA(polyglycolic acid)、PLA(polylactic acid)、PEG(polyethylene glycol)、ポリアクリルアミド(polyacrylamide)及びこれらの組合わせで構成された群から選択される物質で構成される、請求項1に記載の滑液膜由来の間葉系幹細胞の製造方法。
- 上記ヒドロゲルの分解は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、TPA(tissue plasminogen activator)、プラスミン(plasmin)、ヒアルロニダーゼ及びこれらの組合わせで構成された群から選択される酵素の処理により行われる、請求項1に記載の滑液膜由来の間葉系幹細胞の製造方法。
- 請求項1~3のいずれかに記載の製造方法によって製造した滑液膜由来の間葉系幹細胞、その培養物または上記間葉系幹細胞から分化された細胞を有効成分として含み、
前記間葉系幹細胞は、前記細胞が3次元PLGAスキャフォールド支持体上で培養され、前記スキャフォールド支持体に接着した形態であって、
前記PLGAスキャフォールド支持体は、BMP-7がPLGA繊維に結合した形態である、
骨または軟骨損傷治療用薬学組成物。 - 前記滑液膜由来の間葉系幹細胞は、軟骨を再生する、増強された能力を有する、請求項4に記載の薬学組成物。
- 前記滑液膜由来の間葉系幹細胞は、増強されたGAG合成を有する、請求項4に記載の薬学組成物。
- 前記滑液膜由来の間葉系幹細胞は、増強された発現レベルのSOX-9、アグリカン(aggrecan)及び第2型コラーゲンを有する、請求項4に記載の薬学組成物。
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