JP7220654B2 - 骨髄異形成症候群の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
前記対象に治療上有効量のトール様受容体2(TLR2)アンタゴニストを投与するステップを含む。
配列番号3のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1領域、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2領域、および配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3領域を含む重鎖可変領域、並びに/または
配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1領域、アミノ酸配列Gly-Ala-Serを含むCDR2領域、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR3領域を含む軽鎖可変領域を含む。
配列番号10のアミノ酸配列、もしくは配列番号10と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、および/または
配列番号11のアミノ酸配列、もしくは配列番号11と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖可変ドメインを含む。
配列番号13のアミノ酸配列、もしくは配列番号13のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖、および/または
配列番号12のアミノ酸配列、もしくは配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖、または
その抗原結合断片を含む。
配列番号8のアミノ酸配列、もしくは配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域、および/または
配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(a)候補化合物、例えば、TLR2に対して結合特異性を有する抗体を提供し、
(b)候補化合物をTLR2と接触させ、
(c)配列番号1または配列番号2のアミノ酸残基His318(H、ヒスチジン)、Pro320(P、プロリン)、Arg321(R、アルギニン)またはGln321(Q、グルタミン)、Tyr323(Y、チロシン)、Lys347(K、リジン)、Phe349(F、フェニルアラニン)、Leu371(L、ロイシン)、Glu375(E、グルタミン酸)、Tyr376(Y、チロシン)、His398(H、ヒスチジン)の領域内でTLR2に結合する化合物を同定することを含み、
ここで、この領域における結合は、以前の治療を受けた対象における骨髄異形成症候群の治療における化合物の有用性を示す。
(a)TLR2機能のアンタゴニストである候補化合物を提供し、例えば、TLR2に対して結合特異性を有する抗体またはその抗原結合断片を提供し、
(b)候補化合物をTLR2と接触させ、
(c)配列番号1または配列番号2のアミノ酸残基His318(H、ヒスチジン)、Pro320(P、プロリン)、Arg321(R、アルギニン)またはGln321(Q、グルタミン)、Tyr323(Y、チロシン)、Lys347(K、リジン)、Phe349(F、フェニルアラニン)、Leu371(L、ロイシン)、Glu375(E、グルタミン酸)、Tyr376(Y、チロシン)、His398(H、ヒスチジン)の領域内でTLR2に結合する化合物を同定することを含み、
ここで、この領域における結合は、以前の治療を受けた対象における骨髄異形成症候群の治療における化合物の有用性を示す。
本明細書で定義されるように、「トール様受容体2」はまた、TLR2、TLR-2またはCD282とも呼ばれ得る。典型的には、TLR2はヒトTLR2である。あるいは、TLR2はマウスTLR2である。さらなる実施形態では、TLR2は、ヒトまたはマウス以外の任意の哺乳動物、例えばウシまたはラットに由来するヒトTLR2のホモログまたはオルソログである。任意に、TLR2アンタゴニストは、それが異なる種に由来するTLR2におけるTLR2機能の抑制を媒介するという点で交差反応性である。
MDSでリスクを定義する現在の標準的な方法は、国際予後スコアリングシステム(IPSS)を使用することである。このシステムは、MDSが低リスクと高リスクのどちらに分類されるかを評価するために3つの基準を使用する。基準は以下のとおりである:
(i)骨髄中の白血病芽細胞、または未熟白血球の割合
(ii)骨髄細胞に染色体の変化があればその種類(細胞遺伝学)
(iii)1つ以上の低血球数(血球減少症)の存在。
「IPSS-R」として知られる改訂版のIPSSは、IPSSと同じ病気の要因を網羅しているが、要因はより詳細な方法で特定されている。IPSS-Rは5つの疾患因子(芽球、細胞遺伝学、ヘモグロビン、絶対好中球数、血小板数)を示している。患者のIPSS-Rリスクカテゴリーは、5つの疾患因子内の指定された値について個々のIPSS-Rスコアを合計することによって決定される。その数は、患者を次の5つのIPSS-Rリスクカテゴリの1つに一致させる。非常に低い、低い、中程度、高い、非常に高い。
TLR2アンタゴニストは抗体またはその抗原結合断片であり得る。「抗体」は、天然のものであれ、部分的または全体的に合成的に製造されたものであれ、免疫グロブリンである。この用語はまた、抗体結合ドメインであるか、または抗体結合ドメインと相同な結合ドメインを有する任意のポリペプチド、タンパク質またはペプチドを包含する。これらは天然源由来とすることができ、あるいはそれらは部分的または全体的に合成的に製造されてもよい。抗体の例は、Fab、scFv、Fv、dAbまたはFdのような抗原結合ドメインを含む免疫グロブリンアイソタイプおよびそれらのアイソタイプサブクラスならびにフラグメント、および二重特異性抗体である。
本発明における使用のための抗体は、多くの技術によって提供され得る。例えば、ファージディスプレイに基づくバイオパニングアッセイのようなコンビナトリアルスクリーニング技術を用いて、上記の結合エピトープに対して結合特異性を有するアミノ酸配列を同定することができる。そのようなファージディスプレイバイオパニング技術は、糸状菌の表面上の抗体結合フラグメントのディスプレイを介して免疫選択を模倣する手順において適切なエピトープ結合リガンドを同定する方法において利用されるファージディスプレイライブラリーの使用を含む。特異的結合活性を有するファージが選択される。選択されたファージはその後、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体の産生に使用することができる。
本発明に従って使用するための核酸は、DNAまたはRNAを含み得、そして全体的または部分的に合成的であり得る。一態様では、本発明で使用するための核酸は、上で定義したような本発明の抗体または抗体断片をコードする。当業者は、本発明における使用に適した抗体または抗体フラグメントを提供するであろうそのような核酸への置換、欠失および/または付加を決定することができるであろう。
TLR2のエピトープに結合することができ、したがって本発明の方法において使用することができる免疫グロブリンは、当業者に知られている任意の技術を使用して同定することができる。そのような免疫グロブリンは、免疫グロブリンポリペプチドの人工レパートリーを含むライブラリーから都合よく単離することができる。「レパートリー」とは、多数の結合特異性を提供するために、核酸レベルで1つまたは複数の鋳型分子のランダム、セミランダムまたは定方向変動によって生成された分子のセットを指す。レパートリーを生成するための方法は当技術分野において十分に特徴付けられている。
ペプチド模倣薬またはペプチド模倣物などのペプチド類似体は、鋳型ペプチドを代表する特性を有する非ペプチド化合物である。そのようなペプチド類似体は典型的にはコンピュータ化分子モデリングを用いて開発される。上記のTLR2結合エピトープに対して親和性および結合特異性を有するペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣薬は、類似の診断的、予防的および治療的効果を媒介するために使用され得る。
TLR2受容体のアンタゴニストとして同定された物質は、ペプチドであっても天然では非ペプチドであってもよく、例えば前述のようなペプチド模倣物であってもよい。しかしながら、非ペプチド「小分子」は多くのインビボ医薬用途にしばしば好ましい。したがって、TLR2結合化合物の模倣薬または模倣物は、本発明における使用のために設計され得る。
TLR2アンタゴニストは単独で投与することができるが、意図する投与経路に応じて選択される適当な製薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を一般に含む医薬組成物として投与するのが好ましい。適切な医薬担体の例には、水、グリセロール、エタノールおよび他のGRAS試薬が含まれる。
本発明は、骨髄異形成症候群の治療において使用するための化合物を同定するためのアッセイ方法を提供する。この方法は、T2.5抗体およびOPN-305抗体によって結合されるのと同じTLR2上の同じエピトープに結合する化合物を同定することを含む。
本発明者らは、赤血球刺激剤またはアザシチジンまたはデシタビンの有無にかかわらず、以前の治療が失敗した低リスク(低および中程度-1)MDS患者により、患者におけるOPN-305の安全性、耐容性および有効性を評価する二部(two‐part)、単一施設、非無作為化、第I/II相試験を実施した。
本発明者らは、HMAを用いた以前の治療に失敗した後のIPSSによって特徴付けられる低または中等度1のリスクのMDSを有する患者に対するOPN-305の第I/II相臨床試験を設計した。孤立デル(5q)患者はレナリドマイドによる治療を受けていた。AMLまたは同種造血幹細胞移植(alloSCT)の既往歴のある患者は調査から除外した。OPN-305は血液悪性腫瘍患者ではこれまで使用されていなかったため、この調査では最大9サイクルにわたり4週間ごとに5mg/kgの用量でOPN-305を使用したN=10患者の初期フェーズがあった。過剰な毒性または進行が見られない限り、治療を繰り返した。16週間の治療後も反応がなかった場合は、3日間のスケジュールでアザシチジンをOPN-305に追加した。反応は、改訂された2006年のIWG基準に従って評価された。この初期コホートにより、毒性の評価、薬物動態分析、受容体占有率、およびサイトカインプロファイルの逐次分析が可能になった。結果に応じて、毎月10mg/kgへの用量漸増がN=5ptsの第2のコホートで開始された。
表1:WBC=白血球数。ANC=絶対好中球数。MDS-SLD=単系統異形成を伴うMDS。MDS-RS=環状の芽細胞を伴うMDS。MDS-MLD=多系統形成異常を伴うMDS。MDS-EB=過剰な芽球(blast)を伴うMDS。MDS-U=分類できないMDS。IPSS=国際予後スコアリングシステム。IPSS-R=改訂国際予後スコアリングシステム。
追跡期間中央値は8ヶ月であった。投与されたサイクルの中央値は5(患者2~17)であり、16週の治療後にアザシチジンの追加を受けた5人の患者(33%)がいた。合計5人の患者(42%)がOPN-305に関連する有害事象(AE)を発症した。すべての有害事象はグレード1であり、胃腸障害が最も多かった(33%)。過剰な感染性合併症を伴うことなく、重大な薬物関連毒性は報告されていない。
主要な反応:
・治療前のヘモグロビンが11g/dL未満の患者では、
ヘモグロビンが2g/dLを超えて増加する。
・RBC輸血依存患者に対して、輸血非依存
軽度の反応:
・治療前のヘモグロビンが11g/dL未満の患者では、
ヘモグロビンが1~2g/dL増加する。
・RBC輸血依存患者の場合、輸血必要量が50%減少
安定した疾患
・安定した疾患は、IWG06の基準に従って定義される:
8週間以内に進行しない。
・3/15(20%)の主要な反応(輸血とは無関係、
3名の患者すべてに単独療法としてのOPN-305治療)
・5/15(33.3%)軽度の反応
(併用療法として2/5 OPN-305とAZAA、
単独療法として3/5 OPN-305)
・6/15(40%)安定した疾患
(併用療法として3/5 OPN-305とAZA
単独療法として3/5 OPN-305)
コンパッショネートユースでの18サイクルを伴う調査期間中の患者の最大8サイクルの反応期間。
TLR2抗体OPN-305を単回および反復投与した後のTLR2血液受容体占有率を測定した。5mg/kgまたは10mg/kgの単回IV投与後28日間、完全な受容体占有率が維持された(図4A)。これらの結果は、健康な志願者における同じ用量での結果と一致していた。トラフ(投与前)に4週間毎にIV投与を繰り返す(図4B)。治療関連の抗薬物抗体の証拠はなかった。
TLR2抗体OPN-305を繰り返し投与した後のTLR2骨髄受容体占有率を測定した。8および16週目に5mg/kgと10mg/kgの両方の用量で完全な受容体占有が示された(図5)。
単回および反復投与後のTLR2抗体OPN-305の血清濃度を決定した。10mg/kgでの平均用量正規化暴露は5mg/kgで見られたそれの2倍である(図6A)。この用量超過比例は健康なボランティアにも見られる。これは、低濃度でのクリアランスが速いことを反映しているようである。トラフ(投与前)血清濃度(4週目と比較して)は5mg/kgの反復投与で増加した。値を介した個々の対象は血清濃度を超えたままであり、完全な受容体占有率を引き出すと予想される(図6B)。
反応しなかった患者と比較して、OPN-305治療に反応した患者ではTLR2の発現が増加している。TLR2の相対RNAレベルは、治療に反応しなかった対象に対して治療に反応した対象で増加する(図7)。
以前に治療された低リスクMDSの患者におけるOPN-305による治療は、有意な毒性がなく、全体の奏効率が50%で、忍容性は良好であった。相関研究は、反応とサイトカインレベルの間に相関がなく、適切な受容体占有率を示唆している。
Claims (7)
- 低メチル化剤による以前の治療およびトール様受容体2(TLR2)アンタゴニストによる以前の治療に対して不応性または抵抗性である対象における低リスク骨髄異形成症候群の治療のための医薬組成物であって、トール様受容体2(TLR2)アンタゴニストを含み、かつ、該TLR2アンタゴニストは、配列番号3のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)1領域、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR2領域、および配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR3領域を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR1領域、アミノ酸配列Gly-Ala-Serを含むCDR2領域、および配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR3領域を含む軽鎖可変領域を含み、
該TLR2アンタゴニストは、TLR2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、
前記低リスク骨髄異形成症候群の治療は、前記TLR2アンタゴニストとともに、逐次的にまたは同時に投与される治療上有効量の二次治療薬との併用治療であり、
前記二次治療薬がアザシチジンまたはデシタビンである、医薬組成物。 - 前記抗体またはその抗原結合断片がTLR2のロイシンリッチリピート領域11から14を含むエピトープに特異的に結合する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体または抗原結合断片が、
配列番号10のアミノ酸配列、もしくは配列番号10と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変ドメイン、および/または
配列番号11のアミノ酸配列、もしくは配列番号11と少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖可変ドメイン
を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 前記抗体は、
配列番号13のアミノ酸配列、もしくは配列番号13のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖、および/または
配列番号12のアミノ酸配列、もしくは配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖、または
その抗原結合断片を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体または抗原結合断片は、
配列番号8のアミノ酸配列、もしくは配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む重鎖可変領域、および/または
配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも90%のアミノ酸配列同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記抗体が、抗TLR2抗体T2.5(HyCultBiotechnology製、カタログ番号1054)のヒト化バージョン、またはその抗原結合断片である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記低メチル化剤は、アザシチジンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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