JP7217794B2 - 経口薄フィルム - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも１種の医薬活性剤を含有する経口薄フィルム、それを製造するための方法、そのような経口薄フィルムの薬剤としての使用、特に疼痛および／またはうつ病の治療における薬剤としての使用に関する。
経口薄フィルムは、口腔内または口腔粘膜に対して直接置かれ、そこで溶解または溶けて、そのようにして活性剤を送達する、少なくとも１種の医薬活性剤を含有する薄フィルムである。これらのフィルムは、特に、薄い活性剤含有ポリマー系フィルムであり、粘膜、特に口腔粘膜に適用されると、その中に活性剤を直接送達することができる。口腔粘膜への血液供給は極めて良いために、活性剤の血流内への迅速な移送が確実に行われる。この投薬システムには、活性剤が粘膜によって大部分吸収されるという利点があり、それによって錠剤形態である従来の財形の活性剤の場合に生じる初回通過効果が回避される。活性剤は、フィルムに溶解させても、乳化させても、または分散させてもよい。
後でさらに詳細に説明するように、本発明による経口薄フィルムは、医薬活性剤として好ましくはケタミンを含有し、好ましくは疼痛の治療または予防に使用される。
医薬品の観点からケタミンを鎮痛薬として位置付けし直すことによって、新たな疼痛治療の選択肢の可能性が示される。ケタミンは、中等度から重度の疼痛の治療に有効であることが証明されており、オピオイド鎮痛の有用な代替手段となっている。ケタミンは、多くの疼痛状態で生じる、より具体的にはオピオイドの長期の摂取によっても生じる、痛覚過敏（疼痛を感じる感度の増大）を低減させることも見出されている。オピオイドと組み合わせると、ケタミンには、この鎮痛を実現するために必要なオピオイドの投薬量を低減させる効果もある。
ケタミンのＮＭＤＡ受容体拮抗作用は、疼痛の治療に「非オピオイド」治療の選択肢を与え、これによって現在の療法では満たされていない要件が満たされる（例えば、オピオイドに伴う重度の副作用の低減）。（Ｓ）－ケタミンには、そのラセミ体と比較して、約２倍の鎮痛作用だけでなく、抗うつ作用もある。オピオイドとは対照的に、（Ｓ）－ケタミンの致死量は極めて高い（平均すると４．２ｇ／７０ｋｇの致死量、例えば、フェンタニルの致死量は２ｍｇ／７０ｋｇ、オキシコドンは４０ｍｇ／７０ｋｇ）。
ある医薬活性剤を投与するとき、経口薄フィルムが活性剤を多く担持していることが望ましい。経口薄フィルムに活性剤が多く担持されることは、これによって脆性のフィルムとなるか、または含有されているポリマーのフィルムの形成を直接妨げる可能性があることから、公知の問題である。それでもこれを実現するためには、大きい経口薄フィルムまたは層厚が極めて大きい経口薄フィルムが一般に必要とされる。大きいまたは厚い経口薄フィルムには、それによって適用に問題が生じる、患者が異物感を覚えることがある、溶解時間が長くなることがあるという不利な点がある。
しかし、用途によっては、長い崩壊時間は望ましくない。
加えて、活性剤が多く担持される公知の経口薄フィルムには、最大面積密度、よって含有される医薬活性剤の量が、経口薄フィルムの製造中の乾燥によって決定されるという不利な点がある。経口薄フィルムの面積密度が大きくなればなるほど、より多くの医薬活性剤をその中に含有することができるが、結果的に、経口薄フィルムの乾燥時間がもはや経済的でないほど延び、加えて活性剤が経口薄フィルム中で不均一に分散することがある。
本発明の目的は、上述の先行技術の不利な点を克服することにある。特に、本発明の目的は、多量の少なくとも１種の医薬活性剤を投与するための経口薄フィルムであって、経口薄フィルムは、許容可能な崩壊時間を有し、医薬活性剤は、経口薄フィルム中に比較的均一に分散している、経口薄フィルムを提供することにある。さらに、経口薄フィルムは、好ましくは心地よく柔らかな質感を有し、したがって好ましくは患者に異物感を引き起こすことがない。また、本発明による経口薄フィルムによって、医薬活性剤の可能な最大のバイオアベイラビリティを、例えば、１０％超、または２０％超、または３０％超、または４０％超、または５０％超、または６０％超、または７０％超、または８０％超、または９０％超にすることが可能になる。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、医薬活性剤の２０～３０％のバイオアベイラビリティを有する。
加えて、本発明による経口薄フィルムは、含有される医薬活性剤の約４０～６０％を適用後最初の１分以内に放出することができるように、または含有される医薬活性剤の約７５～９０％を適用後最初の２分以内に放出することができるように設計される。
加えて、経口薄フィルムを投与すると、最小限の副作用、特に最小限のサイケデリック作用（心理学的および精神測定学的副作用）が生じる。
加えて、可能な限り容易かつ経済的に経口薄フィルムを製造することが可能になる。
特に、少なくとも１種の医薬活性剤は、ケタミンを含む。
上の目的は、少なくとも１つのマトリックス層を有する請求項１に記載の経口薄フィルムであって、少なくとも１つのマトリックス層は、少なくとも１種の医薬活性剤、特にケタミン、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、経口薄フィルムによって対処される。
ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、多量の活性剤を吸収することができることが見出された。
これは既にポリビニルアルコールでも観察されており、その場合、この効果はより顕著なことすらある。しかし、ポリビニルアルコールだけをベースとするフィルムは硬く、よって患者に不快な質感を有する。
ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーだけをベースとするフィルムは、対照的に、ポリマー自体がより柔らかいフィルムを形成するために、より柔らかい質感を有する。しかし、これらのフィルムはあまり安定していない。
ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとポリビニルアルコールとを混合することによって、活性剤を多く担持していても、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーフィルムの柔らかい質感とポリビニルアルコールフィルムのものに迫る安定性とを併せ持つフィルムを実現することが可能となった。
ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、好ましくは基本構造を形成し、そしてフィルムの特性を決定的に確定し、ポリビニルアルコールは、追加的な安定化剤として作用する。
活性剤を多く担持することを、層厚およびフィルムのサイズが許容可能な範囲内であると共に、このようにして実現することができる。溶解時間も許容可能な範囲内にあり、許容可能な範囲は、好ましくは１分未満の値を含む。加えて、そのような経口薄フィルムは、患者にとって快適であり、容易かつ経済的に製造することができる。
好ましい実施形態は、従属請求項に記載する。
本文書において、「含む」という語句は「～からなる」を意味することもできる。
本発明による経口薄フィルムは、少なくとも１つのマトリックス層を有し、ここで、少なくとも１つのマトリックス層は、少なくとも１種の医薬活性剤、特にケタミン、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む。
少なくとも１種の医薬活性剤は、いずれの制限も原則として受けないが、好ましくは、経口および／または経粘膜適用に適したすべての医薬活性剤から選択される。
本発明によれば、個々の医薬活性剤のすべての医薬として許容される塩および溶媒和物も、医薬活性剤に包含される。
活性剤は、好ましくは、鎮痛薬、ホルモン薬、睡眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、興奮薬、精神神経薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、昇圧薬、抗うつ薬、鎮咳薬、去痰薬、甲状腺ホルモン薬、性ホルモン薬、抗糖尿病薬、抗腫瘍性活性剤、抗生物質、化学療法薬、および麻薬の活性剤クラスを含む群から選択されるが、この群は決定的なものではない。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡまたはＰＶＡＬと略記され、ＰＶＯＨと略記されることもある）は、以下の一般構造を有するポリマーであり、
これは、少量（約２％）の以下のタイプの構造単位を含有することがある。
これらはビニルポリマーの群に属する。
黄白色の粉末または顆粒の形態で提供される商業的に通例のポリビニルアルコールは、一般に、９８～９９または８７～８９ｍｏｌ％の加水分解度を有し、つまり、残留内容物のアセチル基も含有する。ポリビニルアルコールは、出発ポリマーの重合度または平均分子量、加水分解度、けん化価、または溶液粘度の仕様によって製造業者によって特徴付けられる。
グラフトコポリマーは、主鎖と分枝鎖に異なるモノマー単位を含有する分枝ポリマーである。
「グラフトポリマー」という用語は一般用語である。
本明細書で提供するポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、好ましくは、ポリエチレングリコールを含む主鎖を有し、その上にポリビニルアルコール単位がグラフトされている。
本発明による経口薄フィルムは、少なくとも１種の医薬活性剤が、ケタミン、好ましくは（Ｓ）－ケタミン、または医薬として許容されるその塩を含むことも特徴とする。
別の実施形態における本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤が、ケタミン、好ましくはＲ－ケタミン、または医薬として許容されるその塩を含むことを特徴とする。
ケタミンは、好ましくは、ＨＣｌ塩の形態または遊離塩基の形態で提供される。
本発明の場合、ケタミンは、（Ｓ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、（Ｒ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン、およびラセミ体（ＲＳ）－（±）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オンを意味すると理解される。
投与後に、ケタミンは代謝されてノルケタミン、ヒドロキシノルケタミン、およびさらなる物質になる。
本発明による経口薄フィルムのマトリックス層は、（Ｓ）－ケタミンとＲ－ケタミンの両方だけでなく、これら２つのラセミ混合物としても含有することができる。しかし、遊離塩基、または医薬として許容されるその塩、特に（Ｓ）－ケタミンＨＣｌの形態の（Ｓ）－ケタミンが、単一の立体異性体のケタミンとして存在することが特に好ましい。何故なら、（Ｓ）－ケタミンの鎮痛および麻酔効力は、（Ｒ）体の効力より約３倍高いからである。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが、マトリックス層の総重量に対して４５～７０ｗｔ．％、好ましくは５０～６５ｗｔ．％、または５５～６５ｗｔ．％、または５５～６０ｗｔ．％、または６０～６５ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供されることを特徴とする。
特に、本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが、マトリックス層の総重量に対して６０ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが、微結晶の形態で存在することを特徴とする。
これらの微結晶の好ましい平均結晶サイズは、好ましくは、１～１０００μｍの範囲内、または５～５００μｍの範囲内、または１０～２００μｍの範囲内にある。平均結晶サイズは、特に好ましくは、１５～２５μｍの範囲内、特に２０～２２μｍの範囲内にある。結晶サイズは、例えば、光学顕微鏡を利用して、またはマイクロコンピューターＸ線断層撮影（マイクロＣＴ）を利用して決定することができる。
別段の記載がない限り、言及したすべてのポリマーの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーを利用して決定された重量平均分子量（Ｍｗ）に関する。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコールが、約２５，０００～約２５０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコールを含むことを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコールが、約２５，０００～約３５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコール、および／または約２００，０００～２１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコールを含むことを特徴とする。
本発明によれば、約３１，０００（４－８８）～約２０５，０００（４０－８８）ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリビニルアルコールが特に適している。
本発明によれば、約３１，０００（４－８８）～約２０５，０００（４０－８８）ｇ／ｍｏｌでの平均分子量を有するポリビニルアルコールが特に適している。
本発明によれば、「落球法」（欧州薬局方２．２．４９）によって決定したときに、４０ｇ／ｌの水溶液中で３．４～４．６ｍＰａｓ（４－８８）から３４～４６ｍＰａｓ（４０－８８）ｍＰａｓの粘度を有するポリビニルアルコール、またはこれらのＰＶＡタイプの２種またはそれ以上の異なるものの混合物も特に適している。
本発明によれば、「落球法」（欧州薬局方２．２．４９）によって決定したときに、４０ｇ／ｌの水溶液中で３．４～４．６ｍＰａｓ（４－８８）または３４～４６ｍＰａｓ（４０－８８）ｍＰａｓの粘度を有するポリビニルアルコール、またはこれらのＰＶＡタイプの２種またはそれ以上の異なるものの混合物も特に適している。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーがポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーがポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリエチレングリコール対ポリビニルアルコールのモル比が１：３であることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーがポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、４０，０００～５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内、好ましくは約４５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有することを特徴とする。
適切で好ましいポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（ＢＡＳＦ）という商品名で知られている。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコールが、マトリックス層の総重量に対して５～４０ｗｔ．％、好ましくは５～２０ｗｔ．％、５～１９ｗｔ．％、５～１８ｗｔ．％、５～１７ｗｔ．％、５～１６ｗｔ．％、５～１５ｗｔ．％、５～１４ｗｔ．％、５～１３ｗｔ．％、５～１２ｗｔ．％、５～１１ｗｔ．％、または５～１０ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供されることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、マトリックス層の総重量に対して１５～４５ｗｔ．％、好ましくは１７～４０ｗｔ．％、または２０～３０ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供されることを特徴とする。
別の実施形態では、本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、マトリックス層の総重量に対して１０～３０ｗｔ．％、好ましくは１５～２５ｗｔ．％、１７．５～２２．５ｗｔ．％、または１９～２１ｗｔ．％、特に約１９．５～２０．５ｗｔ．％、特に好ましくは約２０ｗｔ．％または２０．１ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供されることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、マトリックス層が、着色料、香料、甘味料、軟化剤、矯味剤、乳化剤、風味相乗剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）、ｐＨ調節剤、湿潤剤、防腐剤、および／または酸化防止剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質も含むことを特徴とする。
これらの補助物質の各々は、好ましくは、各場合においてマトリックス層の総重量に対して０．１～１５ｗｔ．％、好ましくは０．１～１０ｗｔ．％、または０．１～５ｗｔ．％の量で含有される。
サッカリンＮａおよび／またはスクラロースなどの甘味料は、好ましくはマトリックス層の総重量に対して２～５ｗｔ．％、特に約３ｗｔ．％の総量でマトリックス層に含有される。
甘味料とは別に、香料は、好ましくはマトリックス層の総重量に対して２～５ｗｔ．％、特に約３ｗｔ．％の総量でマトリックス層に含有される。
着色料は、好ましくはマトリックス層の総重量に対して０．１～１ｗｔ．％、特に約０．４ｗｔ．％の総量でマトリックス層に含有される。
本発明による経口薄フィルムは、その構造に関していかなる制限も受けない。
よって、本発明による経口薄フィルムは、単層の経口薄フィルムの形態で提供することができ、よって上で定義した通りのマトリックス層だけで構成することができる。
よって、別の実施形態では、本発明による経口薄フィルムは、多層の経口薄フィルムの形態で提供することができ、よって上で定義した通りのマトリックス層に加えてさらなる層を含有することができる。
この複数の層は、互いの上に直接積層することもできるし、または間に配置された接着層に連結することもできる。
接着層は、ＤＩＮ ＥＮ ９２３：２０１６－０３に定義される通りの、接着剤として作用することができる層を意味すると理解される。したがって、非接着層は、上で定義される通りの接着剤として作用することはできない。
特に、ＤＥ１０２０１４１２７４５２Ａ１に記載される通りの水溶性接着層は接着層として適しており、これに関する該文書の内容は、本開示に全体が明示的に組み込まれる。
例えば、ｐＨ値を設定するための緩衝層、または早すぎる侵食に対して経口薄フィルムを保護する緩徐に溶解する層もしくは不溶性層をさらなる層として提供することができる。
あるいは、他の医薬活性剤または香料もしくは矯味剤を含有するさらなるマトリックス層を提供することができる。
一実施形態では、本発明による経口薄フィルムは、マトリックス層が滑らかなフィルムの形態であることを特徴とする。これは、マトリックス層が、例えば、発泡体の形態で提供されないことを意味する。
滑らかなフィルムは、好ましくは、滑らかなフィルムがマトリックス層の総体積に対して０～５％の気泡または空隙の体積分率を有することを特徴とする。空隙には、ここでは、好ましくは空気またはガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウム、またはこれらのガスの少なくとも２種の混合物が充填されている。気泡または空隙の直径は、概して、０．０１～３５０μｍの範囲内にある。気泡または空隙の直径は、特に好ましくは１０および２００μｍの範囲内にある。
別の実施形態では、本発明による経口薄フィルムは、マトリックス層が、空隙を有する固化フィルムの形態であることを特徴とする。
特に、剤形の内部への水または唾液もしくは他の体液の浸潤は、空隙およびそれに伴って大きくなったフィルムの表面によって促進され、したがって剤形の溶解および活性剤の放出が加速される。
迅速に吸収される活性剤の場合、経粘膜の吸収を、マトリックス層の速い溶解によってさらに向上させることができる。
その一方で、前記空隙の壁厚は低いことが好ましい。何故なら、これらは、例えば、固化した気泡に相当するので、これらの空隙は素早く溶解または崩壊するからである。
この実施形態のさらなる利点は、発泡体としての製剤であるために、面積密度が比較的高いにもかかわらず、同等の非発泡組成物よりも速く乾燥させることができるということにある。
本発明による多層経口薄フィルムは、好ましくは、空隙が互いから隔離されており、好ましくは気泡の形態で提供されており、ここで、空隙が、空気またはガス、好ましくは不活性ガス、特に好ましくは窒素、二酸化炭素、ヘリウム、またはこれらのガスの少なくとも２種の混合物で充填されていることを特徴とする。
別の実施形態によれば、空隙は、好ましくは、マトリックスを貫通する凝集チャネル系を形成することによって互いに連結されることが提供される。
前記空隙は、好ましくは、マトリックス層の総体積に対して５～９８％、好ましくは５０～８０％の体積分率を有する。このようにして、マトリックス層の溶解を加速するという有利な効果が好都合に影響を及ぼす。
さらに、乾燥の前または後の発泡体の安定性を向上させるために、発泡体形成のためのマトリックス層または乾燥の前もしくは後の得られた発泡体に、界面活性物質または界面活性剤を添加することができる。
本発明による剤形の特性に影響を及ぼすさらなるパラメータは、空隙または気泡の直径である。気泡または空隙は、好ましくは発泡機を活用して製造され、それを用いることによって、気泡の直径を広い範囲内で、ほぼ自由裁量で設定することができる。よって、気泡または空隙の直径は０．０１～３５０μｍの範囲内にあり得る。直径は、特に好ましくは１０および２００μｍの範囲内にある。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは０．５ｃｍ２～１０ｃｍ２、特に好ましくは２ｃｍ２～８ｃｍ２または４ｃｍ２～５ｃｍ２の面積を有する。
マトリックス層または提供される可能性があるさらなる層の面積密度は、各場合において、好ましくは少なくとも１０ｇ／ｍ２、より好ましくは少なくとも２０ｇ／ｍ２、もしくは少なくとも３０ｇ／ｍ２、もしくは最も好ましくは５０ｇ／ｍ２、または４００ｇ／ｍ２以下、より好ましくは３５０ｇ／ｍ２以下、３００ｇ／ｍ２以下、もしくは最も好ましくは２５０ｇ／ｍ２未満である。面積密度は、好ましくは１０～４００ｇ／ｍ２、より好ましくは２０～３５０ｇ／ｍ２、または３０～３００ｇ／ｍ２、最も好ましくは５０～２５０ｇ／ｍ２である。
提供される層の各々、特にマトリックス層は、好ましくは各場合において、好ましくは１０μｍ～５００μｍ、特に好ましくは２０μｍ～３００μｍの層厚を有する。
様々な層、特にマトリックス層が固化した発泡体の形態で存在するならば、発泡体として提供される層の各々は、各場合において、好ましくは１０μｍ～３０００μｍ、特に好ましくは９０μｍ～２０００μｍの層厚を有することが好ましい。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤が、２５ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ～１２５ｍｇ、特に約５０ｍｇ～１５０ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは特に、少なくとも１種の医薬活性剤が、５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤が、ケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンを、２５ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ～１２５ｍｇ、特に約５０ｍｇ～１５０ｍｇの総量で含むことを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは特に、少なくとも１種の医薬活性剤であるケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンが、５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤が、ケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンとして存在し、２５ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ～１２５ｍｇ、特に約５０ｍｇ～１５０ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは特に、ケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンとしての少なくとも１種の医薬活性剤が５０ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、ケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンとしての少なくとも１種の医薬活性剤が、２ｍｇまたは５ｍｇまたは７ｍｇまたは１０ｍｇまたは１５ｍｇまたは２０ｍｇまたは２５ｍｇまたは３０ｍｇまたは３５ｍｇまたは４０ｍｇまたは４５ｍｇまたは５０ｍｇまたは５５ｍｇまたは６０ｍｇまたは６５ｍｇまたは７０ｍｇまたは８０ｍｇまたは９０ｍｇまたは９５ｍｇまたは１００ｍｇまたは１０５ｍｇまたは１１０ｍｇまたは１１５ｍｇまたは１２０ｍｇまたは１２５ｍｇまたは１３０ｍｇまたは１３５ｍｇまたは１４０ｍｇまたは１４５ｍｇまたは１５０ｍｇの総量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、突刺し強度が少なくとも０．１５Ｎ／ｍｍ２、好ましくは少なくとも０．１８Ｎ／ｍｍ２、特に好ましくは０．２０Ｎ／ｍｍ２またはそれ以上であることを特徴とする。ここでは、面積密度は、好ましくは１５０～２５０ｇ／ｍ２、特に好ましくは１８０～２２０ｇ／ｍ２である。
突刺し強度は、好ましくは以下の通りに決定される：
使用した検査デバイス：Ｓａｕｔｅｒ ＦＨ－２０フォースゲージ。
検査エリア：直径５ｍｍの円形検査エリア。
使用した検査デバイス：Ｓａｕｔｅｒ ＦＨ－２０フォースゲージ。
検査エリア：直径５ｍｍの円形検査エリア。
実施：
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア（直径５ｍｍの円形検査エリア）に、１０ｃｍ２の積層体試験片を中央に置く。積層体試験片を端部に固定し、検査試験片の方向に力を加え、積層体試験片に穴があくまでその力を増加する。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定する。測定は、積層体のバッチ毎にｎ＝３の積層体試験片で行う。
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア（直径５ｍｍの円形検査エリア）に、１０ｃｍ２の積層体試験片を中央に置く。積層体試験片を端部に固定し、検査試験片の方向に力を加え、積層体試験片に穴があくまでその力を増加する。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定する。測定は、積層体のバッチ毎にｎ＝３の積層体試験片で行う。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、特にケタミン、好ましくは遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンのバイオアベイラビリティが、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも１５％、または少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも３５％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％、または少なくとも５５％、または少なくとも６０％、または少なくとも６５％、または少なくとも７０％、または少なくとも７５％、または少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９７％、または少なくとも９９％であることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、以下の放出速度によって特徴付けられ、ここで、放出速度は、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの、本発明による経口薄フィルムの適用から一定時間後の放出に関する。
１分後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの少なくとも４０％または少なくとも５０％が放出されるならば、好ましい。
２分後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの少なくとも７５％または少なくとも８０％または少なくとも８５％が放出されるならば、好ましい。
１５秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約５～１０％が放出されるならば、好ましい。
３０秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約２０～２５％が放出されるならば、好ましい。
４５秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約３０～４０％が放出されるならば、好ましい。
１分後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約５０～６０％が放出されるならば、好ましい。
１分１５秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約６０～７０％が放出されるならば、好ましい。
１分３０秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約７０～８０％が放出されるならば、好ましい。
１分４５秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約８０～８５％が放出されるならば、好ましい。
２分後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約８２～８８％が放出されるならば、好ましい。
２分１５秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約８４～９０％が放出されるならば、好ましい。
２分３０秒後に、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンの約８６～９２％が放出されるならば、好ましい。
以降に、活性剤またはその代謝産物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）に関する好ましい実施形態を、医薬活性剤として（Ｓ）－ケタミンが使用される本発明による経口薄フィルムについて説明する。
ここでは、１００ｍｇの（Ｓ）－ケタミンを１回の用量で投与することも、または２回の用量を利用して各々５０ｍｇの（Ｓ）－ケタミンを投与することもできる。
本発明の経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が５０～２００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が２００～４００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が５０～１５０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が１００～２００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が３００～５００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が１００～２５０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が７０～１２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が２００～３００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が７０～１２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が１２０～１６０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が３００～３５０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が１５０～２２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの舌下投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が７０～１２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの舌下投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が２００～３００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が７０～１２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの舌下投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が１２０～１６０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの舌下投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が３００～３５０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの舌下投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が１５０～２２０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が８０～１６０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が２００～２８０ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が６０～１００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後の（Ｓ）－ケタミンの最大血漿濃度が１２０～２００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、１００ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの最大血漿濃度が４００～５００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、５０ｍｇの用量の（Ｓ）－ケタミンの口腔内投与後のケタミン代謝産物（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度が１２０～２００ｎｇ／ｍＬにあることを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、マトリックス層が、６０ｗｔ．％の（Ｓ）－ケタミンＨＣｌ、１０ｗｔ．％の前に定義した通りのポリビニルアルコール４０－８８、および２０ｗｔ．％または２０．１ｗｔ．％の前に定義した通りのポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含むことを特徴とする。
本発明による経口薄フィルムはまた、好ましくは、マトリックス層が、６０ｗｔ．％の（Ｓ）－ケタミンＨＣｌ、１０ｗｔ．％の前に定義した通りのポリビニルアルコール４０－８８、および２０．１ｗｔ．％の好ましくは前に定義した通りのポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、１．０ｗｔ．％のサッカリンＮａ、２．０ｗｔ．％のスクラロース、３．５ｗｔ．％のグリセリン、３．０ｗｔ．％の医薬として許容される香料、ならびに０．４ｗｔ．％の医薬として許容される着色料を含むことを特徴とする。ここでは、好ましくは純水が溶媒として使用される。
極めて特に好ましい実施形態では、経口薄フィルムは、表３の製剤１５に従う製剤を有する。
本発明による経口薄フィルムは、従来の方法によって製造することができる。
経口薄フィルムに関する上の定義は、本発明による方法にも同様に適用される。
本発明による経口薄フィルムを製造するための方法は、好ましくは以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１種の医薬活性剤、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、溶液、分散体、または溶融物を製造する工程；
ａ１）場合により、ガスもしくはガス混合物の導入によって、化学的なガス生成によって、または溶解ガスの膨張によって、工程ａ）からの溶液、分散体、または溶融物を発泡させる工程、
ｂ）工程ａ）からの溶液、分散体、もしくは溶融物、または場合により工程ａ１からの発泡した溶液、分散体、もしくは溶融物。
ａ）少なくとも１種の医薬活性剤、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、溶液、分散体、または溶融物を製造する工程；
ａ１）場合により、ガスもしくはガス混合物の導入によって、化学的なガス生成によって、または溶解ガスの膨張によって、工程ａ）からの溶液、分散体、または溶融物を発泡させる工程、
ｂ）工程ａ）からの溶液、分散体、もしくは溶融物、または場合により工程ａ１からの発泡した溶液、分散体、もしくは溶融物。
マトリックス層が、空隙を有する固化した発泡体の形態で提供される予定の場合のみ、工程ａ１）が必要であることは、当業者には明らかである。
気泡または空洞は、好ましくは発泡機を活用して製造され、それを用いることによって、気泡の直径を広い範囲内で、ほぼ自由裁量で設定することができる。
本発明はまた、上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムに関する。
加えて、本発明は、薬剤としての、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムに関する。
加えて、本発明は、舌下および／または口腔内投与のための薬剤としての、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムに関する。
加えて、本発明は、疼痛および／またはうつ病の治療に使用するための薬剤としての、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムに関する。
加えて、本発明は、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムであって、その舌下および／または口腔内投与によって疼痛および／またはうつ病の治療に使用するための薬剤としての経口薄フィルムに関する。
本発明は、加えて、疼痛および／もしくはうつ病の治療、特に自殺のリスクを低減するための治療に使用するための、ならびに／あるいは全身麻酔薬、好ましくは全身麻酔を開始および実行するための全身麻酔薬として、または局所麻酔の場合の補助として、および／または鎮痛薬として使用するための、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムであって、ケタミン、好ましくは（Ｓ）－ケタミン、または医薬として許容されるその塩が、マトリックス層中の医薬活性剤として使用される、経口薄フィルムに関する。
本発明は特に、疼痛、好ましくは以降に定義される通りの疼痛の治療に使用するための、上記の通りのまたは上記の方法によって得ることができる経口薄フィルムであって、ケタミン、好ましくは（Ｓ）－ケタミン、または医薬として許容されるその塩が、マトリックス層中の医薬活性剤として使用される、経口薄フィルムに関する。
「疼痛」という用語は一般に、往々にして強烈なまたは有害な刺激によって引き起こされる痛みの感覚を意味すると理解される。慢性または進行中の疼痛は長く続くと理解され、急に消失する疼痛は急性と言われる。
侵害受容性疼痛は、有害な強度に近づくまたは超える刺激に応答する感覚神経線維（侵害受容器）の刺激によって引き起こされる疼痛であり、有害な刺激の様式に従って分類することができる。最も一般的なカテゴリーは、温熱、機械的、および化学的刺激である。幾つかの侵害受容器は複数のモダリティに応答し、したがってポリモーダルと呼ばれる。
侵害受容性疼痛は、「内臓」、「深部体性」、および「表在体性」痛に細分することができる。
神経障害性疼痛は一般に、身体感覚に関与する神経系（体性感覚系）の一部に影響を及ぼす傷害または病気によって引き起こされる。神経障害性疼痛は、末梢性、中枢性、または混合性（末梢性および中枢性）神経因性疼痛に細分することができる。末梢性神経障害性疼痛は、「灼けるような」、「ヒリヒリするような」、「電気のような」、または「突き刺すような」と表現されることが多い。
本発明はまた、患者における疼痛および／またはうつ病を治療するための方法であって、上記の通りの経口薄フィルムを患者の粘膜に適用することを含む方法に関する。
患者における疼痛および／またはうつ病を治療するための方法は、好ましくは、粘膜が口腔粘膜を含むことを特徴とする。
患者における疼痛および／またはうつ病を治療するための方法は、好ましくは、本発明による経口薄フィルムが舌下または口腔内に適用されることを特徴とする。
患者における疼痛および／またはうつ病を治療するための方法は、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミン、特に遊離塩基またはケタミンＨＣｌの形態のケタミンの投薬が、約５０ｍｇ～１５０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇまたは約１００ｍｇであることを特徴とする。
患者における疼痛および／またはうつ病を治療するための方法は、好ましくは、経口薄フィルムが好ましくは２分未満、特に３０秒～９０秒、好ましくは３０秒～６０秒間適用され、好ましくはこの時間中に溶解することを特徴とする。
以降に、非限定的な実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１：
表１に示す出発物質を以下の実施例に使用した。
表１に示す出発物質を以下の実施例に使用した。
本発明による方法によってこれらの出発物質から複数の経口薄フィルムを製造し、検討した。これらの組成を表２に示す。
表２に明記した組成を有する本発明による経口薄フィルムはすべて、本発明によって対処される問題を解決する。
組成２をベースにして、表３に従う組成を有するさらなる経口薄フィルムを製造し、検査した。
表３に明記した組成を有する経口薄フィルムはすべて、本発明によって対処される問題を解決する。
製剤１５を詳細に検討した。
製剤１５は、２５℃／６０ｒ．ｈ．％～４０℃／ｒ．ｈ．７５％で９か月安定である。
製剤１５の残留含水量は、カールフィッシャー滴定を利用して決定した。
６つのサンプルの残留含水量を決定した。決定された残留含水量は、４．４０ｗｔ．％、３．８２ｗｔ．％、４．０２ｗｔ．％、４．５１ｗｔ．％、４．９１ｗｔ．％、および４．５７ｗｔ．％であった。
この残留含水量は許容可能である。
９００ｍｌの脱塩水（３７℃±２℃に温度制御されたもの）を有する１Ｌのガラス製ビーカー内での製剤１５の崩壊時間を決定した。
６つのサンプルの崩壊時間を決定した。決定された崩壊時間は、５２秒、５５秒、５８秒、５６秒、５４秒、および５５秒であった。
よって、製剤１５は良好な崩壊時間を有する。
製剤１５からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出も決定した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出では、（Ｓ）－ケタミンが（Ｓ）－ケタミンＨＣｌ含有経口薄フィルムから放出され、決定される。活性剤は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８ ＵＳＰ）中に放出され、次いでｉｎ ｓｉｔｕでの光ファイバーＵＶシステムによって決定される。定量化は、外標準に対して行った。
放出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従うＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（シンカー上部のパドル）を用いて行う。
放出試験の結果を図１に示す。それらは以下の通りであった：
１５秒後 約１１％
３０秒後 約２４％
４５秒後 約３８％
１分後 約５４％
１分１５秒後 約６８％
１分３０秒後 約７８％
１分４５秒後 約８３％
２分後 約８５％
２分１５秒後 約８６％
２分３０秒後 約８７％
１５秒後 約１１％
３０秒後 約２４％
４５秒後 約３８％
１分後 約５４％
１分１５秒後 約６８％
１分３０秒後 約７８％
１分４５秒後 約８３％
２分後 約８５％
２分１５秒後 約８６％
２分３０秒後 約８７％
実施例２
表３からの製剤をさらなる試験でより詳細に検討した。
表３からの製剤をさらなる試験でより詳細に検討した。
１．突刺し強度の測定
測定の実施（積層体の突刺し強度の検査）：
使用した検査デバイス：Ｓａｕｔｅｒ ＦＨ－２０フォースゲージ。
検査エリア：直径５ｍｍの円形検査エリア。
商業的に入手可能な製品：「ＬＩＳＴＥＲＩＮＥ ＰＯＣＫＥＴＰＡＫＳ（登録商標）ＣＯＯＬ ＭＩＮＴ ＯＲＡＬ ＣＡＲＥ ＦＲＥＳＨ ＢＲＥＡＴＨ ＳＴＲＩＰＳ」を比較製品として使用した。これは、プルラン、メンソール、アセスルファムカリウム、グルコン酸銅、ポリソルベート８０、トチャカガム（カラギナン）、オレイン酸グリセリル、チモール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、イナゴマメガム（ローカストビーンガム）、プロピレングリコール、キサンタンガム、芳香（香料）、ＦＤ＆Ｃ青色１号（着色料）、およびＦＤ＆Ｃ緑色３号（着色料）を含有する。
測定の実施（積層体の突刺し強度の検査）：
使用した検査デバイス：Ｓａｕｔｅｒ ＦＨ－２０フォースゲージ。
検査エリア：直径５ｍｍの円形検査エリア。
商業的に入手可能な製品：「ＬＩＳＴＥＲＩＮＥ ＰＯＣＫＥＴＰＡＫＳ（登録商標）ＣＯＯＬ ＭＩＮＴ ＯＲＡＬ ＣＡＲＥ ＦＲＥＳＨ ＢＲＥＡＴＨ ＳＴＲＩＰＳ」を比較製品として使用した。これは、プルラン、メンソール、アセスルファムカリウム、グルコン酸銅、ポリソルベート８０、トチャカガム（カラギナン）、オレイン酸グリセリル、チモール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、イナゴマメガム（ローカストビーンガム）、プロピレングリコール、キサンタンガム、芳香（香料）、ＦＤ＆Ｃ青色１号（着色料）、およびＦＤ＆Ｃ緑色３号（着色料）を含有する。
実施：
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア（直径５ｍｍの円形検査エリア）に、１０ｃｍ２の積層体試験片（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅの場合、３２ｍｍ×２２ｍｍのＬｉｓｔｅｒｉｎｅ ＯＴＦを使用した）を中央に置いた。積層体試験片を端部に固定し、試験片の方向に力を加えた；積層体試験片に穴があくまでその力を増加した。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定した。測定は、積層体のバッチ毎にｎ＝３の積層体試験片で行った（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅの場合、ＯＴＦでのｎ＝３の測定）。
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア（直径５ｍｍの円形検査エリア）に、１０ｃｍ２の積層体試験片（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅの場合、３２ｍｍ×２２ｍｍのＬｉｓｔｅｒｉｎｅ ＯＴＦを使用した）を中央に置いた。積層体試験片を端部に固定し、試験片の方向に力を加えた；積層体試験片に穴があくまでその力を増加した。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定した。測定は、積層体のバッチ毎にｎ＝３の積層体試験片で行った（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅの場合、ＯＴＦでのｎ＝３の測定）。
その結果を以下の表５に要約する：
示した実施例はすべて、活性剤を多く担持しているにもかかわらず、良好な（参照としての製品Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅに匹敵する）突刺し強度を有する。
実施例３：
本明細書で述べたように、本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが微結晶の形態で存在することを特徴とする。これらの微結晶の適切な平均結晶サイズは、好ましくは、１～１０００μｍの範囲内、または５～５００μｍの範囲内、または１０～２００μｍの範囲内にある。結晶サイズは、光学顕微鏡を利用して、またはマイクロコンピューターＸ線断層撮影（マイクロＣＴ）を利用して決定することができる。
本明細書で述べたように、本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも１種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが微結晶の形態で存在することを特徴とする。これらの微結晶の適切な平均結晶サイズは、好ましくは、１～１０００μｍの範囲内、または５～５００μｍの範囲内、または１０～２００μｍの範囲内にある。結晶サイズは、光学顕微鏡を利用して、またはマイクロコンピューターＸ線断層撮影（マイクロＣＴ）を利用して決定することができる。
マイクロコンピューターＸ線断層撮影（マイクロＣＴ）の試験方法および測定条件：
機器 ＳｋｙＳｃａｎ ２２１１
Ｘ線エネルギー ６０ｋＶ
分解能 ０．７５μｍ／ボクセル
Ｆｅｌｄｋａｍｐに従う再構成
機器 ＳｋｙＳｃａｎ ２２１１
Ｘ線エネルギー ６０ｋＶ
分解能 ０．７５μｍ／ボクセル
Ｆｅｌｄｋａｍｐに従う再構成
その結果を以下の表６に要約する：
実施例４：
表３に従う製剤１５をベースにするＯＴＦでの臨床試験の結果。
表３に従う製剤１５をベースにするＯＴＦでの臨床試験の結果。
目的：
主な目的：（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇを有する（Ｓ）－ケタミンの経口薄フィルムの薬物動態プロファイルの決定；副次的な目的：（１）抗侵害受容器および精神測定学的副作用のエンドポイントでの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇまたは１００ｍｇを有する（Ｓ）－ケタミンの経口薄フィルムの薬力学的プロファイルの決定；（２）（Ｓ）－ケタミン経口薄フィルムの安全性および適合性の決定。
主な目的：（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇを有する（Ｓ）－ケタミンの経口薄フィルムの薬物動態プロファイルの決定；副次的な目的：（１）抗侵害受容器および精神測定学的副作用のエンドポイントでの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇまたは１００ｍｇを有する（Ｓ）－ケタミンの経口薄フィルムの薬力学的プロファイルの決定；（２）（Ｓ）－ケタミン経口薄フィルムの安全性および適合性の決定。
試験デザイン：
試験は、探索的、オープン、クロスオーバー、および無作為化デザインを有するものであった。すべての被験者を２回処置した。被験者に、（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを１回、２つの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを１回（よって総用量１００ｍｇ）を無作為な順序で与えた。１５人の被験者にはＯＴＦを舌下に与え；５人のさらなる被験者にはＯＴＦを口腔内に与えた。
試験は、探索的、オープン、クロスオーバー、および無作為化デザインを有するものであった。すべての被験者を２回処置した。被験者に、（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを１回、２つの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを１回（よって総用量１００ｍｇ）を無作為な順序で与えた。１５人の被験者にはＯＴＦを舌下に与え；５人のさらなる被験者にはＯＴＦを口腔内に与えた。
試験の実施：
１回のテストランの間、被験者に、個別の（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを舌下（ｎ＝１５）または口腔内（ｎ＝５）のいずれかに与えた。さらなるテストランの間、被験者に、同時に２つの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを舌下（ｎ＝１５）または口腔内（ｎ＝５）に与えた。ＯＴＦの投与から６時間後に、低用量の（Ｓ）－ケタミン（２０ｍｇ）を被験者に静脈内投与した。試験日の間に少なくとも２日間のウォッシュアウトフェーズを設けた。
１回のテストランの間、被験者に、個別の（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを舌下（ｎ＝１５）または口腔内（ｎ＝５）のいずれかに与えた。さらなるテストランの間、被験者に、同時に２つの（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇのＯＴＦを舌下（ｎ＝１５）または口腔内（ｎ＝５）に与えた。ＯＴＦの投与から６時間後に、低用量の（Ｓ）－ケタミン（２０ｍｇ）を被験者に静脈内投与した。試験日の間に少なくとも２日間のウォッシュアウトフェーズを設けた。
血液採取：
血液採取のために、左または右の橈骨または上腕動脈に動脈アクセスを配置した。血液サンプル（４ｍｌ）を、ＯＴＦ投与（ｔ＝０分）後に以下の間隔：０、５、１０、２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分で、および静脈内投与の開始後に以下の間隔：２、４、１０、１５、２０、３０、４０、６０、７５、９０、および１２０分で採取した。
血液採取のために、左または右の橈骨または上腕動脈に動脈アクセスを配置した。血液サンプル（４ｍｌ）を、ＯＴＦ投与（ｔ＝０分）後に以下の間隔：０、５、１０、２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０分で、および静脈内投与の開始後に以下の間隔：２、４、１０、１５、２０、３０、４０、６０、７５、９０、および１２０分で採取した。
疼痛検査：
１０～２０分の間隔で（１０～６０分の間隔で（０～１０～２０～３０～４０～６０～８０～１００～１２０～１５０～１８０～２４０～３００～３６０分）３つの疼痛検査を行った。
ａ）圧痛、
ｂ）電気痛および
ｃ）熱により誘導される疼痛。
１０～２０分の間隔で（１０～６０分の間隔で（０～１０～２０～３０～４０～６０～８０～１００～１２０～１５０～１８０～２４０～３００～３６０分）３つの疼痛検査を行った。
ａ）圧痛、
ｂ）電気痛および
ｃ）熱により誘導される疼痛。
ａ）被験者は、Ｗａｇｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＦＤＮ ２００ Ａｌｇｏｍｅｔｅｒを使用して、増加する圧刺激に応答する自分の圧痛閾値を評価した。
ｂ）被験者は、経皮的電気痛モデルを使用して、疼痛の値が７～８となるような皮膚への固定刺激の間に痛覚閾値を評価した。
ｃ）Ｍｅｄｏｃ Ｐａｔｈｗａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、７～８の疼痛の値を生じる固定熱刺激を皮膚に適用した。
疼痛の評価はすべて、０（無痛）から１０（想像し得る最大の疼痛）にわたる１１段階のリッカートスケール（口頭式評価スケール、ＶＲＳ）を使用して行った。
定性的結果：
フィルム製剤の味は、被験者によって許容可能であると表現された。安全性に関する結果は報告されなかった。舌下投与および口腔内投与はいずれも問題はないとみなされた。
フィルム製剤の味は、被験者によって許容可能であると表現された。安全性に関する結果は報告されなかった。舌下投与および口腔内投与はいずれも問題はないとみなされた。
血漿濃度：
血漿濃度は、検出法としてＱＴＯＦ－ＭＳを組み合わせた液体クロマトグラフィーを利用して測定した。検出下限は、（Ｓ）－ケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、６ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、および４ｎｇ／ｍＬであった。検出上限は、（Ｓ）－ケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、１０００、５００、および２００ｎｇ／ｍＬであった。
血漿濃度は、検出法としてＱＴＯＦ－ＭＳを組み合わせた液体クロマトグラフィーを利用して測定した。検出下限は、（Ｓ）－ケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、６ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、および４ｎｇ／ｍＬであった。検出上限は、（Ｓ）－ケタミン、（Ｓ）－ノルケタミン、および（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、１０００、５００、および２００ｎｇ／ｍＬであった。
質問表：
疼痛検査の直前に、心理学的および精神測定学的副作用に関する医薬治療の効果を評価するために、間に３０分の間隔を空けて２つの質問表に記入した（０～３６０分までに０～３０～６０～９０分～、など）。
疼痛検査の直前に、心理学的および精神測定学的副作用に関する医薬治療の効果を評価するために、間に３０分の間隔を空けて２つの質問表に記入した（０～３６０分までに０～３０～６０～９０分～、など）。
１．Ｂｏｗｄｌｅ質問表：Ｂｏｗｄｌｅ質問表（Ｂｏｗｄｌｅら「ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｋｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｓｔｅａｄｙ－ｓｔａｔｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １９９８年１月；８８（１）：８２－８）に基づいて、サイケデリック作用の３つの要因、すなわち：薬物中毒、内的知覚、および外的知覚を推定することが可能である。
２．ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ質問表：ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒスケールは、１６個の１００ｍｍの視覚的アナログスケールから算出される。エンドポイントは、「起きている－眠そうである」、「器用である－不器用である」、「頭の回転が遅い－頭の回転が速い」、および「無能である－熟練している」など、反意語の対に設定される。
結果：
その結果から、強力で長続きする疼痛の低減が迅速に始まることが示される（図２参照）。ＯＴＦ製剤では鎮痛に関して用量依存性は観察されなかった。これはおそらく、代謝産物であるノルケタミンの濃度が高く、これによって抗鎮痛作用がもたらされるためである（Ｏｌｏｆｓｅｎら「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ ｔｏ ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２年；１１７；Ａｄｄｅｎｄｕｍ ５を参照されたい）。
その結果から、強力で長続きする疼痛の低減が迅速に始まることが示される（図２参照）。ＯＴＦ製剤では鎮痛に関して用量依存性は観察されなかった。これはおそらく、代謝産物であるノルケタミンの濃度が高く、これによって抗鎮痛作用がもたらされるためである（Ｏｌｏｆｓｅｎら「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ ｔｏ ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０１２年；１１７；Ａｄｄｅｎｄｕｍ ５を参照されたい）。
ＯＴＦ製剤では、ケタミンならびに代謝産物ノルケタミンおよびヒドロキシノルケタミンの濃度の非線形の用量依存的な増加が観察された。
代謝産物（Ｓ）－ノルケタミンの血漿レベル（図３、４、および５参照）および（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミンの血漿レベル（図６、７、および８）は、（Ｓ）－ケタミン２０ｍｇの静脈内投与と比較してＯＴＦの投与後の方が高い（下の表７も参照）。
ケタミンの血漿レベルは、静脈内投与の方がＯＴＦの投与後より高い（図９、１０、１１、および下の表７参照）。
検討したフィルム製剤は、疼痛の治療に適している。
フィルムの投与後に実現予定の血漿値は、好ましくは以下の範囲内である：ｃｍａｘ（（Ｓ）－ケタミン）＝５０～２００ｎｇ／ｍＬ；ｃｍａｘ（（Ｓ）－ノルケタミン）＝２００～４００ｎｇ／ｍＬ；ｃｍａｘ（（Ｓ）－ヒドロキシノルケタミン）＝５０～１５０ｎｇ／ｍＬ。
２つのフィルムを投与するならば、実現予定の血漿値は、好ましくは以下の範囲内である：ｃｍａｘ（（Ｓ）－ケタミン）＝１００～２００ｎｇ／ｍＬ；ｃｍａｘ（（Ｓ）－ノルケタミン）＝３００～５００ｎｇ／ｍＬ；ｃｍａｘ（ヒドロキシノルケタミン）＝１００～２５０ｎｇ／ｍＬ。
経口バイオアベイラビリティ
（Ｓ）－ケタミンのＯＴＦの経口バイオアベイラビリティは２６．３％±１．０％である。
（Ｓ）－ケタミンのＯＴＦの経口バイオアベイラビリティは２６．３％±１．０％である。
（Ｓ）－ケタミン５０ｍｇおよび１００ｍｇのＯＴＦの経口バイオアベイラビリティは約２０％異なるが（Ｆ１ ５０ｍｇ＝２９％、Ｆ１ １００ｍｇ＝２３％）、これは有意水準（ｐ≫０．０１）に達していない。
Ｔｍａｘ、ＡＵＣデータは、ＰＫモデルを使用して算出した。
薬物動態モデルを決定するための測定した（Ｓ）－ケタミンおよびその代謝産物の血漿濃度のデータ解析は、ＮＯＮＭＥＭバージョン７．５．０（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ、ＵＳＡ）を使用して行った。
ＦＯＣＩ－Ｉ（相関を考慮した条件付一次近似（ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ））を使用して薬物動態モデルのパラメータを算出した。作成した薬物動態モデルに基づいて、（Ｓ）－ケタミンおよびその代謝産物のＴＭａｘデータおよびＡＵＣデータを算出した。それらを表８に示す。
試験のさらなる結果は以下の通りである：
１．本発明によるＯＴＦ製剤は、所在に関係なく、すべての３つの疼痛のモダリティにおいて鎮痛作用を有する。
２．使用した疼痛検査のいずれも、明白な用量効果関係を示さなかった。
３．電気および温熱痛検査では、鎮痛作用は長続きして２～６時間にわたり、特にＯＴＦの舌下投与後に長続きした。
４．舌下および口腔内投与の間および後に得られたデータには明らかな相違がない。
５．投与されたＯＴＦでのサイケデリック作用は極めて穏やかであるとみなすことができる。
６．１８人の被験者が少なくとも１つの有害事象を報告した。合計して、３３の有害事象があった。これらのうちいずれも重篤な有害事象はなかった（事象の患者数については下の表９を参照されたい）。有害事象は、主に（Ｓ）－ケタミン２０ｍｇの静脈内投与に観察された。
１．本発明によるＯＴＦ製剤は、所在に関係なく、すべての３つの疼痛のモダリティにおいて鎮痛作用を有する。
２．使用した疼痛検査のいずれも、明白な用量効果関係を示さなかった。
３．電気および温熱痛検査では、鎮痛作用は長続きして２～６時間にわたり、特にＯＴＦの舌下投与後に長続きした。
４．舌下および口腔内投与の間および後に得られたデータには明らかな相違がない。
５．投与されたＯＴＦでのサイケデリック作用は極めて穏やかであるとみなすことができる。
６．１８人の被験者が少なくとも１つの有害事象を報告した。合計して、３３の有害事象があった。これらのうちいずれも重篤な有害事象はなかった（事象の患者数については下の表９を参照されたい）。有害事象は、主に（Ｓ）－ケタミン２０ｍｇの静脈内投与に観察された。
Ｂｏｗｄｌｅ質問表に従って観察されたサイケデリック作用（心理学的および精神測定学的副作用）に関するデータを図１２～１５に要約し、ＢｏｎｄおよびＬａｄｅｒ質問表に従って観察されたものを図１６～３１に要約する。
実施例５：
活性剤であるＲ－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンを比較した。
活性剤であるＲ－ケタミンと（Ｓ）－ケタミンを比較した。
この目的のために、表１０に従う組成を有する経口薄フィルムを製造した。
活性剤の流出は、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルで以下のように決定した。
活性剤の流出は、フランツ拡散セル（体積１０ｍＬ）を３７℃で利用して典型的なｉｎ ｖｉｔｒｏでの浸透の範囲内で行った。使用した受容媒体は、所定の交換時間に新たなものに完全に交換し、ＨＰＬＣを利用してこれらの受容溶液中に浸透した活性剤量の含有量を決定した。
リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を受容媒体として使用した。
豚の食道から皮膚切断された４００μｍの層厚を有する皮膚を皮膚モデルとして使用した。
浸透試験の結果を図３２に示す。
Claims (10)
- 少なくとも１つのマトリックス層を含む経口薄フィルムであって、少なくとも１つのマトリックス層は、
マトリックス層の総重量に対して６０ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供される（Ｓ）－ケタミンＨＣｌである、少なくとも１種の医薬活性剤、
マトリックス層の総重量に対して１０ｗｔ．％の量で２００，０００～２１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および
ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、マトリックス層の総重量に対して２０．１ｗｔ．％の量で４０，０００～５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の平均分子量を有する、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含む、前記経口薄フィルム。 - 少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリエチレングリコール対ポリビニルアルコールのモル比は１：３である、請求項１に記載の経口薄フィルム。
- 着色料、香料、甘味料、可塑剤、矯味剤、乳化剤、風味相乗剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）、ｐＨ調節剤、湿潤剤、防腐剤、および／または酸化防止剤を含む群から選択される少なくとも１種の補助物質をさらに含む、請求項１または２に記載の経口薄フィルム。
- 面積密度は約５０～３００ｇ／ｍ2である、請求項１～３のいずれか１項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも１種の医薬活性剤は、２５～１５０ｍｇ、好ましくは約５０～１５０ｍｇの総量の（Ｓ）－ケタミンＨＣｌである、請求項１～４のいずれか１項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも１種の医薬活性剤の少なくとも４０％または少なくとも５０％は、適用後最
初の１分以内に放出され、および／または少なくとも１種の医薬活性剤の少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％は、適用後最初の２分以内に放出される、請求項１～５のいずれか１項に記載の経口薄フィルム。 - 突刺し強度は、少なくとも０．１５Ｎ／ｍｍ2、好ましくは少なくとも０．１８Ｎ／ｍｍ2、特に好ましくは少なくとも０．２０Ｎ／ｍｍ2であり、面積密度は、１５０～２５０ｇ／ｍ2、好ましくは１８０～２２０ｇ／ｍ2である、請求項１～６のいずれか１項に記載の経口薄フィルム。
- マトリックス層は、６０ｗｔ．％の（Ｓ）－ケタミンＨＣｌ、２０５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する１０ｗｔ．％のポリビニルアルコール、および２０．１ｗｔ．％のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含み、ここで、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、４５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の経口薄フィルム。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載の経口薄フィルムを製造するための方法であって、以下の工程：
ａ）マトリックス層の総重量に対して６０ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在する量で提供される（Ｓ）－ケタミンＨＣｌを含む、少なくとも１種の医薬活性剤、
マトリックス層の総重量に対して１０ｗｔ．％の量でマトリックス層に提供される、２００，０００～２１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する、少なくとも１種のポリビニルアルコール、および
ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、マトリックス層の総重量に対して２０．１ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在する量で提供される、４０，０００～５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の平均分子量を有する、少なくとも１種のポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
を含む、溶液、分散体、または溶融物を製造する工程；
ａ１）場合により、ガスもしくはガス混合物の導入によって、化学的なガス生成によって、または溶解ガスの膨張によって、工程ａ）からの溶液、分散体、または溶融物を発泡させる工程、
ｂ）工程ａ）からの溶液、分散体、もしくは溶融物、または場合により工程ａ１）からの発泡した溶液、分散体、もしくは溶融物を展延する工程を含む、
前記方法。 - 好ましくは疼痛および／またはうつ病の治療において使用するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口薄フィルムを含む薬剤。
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