JP2023548215A - 経口薄フィルム - Google Patents
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Abstract
Description
済的でないほど延び、加えて活性剤が経口薄フィルム中で不均一に分散することがある。
。
子量、加水分解度、けん化価、または溶液粘度の仕様によって製造業者によって特徴付けられる。
、または5~500μmの範囲内、または10~200μmの範囲内にある。平均結晶サイズは、特に好ましくは、15~25μmの範囲内、特に20~22μmの範囲内にある。結晶サイズは、例えば、光学顕微鏡を利用して、またはマイクロコンピューターX線断層撮影(マイクロCT)を利用して決定することができる。
、Kollicoat IR(BASF)という商品名で知られている。
使用した検査デバイス:Sauter FH-20フォースゲージ。
検査エリア:直径5mmの円形検査エリア。
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア(直径5mmの円形検査エリア)に、10cm2の積層体試験片を中央に置く。積層体試験片を端部に固定し、検査試験片の方向に力を加え、積層体試験片に穴があくまでその力を増加する。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定する。測定は、積層体のバッチ毎にn=3の積層体試験片で行う。
ng/mLにあることを特徴とする。
a1)場合により、ガスもしくはガス混合物の導入によって、化学的なガス生成によって、または溶解ガスの膨張によって、工程a)からの溶液、分散体、または溶融物を発泡させる工程、
b)工程a)からの溶液、分散体、もしくは溶融物、または場合により工程a1からの発泡した溶液、分散体、もしくは溶融物。
クス層中の医薬活性剤として使用される、経口薄フィルムに関する。
表1に示す出発物質を以下の実施例に使用した。
15秒後 約11%
30秒後 約24%
45秒後 約38%
1分後 約54%
1分15秒後 約68%
1分30秒後 約78%
1分45秒後 約83%
2分後 約85%
2分15秒後 約86%
2分30秒後 約87%
表3からの製剤をさらなる試験でより詳細に検討した。
測定の実施(積層体の突刺し強度の検査):
使用した検査デバイス:Sauter FH-20フォースゲージ。
検査エリア:直径5mmの円形検査エリア。
商業的に入手可能な製品:「LISTERINE POCKETPAKS(登録商標)COOL MINT ORAL CARE FRESH BREATH STRIPS」を比較製品として使用した。これは、プルラン、メンソール、アセスルファムカリウム、グルコン酸銅、ポリソルベート80、トチャカガム(カラギナン)、オレイン酸グリセリル、チモール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、イナゴマメガム(ローカストビーンガム)、プロピレングリコール、キサンタンガム、芳香(香料)、FD&C青色1号(着色料)、およびFD&C緑色3号(着色料)を含有する。
フォースゲージを固定し、デバイスの検査エリア(直径5mmの円形検査エリア)に、10cm2の積層体試験片(Listerineの場合、32mm×22mmのListerine OTFを使用した)を中央に置いた。積層体試験片を端部に固定し、試験片の方向に力を加えた;積層体試験片に穴があくまでその力を増加した。その結果得られた、穴があくまで試験片に加えられた力の最大値を測定した。測定は、積層体のバッチ毎にn=3の積層体試験片で行った(Listerineの場合、OTFでのn=3の測定)。
本明細書で述べたように、本発明による経口薄フィルムは、好ましくは、少なくとも1種の医薬活性剤、好ましくはケタミンが微結晶の形態で存在することを特徴とする。これらの微結晶の適切な平均結晶サイズは、好ましくは、1~1000μmの範囲内、または5~500μmの範囲内、または10~200μmの範囲内にある。結晶サイズは、光学顕微鏡を利用して、またはマイクロコンピューターX線断層撮影(マイクロCT)を利用して決定することができる。
機器 SkyScan 2211
X線エネルギー 60kV
分解能 0.75μm/ボクセル
Feldkampに従う再構成
表3に従う製剤15をベースにするOTFでの臨床試験の結果。
主な目的:(S)-ケタミン50mgを有する(S)-ケタミンの経口薄フィルムの薬物動態プロファイルの決定;副次的な目的:(1)抗侵害受容器および精神測定学的副作用のエンドポイントでの(S)-ケタミン50mgまたは100mgを有する(S)-ケタミンの経口薄フィルムの薬力学的プロファイルの決定;(2)(S)-ケタミン経口薄フィルムの安全性および適合性の決定。
試験は、探索的、オープン、クロスオーバー、および無作為化デザインを有するものであった。すべての被験者を2回処置した。被験者に、(S)-ケタミン50mgのOTFを1回、2つの(S)-ケタミン50mgのOTFを1回(よって総用量100mg)を無作為な順序で与えた。15人の被験者にはOTFを舌下に与え;5人のさらなる被験者にはOTFを口腔内に与えた。
1回のテストランの間、被験者に、個別の(S)-ケタミン50mgのOTFを舌下(n=15)または口腔内(n=5)のいずれかに与えた。さらなるテストランの間、被験者に、同時に2つの(S)-ケタミン50mgのOTFを舌下(n=15)または口腔内(n=5)に与えた。OTFの投与から6時間後に、低用量の(S)-ケタミン(20mg)を被験者に静脈内投与した。試験日の間に少なくとも2日間のウォッシュアウトフェーズを設けた。
血液採取のために、左または右の橈骨または上腕動脈に動脈アクセスを配置した。血液サンプル(4ml)を、OTF投与(t=0分)後に以下の間隔:0、5、10、20、40、60、90、120、180、240、300、360分で、および静脈内投与の開始後に以下の間隔:2、4、10、15、20、30、40、60、75、90、および120分で採取した。
10~20分の間隔で(10~60分の間隔で(0~10~20~30~40~60~80~100~120~150~180~240~300~360分)3つの疼痛検査を行った。
a)圧痛、
b)電気痛および
c)熱により誘導される疼痛。
フィルム製剤の味は、被験者によって許容可能であると表現された。安全性に関する結果は報告されなかった。舌下投与および口腔内投与はいずれも問題はないとみなされた。
血漿濃度は、検出法としてQTOF-MSを組み合わせた液体クロマトグラフィーを利用して測定した。検出下限は、(S)-ケタミン、(S)-ノルケタミン、および(S)-ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、6ng/mL、6ng/mL、および4ng/mLであった。検出上限は、(S)-ケタミン、(S)-ノルケタミン、および(S)-ヒドロキシノルケタミンのそれぞれについて、1000、500、および200ng/mLであった。
疼痛検査の直前に、心理学的および精神測定学的副作用に関する医薬治療の効果を評価するために、間に30分の間隔を空けて2つの質問表に記入した(0~360分までに0~30~60~90分~、など)。
concentrations」Anesthesiology 1998年1月;88(1):82-8)に基づいて、サイケデリック作用の3つの要因、すなわち:薬物中
毒、内的知覚、および外的知覚を推定することが可能である。
その結果から、強力で長続きする疼痛の低減が迅速に始まることが示される(図2参照)。OTF製剤では鎮痛に関して用量依存性は観察されなかった。これはおそらく、代謝産物であるノルケタミンの濃度が高く、これによって抗鎮痛作用がもたらされるためである(Olofsenら「Estimation of contribution of
norketamine to ketamine-induced acute pain relief and neurocognitive impairment
in healthy volunteers」Anesthesiology 2012年;117;Addendum 5を参照されたい)。
る:cmax((S)-ケタミン)=100~200ng/mL;cmax((S)-ノルケタミン)=300~500ng/mL;cmax(ヒドロキシノルケタミン)=100~250ng/mL。
(S)-ケタミンのOTFの経口バイオアベイラビリティは26.3%±1.0%である。
1.本発明によるOTF製剤は、所在に関係なく、すべての3つの疼痛のモダリティにおいて鎮痛作用を有する。
2.使用した疼痛検査のいずれも、明白な用量効果関係を示さなかった。
3.電気および温熱痛検査では、鎮痛作用は長続きして2~6時間にわたり、特にOTFの舌下投与後に長続きした。
4.舌下および口腔内投与の間および後に得られたデータには明らかな相違がない。
5.投与されたOTFでのサイケデリック作用は極めて穏やかであるとみなすことができる。
6.18人の被験者が少なくとも1つの有害事象を報告した。合計して、33の有害事象があった。これらのうちいずれも重篤な有害事象はなかった(事象の患者数については下の表9を参照されたい)。有害事象は、主に(S)-ケタミン20mgの静脈内投与に観察された。
活性剤であるR-ケタミンと(S)-ケタミンを比較した。
vitroでの浸透の範囲内で行った。使用した受容媒体は、所定の交換時間に新たなものに完全に交換し、HPLCを利用してこれらの受容溶液中に浸透した活性剤量の含有量を決定した。
Claims (21)
- 少なくとも1つのマトリックス層を含む経口薄フィルムであって、少なくとも1つのマトリックス層は、少なくとも1種の医薬活性剤、少なくとも1種のポリビニルアルコール、および少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む、前記経口薄フィルム。
- 少なくとも1種の医薬活性剤は、ケタミン、好ましくは(S)-ケタミン、または医薬として許容されるその塩を含む、請求項1に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種の医薬活性剤は、マトリックス層の総重量に対して45~70wt.%、好ましくは50~65wt.%の量でマトリックス層に提供される、請求項1または2に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコールは、約25,000~約250,000g/molの平均分子量を有するポリビニルアルコールを含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコールは、約25,000~約35,000g/molの平均分子量を有するポリビニルアルコール、および/または約200,000~210,000g/molの平均分子量を有するポリビニルアルコールを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在する、請求項1~5のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリエチレングリコール対ポリビニルアルコールのモル比は1:3である、請求項1~6のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、40,000~50,000g/molの範囲内、好ましくは約45,000g/molの平均分子量を有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコールは、マトリックス層の総重量に対して5~40wt.%、好ましくは5~10wt.%の量でマトリックス層に提供される、請求項1~8のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、マトリックス層の総重量に対して15~45wt.%、好ましくは17~40wt.%の量でマトリックス層に提供される、請求項1~9のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 着色料、香料、甘味料、可塑剤、矯味剤、乳化剤、風味相乗剤(enhancer)、pH調節剤、湿潤剤、防腐剤、および/または酸化防止剤を含む群から選択される少なく
とも1種の補助物質をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。 - 面積密度は約50~300g/m2である、請求項1~11のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種の医薬活性剤は、遊離塩基としてのケタミンを25~150mg、好ましくは約50~150mgの総量で含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 少なくとも1種の医薬活性剤の少なくとも40%または少なくとも50%は、適用後最初の1分以内に放出され、および/または少なくとも1種の医薬活性剤の少なくとも75%、少なくとも80%、または少なくとも85%は、適用後最初の2分以内に放出される、請求項1~13のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 突刺し強度は、少なくとも0.15N/mm2、好ましくは少なくとも0.18N/mm2、特に好ましくは少なくとも0.20N/mm2であり、面積密度は、150~250g/m2、好ましくは180~220g/m2である、請求項1~14のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- マトリックス層は、60wt.%の(S)-ケタミンHCl、約200,000~210,000g/mol、好ましくは205,000g/molの平均分子量を有する10wt.%のポリビニルアルコール、および20.1wt.%のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含み、ここで、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリエチレングリコールの主鎖を有し、その上にグラフトされたポリビニルアルコール単位が存在し、ここで、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、40,000~50,000g/molの範囲内、好ましくは約45,000g/molの平均分子量を有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 50mgの用量の(S)-ケタミンの投与後の(S)-ケタミンの最大血漿濃度は50~200ng/mLにあり、または100mgの用量の(S)-ケタミンの投与後の(S)-ケタミンの最大血漿濃度は100~200ng/mLにある、請求項1~16のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 50mgの用量の(S)-ケタミンの投与後のケタミン代謝産物(S)-ノルケタミンの最大血漿濃度は200~400ng/mLにあり、または100mgの用量の(S)-ケタミンの投与後のケタミン代謝産物(S)-ノルケタミンの最大血漿濃度は300~500ng/mLにある、請求項1~17のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 50mgの用量の(S)-ケタミンの投与後のケタミン代謝産物(S)-ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度は50~150ng/mLにあり、または100mgの用量の(S)-ケタミンの投与後のケタミン代謝産物(S)-ヒドロキシノルケタミンの最大血漿濃度は100~250ng/mLにある、請求項1~18のいずれか1項に記載の経口薄フィルム。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の経口薄フィルムを製造するための方法であって、以下の工程:
a)少なくとも1種の医薬活性剤、少なくとも1種のポリビニルアルコール、および少なくとも1種のポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む
、溶液、分散体、または溶融物を製造する工程;
a1)場合により、ガスもしくはガス混合物の導入によって、化学的なガス生成によって、または溶解ガスの膨張によって、工程a)からの溶液、分散体、または溶融物を発泡させる工程、
b)工程a)からの溶液、分散体、もしくは溶融物、または場合により工程a1からの発泡した溶液、分散体、もしくは溶融物を展延する工程
を含む、前記方法。 - 薬剤、好ましくは疼痛および/またはうつ病の治療における薬剤としての、請求項1~19のいずれか1項に記載の経口薄フィルムまたは請求項20の方法によって得ることができる経口薄フィルムの使用。
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