CN116669714A - 口服薄膜 - Google Patents

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Abstract

描述了一种口服薄膜，用于制备该口服薄膜的方法，及其用作药物的用途，该口服薄膜包含至少一个基质层，其中该至少一个基质层包含至少一种药用活性剂，至少一种聚乙烯醇，和至少一种聚乙烯醇‑聚乙二醇接枝共聚物。

Description

口服薄膜
本发明涉及一种含有至少一种药用活性剂的口服薄膜，生产该薄膜的方法，以及这种口服薄膜作为药物的用途，特别是在治疗疼痛和/或抑郁症方面。
口服薄膜是含有至少一种药用活性剂的薄膜，它被直接放在口腔内或靠在口腔粘膜上，在那里溶解或浸软，并且这样做使传递该活性剂。这些薄膜特别是基于含有活性剂的聚合物的薄膜，其应用于粘膜，特别是口腔粘膜时，可将该活性剂直接送入粘膜。口腔粘膜的血液供应非常好，确保了活性剂迅速转移到血流中。这种给药体系的优点是活性剂最大程度上被粘膜吸收，从而避免发生在片剂型式的活性剂的常规剂型中的首过效应(first-pass effect)。活性剂可以溶解、乳化或分散在薄膜中。
正如下文进一步详细解释的那样，根据本发明的口服薄膜优选含有氯胺酮作为药用活性剂，并且优选用于治疗或预防疼痛。
从医学角度看，氯胺酮被重新定位为镇痛剂，这表明有可能出现一种新的疼痛治疗方案。事实证明，氯胺酮对治疗中度至重度疼痛有效，是阿片类药物镇痛的有效替代品。氯胺酮还被发现可以减少许多疼痛状况中出现的痛觉减退(对疼痛感觉的敏感性增加)，更具体地也是由长期摄入阿片类药物引起的。与阿片类药物结合使用时，氯胺酮还具有减少阿片类药物的给药量的作用，这对于实现这种镇痛是必要的。
氯胺酮的NMDA受体拮抗作用为治疗疼痛提供了一种“非阿片类药物”的治疗选项，这满足了目前疗法中未满足的要求(例如与阿片类药物一起使用时减少严重的副作用)。与外消旋体相比，(S)-氯胺酮具有约两倍的镇痛作用以及抗抑郁作用。与阿片类药物相比，(S)-氯胺酮的致死剂量非常高(致死剂量平均为4.2g/70kg，例如芬太尼的致死剂量为2mg/70kg，羟考酮为40mg/70kg)。
当施用一些药用活性剂时，口服薄膜的高活性剂负载是期望的。口服薄膜的高活性剂负载是一个已知的问题，因为这可能导致薄膜变脆或者直接阻止所含聚合物的成膜。尽管如此，为了实现这一目标，通常需要大的口服薄膜或者具有非常高的层厚度的口服薄膜。大的或厚的口服薄膜有一个缺点，即它们会给应用带来问题，可能会使患者产生异物感，并可能导致溶解时间长。
然而，根据不同的应用，长的崩解时间是不期望的。
此外，已知的具有高活性剂负载的口服薄膜有一个缺点，即最大的面积密度和因而包含的药用活性剂的量是由口服薄膜在其生产过程中的干燥来决定的。口服薄膜的面积密度越大，其中包含的药用活性剂就越多，但是作为结果，口服薄膜的干燥时间会延长到不再具有经济性的时间，此外，活性剂在口服薄膜中的分布可能不均匀。
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点。特别是，本发明的目的在于提供一种用于施用大量的至少一种药用活性剂的口服薄膜，其中该口服薄膜具有可接受的崩解时间，和其中该药用活性剂相对均匀地分布在该口服薄膜中。此外，该口服薄膜将具有优选地令人愉悦的和柔软的质地，因此优选不会引发患者的异物感。根据本发明的口服薄膜还将允许最大可能的生物利用率，例如大于10％，或大于20％，或大于30％，或大于40％，或大于50％，或大于60％，或大于70％，或大于80％，或大于90％的药用活性剂。
根据本发明的口服薄膜优选具有20-30％的药用活性剂的生物利用率。
此外，根据本发明的口服薄膜被设计成在施用后的第一分钟内可释放约40-60％的所含药用活性剂，或者在施用后的前两分钟内就释放约75-90％的所含药用活性剂。
此外，一旦口服薄膜被施用，将出现最小的副作用，特别是最小的迷幻作用(心理和精神方面的副作用)。
此外，将可以尽可能容易和经济地生产该口服薄膜。
特别是，该至少一种药用活性剂将包括氯胺酮。
根据权利要求1的口服薄膜实现了上述目的，该口服薄膜具有至少一个基质层，其中该至少一个基质层包含至少一种药用活性剂，特别是氯胺酮，至少一种聚乙烯醇，和至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
已经发现，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物会吸收大量的活性剂。
在聚乙烯醇中也已经观察到了这一点，其中这种效果某种程度上甚至更加明显。然而，仅基于聚乙烯醇的薄膜是硬的，因而有一种对患者来说不愉快的质地。
相比之下，仅基于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的薄膜具有较软的质地，因为该聚合物本身形成的薄膜较软。然而，这些薄膜并不十分稳定。
由于聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的混合，有可能获得这样一种薄膜，其在活性物质负载量高的情况下，具有聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物薄膜的柔软质地，同时具有接近聚乙烯醇薄膜的稳定性。
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物优选形成基本结构，并决定性地确定了薄膜的性能，而聚乙烯醇则作为另外的稳定剂。
因此，可以实现较高的活性剂负载，同时膜层厚度和膜的尺寸也在可接受的范围内。溶解时间也在可接受的范围内，可接受的范围优选包括小于1分钟的数值。此外，这样的口服薄膜对患者来说是适宜的，并且可以容易和经济地生产。
优选的实施方案在从属权利要求中进行了描述。
在本文中，表述“包括/包含”也可以表示“由……组成”。
根据本发明的口服薄膜具有至少一个基质层，其中该至少一个基质层包含至少一种药用活性剂，特别是氯胺酮，至少一种聚乙烯醇，和至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
该至少一种药用活性剂原则上不受任何限制，但是优选选自所有适合口服和/或经粘膜应用的药用活性剂。
根据本发明，特定药用活性剂的所有药学上可接受的盐和溶解物也被归入药用活性剂。
活性剂优选选自镇痛剂，激素，催眠剂，镇静剂，抗癫痫药，兴奋剂，精神神经营养剂，神经肌肉阻断剂，镇痉剂，抗组胺剂，抗过敏剂，强心剂，抗心律失常药，利尿剂，降压药，血管加压剂，抗抑郁药，止咳药，祛痰药，甲状腺激素，性激素，抗糖尿病药，抗肿瘤活性剂，抗生素，化疗药和麻醉剂，然而，这组药物并不是结论性的。
聚乙烯醇(缩写为PVA或PVAL，又是也称为PVOH)是以下通式结构的聚合物：
其也可以包含少量(约2％)的下面类型的结构单元
它们属于乙烯基聚合物类。
商业上常用的聚乙烯醇以白色-黄色粉末或颗粒的形式提供，通常具有98-99mol％，或87-89mol％的水解度，也就是说还含有乙酰基的残留物。制造商通过对起始聚合物的聚合度或平均分子量，水解度，皂化值或溶液粘度的规定来表征聚乙烯醇。
接枝共聚物是在主链和支链中含有不同单体单元的支化聚合物。
术语“接枝共聚物”是一个常用术语。
本文提供的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物优选具有主链，其包含聚乙二醇，其上接枝有聚乙烯醇单元。
根据本发明的口服薄膜优选特征还在于，至少一种药用活性剂包括氯胺酮，优选(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，根据本发明的口服薄膜优选特征在于，至少一种药用活性剂包括氯胺酮，优选R-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
氯胺酮优选以HCl盐的形式或以游离碱形式提供。
在这种情况中，氯胺酮被理解为(S)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮，(R)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮，和外消旋物(RS)-(±)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮。
给药后，氯胺酮会被代谢为去甲氯胺酮，羟去甲氯胺酮和另外的物质。
根据本发明，(S)-氯胺酮和R-氯胺酮以及这二者的外消旋混合物都可以包含在口服薄膜的基质层中。然而，(S)-氯胺酮以游离碱或其药学上可接受的盐的形式，特别是(S)-氯胺酮盐酸盐，特别优选作为氯胺酮的单一立体异构体存在，因为(S)-氯胺酮的镇痛和麻醉效力是(R)形式的约3倍。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮，以相对于基质层的总重量计45-70wt％，优选50-65wt％，或55-65wt％，或55-60wt％，或60-65wt％的量提供在基质层中。
特别是，根据本发明的口服薄膜特征在于，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮，以相对于基质层的总重量计60wt％的量存在于基质层中。
根据本发明的口服薄膜优选还特征在于，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮，以微晶的形式存在。
这些微晶合适的平均晶体尺寸优选为1-1000μm，或5-500μm，或10-200μm。平均晶体尺寸优选为15-25μm，特别是20-22μm。晶体尺寸可以通过例如光学显微法或微型计算机层析X射线(micro-CT)来确定。
除非另有说明，所有引用的聚合物的分子量都涉及通过凝胶渗透色谱法确定的重均分子量(Mw)。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇包括平均分子量为约25,000-约250,000g/mol的聚乙烯醇。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇包括平均分子量为约25,000-约35,000g/mol的聚乙烯醇，和/或平均分子量为约200,000-210,000g/mol的聚乙烯醇。
根据本发明，平均分子量为约31,000(4-88)至约205,000(40-88)g/mol的聚乙烯醇尤其适合。
根据本发明，平均分子量为约31,000(4-88)至约205,000(40-88)g/mol的聚乙烯醇尤其适合。
根据本发明，通过“落球法”(Ph.Eur.2.2.49)确定的在40g/l水溶液中粘度为3.4-4.6mPa(4-88)至34-46mPa(40-88)的聚乙烯醇也尤其适合，或者这些PVA类型中两个或多个不同类型的混合物。
根据本发明，通过“落球法”(Ph.Eur.2.2.49)确定的在40g/l水溶液中粘度为3.4-4.6mPa(4-88)或34-46mPa(40-88)的聚乙烯醇也尤其适合，或者这些PVA类型中两个或多个不同类型的混合物。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元，其中聚乙二醇与聚乙烯醇的摩尔比为1:3。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元，其中聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的平均分子量为40,000-50,000g/mol，优选为约45,000g/mol。
一种合适的且优选的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物已知商品名称是KollicoatIR(BASF)。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇以相对于基质层的总重量计5-40wt％，优选5-20wt％，5-19wt％，5-18wt％，5-17wt％，5-16wt％，5-15wt％，5-14wt％，5-13wt％，5-12wt％，5-11wt％，或5-10wt％的量提供在基质层中。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物以相对于基质层的总重量计15-45wt％，优选17-40wt％，或20-30wt％的量提供在基质层中。
在另一实施方案中，根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物以相对于基质层的总重量计10-30wt％，优选15-25wt％，17.5-22.5wt％或19-21wt％，特别是约19.5-20.5wt％，尤其优选约20wt％或20.1wt％的量提供在基质层中。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，基质层还包含至少一种辅助物质，其选自着色剂，调味剂，甜味剂，软化剂，掩味剂，乳化剂，增强剂，pH调节剂，湿润剂，防腐剂和/或抗氧化剂。
在每种情况中，这些辅助物质优选的含量为相对于基质层的总重量计0.1-15wt％，优选0.1-10wt％，或0.1-5wt％。
甜味剂例如糖精钠和/或半乳蔗糖，优选以相对于基质层的总重量计2-5wt％，特别是约3wt％的总量包含在基质层中。
除甜味剂外，调味剂优选以相对于基质层的总重量计2-5wt％，特别是约3wt％的总量包含在基质层中。
着色剂优选以相对于基质层的总重量计0.1-1wt％，特别是约0.4wt％的总量包含在基质层中。
根据本发明的口服薄膜在其结构方面不受任何限制。
因此，根据本发明的口服薄膜可以以单层口服薄膜的形式提供，因此可以仅由如上定义的基质层组成。
在另一实施方案中，根据本发明的口服薄膜因而可以以多层口服薄膜的形式提供，因而可以包含除了上述定义的基质层之外的其他层。
这样的多个层可以直接彼此层压，或者可以连接到布置在中间的粘合层。
粘合层被理解为可作为粘合剂的层，如DIN EN 923:2016-03所定义。因此，非粘性层不能作为上述定义的。
特别是，DE 10 2014 127 452 A1中描述的水溶性粘合层适合作为粘合层，该文献在这方面的内容以其全部通过参考引入本文。
例如，可以作为另外的层提供用于设定pH值的缓冲层或者缓慢溶解或不溶解的层，这些层保护口腔薄膜不被过早侵蚀。
可选地，可以提供另外的基质层，其包含其他药用活性剂或调味剂或掩味剂。
在一个实施方案中，根据本发明的口服薄膜特征在于，基质层为光滑薄膜的形式。这意味着基质层例如不是以泡沫的形式提供。
光滑薄膜优选特征在于，光滑薄膜的气泡或空腔的体积分数为相对于基质层的总体积计0-5％。空腔优选填充有空气或气体，优选惰性气体，特别优选用氮气，二氧化碳，氦气或这些气体中至少两种的混合物。气泡或空腔的直径一般为0.01-350μm。气泡或空腔的直径特别优选为10-200μm。
在另一实施方案中，根据本发明的口服薄膜特征在于，基质层为具有空腔的凝固薄膜的形式。
特别是，水或唾液或其他体液渗入剂型的内部被空腔和相关的较大的薄膜表面所促进，由此加速剂型的溶解和活性剂的释放。
如果是快速再吸收性活性剂，通过基质层的快速溶解，可以进一步改进透粘膜的再吸收。
另一方面，所述空腔的壁厚优选较低，因为这些空腔代表例如凝固的气泡，所以这些空腔快速溶解或破坏。
该实施方案的另一优点在于，由于配方为泡沫，尽管面积密度相对较高，但是可以比相当的非泡沫组合物提供更快的干燥。
根据本发明的多层口服薄膜优选特征在于，空腔是彼此隔离的，优选以气泡的形式提供，其中空腔填充有空气或气体，优选惰性气体，特别优选氮气，二氧化碳，氦气或这些气体中至少两种的混合物。
根据另一实施方案，空腔通过形成穿透基质的内聚通道体系而彼此连接。
所述空腔优选具有相对于基质层的总体积计5-98％，优选50-80％的体积分数。这样一来，加速基质层溶解的有益效果受到有利的影响。
此外，可以将表面活性物质或表面活性剂添加到用于形成泡沫的基质层，或者添加到干燥前或干燥后得到的泡沫，以改进干燥前或干燥后泡沫的稳定性。
影响根据本发明的剂型的性能的另一个参数是空腔或气泡的直径。气泡或空腔优选借助发泡机产生，借此气泡的直径可以在宽范围内几乎任意地设定。因此，气泡或空腔的直径可以为0.01-350μm。直径特别优选为10-200μm。
根据本发明的口服薄膜优选具有0.5cm2至10cm2的面积，特别优选2cm2至8cm2，或4cm2至5cm2。
在每种情况中，基质层或可能具有的另外的层的面积密度优选为至少10g/m2，更优选为至少20g/m2，或至少30g/m2，或最优选为50g/m2，或小于或等于400g/m2，更优选为小于或等于350g/m2，或小于或等于300g/m2，或最优选为小于250g/m2。面积密度优选为10-400g/m2，更优选为20-350g/m2，或30-300g/m2，最优选为50-250g/m2。
在每种情况中，所提供的各层，特别是基质层，具有优选10μm至500μm，特别优选20μm至300μm的层厚。
如果各层，由其是基质层，以凝固泡沫的形式存在，则在每种情况下，优选作为泡沫提供的各层具有优选10μm至3000μm，特别优选90μm至2000μm的层厚。
根据本发明的口服薄膜还特征在于，至少一种药用活性剂以25mg至150mg，优选25mg至125mg，特别是约50mg至150mg的总量存在于基质层中。
根据本发明的口服薄膜尤其特征在于，至少一种药用活性剂以50mg至100mg，优选约50mg，或约100mg的总量存在于基质层中。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，至少一种药用活性剂包括氯胺酮，优选以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式存在，其总量为25mg至150mg，优选25mg至125mg，特别是约50mg至150mg。
根据本发明的口服薄膜尤其特征在于，至少一种药用活性剂氯胺酮，优选以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式存在于基质层中，其总量为50mg至100mg，优选约50mg，或约100mg。
根据本发明的口服薄膜还特征在于，至少一种药用活性剂以氯胺酮，优选以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式存在于基质层中，其总量为25mg至150mg，优选25mg至125mg，特别是约50mg至150mg。
根据本发明的口服薄膜尤其特征在于，作为氯胺酮的至少一种药用活性剂，优选以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式存在于基质层中，其总量为50mg至100mg，优选约50mg，或约100mg。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，作为氯胺酮的至少一种药用活性剂，优选以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式存在于基质层中，其总量为2mg，或5mg，或7mg，或10mg，或15mg，或20mg，或25mg，或30mg，或35mg，或40mg，或45mg，或50mg，或55mg，或60mg，或65mg，或70mg，或80mg，或90mg，或95mg，或100mg，或105mg，或110mg，或115mg，或120mg，或125mg，或130mg，或135mg，或140mg，或145mg，或150mg。
根据本发明的口服薄膜还特征在于，穿刺强度为至少0.15N/mm2，优选至少0.18N/mm2，特别优选0.20N/mm2或更高。其中面积密度优选为150-250g/m2，特别优选180-220g/m2。
穿刺强度优选如下来测定。
使用的测试设备：Sauter FH-20测力计。
测试区域：直径为5mm的圆形测试区域。
执行:
固定测力计，将一个10cm2的层合体试样放置在设备的测试区(直径为5mm的圆形测试区)的中央。层合体试样在边缘被固定，并向试样的方向施加一个力，增加该力直到层合体试样被刺穿。测量施加在试样上直到刺穿的力的结果最大值。每批层合体的层合体试样为n＝3来进行测量。
根据本发明的口服薄膜优选还特征在于，至少一种药用活性剂，特别是氯胺酮，优选为游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式，其生物利用率为至少5％，或至少10％，或至少15％，或至少20％，或至少25％，或至少30％，或至少35％，或至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少97％，或至少99％。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于以下释放率，其中该释放率涉及在应用根据本发明的口服薄膜一定时间之后至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的释放。
如果在1分钟后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的至少40％，或至少50％被释放，则为优选。
如果在2分钟后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的至少75％，或至少80％，或至少85％被释放，则为优选。
如果在15秒后，至少一种药用活性剂，最好是氯胺酮的约5-10％被释放，则为优选。
如果在30秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约20-25％被释放，则为优选。
如果在45秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约30-40％被释放，则为优选。
如果在1分钟后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约50-60％被释放，则为优选。
如果在1分钟15秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约60-70％被释放，则为优选。
如果在1分钟30秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约70-80％被释放，则为优选。
如果在1分钟45秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约80-85％被释放，则为优选。
如果在2分钟后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约82-88％被释放，则为优选。
如果在2分钟15秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约84-90％被释放，则为优选。
如果在2分钟30秒后，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮的约86-92％被释放，则为优选。
下面，将描述根据本发明的口服薄膜在活性剂或其代谢物的最大血浆浓度(Cmax)方面的优选实施方案，其中(S)-氯胺酮被用作药用活性剂。
其中100mg(S)-氯胺酮可以以一个剂量给药，或者通过各50mg(S)-氯胺酮的两个剂量给药。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在服用50mg(S)-氯酮胺的剂量后，(S)-氯酮胺的最大血浆浓度为50-200ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选还特征还在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为200-400ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选还特征在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为50-150ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为100-200ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为300-500ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为100-250ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为70-120ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选还特征在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为200-300ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为70-120ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为120-160ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为300-350ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为150-220ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，在舌下服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为70-120ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在舌下服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为200-300ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为70-120ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在舌下服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为120-160ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在舌下服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为300-350ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选的特征在于，在舌下服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为150-220ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度在80-160ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为200-280ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为60-100ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为120-200ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用100mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为400-500ng/mL。
根据本发明的口服薄膜优选特征在于，在颊侧服用50mg(S)-氯胺酮的剂量后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为120-200ng/mL。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，基质层包含60wt％的(S)-氯胺酮盐酸盐，10wt％的如前定义的聚乙烯醇40-88，和20wt％或20.1wt％的如前定义的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
根据本发明的口服薄膜还优选特征在于，基质层包含60wt％的(S)-氯胺酮盐酸盐，10wt％的如前定义的聚乙烯醇40-88，和20.1wt％的优选如前定义的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，1.0wt％的糖精钠，2.0wt％的半乳蔗糖，3.5wt％的甘油，3.0wt％的药学上可接受的调味剂，和0.4wt％的药学上可接受的着色剂。其中优选使用纯水作为溶剂。
在一个特别优选的实施方案中，口服薄膜具有根据表3中的配方15的配方。
根据本发明的口服薄膜可以通过常规方法来制备。
上述与口服薄膜有关的定义也同样适用于根据本发明的方法。
根据本发明的口服薄膜的制备方法优选包括以下步骤：
a)制备包含至少一种药用活性剂、至少一种聚乙烯醇和至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的溶液、分散体或熔体；
a1)通过引入气体或气体混合物，通过化学发气，或者通过溶解气体的膨胀，任选地使步骤a)的溶液、分散体或熔体发泡，
b)铺展步骤a)的溶液、分散体或熔体或者步骤a1)的任选发泡的溶液、分散体或熔体。
对本领域的技术人员来说，显然只有当基质层以具有空腔的凝固泡沫的形式提供时，步骤a1)才是必要的。
泡沫或空腔优选借助发泡机来产生，借此泡沫的直径可以在宽范围内几乎任意地设定。
本发明还涉及能够通过上述方法获得的口服薄膜。
此外，本发明涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜作为药物。
此外，本发明还涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜作为舌下服用和/或颊侧服用的药物。
此外，本发明涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜作为用于治疗疼痛和/或抑郁症的药物。
此外，本发明涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜作为用于治疗疼痛和/或抑郁症，通过舌下服用和/或口腔服用该口服薄膜的药物。
本发明还涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜，其中氯胺酮，优选(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在基质层中作为药用活性剂，用于治疗疼痛和/或抑郁症，特别是减少自杀的风险和/或作为全身麻醉剂，优选启动和进行全身麻醉，或者在局部麻醉的情况中作为补充和/或作为镇痛剂。
本发明特别涉及如上所述的或者能够通过上述方法获得的口服薄膜，其中氯胺酮，优选(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐在基质层中作为药用活性剂，用于治疗疼痛，优选如以下定义。
术语“疼痛”一般理解为通常由强烈或有害的刺激引起的疼痛感。慢性或持续的疼痛被理解为是长期的，而迅速消失的疼痛被表述为急性的。
痛觉性疼痛是由对接近或超过有害强度的刺激做出反应的感觉神经纤维(痛觉感受器)的刺激引起的疼痛，可根据有害刺激的方式进行分类。最常见的类别是热刺激、机械刺激和化学刺激。有些痛觉感受器对一种以上的模式有反应，因而被称为多模式的。
痛觉性疼痛还可细分为“内脏的”、“深层躯体的”和“浅层躯体的”疼痛。
神经病理性疼痛一般由于受伤或生病影响了神经系统中涉及身体感觉的部分(体感系统)而引起。神经病理性疼痛可细分为周围性、中枢性或混合性(周围性和中枢性)神经病理性疼痛。周围神经病理性疼痛通常被描述为“烧灼”、“发麻”、“电击”或“刺痛”。
本发明还涉及一种治疗患者的疼痛和/或抑郁症的方法，包括将如上所述的口服薄膜应用于患者的粘膜。
治疗患者的疼痛和/或抑郁症的方法优选特征在于，粘膜包括口腔粘膜。
治疗患者的疼痛和/或抑郁症的方法优选特征在于，将根据本发明的口服薄膜在舌下或颊侧应用。
治疗患者的疼痛和/或抑郁症的方法优选特征在于，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮，特别是以游离碱或氯胺酮盐酸盐的形式，其剂量为约50mg至150mg，优选约50mg，或约100mg。
治疗患者的疼痛和/或抑郁症的方法优选特征在于，口服薄膜优选应用小于2分钟，特别是30秒至90秒，优选30秒至60秒的时间，并且优选在这段时间内溶解。
下文将根据非限制性实施例更详细地描述本发明。
实施例
实施例1：
在以下实施例中使用表1中所述的起始材料。
表1
通过根据本发明的方法，用这些起始材料制备多个口服薄膜，并进行检验。这些材料的组成见表2。
表2
所有具有表2规定的组成的根据本发明的口服薄膜都解决了本发明所要解决的问题。
基于组成2，进一步制备具有根据表3的组成的口服薄膜，并进行测试。
表3
所有具有表3中规定的组成的口服薄膜都解决了本发明所要解决的问题。
对配方15进行详细检查。
配方15在25℃/60r.h.％-40°/r.h.75％的条件下稳定9个月。
配方15的残留水含量通过卡尔费歇尔滴定法测定。
测定了6个样品的残留水含量。测定的残留水含量为4.40wt％，3.82wt％，4.02wt％，4.51wt％，4.91wt％和4.57wt％。
这种残留水含量是可以接受的。
测定了配方15在具有900mL软化水(温度控制在37℃±2℃)的1L玻璃烧杯中的崩解时间。
测定了6个样品的崩解时间。测定的崩解时间为52秒，55秒，58秒，56秒，54秒和55秒。
因此，配方15具有良好的崩解时间。
活性剂的体外释放也由配方15来测定。
通过体外释放，(S)-氯胺酮从含有(S)-氯胺酮盐酸盐的口服薄膜中释放出来，并进行测定。活性剂在磷酸盐缓冲液pH 6.8USP中释放，然后通过原位光纤UV系统进行测定。对照外部标准进行定量。
根据USP<711>，使用溶出度仪2-(沉降器上的桨叶)进行释放。
表4
释放研究的结果如图1所示，具体如下。
15秒后 约11％
30秒后 约24％
45秒后 约38％
1分钟后 约54％
1分钟15秒后 约68％
1分钟30秒后 约78％
1分钟45秒后 约83％
2分钟后 约85％
2分钟15秒后 约86％
2分钟30秒后 约87％
实施例2：
在进一步的研究中，对表3的配方进行了更详细的检查。
1.穿刺强度的测量
测量的执行(测试层合体的穿刺强度)。
使用的测试设备。Sauter FH-20测力计。
测试区域：直径为5mm的圆形测试区域。
使用可商购的产品“LISTERINE COOL MINT ORAL CAREFRESH BREATH STRIPS”作为对比产品。该产品含有普鲁兰糖、薄荷醇、乙酰舒泛钾、葡萄糖酸铜、聚山梨酯80、角叉菜皱叶胶(角叉菜胶)、油酸甘油酯、百里酚、桉树脑、水杨酸甲酯、长角豆胶(刺槐豆胶)、丙二醇、黄原胶、香料(调味剂)、FD&C Blue No.1(着色剂)和FD&CGreen No.3(着色剂)。
执行：
固定测力计，将一个10cm2的层合体试样(对于Listerine，使用32mm×22mm的Listerine口服薄膜)放置在设备的测试区(直径为5mm的圆形测试区)的中央。层合体试样在边缘被固定，并向试样的方向施加一个力，增加该力直到层合体试样被刺穿。测量施加在试样上直到刺穿的力的结果最大值。每批层合体的层合体试样为n＝3进行测量(对于Listerine，口服薄膜测量n＝3)。
结果汇总在下表5中。
表5
配方 平均 标准偏差 面积密度 穿刺强度
[N] [N] [g/m2] [N/mm2]
2 1.96 0.09 150 0.10
3 2.22 0.10 130 0.11
5 1.85 0.06 157 0.09
5 2.88 0.19 206 0.15
7 2.92 0.08 167 0.15
8 1.27 0.12 145 0.06
9 1.55 0.12 190 0.08
10 1.79 0.15 156 0.09
11 2.68 0.20 188 0.14
12 2.63 0.05 172 0.13
13 2.04 0.05 184 0.10
14 2.26 0.11 180 0.12
15 4.00 0.15 206 0.20
Listerine(对比) 3.14 0.80 46.3 0.16
尽管活性剂负载高，但是所有显示的例子都具有良好的穿刺强度(与作为参比的产品Listerine相比)。
实施例3：
如说明书中所述，根据本发明的口服薄膜优选特征在于，至少一种药用活性剂，优选氯胺酮，以微晶的形式存在。这些微晶的合适的平均晶体尺寸优选为1-1000μm，或5-500μm，或10-200μm。晶体大小可以通过例如光学显微法或微型计算机层析X射线(micro-CT)来确定。
微型计算机层析扫描(micro CT)X射线测试方法和测量条件：
仪器SkyScan 2211
X射线能量60kV
分辨率0.75μm/体素
根据Feldkamp进行重建
结果汇总在下表6中。
表6
配方 晶体尺寸和标准偏差
4 20.1μm±7.2μm
7 18.4μm±6.8μm
14 16.9μm±6.2μm
15 21.0μm±7.8μm
实施例4：
基于表3的配方15的口服薄膜的临床研究结果。
目标：
主要目的：确定含有50mg(S)-氯胺酮的口服薄膜的药动学曲线；次要目的：(1)确定含有50或100mg(S)-氯胺酮的(S)-氯胺酮口服薄膜的药效学曲线，其终点是抗痛感和拟态心理副作用；(2)确定(S)-氯胺酮口服薄膜的安全性和兼容性。
研究设计：
该研究具有探索性、开放性、交叉性和随机性的设计。所有受试者接受两次治疗。受试者按随机顺序接受一次50mg(S)-氯胺酮口服薄膜和两次50mg(S)-氯胺酮口服薄膜(总剂量因此为100mg)。15名受试者舌下服用口服薄膜；另有5名受试者颊侧服用口服薄膜。
研究的执行：
在一次测试中，受试者舌下(n＝15)或颊侧(n＝5)服用一个单独的50mg(S)-氯胺酮口服薄膜。在另一次测试中，受试者舌下(n＝15)或颊侧(n＝5)同时服用两个50mg(S)-氯胺酮口服薄膜。在研究日之间提供至少2天的冲洗阶段。
血液采样：
为了取血，在左侧或右侧的桡动脉或肱动脉上放置一个动脉通路。血液样本(4mL)在口服薄膜给药(t＝0分钟)后的下列时间段内采集：0，5，10，20，40，60，90，120，180，240，300，360分钟，以及在静脉给药开始后的下列时间段内采集：2，4，10，15，20，30，40，60，75，90和120分钟。
疼痛测试：
每隔10-20分钟进行三次疼痛测试(间隔为10-60分钟(0-10-20-30-40-60-80-100-120-150-180-240-300-360分钟)。
a)压痛，
b)电击痛，和
c)热感痛。
a)受试者使用Wagner Instruments的FDN 200Algometer评估他们对不断增加的压力刺激的压痛阈值。
b)受试者使用经皮电击痛模型评估在固定刺激皮肤使疼痛值为7-8时的疼痛阈值。
c)使用Medoc Pathway系统对皮肤进行固定的热刺激，使疼痛值达到7-8。
所有的疼痛评估都使用11级Likert量表(Verbal Rating Scale,VRS)，范围从0(无痛)到10(可想象的最大疼痛)。
定性结果：
受试者对薄膜配方的味道描述为可以接受。没有报告与安全有关的结果。舌下和颊侧给药都没有被认为有问题。
血浆浓度：
血浆浓度通过液相色谱法结合QTOF-MS作为检测方法来测量。(S)-氯胺酮、(S)-去甲氯胺酮和(S)-羟基去甲氯胺酮的检测下限分别为6ng/mL、6ng/mL和4ng/mL。(S)-氯胺酮、(S)-去甲氯胺酮和(S)-羟去甲氯胺酮的检测上限分别为1000、500和200ng/mL。
问卷调查：
在疼痛测试前，立即填写两份问卷，中间间隔30分钟，以评估药物治疗对心理和精神副作用的影响(0-30-60-90-等，从0到360分钟)。
1.Bowdle问卷：根据Bowdle问卷(Bowdle等人，“Psychedelic effects ofketamine in healthy volunteers:relationship to steady-state plasmaconcentrations”Anesthesiology 1998Jan；88(1):82-8)，可以推断出迷幻作用的三个因素：药物中毒、内部感知和外部感知。
2.Bond and Lader问卷：Bond and Lader量表由16个100毫米的视觉模拟量表计算而成。端点设置为反义词对，如“清醒-困倦”、“协调性好-笨拙”、“反应慢-反应快”和“无能-能干”。
结果：
结果显示，疼痛迅速发生了有力而持久的减轻(见图2)。在口服薄膜配方中没有观察到疼痛缓解的剂量依赖性。这可能是由于高浓度的代谢物去甲氯胺酮带来了抗痛效果(见Olofsen等人，“Estimation of contribution of norketamine to ketamine-inducedacute pain relief and neurocognitive impairment in healthy volunteers”Anesthesiology 2012；117；Addendum 5)。
在口服薄膜配方中观察到氯胺酮和代谢物去甲氯胺酮和羟去甲氯胺酮的浓度有非线性的剂量依赖性增加。
与静脉给药20mg(S)-氯胺酮相比，口服薄膜给药后，代谢物(S)-去甲氯胺酮(见图3、4和5)和(S)-羟去甲氯胺酮(图6、7和8)的血浆水平更高(另见下表7)。
静脉给药后氯胺酮的血浆浓度高于口服薄膜给药后(见图9、10、11和下表7)。
经检验的薄膜配方适合于治疗疼痛。
表7：Cmax血浆浓度(ng/ml)
在薄膜给药后，要达到的血浆值优选在以下范围内：Cmax((S)-氯胺酮)＝50-200ng/mL；Cmax((S)-去甲氯胺酮)＝200-400ng/mL；Cmax((S)-羟去甲氯胺酮)＝50-150ng/mL。
如果两次薄膜给药，要达到的血浆值优选在以下范围内：Cmax((S)-氯酮胺)＝100-200ng/mL；Cmax((S)-去甲氯胺酮)＝300-500ng/mL；Cmax(羟基去甲氯胺酮)＝100-250ng/mL。
口服生物利用率
(S)-氯胺酮口服薄膜的口服生物利用率为26.3％±1.0％。
50mg和100mg(S)-氯胺酮口服薄膜的口服生物利用率相差约20％(F1 50mg＝29％，F1 100mg＝23％)，但这并没有达到显著水平(P＞＞0.01)。
使用PK模型计算的Tmax，AUC数据。
使用NONMEM 7.5.0版(ICON Development Solutions，美国，马里兰州，汉诺威)对测量的(S)-氯胺酮及其代谢物的血浆浓度进行数据分析，以确定药动学模型。
使用FOCI-I(带交互作用的一阶条件估计)来计算药动学模型参数。基于创建的药动学模型，计算了(S)-氯胺酮及其代谢物的TMax数据和AUC数据，见表8。
表8
该研究的进一步结果如下。
1.根据本发明的口服薄膜配方在所有三种疼痛模式中都有镇痛效果，而不考虑位置。
2.所使用的疼痛测试都没有显示出明显的剂量-效应关系。
3.在电击痛和热痛测试中，镇痛效果是持久的，从2到6小时不等，特别是在口服薄膜舌下给药后。
4.舌下和颊侧给药期间和之后获得的数据没有明显差异。
5.给药的口服薄膜的迷幻效果被认为非常温和。
6.18名受试者报告了至少一个不良反应。总共有33起不良反应。其中没有严重的不良反应(关于事件的发生率，见下表9)。观察到的不良反应主要是静脉给药20mg(S)-氯胺酮时观察到的。
表9
根据Bowdle问卷观察到的迷幻效果(心理和拟态副作用)的相关数据汇总在图12-15中，根据Bond and Lader问卷观察到的数据汇总在图16-31中。
实施例5：
对活性剂R-氯胺酮和(S)-氯胺酮进行了比较。
为此，制备具有符合表10的成分的口服薄膜。
表10
下面在体外模型中确定活性剂流量。
活性剂流量在典型的体外渗透范围内，通过Franz扩散细胞(体积10mL)在37℃进行。在预定的更换时间内，用过的接受介质被完全替换为新的接受介质，通过HPLC测定这些接受溶液中渗透的活性剂含量。
磷酸盐缓冲液(pH 7.4)被用作接受介质。
将来自猪食道的层厚为400μm的生皮用作皮肤模型。
渗透研究的结果显示在图32中。

Claims (21)

1.口服薄膜，其包含至少一个基质层，其中该至少一个基质层包含至少一种药用活性剂，至少一种聚乙烯醇，和至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
2.根据权利要求1所述的口服薄膜，其中该至少一种药用活性剂包含氯胺酮，优选(S)-氯胺酮或其药学上可接受的盐。
3.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种药用活性剂以相对于该基质层的总重量计45-70wt％，优选50-65wt％的量提供在该基质层中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇包括平均分子量为约25,000-约250,000g/mol的聚乙烯醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇包括平均分子量为约25,000-约35,000g/mol的聚乙烯醇，和/或平均分子量为约200,000-210,000g/mol的聚乙烯醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元。
7.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元，其中聚乙二醇与聚乙烯醇的摩尔比是1:3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元，其中该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的平均分子量为40,000-50,000g/mol，优选约45,000g/mol。
9.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇以相对于该基质层的总重量计5-40wt％，优选5-10wt％的量提供在该基质层中。
10.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物以相对于该基质层的总重量计15-45wt％，优选17-40wt％的量提供在该基质层中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该口服薄膜还包含至少一种辅助物质，其选自着色剂、调味剂、甜味剂、增塑剂、掩味剂、乳化剂、增强剂、pH调节剂、湿润剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该口服薄膜的面积密度为约50-300g/m2。
13.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种药用活性剂包括总量为25-150mg，优选约50-150mg的游离碱形式的氯胺酮。
14.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该至少一种药用活性剂的至少40％，或至少50％在施用后的第一分钟内释放，和/或其中该至少一种药用活性剂的至少75％，至少80％，或至少85％在施用后的前两分钟内释放。
15.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中穿刺强度为至少0.15N/mm2，优选至少0.18N/mm2，尤其优选至少0.20N/mm2，并且面积密度为150-250g/m2，优选180-220g/m2。
16.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中该基质层包含60wt％的(S)-氯胺酮盐酸盐，10wt％的平均分子量为约200,000-210,000g/mol，优选205,000g/mol的聚乙烯醇，和20.1wt％的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，其中该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物具有聚乙二醇主链，其上接枝有聚乙烯醇单元，和其中该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的平均分子量为40,000-50,000g/mol，优选为约45,000g/mol。
17.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中在给药50mg剂量的(S)-氯胺酮之后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为50-200ng/mL，或者其中在给药100mg剂量的(S)-氯胺酮之后，(S)-氯胺酮的最大血浆浓度为100-200ng/mL。
18.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中在给药50mg剂量的(S)-氯胺酮之后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为200-400ng/mL，或者其中在给药100mg剂量的(S)-氯胺酮之后，氯胺酮代谢物(S)-去甲氯胺酮的最大血浆浓度为300-500ng/mL。
19.根据前述权利要求中任一项所述的口服薄膜，其中在给药50mg剂量的(S)-氯胺酮之后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为50-150ng/mL，或者其中在给药100mg剂量的(S)-氯胺酮之后，氯胺酮代谢物(S)-羟去甲氯胺酮的最大血浆浓度为100-250ng/mL。
20.生产根据权利要求1-19中任一项所述的口服薄膜的方法，其包括以下步骤：
a)制备包含该至少一种药用活性剂、该至少一种聚乙烯醇和该至少一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的溶液、分散体或熔体；
a1)通过引入气体或气体混合物，通过化学发气，或者通过溶解气体的膨胀，任选地使步骤a)的溶液、分散体或熔体发泡，
b)铺展步骤a)的溶液、分散体或熔体或者步骤a1)的任选发泡的溶液、分散体或熔体。
21.根据权利要求1-19中任一项所述、或者根据权利要求20所述的方法能够获得的口服薄膜的用途，用作药物，优选用于治疗疼痛和/或抑郁症。
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