JP7216127B2 - バイオチップ、バイオ検知システム、およびバイオ検知方法 - Google Patents

バイオチップ、バイオ検知システム、およびバイオ検知方法 Download PDF

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Description

本発明は、バイオチップに関するものであり、特に、偏光アレイを有するバイオチップと、偏光素子を有するバイオ検知システムに関するものである。
近年、統合された感知装置が生物学的分析に用いられている。このようなアプリケーションを用いる場合、生物学的または生化学的サンプルは、バイオチップ上に置かれてもよい。ＤＮＡ配列決定および免疫蛍光検出などの生体反応または相互作用は、励起または発光スペクトルおよび／または蛍光分子の強度を通じて報告されることができる。蛍光分子は、より短い波長の励起光によって励起され、光検出器に向けてより長い波長の出射光を生成することができる。蛍光のスペクトル分布および強度は、バイオ検知システムの光検出器によって検出されて判定されることができる。
バイオチップの進化の過程において、バイオチップ上のアレイの密度は、一般的に、低コスト化を追求し、より高いスループットを実現するために、空間幅またはウェルピッチを縮小することによって増加してきた。しかしながら、このようなアレイサイズの縮小は、隣接するウェル間でクロストークを発生させる可能性があり、個々の蛍光信号が正確に検出されず、不正確な分析結果になる可能性がある。
既存のバイオチップはそれらの意図された目的には十分であったが、全ての面で完全に満足できるものではない。従って、新規な新しいバイオシステムおよびバイオ方法を伴った新規なバイオチップが依然として必要とされる。
偏光アレイを有するバイオチップと、偏光素子を有するバイオ検知システムを提供する。
本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオチップが提供される。バイオチップは、第１の基板、偏光アレイ、および複数の反応部位を含む。偏光アレイは、第１の基板上に配置される。偏光アレイは、第１の偏光角を有する第１のサブ偏光ユニットおよび第２の偏光角を有する第２のサブ偏光ユニットを含み、第２の偏光角は第１の偏光角とは異なる。反応部位は、偏光アレイ上に配置される。反応部位のそれぞれは、第１のサブ偏光ユニットの１つまたは第２のサブ偏光ユニットの１つに対応する。
本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオ検知システムが提供される。バイオ検知システムは、励起光源、前部偏光素子、前述のバイオチップ、レンズ、および光検出器を含む。励起光源は、励起光を出射するように構成される。前部偏光素子は、励起光を偏光するように構成される。バイオチップは、偏光励起光を受光するように構成される。レンズは、バイオチップの反応部位に固定化されたバイオサンプルからの出射光を集光するように構成される。光検出器は、出射光を検出するように構成される。
本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオ検知方法が提供される。バイオ検知方法は、前述のバイオ検知システムを提供するステップ、バイオチップの複数の反応部位にバイオサンプルを固定化するステップ、第１の検出ステップを実行し、第１のサブ偏光ユニットに対応する複数の反応部位に固定化されたバイオサンプルから出射された第１の蛍光信号を取得するステップ、第２の検出ステップを実行し、第２のサブ偏光ユニットに対応する複数の反応部位に固定化されたバイオサンプルから出射された第２の蛍光信号を取得するステップ、および第１の蛍光信号と第２の蛍光信号を合成するステップを含む。
詳細な説明は、添付の図面と併せて以下の実施形態に説明される。
本発明は、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明および例を読むことで、より完全に理解することができる。
図１Ａは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムの断面図である。 図１Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムの断面図である。 図１Ｃは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムの断面図である。 図１Ｄは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオチップの断面図である。 図１Ｅは、本開示のもう１つの実施形態によるバイオ検知システムの断面図である。 図２Ａは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオチップの上面図である。 図２Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオチップの上面図である。 図３は、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知方法の流れ図である。 図４Ａは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムを用いたバイオサンプルの検出を示している。 図４Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムを用いたバイオサンプルの検出を示している。
本開示のバイオチップ、バイオ検知システム、およびバイオ検知方法は、以下の説明において詳細に説明される。以下の詳細な説明では、説明のために、多数の特定の詳細および実施形態が本開示の完全な理解を提供するために明記されている。しかしながら、本明細書で記述される例示的な実施形態は、単に説明のために用いられることは明らかであり、発明の概念は、これらの例示的な実施形態に限定されることなく、種々の形態で実施することができる。
また、異なる実施形態の図面では、本開示を明瞭に説明するために、類似の番号および／または対応の番号を用いて、類似の構成要素および／または対応の構成要素を示すことができる。しかしながら、異なる実施形態の図面では、類似の番号および／または対応の番号の使用は、異なる実施形態間の相関関係を示唆するものではない。例示的な実施形態の説明では、本発明の実施形態の一部として見なされる添付図面と合わせて検討すれば、より理解されるであろう。図面は、縮尺通りに描かれているものではない。また、構造および装置は、図を簡素化するために概略的に示されている。
また、「もう１つの層を覆う（ｏｖｅｒｌｙｉｎｇ）層」、「層はもう１つの層の上方（ａｂｏｖｅ）に配置される」、「層はもう１つの層上（ｏｎ）に配置される」、および「層はもう１つの層の上方（ｏｖｅｒ）に配置される」などの表現は、層がもう1つの層と直接接触していることを示しているか、または層がもう１つの層と直接接触しておらず、層ともう1つの層との間に配置された１つ以上の中間層があることを指すことができる。
また、この明細書では、関連する表現が用いられる。例えば、「より低い」、「底部」、「より高い」、または「上部」は、もう１つに対する１つの構成要素の位置を説明するのに用いられる。仮に装置が上下反転された場合、「より低い」側の構成要素は、「より高い」側の構成要素となる、ということが了解されるべきである。
第１、第２、第３などの用語は、ここでは各種の素子、構成要素、領域、層、および／または部分を説明するのに用いられることができ、これらの素子、構成要素、領域、層、および／または部分は、これらの用語によって制限されてはならない。これらの用語は単に一素子、構成要素、領域、層、および／または部分を識別するのに用いられることは理解される。従って、第１の素子、構成要素、領域、層、および／または部分は、例示的な実施形態の技術から逸脱しない限りにおいては、第２の素子、構成要素、領域、層、および／または部分と呼ばれてもよい。
用語「約」および「実質的に」は、一般的に、所定値の＋／－１０％を意味し、より一般的に、所定値の＋／－５％を意味し、より一般的に、所定値の＋／－３％を意味し、より一般的に、所定値の＋／－２％を意味し、より一般的に、所定値の＋／－１％を意味し、さらにより一般的に、所定値の＋／－０．５％を意味する。本開示の所定値は、近似値である。特定の説明がないとき、所定値は、「約」または「実質的に」の意味を含む。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。理解されることであろうが、一般的に使用される辞書で定義されている用語は、本開示の相対的スキルおよび本開示の背景または文脈に適合する意味を有するものとして解釈されるべきであり、特に定義されていない限り、理想化されたまたは過度に形式的な方法で解釈されるべきではない。
本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオチップの偏光アレイは、第１の偏光角を有する第１のサブ偏光ユニット、および第２の偏光角を有する第２のサブ偏光ユニットを含むことができる。第１の偏光角は、第２の偏光角とは異なる。さらに、本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオ検知システムは、第１の偏光角または第２の偏光角と同じ偏光角を有するように回転によって方向付け可能な（ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ ｂｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）前部偏光素子を含むことができる。二段階の検出法を伴ったこのような構成により、隣接する反応部位（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）の蛍光信号間のクロストークが低減されることができ、バイオチップは、より高密度なアレイ密度で製造されることができる。
図１Ａ～図１Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システム１０Ａの断面図である。本開示のいくつかの実施形態によれば、追加の特徴がバイオ検知システム１０Ａに追加されることができることを理解されたい。
図１Ａに示すように、バイオ検知システム１０Ａは、バイオチップ１００Ａを含む。バイオチップ１００Ａは、第１の基板１０２、偏光アレイ１０４、およびサンプル分離層１０６の間に定義された複数の反応部位１０８を含む。第１の基板１０２は、任意の適切な材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の基板１０２は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、シリコン、エポキシ、またはそれらの組み合わせなどの可撓性材料であることができる。もう１つの実施形態では、第１の基板１０２は、ガラス基板またはサファイア基板などの剛性材料であることができる。また、第１の基板１０２は、透明または半透明であることができる。より具体的には、第１の基板１０２が透明である実施形態では、第１の基板１０２の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して８５％以上、または好ましくは９２％以上の光透過率を有することができる。第１の基板１０２が半透明である実施形態では、第１の基板１０２の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して２５％以上、８５％以下の光透過率を有することができる。
偏光アレイ１０４は、第１の基板１０２上に配置される。いくつかの実施形態では、偏光アレイ１０４は、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａおよび第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂを含むことができる。本明細書で用いられる「偏光角」という用語は、偏光角に対して９０°の角度でシフトした光、または偏光角に対して垂直な角度で偏光した光が、この偏光角を有するサブ偏光ユニットを通過することができないことを意味する。第１の偏光角と第２の偏光角との絶対値の差は、０°以上、１８０°以下、例えば、０°、４５°、９０°、１３５°、または１８０°などであることができる。いくつかの特定の実施形態では、第１の偏光角と第２の偏光角との間の絶対値の差は、９０°であってもよい。図１Ａでは、バイオチップ１００Ａの偏光アレイ１０４は、２タイプのサブ偏光ユニットを有するものとして図示されているが、本開示はこれに限定されない。もう１つの実施形態では、偏光アレイ１０４は、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａおよび第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂとは異なる偏光角度を有する第３のサブ偏光ユニット、さらには第４のサブ偏光ユニット（図示せず）をさらに含んでもよい。
偏光アレイ１０４は、金属ワイヤグレーティングの層を含んでもよい。偏光アレイ１０４の材料は、アルミニウム（Ａｌ）、金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、チタン（Ｔｉ）、ニオブ（Ｎｂ）またはそれらの組み合わせなどの不透明な材料であることができる。いくつかの実施形態では、金属ワイヤグレーティングは、約２０ｎｍ～約３００ｎｍの膜厚を有することができる。いくつかの実施形態では、金属ワイヤグレーティングは、約２０ｎｍ～約４００ｎｍの周期を有することができる。いくつかの実施形態では、金属ワイヤグレーティングは、約０．２～約０．８の充填比（またはデューティサイクル）を有することができる。グレーティングリッジの方向付け（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）は、主に偏光の透過率に影響する。例えば、偏光が第１のサブ偏光ユニット１０４Ａまたは第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂの方向付けに対して平行、４５°シフト、または９０°シフトした場合、サブ偏光ユニットを通過した後の透過光の強度は、それぞれ最大値、約５０％、または最小値となる。従って、励起光がサブ偏光ユニットに対して９０°シフトした偏光である場合、反応部位の下のサブ偏光ユニットは、励起光がサブ偏光ユニットを通過するのをブロックする。
サブ偏光ユニットの偏光角に加えて、ブロッキング効率の消光比も、金属ワイヤの膜厚、グレーティング周期、グレーティングプロファイル、および充填率によって影響を受ける可能性がある。これは、Ｐｅｎｇ Ｌｉら「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｍｉｃｒｏ ｐｏｌａｒｉｚｅｒ ａｒｒａｙ ｆｏｒ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｖｉｓｉｂｌｅ－ｉｎｆｒａｒｅｄ ｂａｎｄ． 」Ｏｐｔｉｋ, ｖｏｌ １５８, Ａｐｒｉｌ ２０１８， ｐｐ． １４２７－１４３５で、厚さ１６０ｎｍ、充填率０．５、周期１５０nmのアルミニウム線を用いて、消光比が１０４（４の光学密度（ＯＤ）に相当）に達することができることがシミュレートされている。いくつかの実施形態では、バイオセンシング用途には、３以上の光学密度を有する光照明システムは、励起光を遮断するのに十分であり得る。
反応部位（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）１０８は、偏光アレイ１０４上に配置される。反応部位１０８のそれぞれは、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａの１つまたは第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂの１つに対応することができる。いくつかの実施形態では、反応部位１０８は、ナノウェルまたはナノパターンとして形成されることができる。図１Ａでは、反応部位１０８は、図１Ａに示されるように、サンプル分離層１０６の開口部によって定義される。従って、反応部位１０８の底面は、偏光アレイ１０４の上面であることができる。もう１つの実施形態では、サンプル分離層１０６は、図１Ａに示されるように開口部を有していなくてもよい。反応部位１０８は、サンプル分離層１０６の表面の一部を修飾（modify）することによって形成されることができ、それにより、修飾された部分のみが、所定のバイオサンプルを捕捉することができる。例えば、サンプル分離層１０６の表面上の官能基のいくつかは、所望のバイオサンプルを捕捉するように修飾されることができる。
さらに、反応部位１０８が配置されているサンプル分離層１０６は、バイオサンプルの固定化を強化するためにさらに修飾されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、サンプル分離層１０６は、自己組織化単層（ＳＡＭ）、機能性ポリマー、またはヒドロゲルでコーティングまたは処理され、バイオサンプルを反応部位１０８に固定化することができる。もう１つの実施形態では、サンプル分離層１０６は修飾されなくてもよい。バイオサンプルは、それらの重量、サイズ、表面電荷、またはファンデルワールス力などに応じて、反応部位１０８に固定化されることができる。
サンプル分離層１０６は、スパッタリング、蒸着、スピンコーティング、化学気相成長（ＣＶＤ）、分子線蒸着、任意の他の適切なプロセス、またはそれらの組み合わせを用いて形成されることができる。例えば、化学気相成長プロセスは、低圧化学気相成長（ＬＰＣＶＤ）、低温化学気相成長（ＬＴＣＶＤ）、急速熱化学気相成長（ＲＴＣＶＤ）、プラズマ増強化学気相成長（ＰＥＣＶＤ）、原子層堆積（ＡＬＤ）、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態によれば、サンプル分離層１０６の材料は、透明、半透明、または不透明であることができる。より具体的には、サンプル分離層１０６が透明である実施形態では、サンプル分離層１０６の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して８５％以上、または好ましくは９２％以上の光透過率を有することができる。サンプル分離層１０６が半透明である実施形態では、サンプル分離層１０６の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して２５％以上、８５％以下の光透過率を有することができる。サンプル分離層１０６が不透明である実施形態では、サンプル分離層１０６の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して１０％以下、または好ましくは５％以下の光透過率を有することができる。
サンプル分離層１０６の材料は、金属、金属合金、金属酸化物、金属窒化物、シリコン、シリコン酸化物、シリコン窒化物、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、金属、金属合金、金属酸化物、および金属窒化物は、これらに限定されないが、銀（Ａｇ）、アルミニウム（Ａｌ）、金（Ａｕ）、ニオブ（Ｎｂ）、チタン（Ｔｉ）、タングステン（Ｗ）、それらの合金、酸化チタン（例えばＴｉＯ２）、酸化タンタル（例えば、Ｔａ２Ｏ５）、酸化アルミニウム（例えば、Ａｌ２Ｏ３）、酸化ニオブ（例えば、Ｎｂ２Ｏ５）、窒化チタン、窒化タンタル、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
図１Ａに再度示すように、バイオ検知システム１０Ａは、励起光源１１１をさらに含む。励起光源１１１は、励起光１１２を出射するように構成されることができる。いくつかの実施形態では、励起光源１１１は、複数のサブ励起光源（図示せず）を含むことができ、サブ励起光源のそれぞれは、１つの励起光波長を有する励起光を出射することができる。いくつかの実施形態では、サブ励起光源は、さまざまな励起光波長を有する複数の励起光を順番に出射することができる。例えば、異なる励起光波長を有するサブ励起光源は、励起光を順次に出射することができる。あるいは、サブ励起光源は、グループで励起光を出射することができる。いくつかの実施形態では、励起光源１１１は、短波長から長波長へ（または長波長から短波長へ）光を連続的に出射するモノクロメータである。例えば、モノクロメータは、約２００ｎｍ～約１０００ｎｍの範囲の波長の光を出射することができる。
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、バイオ検知システム１０Ａは、前部偏光素子１１０をさらに含む。前部偏光素子１００は、励起光源１１１から出射された励起光１１２を偏光させるように構成されることができる。従って、バイオチップ１００Ａは、前部偏光素子１００によって偏光された励起光１１２を受光することができる。いくつかの実施形態では、図１Ａおよび図１Ｂに示されるように、前部偏光素子１１０は、回転によって方向付け可能であることができ、それにより、前部偏光素子１１０が、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａ（図１Ｂに示された）の第１の偏光角、または第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂ（図１Ａに示された）の第２の偏光角のいずれかと同じ偏光角を有することができる。例えば、図１Ａでは、前部偏光素子１１０は、偏光された励起光が第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂを通過できるように、第２の偏光角を有するように回転される。図１Ｂでは、前部偏光素子１１０は、偏光された励起光が第１のサブ偏光ユニット１０４Ａを通過できるように、第１の偏光角を有するように回転される。
図１Ａに再度示すように、バイオ検知システム１０Ａは、レンズ１１４および光検出器１１８をさらに含むことができる。レンズ１１４は、バイオサンプルが偏光励起光によって照明された後、バイオサンプルからの出射光を集光することができる任意の好適な光学レンズであることができる。光検出器１１８は、出射光を検出するように構成されることができる。光検出器１１８は、フォトダイオード、または測定された光を電流信号に変換することができる任意の適切な光感知構成要素であることができる。光検出器１１８がフォトダイオードである実施形態では、光検出器１１８は、電流を別の構成要素、例えば別のＭＯＳトランジスタなどに伝送することができる金属酸化物半導体（ＭＯＳ）トランジスタ（図示せず）のソースおよびドレインに接続されることができる。もう１つの構成要素は、これらに限定されないが、リセットトランジスタ、電流源フォロワ、または電流をデジタル信号に変換するための行セレクタ（ｒｏｗ ｓｅｌｅｃｔｏｒ）を含むことができる。
いくつかの実施形態において、バイオ検知システム１０Ａは、フィルタ要素１１６をさらに含むことができる。例えば、フィルタ要素１１６は、励起光が光検出器１１８に入射するのをフィルタリングすることができる除去フィルタであることができる。いくつかの実施形態では、フィルタ要素１１６は、図１Ａに示されるように、レンズ１１４と光検出器１１８との間の光路に配置されることができるが、本開示はそれに限定されない。もう１つの実施形態では、フィルタ要素１１６は、バイオチップ１００Ａとレンズ１１４との間の光路に配置されることもできる。いくつかの実施形態では、フィルタ要素１１６は、吸収フィルタ、干渉フィルタ、プラズモニックメタ表面構造、誘電体メタ表面構造、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
上述のように、本開示の実施形態によれば、バイオチップの偏光アレイは、第１の偏光角を有する第１のサブ偏光ユニット、および第２の偏光角を有する第２のサブ偏光ユニットを含むことができる。第１の偏光角は第２の偏光角とは異なる。さらに、本開示の実施形態によれば、バイオ検知システムは、第１のサブ偏光ユニットの第１の偏光角または第２のサブ偏光ユニットの第２の偏光角を有するように回転によって方向付け可能な前部偏光要素を含むことができる。これにより、バイオ検知システムは、異なるタイプのサブ偏光ユニットに対応するバイオサンプルを順次に検出し、次いで、蛍光信号が合成され、完全かつ正確な分析結果を得ることができる。従って、各画像における隣接する反応部位間のクロストークが低減されて、より良い空間分解能を得ることができ、バイオチップがより高いアレイ密度で製造されることができる。
次に、図１Ｃに示すように、図１Ｃは、本開示のもう１つの実施形態によるバイオ検知システム１０Ｂの断面図である。図１Ｃのバイオ検知システム１０Ｂは、バイオ検知システム１０Ｂが、反応部位１０８と偏光アレイ１０４との間に配置された平坦化層１２０をさらに含むバイオチップ１００Ｂを含んでもよいことを除いて、図１Ａおよび図１Ｂのバイオ検知システム１０Ａと同様である。
平坦化層１２０は、サンプル分離層１０６に面した偏光アレイ１０４の表面を覆い、サンプル分離層１０６に平坦な表面を提供することができる。さらに、平坦化層１２０の一部は、サンプル分離層１０６の開口部によって定義された反応部位１０８を通して露出されることができる。
いくつかの実施形態では、平坦化層１２０の材料は、酸化シリコン（ＳｉＯ２）、アモルファスシリコン（ａ－Ｓｉ）、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３）、酸化ニオブ（Ｎｂ２Ｏ５）、ポリマー、またはそれらの組み合わせを含むことができる。例えば、ポリマーは、ビスベンゾシクロブテン（ＢＣＢ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、その他の適切な材料、またはそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態によれば、平坦化層１２０は、透明または半透明であることができる。より具体的には、平坦化層１２０が透明である実施形態では、平坦化層１２０の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して８５％以上、または好ましくは９２％以上の光透過率を有することができる。平坦化層１２０が半透明である実施形態では、平坦化層１２０の材料は、４００ｎｍ～７５０ｎｍの範囲の波長を有する光に対して２５％以上、８５％以下の光透過率を有することができる。
図１Ｄに示すように、図１Ｄは、本開示のその他の実施形態によるバイオチップ２００の断面図である。上述の実施形態で説明したバイオチップ１００Ａは、オープンチャンバーバイオチップの例であり、図１Ｄの実施形態で示されたバイオチップ２００は、フローセルバイオチップの一例である。図１Ｄに示されるように、フローセルバイオチップ２００は、バイオチップ１００Ａ、第２の基板１２２、スペーサ層１２４、およびバイオチップ１００Ａの第１の基板１０２と第２の基板１２２との間に定義されたマイクロ流体チャネル１２６を含むことができる。第２の基板１２２は、バイオチップ１００Ａの第１の基板１０２と対向して配置されることができる。第２の基板１２２の材料は、上述の第１の基板１０２の材料と同じまたは類似することができ、ここでは繰り返されない。
スペーサ層１２４は、バイオチップ１００Ａの第１の基板１０２と第２の基板１２２との間に配置される。いくつかの実施形態では、スペーサ層１２４は、エポキシアクリレート（ＥＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエーテルアクリレート、ポリエステルアクリレート（ＰＥＡ）、またはそれらの組み合わせなどの接着材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、スペーサ層１２４は、酸化シリコン（ＳｉＯ２）、アモルファスシリコン（ａ－Ｓｉ）、ポリマー、またはそれらの組み合わせなど、他の材料をさらに含むことができる。例えば、ポリマーは、ビスベンゾシクロブテン（ＢＣＢ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、その他の適切な材料、またはそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
本開示の他の実施形態によれば、第２の基板１２２およびスペーサ層１２４は、第２の基板１２２およびスペーサ層１２４が同じ構造として一体化されるように、同じプロセスで形成されることができる。第２の基板１２２およびスペーサ層１２４が同じ構造として一体化された実施形態では、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）が用いられて、第２の基板１２２およびスペーサ層１２４を形成することができる。第２の基板１２２およびスペーサ層１２４が形成された後、第２の基板１２２およびスペーサ層１２４は、表面アーク処理または表面プラズマ処理によって第１の基板１０２に取り付けられることができる。いくつかの実施形態において、スペーサ層１２４は、約２５μｍ～約１０００μｍ、好ましくは約５０μｍ～約５００μｍ、より好ましくは約５０μｍ～約２００μｍの範囲の厚さを有することができる。
マイクロ流体チャネル１２６は、バイオチップ１００Ａの第１の基板１０２と第２の基板１２２との間に定義されることができる。図１Ｄでは、反応部位１０８は、マイクロ流体チャネル１２６に面することができる。開口部１２８は、バイオサンプルの入口および出口として第２の基板１２２を通過して形成されることできるが、開示はそれに限定されない。もう１つの実施形態では、開口は、第２の基板１２２に形成されなくてもよい。代わりに、開口部は、バイオチップ１００Ａの側部に形成されてもよい。特に、開口部は、反応部位１０８が配置されている領域の外側のバイオチップ１００Ａ上の領域に形成されることができる（図示せず）。マイクロ流体チャネル１２６は、バイオサンプルを反応部位１０８に導くことができ、バイオサンプルは、反応部位１０８に固定化されることができる。
次に、図１Ｅに示すように、図１Ｅは、本開示のもう１つの実施形態によるバイオ検知システム１０Ｃの断面図である。図１Ｅのバイオ検知システム１０Ｃは、バイオシステム１０Ｃが、反射装置を用いて励起光をバイオチップ１００Ａに向けて導くことを除いて、図１Ａおよび図１Ｂのバイオ検知システム１０Ａと同様である。
図１Ｅに示されるように、バイオ検知システム１０Ｃは、励起光をバイオチップ１００Ａに向けることができる反射装置として、光分離素子１３０をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、光分離素子１３０は、レンズ１１４とフィルタ層１１６との間の光路に配置されることができる。本開示のいくつかの実施形態によれば、光分離素子１３０は、５８０ｎｍ以下の短波長に対して反射特性を有し、且つ５８０ｎｍ以上の長波長に対して透過特性を有するダイクロイックフィルタ（即ち、干渉フィルタ）を含むことができる。反射および透過のカットオフ波長は、蛍光分子の励起および発光の特性に基づいて変更することができる。偏光励起光１１２’とバイオサンプルからの出射光１３２との光スペクトルの違いにより、光分離素子１３０は、偏光励起光１１２’をバイオチップ１００Ａに向けて反射させることができ、出射光１３２を通過させることができる。いくつかの他の実施形態によれば、光分離素子１３０は、５０／５０の分離比を有するビームスプリッタを含むことができるが、本開示はそれに限定されない。いくつかのさらなる実施形態では、光分離素子１３０は、６０／４０または７０／３０などの、５０／５０以外の分離比を有するビームスプリッタであってもよい。いくつかの実施形態では、ビームスプリッタは、キューブビームスプリッター、プレートビームスプリッタ、またはペリクルビームスプリッタであることができる。
図１Ｅでは、前部偏光素子１１０は、励起光源１１１と光分離素子１３０との間の光路に配置されるが、これに限定されない。もう１つの実施形態では、前部偏光素子１１０は、レンズ１１４とバイオチップ１００Ａとの間の光路に配置されてもよい（図示せず）。
図２Ａおよび図２Ｂに示すように、図２Ａおよび図２Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオチップ１００Ａの上面図である。図２Ａおよび２Ｂに示されるように、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａおよび第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂは、長方形または三角形を有することができる。もう１つの実施形態では、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａおよび第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂは、六角形を有することができる（図示せず）。図１Ａおよび１Ｂの断面図は、図２Ａまたは図２Ｂの線Ａ－Ａ’に沿って描かれていることに留意されたい。また、図２Ａおよび図２Ｂでは、サンプル分離層１０６は単に簡潔にするために、省略されている。
図２Ａまたは図２Ｂのいずれかに示されるように、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａの少なくとも１つは、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂに直接隣接していてもよく、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂによって他の第１のサブ偏光ユニット１０４Ａから分離されていてもよい。ここでの説明における「直接隣接する」という用語は、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａの少なくとも１つが第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂと同じエッジを共有することができることを意味している。このような配置により、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａと第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂに対応する蛍光信号間のクロストークが低減されることができ、それに応じて蛍光イメージングのより高い空間分解能が達成されることができる。
本開示は、上述の実施形態に説明されたバイオ検知システムを用いたバイオ検知方法をさらに提供する。図３および図４Ａ～図４Ｂに示すように、図３は、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知方法３００の流れ図であり、図４Ａ～図４Ｂは、本開示のいくつかの実施形態によるバイオ検知システムを用いたバイオサンプル４００Ａおよび４００Ｂの検出を示している。バイオ検知方法３００は、以下のステップを含むことができる。バイオ検出方法３００は、バイオ検知システム１０Ａに含まれたバイオチップ１００Ａを提供するステップ３０２から開始する。
次に、図３および図４Ａのステップ３０４に示すように、バイオサンプル４００Ａおよび４００Ｂは、反応部位１０８に固定化される。具体的には、バイオサンプルを含む適切な量の溶液がバイオチップ１００Ａに適用される。バイオサンプルを含む溶液が乾燥した後、バイオサンプルの過剰な残留物が反応部位１０８以外の領域から除去され、バイオサンプルが反応部位１０８のそれぞれに固定化されることができる。図４Ａでは、バイオサンプル４００Ａは、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａに対応する反応部位１０８に固定化されたバイオサンプルを指し、バイオサンプル４００Ｂは、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂに対応する反応部位１０８に固定化されたバイオサンプルを指す。
いくつかの実施形態では、バイオサンプル４００Ａおよび４００Ｂは、生体分子、化学分子、またはそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体分子は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、またはそれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態によれば、バイオサンプル４００Ａおよび４００Ｂは、分析され、遺伝子配列、ＤＮＡ－ＤＮＡハイブリダイゼーション、一塩基多型、タンパク質相互作用、ペプチド相互作用、抗原－抗体相互作用、グルコースモニタリング、コレステロールモニタリングなどを判定することができる。
次に、図３のステップ３０６および図４Ａに示すように、第１の検出ステップが実行され、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａに対応する反応部位１０８に固定化されたバイオサンプル４００Ａから発信された第１の蛍光信号４００ＡＳを得る。具体的には、前部偏光素子１１０は、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａの第１の偏光角と同じ偏光角を有するように回転される。バイオサンプル４００Ａは、前部偏光素子１１０および第１のサブ偏光ユニット１０４Ａを通過する偏光励起光１１２’で照射される。一方、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂが偏光励起光１１２’を遮断するため、バイオサンプル４００Ｂは偏光励起光１１２’で照射されず、且つこのため、バイオサンプル４００Ｂから蛍光信号が生成されず、それによりクロストークを回避することができる。ステップ３０６では、バイオサンプル４００Ａのみが第１の蛍光信号４００ＡＳを発信する。発散した第１の蛍光信号４００ＡＳは、レンズ１１４によって集束され、より大きな信号強度となることができ、次いで、光検出器１１８によって検出されることができる。
次に、図３および図４Ｂのステップ３０８に示すように、第２の検出ステップが実行され、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂに対応する反応部位１０８に固定化されたバイオサンプル４００Ｂから発信された第２の蛍光信号４００ＢＳを得る。具体的には、前部偏光素子１１０は、第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂの第２の偏光角と同じ偏光角を有するように回転される。バイオサンプル４００Ｂは、前部偏光素子１１０および第２のサブ偏光ユニット１０４Ｂを通過する偏光励起光１１２’で照射される。一方、第１のサブ偏光ユニット１０４Ａが偏光励起光１１２’を遮断するため、バイオサンプル４００Ａは偏光励起光１１２’で照射されず、且つこのため、バイオサンプル４００Ａから蛍光信号が生成されず、それによりクロストークを回避することができる。ステップ３０８では、バイオサンプル４００Ｂのみが第２の蛍光信号４００ＢＳを発信する。発散した第１の蛍光信号４００ＢＳは、レンズ１１４によって集束され、より大きな信号強度となることができ、次いで、光検出器１１８によって検出されることができる。
次に、図３のステップ３１０に示すように、第１の蛍光信号４００ＡＳおよび第２の蛍光信号４００ＢＳは合成されて、バイオサンプル４００Ａおよび４００Ｂから完全な蛍光信号を取得し、それにより、バイオ検出を完了する。具体的には、第１の蛍光信号４００ＡＳおよび第２の蛍光信号４００ＢＳをそれぞれ含む２つの画像がマージされ、続いてマージされた画像を分析して、完全な蛍光信号を取得することができる。あるいは、第１の蛍光信号４００ＡＳを含む画像および第２の蛍光信号４００ＢＳを含む画像がそれぞれ分析され、続いて２つの画像の結果を組み合わせることができる。上述の画像は、バイオサンプルからの蛍光信号の存在によって、または蛍光信号の蛍光スペクトルによって分析されて、反応部位１０８に固定化された異なる分子を区別することができる。第１の検出ステップと第２の検出ステップの順序は上述したが、第２の検出ステップは、第１の検出ステップの前に実行されてもよいことを理解されたい。
要約すると、本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオチップの偏光アレイは、第１の偏光角を有する第１のサブ偏光ユニットおよび第２の偏光角を有する第２のサブ偏光ユニットを含むことができる。第１の偏光角は、第２の偏光角とは異なる。さらに、本開示のいくつかの実施形態によれば、バイオ検知システムは、第１の偏光角または第２の偏光角と同じ偏光角を有するように回転によって方向付け可能な（ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ ｂｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）前部偏光素子を含むことができる。二段階の検出法を伴ったこのような構成により、隣接する反応部位（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ）の蛍光信号間のクロストークが低減されることができ、バイオチップは、より高密度なアレイ密度を有するように製造されることができる。
本開示およびそれらの利点の一部の実施形態が詳細に説明されてきたが、添付の請求の範囲によって定義されるように、本開示の精神および範囲を逸脱せずに、本明細書において種々の変更、置換、および代替をすることができることを理解すべきである。例えば、本明細書で述べられる特徴、機能、プロセス、および材料の多くが本開示の範囲を逸脱することなく変更できることが当業者にとっては容易に理解されるだろう。また、本出願の範囲は、本明細書中に述べられたプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、およびステップの特定の実施形態に限定されることを意図するものではない。当業者が本開示の開示から容易に理解するように、本明細書で述べられた対応する実施形態と、実質的に同様の機能を実行するか、または実質的に同様の結果を達成する、現存の、または後に開発される、開示、プロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、またはステップが本開示に従って利用され得る。よって、添付の特許請求の範囲は、上述のプロセス、機械、製造、物質の組成、手段、方法、またはステップを含むように意図される。
１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ バイオ検知システム
１００Ａ、２００ バイオチップ
１０２ 第１の基板
１０４ 偏光アレイ
１０４Ａ 第１のサブ偏光ユニット
１０４Ｂ 第２のサブ偏光ユニット
１０６ サンプル分離層
１０８ 反応部位
１１０ 前部偏光素子
１１１ 励起光源
１１２ 励起光
１１２’ 偏光励起光
１１４ レンズ
１１６ フィルタ要素
１１８ 光検出器
１２０ 平坦化層
１２２ 第２の基板
１２４ スペーサ層
１２６ マイクロ流体チャネル
１２８ 開口
１３０ 光分離素子
１３２ 出射光
３００ バイオ検出方法
３０２、３０４、３０６、３０８、３１０ ステップ
４００Ａ、４００Ｂ バイオサンプル
４００ＡＳ 第１の蛍光信号
４００ＢＳ 第２の蛍光信号
Ａ－Ａ’ 線

Claims (16)

  1. バイオサンプルに励起光を照射し、前記バイオサンプルからの出射光により、前記バイオサンプルの分析を行うために、前記バイオサンプルが置かれるバイオチップであって、
    第１の面と前記第１面と反対側の第２の面を有する第１の基板、
    前記第１の基板の前記第１面上に配置され、第１の偏光角を有する第１のサブ偏光ユニットおよび前記第１の偏光角とは異なる第２の偏光角を有する第２のサブ偏光ユニットを含む偏光アレイ、および
    前記偏光アレイ上に配置されるサンプル分離層であって、それぞれが前記第１のサブ偏光ユニットの１つまたは前記第２のサブ偏光ユニットの１つに対応し、前記バイオサンプルを捕捉する複数の反応部位が配置されるサンプル分離層を含み、前記第１の基板の前記第２の面から前記励起光が入射するバイオチップ。
  2. 前記複数の反応部位は、前記サンプル分離層にナノウェルまたはナノパターンとして形成され、前記第１の基板は透明または半透明である請求項１に記載のバイオチップ。
  3. 前記第１の偏光角と前記第２の偏光角との絶対値の差は９０°である請求項１に記載のバイオチップ。
  4. 前記第１のサブ偏光ユニットの少なくとも１つは、前記第２のサブ偏光ユニットに直接隣接してもよく、前記第２のサブ偏光ユニットによって他の第１のサブ偏光ユニットから分離されてもよい請求項１に記載のバイオチップ。
  5. 前記第１のサブ偏光ユニットおよび前記第２のサブ偏光ユニットは、三角形、長方形、または六角形を有する請求項１に記載のバイオチップ。
  6. 前記複数の反応部位と前記偏光アレイとの間に配置された平坦化層をさらに含む請求項１に記載のバイオチップ。
  7. 前記複数の反応部位は、修飾されてバイオサンプルを前記複数の反応部位に固定化する請求項１に記載のバイオチップ。
  8. 前記第１の基板と対向して配置された第２の基板、
    前記第１の基板と前記第２の基板との間に配置されたスペーサ層、および
    前記第１の基板と前記第２の基板との間に定義されるマイクロ流体チャネルであって、前記複数の反応部位は前記マイクロ流体チャネルに面しており、バイオサンプルを前記複数の反応部位に導くように構成されたマイクロ流体チャネルをさらに含む請求項１に記載のバイオチップ。
  9. 励起光を出射するように構成された励起光源、
    前記励起光を偏光するように構成された前部偏光素子、
    偏光励起光を前記第１の基板の前記第２の面で受光するように構成された請求項１に記載のバイオチップ、
    前記バイオチップの前記複数の反応部位に固定化されたバイオサンプルからの出射光を集光するように構成されたレンズ、および
    前記出射光を検出するように構成された光検出器を含むバイオ検知システム。
  10. 前記前部偏光素子は、前記前部偏光素子が第１の偏光角または第２の偏光角のいずれかと同じ偏光角を有するように回転によって方向付け可能である請求項９に記載のバイオ検知システム。
  11. 前記励起光が前記光検出器に入射するのをフィルタリングするフィルタ要素をさらに含む請求項９に記載のバイオ検知システム。
  12. 前記励起光源は、複数のサブ励起光源を含み、前記複数のサブ励起光源のそれぞれは、１つの励起光波長を有する励起光を出射する請求項９に記載のバイオ検知システム。
  13. 前記励起光を前記バイオチップに向けるように構成された光分離素子をさらに含み、前記光分離素子は、短波長用の反射特性と長波長用の透過特性を有するダイクロイックフィルタを含む請求項９に記載のバイオ検知システム。
  14. 請求項９に記載のバイオ検知システムを提供するステップ、
    前記バイオチップの前記複数の反応部位にバイオサンプルを固定化するステップ、
    第１の検出ステップを実行し、前記第１のサブ偏光ユニットに対応する前記複数の反応部位に固定化された前記バイオサンプルから出射された第１の蛍光信号を取得するステップ、
    第２の検出ステップを実行し、前記第２のサブ偏光ユニットに対応する前記複数の反応部位に固定化された前記バイオサンプルから出射された第２の蛍光信号を取得するステップ、および
    前記第１の蛍光信号と前記第２の蛍光信号を合成するステップを含むバイオ検知方法。
  15. 前記第１の検出ステップは、
    前記前部偏光素子が前記第１の偏光角と同じ偏光角を有するように前記前部偏光素子を回転させるステップ、および
    前記第１のサブ偏光ユニットに対応する前記複数の反応部位に固定化された前記バイオサンプルに、前記前部偏光素子および前記第１のサブ偏光ユニットを透過する励起光を照射するステップを含む請求項１４に記載のバイオ検知方法。
  16. 前記第２の検出ステップは、
    前記前部偏光素子が前記第２の偏光角と同じ偏光角を有するように前記前部偏光素子を回転させるステップ、および
    前記第２のサブ偏光ユニットに対応する前記複数の反応部位に固定化された前記バイオサンプルに、前記前部偏光素子および前記第２のサブ偏光ユニットを透過する励起光を照射するステップを含む請求項１４に記載のバイオ検知方法。
JP2021018074A 2020-10-15 2021-02-08 バイオチップ、バイオ検知システム、およびバイオ検知方法 Active JP7216127B2 (ja)

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