JP7212814B2 - 医療用氷スラリーの生成と送達システム及び方法 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
適用せず。

（連邦支援研究に関する声明）
適用せず。

本開示は全体的に医療用途の氷スラリーに関し、より具体的には医療用氷スラリーの生産と回収（withdrawal）又は注入のためのシステムと方法に関する。

医療分野で用いられる氷スラリーは一般的に部分的に凍結された生理食塩水からなる。医療用氷スラリーは外科的用途で用いられて、低体温療法を誘導し、臓器や組織の代謝率を遅くすることによって、外科手術中に患者の臓器を保護する。選択的または非選択的凍結療法および/または冷凍融解のためにも、医療用氷スラリーが患者に注入される。

本開示は医療用氷スラリーを生成するためのシステムと方法を提供する。具体的には、ポイントオブケアでエンドユーザー／臨床医が無菌医療用氷スラリー組成物を生成することを可能にする医療用氷スラリー生成システム及び方法が開示される。

１つの態様では、本開示は非凍結、無菌医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジを備えた医療用氷スラリー生成システムを提供する。システムはさらに、前記使い捨てカートリッジを支持するハウジングを備える。ハウジングはアクチュエータと、前記使い捨てカートリッジに保持された前記非凍結スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで冷却する、前記ハウジングと協働可能な冷却装置と、を備える。医療用氷スラリー生成システムはさらに、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を針の先端を通して患者に送達するのに十分な大きさまで前記氷の結晶を小さくするように医療用スラリー組成物を撹拌する、前記ハウジングの前記アクチュエータと協働可能な撹拌機と、前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジから回収又は注入することを許容するように構成され設けられたアクセスポートと、を備える。

また別の態様では、本開示は非凍結、無菌医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジを備えた医療用氷スラリー生成システムを提供する。使い捨てカートリッジはアクセスポートを備える。医療用氷スラリー生成システムはさらに、前記使い捨てカートリッジを支持するハウジングを備える。ハウジングはアクチュエータを備える。医療用氷スラリー生成システムはさらに、前記使い捨てカートリッジに保持された前記非凍結スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで冷却する、前記ハウジングと協働可能な冷却装置と、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を針の先端を通して患者に送達するのに十分な大きさまで前記氷の結晶を小さくするように医療用スラリー組成物を撹拌する、前記ハウジングの前記アクチュエータと協働可能な撹拌機と、前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、使い捨て供給チューブを通して前記使い捨てカートリッジの前記アクセスポートの外へ前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物をポンピング動作可能なポンプと、を備える。

さらにまた別の態様では、本開示はハウジング内に非凍結、無菌医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジを設けるステップと、前記ハウジング内に設けながら、前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで前記使い捨てカートリッジを冷却するステップと、を備えた医療用氷スラリー生成方法を提供する。医療用氷スラリー生成方法はさらに、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を針の先端を通して患者に送達するのに十分な大きさまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶を小さくするように前記使い捨てカートリッジに保持された前記医療用スラリー組成物を撹拌するステップを備える。

[本発明1001]
凍結していない無菌医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジと、
前記使い捨てカートリッジを支持し、アクチュエータを備える、ハウジングと、
前記使い捨てカートリッジ内に保持された前記凍結していないスラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで冷却するために前記ハウジングと協働可能な冷却装置と、
小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物が針の先端を通して患者に送達されることを可能にするのに十分なサイズまで前記氷の結晶が小さくなるように前記医療用スラリー組成物を撹拌するために前記ハウジングの前記アクチュエータと協働可能な撹拌機と、
前記小さくなった氷の結晶を含む医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら前記小さくなった氷の結晶を含む医療用スラリー組成物が前記使い捨てカートリッジから回収又は注入されることを可能にするように構築され配置されたアクセスポートと
を備える、医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1002]
前記使い捨てカートリッジが、注射器又はキャニスターのうちの1つを備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1003]
前記アクセスポートが、注射器が前記アクセスポートと係合することおよび前記スラリー組成物を回収することを可能にするように構築され配置されている、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1004]
前記撹拌機が少なくとも一つの振動装置または回転装置を備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1005]
前記撹拌機が、前後に回転するように構築され配置された回転装置を備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1006]
前記撹拌機が前記使い捨てカートリッジに取り付けられている、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1007]
前記撹拌機が前記ハウジングに支持された前記アクチュエータに取り付けられている、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1008]
前記アクチュエータが、
前記医療用スラリー組成物を患者に注入するために、前記小さくなった氷の結晶を含む医療用スラリー組成物が針の先端を通して送達されることを可能にするのに十分なサイズまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶が小さくなるように、前記撹拌機に前記使い捨て容器の内側の前記医療用スラリー組成物を撹拌させるように構築され配置された、モーター
を備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1009]
前記アクセスポートが前記使い捨てカートリッジ内に画定されている、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1010]
前記アクセスポートが、前記使い捨てカートリッジ内に画定された第1のアクセスポートであり、前記システムが、前記ハウジング内に画定された第2のアクセスポートを備え、前記第1のアクセスポートと前記第2のアクセスポートとが、前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら前記医療用氷スラリー組成物が前記使い捨てカートリッジから回収されることを可能にするように流体連通している、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1011]
前記冷却装置が、標準的冷凍、磁気的冷凍、電気的冷却、または化学的冷却のうちの少なくとも1つを備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1012]
（ｉ）栓を備えたルアーロック、（ｉｉ）圧力弁、（ｉｉｉ）クイックディスコネクト、（ｉｖ）ルアーロックを備えた一方向弁、および（ｖ）無菌ゴム栓のうちの少なくとも1つが、無菌医療用スラリー組成物が前記アクセスポートを通して前記使い捨てカートリッジから回収されることを選択的に可能にするために前記アクセスポートと協働可能である、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1013]
前記小さくなった氷の結晶が約1ｍｍ未満である、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1014]
前記アクチュエータが、前記撹拌機を約1000回転／分～45000回転／分の回転速度で回転させるように動作可能である、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1015]
前記撹拌機が、それぞれ前記使い捨てカートリッジの直径の約12．5％～約99％の長さを規定するような大きさである1つ以上のブレードを備える、本発明1001の医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1016]
凍結していない無菌医療用スラリー組成物を保持し、アクセスポートを備える、使い捨てカートリッジと、
前記使い捨てカートリッジを支持し、アクチュエータを備える、ハウジングと、
前記使い捨てカートリッジ内に保持された前記凍結していないスラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで冷却するために前記ハウジングと協働可能な冷却装置と、
小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物が針の先端を通して患者に送達されることを可能にするのに十分なサイズまで前記氷の結晶が小さくなるように前記医療用スラリー組成物を撹拌するために前記ハウジングの前記アクチュエータと協働可能な撹拌機と、
前記小さくなった氷の結晶を含む医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら前記小さくなった氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を使い捨て送達チューブを通して前記使い捨てカートリッジの前記アクセスポートの外へポンピングするように動作可能なポンプと
を備える、医療用氷スラリー生成システム。
[本発明1017]
凍結していない無菌医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジをハウジング内に設置するステップと、
前記ハウジング内に設置されている間に、前記使い捨てカートリッジ内で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで前記使い捨てカートリッジを冷却するステップと、
小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物が針の先端を通して患者に送達されることを可能にするのに十分なサイズまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶が小さくなるように、前記使い捨てカートリッジ内に保持された前記医療用スラリー組成物を撹拌するステップと
を含む、医療用氷スラリー生成方法。
[本発明1018]
医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、小さくなった氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を使い捨てカートリッジから回収するステップを含む、本発明1017の医療用スラリー生成方法。
[本発明1019]
医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、小さくなった氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を使い捨てカートリッジからポンピングするステップを含む、本発明1017の医療用スラリー生成方法。
[本発明1020]
前記撹拌するステップが、小さくなった氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物が針の先端を通して患者に送達されることを可能にするのに十分なサイズまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶が小さくなるように、アクチュエータに前記医療用スラリー組成物を撹拌させるステップを含む、本発明1017の医療用スラリー生成方法。
本発明の前述の態様と他の態様と利点は、以下の説明から明らかになるであろう。本明細書では添付の図面が参照され、これは本明細書の一部を形成し、本発明の好ましい実施形態は、例示のために示されている。そのような実施形態は、必ずしも本発明の全範囲を表すものではないが、したがって本明細書においては本発明の範囲を解釈するために特許請求の範囲が参照される。

以下の詳細な説明を考慮することで、本発明はより良く理解され、上記記載以外の特徴、態様、長所は明らかになるであろう。このような詳細な説明は、以下の図面を参照している。

本開示の一つの非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 カバー付きの図1の医療氷スラリー生成システムを示す。 ハウジングによって画定される内部空洞内の液体付きの図1の医療氷スラリー生成システムを示す。 医療氷スラリー生成システムのアクセスポートに隣接して配置した注射器付きの図1の医療氷スラリー生成システムを示す。 医療氷スラリー生成システムのハウジングに連結された注射器ホルダー付きの図1の医療氷スラリー生成システムを示す。 医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジ内に配置された1つまたは複数のフィルタ付きの図4の医療氷スラリー生成システムを示す。 注射器内に配置された1つまたは複数のフィルタ付きの図4の医療氷スラリー生成システムを示す。 撹拌機の別の非限定的な例付きの図1の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のまた別の非限定的な例付きの図1の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図1の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図1の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 追加のポート付きの図1の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 本開示の別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 使い捨てチューブとそれに結合された針付きの図11の医療氷スラリー生成システムを示す。 使い捨てチューブに沿って位置するポンプ付きの図12の医療氷スラリー生成システムを示す。 撹拌機の別の非限定的な例付きの図11の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のまた別の非限定的な例付きの図11の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図11の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図11の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 本開示のまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 撹拌機の別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機の別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 撹拌機のさらにまた別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 側面に配置された撹拌機を有する使い捨てカートリッジ付きの図20の医療氷スラリー生成システムを示す。 側面に配置された撹拌機を有する１つ以上の使い捨てカートリッジ付きの図20の医療氷スラリー生成システムを示す。 側面に配置された撹拌機の別の非限定的な例付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 中に配置された１つ以上のフィルタ付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 追加のポート付きの図20の医療氷スラリー生成システムの使い捨てカートリッジを示す。 本開示の別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 本開示のまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 本開示のさらにまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 本開示のさらにまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 撹拌機の別の非限定的な例付きの図37の医療用氷スラリー生成システムを示す。 撹拌機のまた別の非限定的な例付きの図37の医療用氷スラリー生成システムを示す。 本開示のさらにまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 本開示のさらにまた別の非限定的な実施例に係る医療用氷スラリー生成システムの概略図である。 図41の医療用氷スラリー生成システムの製氷皿を示す。

オフサイトで（即ちポイントオブケアでない場所で）製造された医療用氷スラリーは、ポイントオブケアに氷スラリーを供給するために冷凍配送（cold chain shipping）が必要である。オフサイト生成は、患者に氷スラリーを投与するエンドユーザー／臨床医にかなりの負担を課す。スラリーの氷の結晶サイズ、結晶形状、及び氷の中身を保つために、また針を通して注入するための冷却能力をスラリーが維持すること（即ち安定性）を保証するために、氷スラリーは適切な温度で維持されていることも必要である。従ってオフサイト氷スラリー製造は、氷スラリーの末端臨床医の操作を要求し、それは潜在的に患者の安全性および/または氷スラリーの有効性を危うくすることである。

従って、エンドユーザーがポイントオブケアで無菌医療用氷スラリーを生成し、供給することを可能にする医療用氷スラリー生成システムを所有することが望ましい。スラリーの無菌性および安定性（即ち氷の結晶サイズ、形状、中身）を維持しつつ、ポイントオブケアで医療用氷スラリーを生成するシステムは、エンドユーザーに課せられた負担を軽減でき、患者へ医療用氷スラリーを生産して提供する全体的なプロセスを簡素化できる。

図1は、医療用氷スラリー生成システム100の非限定的な例を示す。医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104内に支持されるように構成された使い捨てカートリッジ102を備える。図示の使い捨てカートリッジ102は、無菌の予め充填されたキャニスターの形状をしている。使い捨てカートリッジ102は、無菌のスラリー組成物106で予め充填されている。例えば、使い捨てカートリッジ102は、国際特許出願第PCT/US2015/047301号明細書に記載のスラリー組成物の1つで予め充填されていてもよく、この明細書はその全体がここに参考として組み込まれる。例えばPCT/US2015/047301に記載のように、そのようなスラリー組成物は、好ましい氷含有量範囲と温度範囲を有し、1つ以上の追加された氷粒子平滑化剤および/または生体適合性界面活性剤（例えばグリセロール）を含むことができ、それは例えばスラリーをより注入しやすくすることができる。ここに記載のシステムのいずれにおいても、（後述のように）システムが医療氷スラリーを攪拌、ブレンド、混合、又は粉砕した後、そしてスラリーを注入する直前に、そのような薬剤または界面活性剤を添加することが好ましい。無菌のスラリー組成物106を使い捨てカートリッジ102に予め充填することは、無菌スラリー組成物106が自己完結型の閉じた環境内にあることを保証する。これは使い捨てカートリッジ102を取扱いながらスラリー組成物106の無菌性を維持しようとするエンドユーザーの負担を軽減するのに役立つ。いくつかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ102は、熱的安定性を改善するために、断熱材（図示せず）によって囲むことができる。

使い捨てカートリッジ102は、プラスチック、ガラス、又は金属材料から製作することができる。使い捨てカートリッジ102は、医療用途に応じて、約１cc～約１リットルのスラリー体積を保持できる寸法にできる。使い捨てカートリッジ102は、撹拌機108に回転結合されている。撹拌機108は、使い捨てカートリッジ102内に配置された撹拌軸110とフィン112を備える。フィン112は、撹拌軸110に連結され、シャフト110に沿って長さ方向に螺旋状になっている。撹拌軸110は、部分的に使い捨てカートリッジ102内に収容されている。すなわち、撹拌軸110の遠位端116が使い捨てカートリッジ102の第1端部114から突出するように、撹拌軸110は使い捨てカートリッジ102の第1の側面114に収容されている。撹拌軸110が使い捨てカートリッジ102の第1端部114に回転封止されて、無菌スラリー組成物106と周囲の環境との間の封止を維持しながら、使い捨てカートリッジ102に対する撹拌軸110の回転を許容している。撹拌軸110と使い捨てカートリッジ102の第1端部114との間の封止は、例えば静水圧封止、流体力学的封止、流体軸受、またはOリングの少なくとも１つを利用することによって得ることができる。

使い捨てカートリッジ102は、使い捨てカートリッジ102の第2端部120に配置されたアクセスポート118を備える。アクセスポート118は、スラリー組成物106の無菌性を維持しつつ、医療氷スラリー組成物106を使い捨てカートリッジ102から回収することを可能にするように構成され配置されている。例えば、アクセスポート118は、注射器を使用して医療氷スラリー組成物をアクセスポートから回収することを可能にするように構成することができる。代替的に又は付加的に、詳細は後述するが、ユーザーは、ポンプと使い捨ての供給チューブを使用して、アクセスポートから医療用氷スラリー組成物の流体をポンピングできる。いくつかの実装形態では、ポンプまたはポンプを操作するように構成された制御装置は、供給チューブ、供給針またはカニューレの端部における最大許容圧力耐性を有するように構成することができます。ポンプは、調整可能な定容積ポンプを備えることができ、ポンプ又は制御装置は、スラリーの所定量が供給された場合にユーザー指定の停止ができるように構成されたポンプを動作させるように構成されている。ユーザーはまた、医療氷スラリー組成物を重力流を介してアクセスポートから回収することができる。当然のことながら、使い捨てカートリッジ102のアクセスポート18の位置は、決して限定することを意図するものではなく、アクセスポート118は、使い捨てカートリッジ102上の他の場所に配置することができる。

ハウジング104は、使い捨てカートリッジ102を収容する寸法の内部空洞122を形成し、基部126から延びる対向する側壁124の一対を備える。側壁124は、実質的に開いた上面128に基部126から延びている。別の非限定的な例では、図2に示すように、ハウジング104はさらに、周囲環境から内部空洞122を絶縁するために、実質的に開いた上面128に取り付けられる取り外し可能なカバー129を備えることができる。

引き続き図1を参照すると、ハウジング104の基部126は、アクチュエータ軸132に連結されたアクチュエータ130を備える。アクチュエータ軸132は、ハウジング104の内部空洞122内に延びて、撹拌軸110に動作可能に結合するように構成されている。図示のアクチュエータ130は、モーターの形状とすることができる。代替的に又は付加的に、アクチュエータはアクチュエータ軸132とそれによって使い捨てカートリッジ102を所定の周波数（例えば超音波周波数）で振動又は撹拌するように構成することができる。別の非限定的な例では、アクチュエータ130は当技術分野で周知の別の回転又は振動機構の形状とすることができる。アクチュエータ130は、選択的にアクチュエータシャフト132を回転させるように構成され、撹拌軸110と結合して、使い捨てカートリッジ102内で無菌スラリー組成物106の乱流撹拌または混合を誘導する。

医療用氷スラリー生成システム100は、冷却装置134を備える。１つの例では、冷却装置134は、少なくとも部分的にハウジング104内に支持されている。図1に図示した非限定的な例では、ハウジング104の側壁124は上面128と基部126の間に延びる通路136を形成する。１つの非限定的な例では、通路136は側壁124を通る実質的に螺旋の経路を形成することができる。通路136は、冷却装置134によって提供される冷却液またはガスを受け取るように構成されている。代替的に又は付加的に、冷却装置134によって提供された冷却液またはガスは、通路136内に収容することができるコイル（例えば銅製コイル）に供給することができる。冷却装置134は、例えば凝縮器、圧縮機、及び蒸発器を備えることができる。別の非限定的な例では、冷却装置134は、磁気冷凍、電気冷却、化学冷却、従来の冷凍、圧縮ガス（Joule-Thompson）冷却、熱電（ペルチェ）冷却、又は無菌スラリー組成物106以外のスラリーを利用することができる。ハウジング104は、高い熱伝導率を有する材料（例えばステンレス鋼、銅、アルミニウム）から製作することができて、使い捨てカートリッジ102内の無菌スラリー組成物106と通路136内の冷却液またはガスとの間の熱抵抗を減少させる。当然のことながら、幾つかの非限定的な例では、ハウジング104は、1つの以上の材料から製作することができる。例えば、使い捨てカートリッジ102に隣接するハウジング104の内側部分は、高い熱伝導率を有する材料から製作することができ、ハウジング104の外側部分は、絶縁材料（例えばプラスチック又は発泡材）から製作することができる。

電源138は電力を冷却装置134、アクチュエータ130、及び制御装置140に供給する。電源138は、ＡＣ壁面コンセントの形態にすることができる。代替的に又は付加的に、電源138は携帯型ＤＣ電源（例えば電池）の形態にすることができ、医療用氷スラリー生成システム100の可搬性を促進する。制御装置140は、アクチュエータ130及び冷却装置134と電気的に連通し、選択的に所望の回転速度でアクチュエータ軸132を回転させるためにアクチュエータ130に指示するように構成されている。制御装置140はさらに、冷却装置134を制御するように構成され、それによって通路136内の冷却液またはガスの温度を制御する。１つ以上のセンサ（図示せず）が制御装置140と通信して、例えば通路136内の冷却液またはガスの温度、及び使い捨てカートリッジ102内の無菌スラリー組成物106の温度を感知する。通路136内の冷却液またはガスの温度、及び無菌スラリー組成物106の温度は、熱電対、サーミスタ、または当技術分野で公知の他の電気温度センサを用いて測定される。代替的に又は付加的に、放射温度センサを、赤外線検出器と、焦電センサによって実装することができる。無菌医療用氷スラリー組成物106の所望の温度を達成し、維持するために、1つ以上のセンサは、制御装置140にフィードバックを提供して、制御装置140が能動的に冷却装置134を制御できるようにすることができる。

操作時には、医療用氷スラリー生成システム100のハウジング104は、ポイントオブケアの場所（例えば患者の近く）に配置される。次に、予め充填された非凍結無菌スラリー組成物106を有する使い捨てカートリッジ102は、ハウジング104の内部空洞122内に配置され、撹拌軸110が共に回転するためにアクチュエータ軸132に連結される。幾つかの非限定的な例では、ハウジング104の内部空洞122は、ガスまたは空気を含む。別の非限定的な例では、図３に示すように、内部空洞122は液体で満たされる。制御装置140は、所望の温度（即ち、使い捨てカートリッジ102内に保持されたスラリー組成物内に氷の結晶を形成させる温度）に通路136内の液体又は気体を冷却するために冷却装置134に命令するように構成されている。１つの非限定的な例では、無菌スラリー組成物106の所望の温度は、制御装置140に入力され、制御装置140は、自動的に所望のスラリーの温度に達し維持するように冷却装置134を制御することができる。幾つかの非限定的な例では、無菌スラリー組成物の所望の温度は、約-10℃と約4℃の間である。

冷却装置134が使い捨てカートリッジ102内の無菌スラリー組成物106の温度を下げている間、制御装置140は、アクチュエータ軸132とそれによって撹拌軸110を回転させるためにアクチュエータ130に命令するように構成されている。当然のことながら、冷却装置134が使い捨てカートリッジ102を冷却し始める前に、又は同時に、又は後に、アクチュエータ130はアクチュエータ軸132を回転させるように命令されることができる。代替的に又は付加的に、使い捨てカートリッジ102はハウジング104から離れたところで予備冷却させることができ、次にハウジング104内で冷却されて氷の結晶を形成することができる。アクチュエータ130によって提供される所望の回転速度又は回転力の大きさは、制御装置140に入力することができる。幾つかの非限定的な例では、アクチュエータ130によって提供される所望の回転速度は、約100回転／分（rpm）～45,000rpm、又は、約5000rpm～40,000rpm、又は約10,000rpm～30,000rpmである。撹拌軸の回転は、無菌スラリー組成物106内のフィン112の回転をもたらす。フィン112の回転は、乱流を生じさせるように無菌スラリー組成物106を混合するように作用することで、複数の目的を果たす。第一に、乱流混合は、無菌のスラリー組成物106内の均一な温度分布を促進する。第二に、フィン112の回転は、無菌スラリー組成物106が冷却される（即ち、無菌スラリー組成物106が、液体組成物から固体氷の結晶と液体から成る氷スラリーへ遷移する）につれて中で形成される氷の結晶を砕くように作用する。代替的に又は付加的に、制御装置140は、スラリーが分離するのを防止するために氷の結晶が形成された後、無菌スラリー組成物106の均質性を維持するように構成することができる。制御装置140は、無菌スラリー組成物106の均質性を維持するために約60rpm～5000rpm、又は約500rpm～4000rpm、又は約1500rpm～2500rpmの回転を与えるためにアクチュエータ130に命令するように構成されている。

撹拌機108は、無菌スラリー組成物106内に形成された氷結晶が特定の氷晶サイズに分割されていることを確実にするように構成することができる。１つの非限定的な例では、無菌スラリー組成物106内に形成された氷の結晶が約1ミリメートル（mm）以上のサイズまで砕くことができる。別の非限定的な例では、無菌スラリー組成物106内に形成された氷の結晶が約0.1mm以上のサイズまで砕くことができる。無菌スラリー組成物106内の氷結晶のサイズを、例えば（ｉ）光／レーザー回折法（ｉｉ）顕微鏡で直接測定及び／又は（ｉｉｉ）超音波又は音響法を用いて確認することができる。幾つかの非限定的な例では、無菌スラリー組成物106内の氷結晶のこの測定されたサイズは、制御装置140に通信される。

特定の実施形態では、制御装置140又はここに記載の他の任意の実施形態のための他の任意の制御装置は、撹拌の二つの異なるサイクルに応じて実行するように構成することができる。第一のサイクルでは、ここに記載の任意の実施例の制御装置は、注射可能な品質であるために十分に小さなサイズ（例えば約1mm以下又は好ましくは0.1mm以下）に氷の結晶が破壊または粉砕されるように攪拌するために、アクチュエータさらにはアクチュエータ軸と撹拌軸（又はここに記載の他の任意の撹拌素子）に命令するように構成できる。第一のサイクルの前又は後に実施される第二サイクルでは、スラリーを十分に混合するように攪拌するために、アクチュエータさらにはアクチュエータ軸と撹拌軸（又はここに記載の他の任意の撹拌素子）に命令するように構成できる。例えば、スラリーの十分な混合又は均質性を確保又は維持するために、約60rpm～5000rpm、又は約500rpm～4000pmｍ又は1500rpm～2500rpm、又は他の適切な撹拌素子の速度及び／又は回転数で、撹拌機又は撹拌素子を回転させる制御装置を備えるように、ここに記載の任意のシステムを構成できる。

幾つかの非限定的な例では、冷却装置134は、さらに、無菌スラリー組成物106への冷却と加熱の両方を提供するための冷却兼加熱装置として構成することができる。これは、最初に無菌スラリー組成物106内に氷の結晶を形成し、次に均一な球状で非樹枝状氷結晶の形成を確実にするために、注射の前に熱を供給するような医療用氷スラリー生成システム100を可能にする。

ひとたび無菌スラリー組成物106が所望のスラリー温度まで冷却され、無菌スラリー組成物106内の氷の結晶が所望のサイズになると、無菌スラリー組成物106は、患者に所望の医療用途で使用するためにアクセスポート118を介して使い捨てカートリッジ102から回収される。使い捨てカートリッジ102は、捨てることができ、上述したプロセスは、新しい使い捨てカートリッジ102で繰り返すことができる。

上述のように、エンドユーザーまたは臨床医は、ハウジング104の内部空洞122内に予め充填された使い捨てカートリッジ102を配置することと、スラリー組成物が所望の氷結晶サイズを有する所望の温度に達した後に、患者に送達するためにアクセスポート118から無菌スラリー組成物106を回収することのみが求められる。従って、無菌氷スラリー組成物106が患者に使用するために回収されるまで（例えば注射器のような他の無菌送達機構で用いるために回収されるまで）無菌スラリー組成物106は、氷スラリーの製造プロセスを通して、使い捨てカートリッジ102内に維持される。従って当然のことながら、無菌スラリー組成物106は、氷スラリーの製造プロセス全体を通して自己完結型（self-contained）であるので、スラリー組成物106の無菌性を維持するための臨床医の負担を軽減する。また、所与の医療用途のための無菌スラリー組成物106の製造（適切なサイズの氷の結晶の形成と冷却）は、一緒に動作する制御装置140、冷却装置134、及びアクチュエータ130を介して実質的に自動化されている。

図４に、1つの非限定的な例として、滅菌スラリー組成物106を回収するためにアクセスポート118に結合されるように構成された無菌抽出注射器200を示す。幾つかの非限定的な例では、アクセスポート118はゴム栓、遮断弁、および/または取り外し可能な無菌カバー付きルアーロックを備える。無菌抽出注射器200は、患者に無菌のスラリー組成物106の注入を容易にするための針（図示せず）を備えることができる。幾つかの非限定的な例では、針（図示せず）は19ゲージか、又はより小さくすることができる。撹拌機108は、無菌スラリー組成物内に形成された氷の結晶を、スラリーが滅菌抽出注射器200の針の直径を通って流れることを可能にするサイズまで砕くように構成することができる。1つの非限定的な例では、氷の結晶のサイズは例えば約1mm以下又は約0.3mm以下にすることができる。

図５に移って、幾つかの非限定的な例では、医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104に連結された注射器ホルダー300を備える。別の非限定的な例では、注射器ホルダー300はハウジング104から分離することができる。無菌抽出注射器200は、無菌抽出注射器200内の無菌スラリー組成物106を絶縁するように注射器ホルダー300内に配置することができる。幾つかの非限定的な例では、所望のスラリー温度で無菌抽出注射器200内の無菌スラリー組成物106を保持するために、例えば注射器ホルダー300を冷却装置134と結合させることによって、注射器ホルダー300が積極的に（actively）冷却される。代替的に又は付加的に、注射器ホルダー300は、注射前に滅菌抽出注射器200内の無菌スラリー組成物106の分離を防止するために、攪拌機を含むことができる。注射器ホルダー300は、ここに記載の医療氷スラリー生成システム100の任意の構成に組み込むことができることを、知っておくべきである。

図６に示すように、幾つかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ102は、、アクセスポート118に隣接して配置された1つまたは複数のフィルタ400を備える。1つ以上のフィルタ400は、所望の大きさの氷晶が無菌抽出注射器200によって回収され、続いて患者に注入されることを確実にする。図示の非限定的な例では、1つまたは複数のフィルタ400は、第1フィルタ402、第2のフィルタ404と第3のフィルタ406を含み、第2のフィルタ404は、第1のフィルタ402及び第3のフィルタ406の間に配置されている。第1のフィルタ402は第1サイズの氷の結晶をフィルタリングするように構成されている。第2のフィルタ404は、第１サイズよりも小さい第2のサイズの氷の結晶をフィルタリングするように構成され、第3のフィルタ406は、第2のサイズよりも小さい第3の大きさの氷の結晶をフィルタリングするように構成されている。当業者によって認識されるように、第1、第2、第3のフィルタ402、404、406でフィルタリングされた氷の結晶のサイズは、患者に注入する無菌スラリー組成物106内の氷の結晶のサイズを制御するために使用することができる。例えば、１つの非限定的な例では、第1のサイズは約500μm、第2のサイズは約250μm、そして第3のサイズは約100μmである。別の非限定的な例では、使い捨てカートリッジ102は、必要に応じて、任意のサイズの氷の結晶をフィルタリングするフィルタ400を任意の数だけ含むことができる。

別の非限定的な例では、図7に示すように、1つ以上のフィルタ400は代わりに無菌抽出注射器200内に配置される。

図8～11に、氷の結晶を破壊し、無菌スラリー組成物106を混合又は攪拌する、アクチュエータ130と協働可能な使い捨てカートリッジ102の撹拌機108の追加の非限定的な例を示す。図８は、図１のフィン112無しの撹拌機108を示す。図9は、使い捨てカートリッジ102の内部に沿って軸方向に配置された複数の隆起突起700を備えた攪拌機108を示す。各隆起突起700は、撹拌軸110と撹拌軸110に結合したフィン112に向かって延びている。複数の隆起突起700は、無菌スラリー組成物106中の氷の結晶の破壊ならびに無菌スラリー組成物106の混合を容易にする。

図10は、撹拌軸110に連結された複数のブレード800を備えた攪拌機108を示す。ブレード800は、氷の結晶の破壊と無菌スラリー組成物106の混合を容易にするためのテーパーエッジを備える。無菌スラリー組成物106内でブレード800を回転させることによって形成される氷の結晶のサイズは、各ブレード800のエッジのテーパー度合及び／又は各ブレード800の長さによって調整できる。１つの非限定的な例では、各ブレード800は、使い捨てカートリッジの直径の約12.5%～99%の間の長さにできる。

図11は、使い捨てカートリッジ102の内部に沿って軸方向に配置された隆起ブレード突起900を複数有する撹拌機108を示す。複数の隆起ブレード突起900のそれぞれが径方向内側に延びている。ここで、撹拌軸110が使い捨てカートリッジ102の第1の側114に堅固に結合されて、アクチュエータ130によって提供される回転または振動に応答して使い捨てカートリッジ102全体が攪拌されることを可能にしている。図1と8～11に示された撹拌機108の各構成の１つ以上の様々な組み合わせは、本開示の範囲内であることを知るべきである。

図12は、使い捨てカートリッジ102の別の非限定的な例を示す。図12に示すように、使い捨てカートリッジ102は、使い捨てカートリッジ102の第二の側120に配置された追加ポート1000を備える。治療剤または治療ガスのマイクロバブルが、例えば追加注射器1002で使い捨てカートリッジ102内の無菌スラリー組成物106に注入されることを可能にするように、追加ポート1000は構成され配置されている。追加ポート1000は、例えば針によって貫通されるように構成されたゴム栓、遮断弁、および/または取り外し可能な無菌カバー付きルアーロック機構を備えることができる。代替的に又は付加的に、患者への注射に適した滑らかな氷の結晶を形成するために、無菌スラリー組成物106の周期的な加熱および冷却を容易にするように、追加注射器1002を無菌スラリー組成物106に熱剤を注入するために使用することができる。

図13は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図13の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図１の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図13に示すように、使い捨てカートリッジ102は、使い捨てカートリッジ102の第1側部114に配置されたアクセスポート1100を備える。アクセスポート1100は、ハウジング104によって支持されたポンプ装置1104にアクセスポート1100を流体接続する延長部1102を有する。図示のポンプ装置1104は、ハウジング104の基部126に統合され、使い捨てカートリッジ102から無菌スラリー組成物106を供給するように構成される。別の非限定的な例では、ポンプ装置1104は、ハウジング104から離れて配置することができる。様々な例においてポンプ装置1104は、容積注入ポンプまたは当技術分野で公知の他のポンピング機構を含むことができる。ポンプ装置1104は、例えば無菌の取り外し可能なキャップ、針によって穿孔されるように構成されたゴム栓、及び/又は遮断弁とのルアーロック接続を用いて、延長部1102に結合することができる。制御装置140は、ポンプ装置1104と通信し、注入するために使い捨てカートリッジ102から無菌スラリー組成物106を供給するようにポンプ装置1104に選択的に指示するように構成されている。制御装置140はさらに、ポンプ装置1104によって提供される流量を制御するように構成されている。１つの非限定的な例では、ポンプ装置1104は、使い捨ての容器から医療用スラリー組成物を引き出すのに適した、注入ポンプ、膜ポンプ、蠕動ポンプ、ピストンポンプ、ロータリーポンプ又は他のポンプとすることができる。これも当然のことながら、代替的な実施例では、ポート1100は、流体ハウジング内に形成された他の第2のポートと直接連通するか、ポンプと直接連通することができる（即ち延長部1102無しに）。

１つの非限定的な例として、図14は、使い捨てチューブ1200および針1204で動作するポンプ装置1104を示す。針1204は、針カップリング1202を介して、使い捨てチューブ1200に着脱可能に結合することができる。使い捨てチューブ1200は、例えば針によって貫通されるように構成されたゴム栓、無菌取り外し可能なキャップ付きルアーロック接続、および/または遮断弁を用いてポンプ装置1104に結合することができる。図13、14の医療用氷スラリー生成システム100の動作は、以下の記載又は図からも明らかな部分を除き、図1の医療用氷スラリー生成システム100と同等である。ひとたび使い捨てカートリッジ102内の無菌スラリー組成物106が（冷却装置134を介して組成物が所望の温度に冷却されることによって）氷の結晶を形成すると、そして（アジテータ108の作動に起因して）氷の結晶が所望のサイズであると、針1204は、治療位置にある患者に注入することができる。次に制御装置140は、所定時間の間に所望の流量で患者に無菌スラリー組成物106をポンピングするためにポンプ装置1104を指示するように構成されている。従って当然のことながら、無菌スラリー組成物106は、プロセスを通して自己完結型であるので、無菌スラリー組成物106の無菌性を維持するためのエンドユーザーの負担を低減することができる。また、所与の医療用途のための無菌スラリー組成物106の生産（即ち適切なサイズの氷の結晶の形成と冷却）及び送達（即ち注入）が、制御装置140、冷却装置134、アクチュエータ130、及びポンプ装置1104の一体操作によって実質的に自動化されている。

図15に示すように、別の非限定的な例では、ポンプ装置1104は、使い捨てチューブ1200とインラインで配置することができ、そこでは使い捨てチューブ1200はポンプ装置1104を貫通（threads through）している。このように、ポンプ装置1104は、直接ポンプ装置1104に接触していない。

幾つかの実施形態では、ポンプ装置1104は、送達の端部又は使い捨てチューブ1200の端部において、又は送達針1204またはカニューレの端部において、最大許容圧力耐性を有するように構成することができる。またポンプ装置1104は調整可能な定容積型ポンプを備えることができ、スラリーの所定量が送達されたときに発生するユーザー指定の停止を備えるように構成されている。

図16～19に使い捨てカートリッジ102と協働可能な撹拌機108の追加の非限定的な例を示す。図16～19に示した撹拌機108とカートリッジ102は、図16～19のカートリッジ102内の（ポート1100の）延長部1102が、図13、14に示す例の垂直向きではなく、全体的に水平向きでカートリッジ102の異なる側部から側壁124に向けて延びている点を除き、図8～11及び13，14に示した撹拌機108とカートリッジ102とそれぞれ略同一である。

図20は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図20の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図からも明らかな部分を除き、図1の医療用氷スラリー生成システム100と同等である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図20に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104内に支持されるように構成された使い捨てカートリッジ1700を含む。図示の使い捨てカートリッジ1700は、スラリーが予め充填された注射器の形状をしている。使い捨てカートリッジ1700は、無菌、非凍結スラリー組成物106で予め充填されている。使い捨てカートリッジ1700を無菌、非凍結スラリー組成物106で予め充填することで、閉じた環境内で自己完結している。これは、使い捨てカートリッジ1700を取扱いながら、スラリー組成物106の無菌性を維持しようとするエンドユーザーの負担を軽減するのに役立つ。幾つかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ1700は、熱安定性を向上させるために絶縁体（図示せず）に囲まれている。

使い捨てカートリッジ1700は、プラスチック、ガラス、又は金属材料から製作することができる。使い捨てカートリッジ1700は、医療用途に応じて約1立方センチメートル（CC）～約1リットル（L）の間のスラリーの体積を保持するような寸法にすることができる。図示の使い捨てカートリッジ1700は、攪拌機108に回転結合されている。使い捨てカートリッジ1700は、撹拌機1702に回転結合されている。撹拌機1702は、使い捨てカートリッジ1700と動作可能に構成されていることを除き、図1の撹拌機108に動作が類似している。撹拌機1702は、使い捨てカートリッジ1700内に配置された撹拌軸1704及び撹拌軸1704と結合したフィン1706を備える。フィン1706は、撹拌軸1704に沿って長さ方向に螺旋状である。撹拌軸1704は、使い捨てカートリッジ1700内に収容される。撹拌軸1704は、使い捨てカートリッジ1700のテーパー状先端1708に対して回転封止されて、無菌スラリー組成物106と周囲の環境の間の封止を維持しながら、使い捨てカートリッジ1700に対する撹拌軸1704の回転を許容する。例えば静水圧封止、流体力学的封止、流体軸受、またはOリングの少なくとも１つを利用することによって、撹拌軸1704はテーパー状先端1708に対して回転封止することができる。

使い捨てカートリッジ1700は、テーパー状先端1708に設けられたアクセスポート1710と、テーパー状先端1708の遠位端1712に配置されたプランジャ1712を備える。アクセスポート1710は、医療用氷スラリー組成物106が使い捨てカートリッジ1700から患者に注入されることを可能にするように構成され配置されている。例えば、アクセスポート1710は、針に結合するように構成することができる。プランジャ1712は、使い捨てカートリッジ1700のテーパーチップ1708と反対側の第二面1714内に摺動可能に収容される。プランジャ1712は、使い捨てカートリッジ1700内に無菌スラリー組成物106を注入するために、使い捨てカートリッジ1700に対して軸方向に変位するように構成されている。

図20の医療用氷スラリー生成システム100の動作は、以下の記載又は図からも明らかな部分を除き、図1の医療用氷スラリー生成システム100と同等である。ひとたび使い捨てカートリッジ1700内の無菌スラリー組成物106が、冷却装置134を介して所望の温度に冷却され、撹拌機1702による所望の大きさの氷の結晶を含むと、使い捨てカートリッジ1700はハウジング104から取り外され、針が使い捨てカートリッジ1700のテーパー状先端1708に結合される。代替的に又は付加的に、注入前に安全に保管しておくために、針が使い捨てカートリッジ1700は図5の注射器ホルダーと類似の注射器ホルダー内に配置することができる。次に無菌スラリー組成物106は、治療部位のところで患者に注入される。このように、無菌スラリー組成物106は、医療用氷スラリーの製造プロセスを通して自己完結型であるので、送達および製造中の無菌スラリー組成物106の無菌性を維持するための臨床医の負担を軽減する。再び繰り返すと、所与の医療用途のための無菌スラリー組成物106の製造（適切なサイズの氷の結晶の形成と冷却）は、一緒に動作する制御装置140、冷却装置134、及びアクチュエータ130を介して実質的に自動化されている。無菌組成物106を送達するために使い捨て容器1700を使用すると、製造後のスラリー組成物106を移動する必要性もなくなる。

図21～28は、氷の結晶を破き無菌スラリー組成物106を混合するアクチュエータ130と協働可能な使い捨てカートリッジ1700の撹拌機1702の追加の非限定的な例を示す。図21に示すように、撹拌機108は、使い捨てカートリッジ1700の内部に沿って軸方向に配置された複数の隆起突起1800を含む。複数の隆起突起1800の各々は、撹拌軸1704とそれに結合されたフィン1706に向かって延びている。動作時には、撹拌軸1704とそれによるフィン1706の回転は、氷の結晶の破砕と無菌スラリー組成物106の混合を容易にするために、複数の隆起突起1800を通り過ぎるようにフィン1706を回転させる。

図22に示すように、撹拌機1702は、撹拌軸1704に連結されたブレード1900を備える。ブレード1900は、氷の結晶の破壊と無菌スラリー組成物106の混合を容易にする複数のテーパーエッジを含む。ブレード800は、氷の結晶の破壊と無菌スラリー組成物106の混合を容易にするためのテーパーエッジを備える。無菌スラリー組成物106内でブレード800を回転させることによって形成される氷の結晶のサイズは、各ブレード800のエッジのテーパー度合及び／又は各ブレード800の長さによって調整できる。１つの非限定的な例では、各ブレード800は、使い捨てカートリッジの直径の約12.5%～99%の間の長さにできる。

図23に示すように、撹拌機1702は使い捨てカートリッジ1700の内部に沿って軸方向に配置された複数の隆起ブレード突起2000を含む。複数の隆起ブレード突起2000のそれぞれは、径方向内側に延びている。この非限定的な例では、撹拌機1702が使い捨てカートリッジ1700のテーパー状先端1708とアクチュエータ130に堅固に結合するように構成されたキャップ2002を備え、使い捨てカートリッジ1700全体がアクチュエータ130によって提供される回転及び/又は振動に応答して攪拌されることを可能にしている。

図24に示すように、撹拌機1702は無菌スラリー組成物106と共に使い捨てカートリッジ1700に予め充填された複数の粒子2100を備える。この非限定的な例では、使い捨てカートリッジ1700はキャップ2002と協働可能で、複数の粒子2100はアクチュエータ130によって提供される回転及び/又は振動に応答して使い捨てカートリッジ1700内での乱流混合撹拌を容易にする。図25に示すように、撹拌機1702は複数のブレード2200を含む。複数のブレード2200のそれぞれは、氷の結晶の破壊と無菌スラリー組成物106の混合を容易にするためのテーパーエッジを備える。無菌スラリー組成物106内でブレード2200を回転させることによって形成される氷の結晶のサイズは、各ブレード2200のエッジのテーパー度合及び／又は各ブレード2200の長さによって調整できる。１つの非限定的な例では、各ブレード2200は、使い捨てカートリッジの直径の約12.5%～99%の間の長さにできる。加えて、複数のブレード2200の各々は、互いに対して逆回転するように構成することができます。

図26に示すように、撹拌機1702は撹拌軸1704と共に回転するために撹拌軸1704と結合したパドル2300を備える。図27に示すように、撹拌機1702は、パドル2300とパドル2300の内部表面に結合された複数のフィン2400を備える。図28に示すように、撹拌機1702は、撹拌軸1704と共に回転するために撹拌軸1704に連結された泡立て器（whisk）2500を含む。図20～28に示す撹拌機1702の構成の様々な組み合わせは、本開示の範囲内であることを知るべきである。

図29に示すように、1つの非限定的な例では、撹拌機1702が使い捨てカートリッジ1700の側面に配置されている。具体的には、撹拌軸1704は、使い捨てカートリッジ1700の側面から突出しており、撹拌軸1704と結合したブレード1900を備えている。当然のことながら、この構成では、撹拌機1702はここに記載の任意の構成の撹拌機1702の形状にすることができる。撹拌機1702のこの配置に対応して、アクチュエータ130は、ハウジング104の側壁124のうちの対応する１つの中に配置されている。アクチュエータ軸132は、撹拌軸1704に向かって、対応する側壁124から突出している。

別の非限定的な例では、図30に示すように、ハウジング104の側壁124の各々は、対応するアクチュエータ130とアクチュエータ軸132を含むことができる。これは、複数の使い捨てカートリッジ1700を支持するハウジング104を可能にし、それにより患者へ注射するための複数の無菌スラリー組成物106を生成することができる。

図31に示すように、撹拌機1702が使い捨てカートリッジ1700の側面に設けられた別の非限定的な例では、撹拌機1702は、それぞれ互いに対して逆回転するように構成された複数のブレード2800を含むことができる。

図32に示すように、幾つかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ1700は、アクセスポート1710に隣接して配置された1つ以上のフィルタ2900を含む。1つ以上のフィルタ2900は、所望の大きさの氷晶が使い捨てカートリッジ1700によって注入されることを確実にする。図示の非限定的な例では、1つ以上のフィルタ2900は、第1のフィルタ2902、第2のフィルタ2904及び第3のフィルタ2906を含み、第2のフィルタ2904は、第1のフィルタ2902及び第3のフィルタ2906の間に配置される。第1のフィルタ2902は第1サイズの氷の結晶をフィルタリングするように構成されている。第2のフィルタ2904は、第１サイズよりも小さい第2のサイズの氷の結晶をフィルタリングするように構成され、第3のフィルタ2906は、第2のサイズよりも小さい第3の大きさの氷の結晶をフィルタリングするように構成されている。当業者によって認識されるように、第1、第2、第3のフィルタ2902、2904、2906でフィルタリングされた氷の結晶のサイズは、患者に注入する無菌スラリー組成物106内の氷の結晶のサイズを制御するために使用することができる。例えば、１つの非限定的な例では、第1のサイズは約500μm、第2のサイズは約250μm、そして第3のサイズは約100μmである。別の非限定的な例では、使い捨てカートリッジ102は、必要に応じて、任意のサイズの氷の結晶をフィルタリングするフィルタ400を任意の数だけ含むことができる。

図33は、使い捨てカートリッジ1700の別の非限定的な例を示す。図33に示すように、使い捨てカートリッジ1700はその側面に設けられた追加ポート3000を備える。追加ポート3000は、追加注射器3002が例えば治療薬を使い捨てカートリッジ1700内の無菌スラリー組成物106に注入することを可能にするように構成され配置されている。アクセスポート3000は、例えば針によって貫通されるように構成されたゴム栓、無菌取り外し可能なキャップ付きルアーロック接続、および/または遮断弁を備えることができる。代替的に又は付加的に、滑らかな氷の結晶を形成するために必要な無菌スラリー組成物106の周期的な加熱および冷却を容易にするように、追加注射器3002を無菌スラリー組成物106に熱剤を注入するために使用することができる。

図34は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図34の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図１と20の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図34に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104の内部空洞122内に支持された液体（例えばアルコール、イソプロペニル、又はエタノール）の形状の攪拌機3100を含む。使い捨てカートリッジ1700は、撹拌機3100にぶら下がり、アクセスポート1710と周囲の撹拌機3100との間に封止を提供するように構成されたキャップ3102を備えている。超音波振動子の形状をしたアクチュエータ3104は、使い捨てカートリッジ1700の周囲に配置されている。アクチュエータ3104は、超音波周波数で振動するように構成されている。アクチュエータ3104によって発生した超音波は、撹拌機3104によって使い捨てカートリッジ1700に転送され、無菌スラリー配合物106内に形成された氷の結晶を所望の氷の結晶の大きさに破壊することを容易にする。制御装置140はアクチュエータ3104と電気的に連通して、選択的に撹拌機3100によって運ばれる超音波を発生するようにアクチュエータ3104に指示するように構成されている。動作時には、無菌スラリー組成物106内の氷の結晶が所望のサイズになるまで、制御装置140は攪拌器3100を介して超音波を伝えるアクチュエータ3104を指示するように構成されている。1つの非限定的な例では、アクチュエータ3104が使い捨てカートリッジ1700に超音波を伝える時間の長さは、制御装置140に入力することができる。代替的に又は付加的に、制御装置140は、無菌スラリー組成物106内の氷の結晶のサイズを制御するためにアクチュエータ3104の振動周波数を変化させるように構成することができる。

図35は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図35の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図1と20の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図35に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104の内部空洞122内に支持された機械的リンク機構3202を有する攪拌器3200を含む。機械的リンク機構3202は、リンクが使い捨てカートリッジ1700と取り外し可能に結合するように構成されている。アジテータ3200の機械的リンク機構3202は、機械的リンケージ3202とそれによる使い捨てカートリッジ1700の回転及び/又は振動を容易にするために、アクチュエータ130のアクチュエータ軸132に結合されている。動作時には、エンドユーザーは、使い捨てカートリッジ1700が機械的リンク機構3202に結合されるように、ハウジング104の内部空洞122内に使い捨てカートリッジ1700を配置する。機械的リンク機構3202をアクチュエータ130により回転及び/又は振動させて、注射前に無菌スラリー組成物106のプロセス中に形成された氷の結晶を破壊する。

図36は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図36の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図1と20の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図36に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、全体的に円筒形状のカートリッジ支持体3300を備える。カートリッジ支持体3300は、一つ以上の使い捨てカートリッジ1700を取り外し可能に結合するように構成されている。カートリッジ支持体3300は、アクチュエータ130のアクチュエータ軸132に連結されて、x方向、y方向、ｚ方向の1つ以上の方向へのカートリッジ支持体3300の移動及び／又は回転を容易にする。図示の使い捨てカートリッジ1700は、図23に示すような使い捨てカートリッジ1700の内部に沿って軸方向に配置した複数の隆起ブレード突起2000を有する撹拌機1702を備える。当然のことながら、ここに記載の撹拌の代替的な構成はこの非限定的な実施例で実施することができる。

撹拌機とそれにより使い捨てカートリッジ1700とに伝えられるアクチュエータによる動きは、注射前に無菌スラリー組成物106内に形成された氷の結晶を破壊する。当然のことながら、動きの間に適切に撹拌機3300のバランスをとるために、使い捨てカートリッジ1700は対向した対として撹拌機3300に結合されるべきである。

図37は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図37の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図1と20の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図37に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、ハウジング104内に支持されるように構成された使い捨てカートリッジ3400を含む。図示の使い捨てカートリッジ3400は、無菌の予め充填された圧縮袋の形状である。幾つかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ3400は、点滴（IV）バッグである。使い捨てカートリッジ3400は無菌スラリー組成物106で予め充填されている。使い捨てカートリッジ3400を無菌スラリー組成物106で予め充填することで、無菌スラリー組成物106が閉鎖された環境内で自己完結していることを保証する。これは、使い捨てカートリッジ3400を取扱いながら、スラリー組成物106の無菌性を維持しようとするエンドユーザーの負担を軽減するのに役立つ。幾つかの非限定的な例では、使い捨てカートリッジ3400は、熱安定性を向上させるために絶縁体（図示せず）に囲まれている。

使い捨てカートリッジ3400は、医療用途に応じて約1立方センチメートル（CC）～約1リットル（L）の間のスラリーの体積を保持するような寸法にすることができる。図示の使い捨てカートリッジ3400はポンプ装置3404に流体結合されたアクセスポート3402を含む。ポンプ装置3404は、図13のポンプ装置1104の構成および動作と同様である。つまり、制御装置140は、ポンプ装置3404と通信し、注射のために使い捨てカートリッジ3400から無菌スラリー組成物106をポンピングするために選択的にポンプ装置3404を指示するように構成されている。制御装置140はさらに、ポンプ装置3404によって提供される流量を制御するように構成されている。１つの非限定的な例では、ポンプ装置3404は、注入ポンプ又はここに記載の他の任意のポンプとすることができる。加えて、図14に示すように、ポンプ装置3402は、患者への注入を可能にするために、使い捨てのチューブと針に結合することができる。

幾つかの実施形態では、ポンプ装置3404は、ポンプ装置1104と同様に、送達の端部又は使い捨てチューブ1200の端部において、又は送達針またはカニューレの端部において、最大許容圧力耐性を有するように構成することができる。ポンプ装置3404は、調整可能な定容積型ポンプも備えることができ、スラリーの所定量が送達されたときに発生するユーザー指定の停止を備えるように構成されている。

図示の撹拌機3406とアクチュエータ3408は、図34の撹拌器3100及びアクチュエータ3104と同様である。つまり、アクチュエータ3408は、注射前に無菌スラリー組成物106中の氷の結晶を破壊するために、使い捨て容器3400に撹拌機3406を通って運ばれる超音波振動を生成するように構成されている。

図38に示すように、別の非限定的な例では、使い捨てカートリッジ3400は、撹拌機3500に結合されている。アジテータ3500は、使い捨てカートリッジ3400内に配置された複数のブレード3504と結合した撹拌軸3502を含む。撹拌軸3502は、使い捨てカートリッジ3400内でブレード3504の回転を可能にし、無菌スラリー組成物106内に形成された氷の結晶を所望の大きさに破壊するためにアクチュエータ軸132に連結されている。

また別の非限定的な例では、図39に示すように、使い捨てカートリッジ3400は撹拌機3600と協働可能である。撹拌機3600は、ハウジング104の側壁124の対応する1つに配置されたアクチュエータ3604にそれぞれ結合された対向する1対の支持体3602を含む。対向する1対の支持体3202は、使い捨てカートリッジ3400を圧縮するように、そして無菌スラリー組成物106内に形成された氷の結晶を破壊するために撹拌を供給するように、それぞれ移動可能に構成されている。動作時には、制御装置140は、アクチュエータ3604に結合された1つの以上の撹拌器3606を介して、使い捨てカートリッジ3400に攪拌を加えるように構成されている。ひとたび無菌スラリー組成物106が所望の温度に達し、所望のサイズの氷の結晶を備えると、制御装置140は、使い捨てカートリッジ3400を圧縮し、それによって患者に注入するためにアクセスポート3402を介して無菌スラリー組成物106を強制的に移動させるように、アクチュエータ3604に指示するように構成されている。

図40は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図40の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図1と20の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図40に示すように、医療用氷スラリー生成システム100は、第1の冷却装置3700に結合された第1の冷却通路3702と、第2の冷却装置3706に結合された第2の冷却通路3706を含む。第1の冷却通路3702は、ハウジング104内に配置された第1の空洞3710を冷却するためにハウジングの側面124内に配置されている。第2の冷却通路3708は、ハウジング104内に配置された第2の空洞3712を冷却するためにハウジングの側面124内に配置されている。

医療用氷スラリー生成システム100は、使い捨てカートリッジ3714を含む。使い捨てカートリッジ3714は、第1の注射器チャンバ3716、第2の注射器チャンバ3718、及び第1の注射器チャンバ3716と第2の注射器チャンバ3718の間に設けられた微小液滴装置3720を含む。ハウジング104内に配置されたとき、第1の注射器チャンバ3716は、第1の空洞3710内に配置され、第2の注射器チャンバ3718は、第2の空洞3718内に配置されている。第1の注射器チャンバ3716は、第１の液体3722と、第2の液体3724と、第1の液体3722と第2の液体3724との間に配置された折り畳み式セパレータ3726で予め充填されている。第2の液体3724は、微小液滴装置3720に隣接して配置されている。プランジャ3728は、摺動可能に第1の注射器チャンバ3716内に収容され、第一の液体3722を注入するように構成されており、それによって第2の液体は（液体は実質的に非圧縮性あり）第2の注射器チャンバ3718に向かう。

動作時には、制御装置140は、冷たい温度（例えば約2°C）で第1の空洞3710を維持するために、第1の冷却装置3700を制御し、実質的に氷点下の温度（例えば約-100°C）に第2の空洞3712を維持するために、第2の冷却装置3706を制御する。ひとたび所望の温度に第1および第2の空洞3710、3712が達すると、プランジャ3728は移動して、微小液滴装置3720を介して第2の液体3724を第2の注射器チャンバ3718に注入する。微小液滴装置3720及び第2の空洞3712の凍結温度は、第2の注射器チャンバ3718内で所望の大きさの氷の結晶の形成（微小液滴装置3720によって制御される）を可能にする。次に、折り畳み式セパレータ3726は粉砕、または移動して、第1の液体3722が第2の注射器チャンバ3718内に落下するようにし、それによって第1の液体3722に先に形成された氷の結晶を懸濁させる（即ち、所望の大きさの氷の結晶と共に所望の温度の無菌スラリー組成物を生成する）。次に、形成された無菌スラリー混合物は、患者に注入することが可能となる。

図41は、医療用氷スラリー生成システム100の別の非限定的な例を示す。図41の医療用氷スラリー生成システム100は、以下の記載又は図から明らかな部分を除き、図40の医療用氷スラリー生成システム100と同様である。同様の構成要素は同様の参照番号で識別される。図41に示すように、第1の注射器チャンバ3716は、内部に配置された製氷皿3800を含み、第2の注射器チャンバ3718は第1の液体3802で予め充填されている。製氷皿3800は、可撓性材料から製作することができる。図42に示すように、製氷皿3800は、液体3902でそれぞれ予め充填され、所望のサイズと形状の氷の結晶を形成する寸法になった複数の氷用空洞3900を画定する。

動作時には、制御装置140は、氷点下の温度（例えば約-20°C）で第1の空洞3710を維持するために、第1の冷却装置3700を制御し、より高い温度（例えば約2°C）に第2の空洞3712を維持するために、第2の冷却装置3706を制御する。ひとたび所望の温度に第1および第2の空洞3710、3712が達して、製氷皿3800に氷の結晶が形成されると、製氷皿3800を反転させ（図42）、それぞれの氷用空洞3900から形成された氷の結晶3902を放出する。放出されると、氷の結晶3902は、第2の注射器チャンバ3718に落下し、それによって第1の液体3802に先に形成された氷の結晶を懸濁させる（即ち、所望の大きさの氷の結晶と共に所望の温度の無菌スラリー組成物を生成する）。次に、必要に応じて形成された無菌スラリー混合物は撹拌され、患者に注入することが可能になる。特定の実施形態では、第1の液体3802は、生理食塩水、乳酸リンゲル液、または全体的に不溶性液滴又は粒子の微細分散液であるエマルジョンを作るための溶液を含むことができる。

上述の各実施形態において、これも当然のことながら、医療用氷スラリーの混合チャンバ（ここに記載のキャニスターまたは使い捨てカートリッジのいずれか）内の温度は、ここに記載の冷却装置、液体、又はガスのいずれか1つ以上で平衡化することができて、冷却された医療用氷スラリーの均質化が提供される。例えば、図1～3のシステムを参照して、これらのシステムは、カートリッジ102内の温度が、通路内の冷却液またはガス、又はコイル136、又はキャビティ122内の冷却液またはガスで平衡するように構成することができる。

このように、本発明は特定の実施例と関連させて説明してきたが、本発明は必ずしもそのように限定されるものではなく、数多くの他の実施例、使用、変形、展開は、ここに添付の請求項によって包含されることを意図している。ここで引用した各特許や刊行物の全開示は、このような各特許又は刊行物が個々に参照によりここに組み込まれたかのように、参照により組み込まれる。

Claims (19)

1. 非凍結、無菌医療用スラリー組成物が閉鎖環境内で自己完結するように、前記医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジと、
   前記使い捨てカートリッジに保持された前記非凍結スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内の医療用スラリー組成物中で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで冷却する冷却装置と、
   前記使い捨てカートリッジを支持し、アクチュエータ、および前記冷却装置によって提供される冷却液またはガスを受け取るように配置された通路を備えたハウジングと、
   小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を針の先端を通して患者に送達するのに十分な大きさまで前記氷の結晶を小さくするように医療用スラリー組成物を撹拌する、前記ハウジングの前記アクチュエータと協働可能な撹拌機と、および
   前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジから引き出し又は前記使い捨てカートリッジから注入することを許容するように構成され設けられたアクセスポートと、
   を備え、
   前記アクセスポートが前記使い捨てカートリッジ内に形成されており、および
   前記使い捨てカートリッジが、前記ハウジング内に、取り外し可能に保持されること
   を特徴とする医療用氷スラリー生成システム。
2. 前記使い捨てカートリッジは、注射器又は容器のうちの１つを備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
3. 前記アクセスポートは、注射器に前記アクセスポートと係合して前記スラリー組成物を回収できるように構成され設けられていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
4. 前記アクチュエータは少なくとも一つの振動装置または回転装置を備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
5. 前記撹拌機は、順方向と逆方向に交互に回転するように構成され配置された回転装置を備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
6. 前記撹拌機は前記使い捨てカートリッジに取り付けられていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
7. 前記撹拌機は前記ハウジングに支持された前記アクチュエータに取り付けられていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
8. 前記アクチュエータは、前記医療用スラリー組成物を患者に注入するために、前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を針の先端を通して供給することを許容するのに十分な大きさにまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶が小さくなるように、前記撹拌機に前記使い捨て容器の内側の前記医療用スラリー組成物を撹拌させるように構成され配置されたモーターを備えていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
9. 前記アクセスポートが前記使い捨てカートリッジ内に形成されている第一アクセスポートであって、前記ハウジング内に形成された第二アクセスポートを備え、前記第一アクセスポートと前記第二アクセスポートとが流体連通して前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら前記医療用氷スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジから回収するのを許容することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
10. 前記冷却装置は、標準的冷凍、磁気的冷凍、電気的冷却、または化学的冷却の少なくとも１つを備えることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
11. （ｉ）遮断機能を備えたルアーロック（ｉｉ）圧力弁（ｉｉｉ）ワンタッチ着脱（ｉｖ）ルアーロックを備えた逆止弁（ｖ）滅菌したゴム栓の少なくとも１つが、前記アクセスポートと協働可能で、選択的に無菌の前記医療用スラリー組成物を前記アクセスポートを通して前記使い捨てカートリッジから回収するのを許容することを特徴とする請求項１に記載のシステム。
12. 前記小さくなった氷の結晶が約１ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
13. 前記アクチュエータが、前記撹拌機を約１０００回転／分～４５００回転／分の回転速度で回転させるように動作可能であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
14. 前記撹拌機が、前記使い捨てカートリッジの直径の約１２．５％～約９９％の長さにそれぞれ形成された１つ以上のブレードを備えていることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
15. 前記医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、使い捨て供給チューブを通して前記使い捨てカートリッジの前記アクセスポートの外へ前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物をポンピング動作可能なポンプをさらに備えた請求項１に記載のシステム。
16. アクチュエータ、および冷却装置によって提供される冷却液またはガスを受け取るように配置された通路を備えたハウジング内に、非凍結、無菌医療用スラリー組成物が閉鎖環境内で自己完結するように、前記医療用スラリー組成物を保持する使い捨てカートリッジを取り外し可能に設けるステップと、
    前記冷却装置を用いて、前記使い捨てカートリッジ内の医療用スラリー組成物中で氷の結晶が形成されるのに十分な温度まで前記使い捨てカートリッジを冷却するステップと、
    前記ハウジングの前記アクチュエータで操作可能な撹拌機を用いて、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジ内に形成されたアクセスポートを介して針の先端を通して患者に送達するのに十分な大きさまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶を小さくするように、前記使い捨てカートリッジに保持された前記医療用スラリー組成物を撹拌するステップと、
    を備え、
    前記アクセスポートは、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物の無菌性を維持しながら、小さくなった前記氷の結晶を含む医療用スラリー組成物を前記使い捨てカートリッジから引き出しまたは前記使い捨てカートリッジから注入できるように構造化および配置されていることを特徴とする医療用氷スラリー生成方法。
17. 医療用スラリー組成物の無菌性を維持しつつ、前記使い捨てカートリッジから前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を回収するステップをさらに備えることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 医療用スラリー組成物の無菌性を維持しつつ、前記使い捨てカートリッジから前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物をポンピングするステップをさらに備えることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
19. 前記撹拌するステップが、前記小さくなった前記氷の結晶を含む前記医療用スラリー組成物を針の先端を通して供給することを許容するのに十分な大きさにまで前記使い捨てカートリッジの内側の前記氷の結晶が小さくなるように、アクチュエータに前記医療用スラリー組成物を撹拌させるステップを備えることを特徴とする請求項１６に記載の方法。

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