JP7210030B2 - 早期膵がんを診断するための方法およびキット - Google Patents
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Description
この特許出願は、2017年3月30日に提出された米国仮特許出願第62/478,860号の優先権の利益を主張し、その内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
膵臓の膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)は、様々な程度の細胞学的異型性を有する新生物粘液性細胞の管内増殖により特徴づけられる腫瘍であり、これは通常乳頭を形成し、膵管の嚢胞性拡張を導き、臨床的に検出可能な塊を形成する。巨視的には、IPMNは、膵管系の差次的な関与に基づいて、主管型、複合型、および分枝管型に分類される。主管型および複合型IPMNは、分枝管型と比較して浸潤性癌腫を有する可能性が高く(48%および42%対11%)、続いて、主管型および複合型IPMNの5年疾患特異的生存率は、分枝管型のそれよりも有意に低い(65%および77%対91%)ことが示されている。組織学的には、IPMNは、低度異形成(腺腫)から高度異形成(上皮内癌腫)および浸潤性癌腫へと進行すると考えられている。非浸潤性IPMNが切除された患者の5年生存率は77~94%と高い一方で、浸潤性IPMNは33~43%の非常に低い生存率を有する。浸潤性IPMNと非浸潤性IPMNとの間、および主管IPMNと分岐管IPMNとの間の生存率の有意差を考慮して、臨床ガイドラインは、病変が外科的に切除されるべき時期の決定において、臨床医を支援するために採択されている。しかしながら、高感度(sensitive)(97~100%)である一方で、特に分枝管IPMNの中で、これらのガイドラインは非常に非特異的(23~30%)であることが証明されている。併存疾患を有する傾向がある高齢者集団における無症候性嚢胞の有病率を考慮すると、高リスクおよび悪性腫瘍と、低リスク病変とを分離することができるより具体的なツールが求められている。診断の精度を改善する試みにおいて、遺伝子変化についての嚢胞液の分析が使用されており、GNAS(グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、アルファ)、KRAS(GTPase KRASがん原遺伝子)、IL1B、ムチンおよびマイクロRNAを含むいくつかのバイオマーカーが提案されている。米国特許出願第2017/0022571号;Maker, et al. (2011) Ann. Surg. Oncol. 18(1):199;Maker, et al. (2011) Clin. Cancer Res. 17(6):1502-8;Maker, et al. (2015) J. Am. Coll. Surg. 220(2):243-253を参照のこと。しかしながら、臨床的に高リスクの病変の特定のマーカーの組み合わせは、IPMNを有する患者の術前診断とリスク層別化を助けるために必要である。
本発明は、膵嚢胞液のサンプル中の1以上のバイオマーカーメッセンジャーRNA(mRNA)または1以上のバイオマーカーマイクロRNA(miRNA)の発現レベルを決定すること;1以上のバイオマーカーmRNAまたは1以上のバイオマーカーmiRNAの発現レベルを、嚢胞液対照サンプル中の1以上のバイオマーカーの発現レベルと比較すること;および高リスクまたは低リスク膵管内乳頭粘液性腫瘍としてサンプルを分類することにより、高リスクおよび低リスク膵管内乳頭粘液性腫瘍ならびに嚢胞性異形成のレベルを識別する方法を提供する。1つの態様において、mRNAは、ERBB2、GAPDH、GNAS、IL1B、KRAS、MUC-1、MUC-2、MUC-4、MUC-5AC、MUC-7、PGE2-R、PTGER2、PTGES2、PTGS1およびTP63の群から選択される。別の態様において、miRNAは、hsa-miR-101、hsa-miR-106b、hsa-miR-10a、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-155、hsa-miR-17-3p、hsa-miR-18a、hsa-miR-21、hsa-miR-217、hsa-miR-24、hsa-miR-30a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-92aおよびhsa-miR-99bの群から選択される。さらなる態様において、mRNAまたはバイオマーカーmiRNAは、hsa-miR-21、hsa-miR-342-3p、IL1B、KRAS、MUC-4、およびPTGES2の群から選択される3つのバイオマーカーである。特別な態様において、バイオマーカーmRNAは、IL1B、MUC4、およびPTGES2である。なおさらなる態様において、方法は、1以上のバイオマーカータンパク質、例えば、ERRB2、GAPDH、GNAS、IL1B、KRAS、MUC-1、MUC-2、MUC-4、MUC-5AC、MUC-7、PGE2-RおよびPTGER2の発現を測定することを含む。加えて、方法は、1以上のバイオマーカーmiRNAおよびmRNAの相対発現レベルを参照mRNA、例えば、RPLP0に対して正規化する工程を含み得る。高リスクおよび低リスク膵管内乳頭粘液性腫瘍ならびに嚢胞性異形成のレベルを識別するためのキットもまた提供され、それは、膵嚢胞液のサンプル中の1以上のバイオマーカーmRNAまたは1以上のバイオマーカーmiRNAを増幅するためのプライマーセットを含む。
膵嚢胞液のアッセイは、現在、悪性腫瘍への進行について高リスクである膵臓の前悪性嚢胞を有する患者を同定する診断ツールとして開発されている。本アッセイは、差次的に発現されたmRNAおよびmiRNA、および任意でタンパク質を、病理学的に証明された低リスクおよび高リスク(高度異形成)IPMNを有する患者からの嚢胞液に対して行われ得る、迅速かつ簡単なアッセイに組み込み、膵がんのリスクを決定する。この発明のアッセイは、86%の精度で高リスク嚢胞と低リスク嚢胞とを正確に区別し、それにより病変が外科的に切除されるべきである時期の決定において臨床医を支援する。
当該技術分野において慣習的であるように、mRNAまたはメッセンジャーRNAは、タンパク質のアミノ酸配列をコードするRNAのサブタイプである。本発明の方法はERBB2、GAPDH、GNAS、IL1B、KRAS、MUC-1、MUC-2、MUC-4、MUC-5AC、MUC-7、PGE2-R、PTGER2、PTGES2、PTGS1および/またはTP63の群から選択される、1、2、3、4、5、6、7、8、9、またはそれより多い、バイオマーカーmRNAの発現レベルを、患者からのサンプルにおいて決定または測定することを含む。これらのmRNAは、表1に示されるGENBANKアクセッション番号の下で当該技術分野において知られている。
マイクロRNA(miRNA)は、標的遺伝子発現を、それらの転写を干渉することにより、または翻訳を阻害することにより制御する、おおよそ21~23ヌクレオチド長のノンコーディングRNA分子である。本発明の方法は、hsa-miR-101、hsa-miR-106b、hsa-miR-10a、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-155、hsa-miR-17-3p、hsa-miR-18a、hsa-miR-21、hsa-miR-217、hsa-miR-24、hsa-miR-30a-3p、hsa-miR-342-3p、hsa-miR-532-3p、hsa-miR-92aおよび/またはhsa-miR-99bの群から選択される、1、2、3、4、5、6、7、8、9、またはそれより多い、バイオマーカーmiRNAの発現レベルを、患者からのサンプルにおいて決定または測定することをさらに含む。これらのmiRNAは、表2に示されるアクセッション番号の下で当該技術分野において知られている。
いくつかの態様において、本発明の方法は、ERRB2、GAPDH、GNAS、IL1B、KRAS、MUC-1、MUC-2、MUC-4、MUC-5AC、MUC-7、PGE2-Rおよび/またはPTGER2の群から選択される、1、2、3、4、5、6、7、8、9、またはそれより多い、バイオマーカータンパク質の発現レベルを、患者からのサンプルにおいて決定または測定することをさらに含む。これらのタンパク質は、表3に示されるGENBANKアクセッション番号の下で当該技術分野において知られている。
生物学的サンプル。国際的なIPMN嚢胞液の共同研究は、Verona Consensus Conferenceから生まれた、欧州および米国にわたるIPMNの専門知識を有する大容量(high-volume)の膵臓外科センターの群から構成されている(Adsay, et al. (2016) Ann. Surg. 263(1):162-77;Maker, et al. (2015) J. Am. Coll. Surg. 220(2):243-53)。IPMN嚢胞液サンプルは、施設内審査委員会の承認後、将来的に維持される施設内のデータベース/リポジトリから得た。最終病理でIPMNの確認された診断を有し、専門の膵臓病理学者によって決定された異形成の特定のグレードを有するサンプルのみが研究に含まれた。嚢胞中で見出された最も高度の異形成を、低度、中程度、高度、または浸潤性がんとしてその特徴を決定した。分析は、この分野において複数の他のバイオマーカー研究で使用されているように、リスク層別化を目的として、特定のグレード、例えば、低度、中程度、高度、浸潤性により、および「低リスク」(低度および中程度の異形成)または「高リスク」(高度の異形成および浸潤性がん)病理により、サンプルを個別に評価した(Maker, et al. (2011) Ann. Surg. Oncol. 18(1):199-206;Maker, et al. (2011) Clin. Cancer Res. 17(6):1502-8)。
この研究におけるバイアスは、国際的な多施設コホート、多数の患者嚢胞液サンプル、大規模バッチでのサンプルの実行、候補バイオマーカーの事前選択を含むことにより、および5重交差検証を含む頑強な統計学的方法を通して、可能な限り最小化された。興味深いことに、krasとgnasの突然変異分析がモデルに追加された場合、これらはおそらくIPMN全体でのこれらの突然変異の高い有病率のために、予測値に寄与する特徴として選択されなかった。
Claims (5)
- 高リスクおよび低リスク膵管内乳頭粘液性腫瘍ならびに嚢胞性異形成のレベルを識別するためのキットであって、
膵嚢胞液のサンプル中の1以上のバイオマーカーメッセンジャーRNA(mRNA)または1以上のバイオマーカーマイクロRNA(miRNA)の発現レベルを決定するための1以上のプライマーセットを含み、
ここでプライマーセットが、
miR21、miR342、IL1B、KRAS、MUC4、およびPTGES2であるか;
miR342、IL1B、KRAS、MUC4、MUC7、PTGER2、PTGES2、およびTP63であるか;
IL1B、MUC4、およびPTGES2であるか;および/または
miR142、miR342、IL1B、KRAS、MUC4、MUC7、PTGER、TP63、およびPTGES2であり、
ここでプライマーセットが、サンプル中の1以上のバイオマーカーの発現レベルを嚢胞液対照サンプル中の1以上のバイオマーカーの発現レベルと比較し、高リスクまたは低リスク膵管内乳頭粘液性腫瘍としてサンプルを分類するために、嚢胞液対照サンプル中の1以上のバイオマーカーの発現レベルを決定するためにもまた使用される、前記キット。 - 1以上のバイオマーカータンパク質の発現を測定するための1以上の結合剤をさらに含む、請求項1に記載のキット。
- 1以上のバイオマーカータンパク質が、ERRB2、GAPDH、GNAS、IL1B、KRAS、MUC-1、MUC-2、MUC-4、MUC-5AC、MUC-7、PGE2-R、およびPTGER2の群から選択される、請求項2に記載のキット。
- 参照mRNAを増幅するためのプライマーセットをさらに含む、請求項1に記載のキット。
- 参照mRNAが、RPLP0である、請求項4に記載のキット。
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