JP2019516407A - 肺腺癌のサブタイピングのための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月17日に出願された米国仮出願番号第62/337,591号、2016年5月17日に出願された米国仮出願番号第62/337,645号、2016年9月19日に出願された米国仮出願番号第62/396,587号、2016年11月11日に出願された米国仮出願番号第62/420,836号、および2016年11月23日に出願された米国仮出願番号第62/425,717号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々は、すべての目的のためにその全体が本明細書中に援用される。
本発明は、肺試料の腺癌サブタイプを判定するため、および特定のサブタイプの肺がんに苦しむ患者の処置に対する応答を予測するための方法に関する。
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれている。配列表を含むテキストファイルの名称は、GNCN_009_01WO_SeqList_ST25.txtである。テキストファイルは194KBであり、2017年5月16日に作成され、EFS−Webによって電子的に提出されている。
肺がんは、米国および世界的規模の両方において、がんによる死亡原因の第1位である。2005年にはおよそ172,000件の肺腫瘍が診断され、推定死亡件数は結腸、乳房、および前立腺の合計を超える163,000件であった。患者の少なくとも75%は局所進行性疾患を示す。高解像度CTなどの技術を使用してスクリーニングを改善するために多くの試みが行われてきたが、これらの方法は偽陽性結果をもたらすことが多く、通常はアウトカムを変化させない。したがって、早期に検出される小さな腫瘍でさえ、ステージI肺がんの術後5年生存率が47〜63パーセントと推定される患者に対しては多大な脅威となる。進行性疾患を有する患者の予後はより悪く、生存期間中央値は1年を優に下回る。概して、緩和療法は効果的であるが持続可能ではなく、全生存期間に対する影響の平均はおよそ3か月である。
概説
本発明は、肺がんを特定または診断するためのキット、組成物、および方法を提供する。すなわち、本方法は、肺がん、特に肺腺癌(AD)のサブセットを分子的に定義するために有用であり得る。本方法は、治療応答の予後診断能および予測能を有し得る肺がんの分類を提供する。疫学的目的で有用な用語であるが、「肺がん」は特定の疾患を指さない場合があり、むしろ、肺、気管支、および胸膜の腫瘍の異種集合を表す場合がある。実用的な目的では、肺がんは概して、小細胞肺がん(SCLC)および非小細胞肺がん(NSCLC)の2種の組織学的サブタイプに分けることができる。これらの主な腫瘍タイプは、異なる頻度で提示される場合があり、異なる解剖学的位置を有する場合があり、異なる転移偏向を有する場合があり、療法への応答が異なる場合があり、異なる細胞先駆体に由来する可能性が高い場合がある。
一実施形態では、本明細書において提供される方法および組成物は、腺癌の3種のサブタイプ:(1)終末呼吸単位(TRU)、旧称ブロンキオイド;(2)近位増殖性(PP)、旧称マグノイド;および(3)近位炎症性(PI)、旧称スクアモイドの区別を可能にし、当技術分野で公知の分子ADサブタイピング法よりも少ない遺伝子が必要とされる。
一実施形態では、本明細書において提供される方法および組成物は、一組のバイオマーカーの発現を解析することによって患者由来の試料(例えば、肺組織試料)のADサブタイプを判定するのに有用であり、一組のバイオマーカーは、肺ADサブタイプを分子的に分類するための当技術分野で公知の方法よりも少ない数のバイオマーカーを含む。一部の場合では、一組のバイオマーカーは、250、240、230、220、210、200、150、100、95、または90個未満のバイオマーカーである。一部の場合では、一組のバイオマーカーは、50個未満のバイオマーカーである。一部の場合では、一組のバイオマーカーは、表1に列挙される48種一組のバイオマーカーである。一部の場合では、一組のバイオマーカーは、表1に列挙されるバイオマーカーのサブセットである。本明細書において提供される方法および組成物において有用なバイオマーカーまたは分類指標遺伝子は、1つまたは複数のデータベースからの1つまたは複数の肺腺癌データセットから選択してよい。データベースは、公開データベースであってもよい。一実施形態では、肺腺癌サブタイプを検出または診断するための本明細書において提供される方法および組成物において有用な分類指標遺伝子(例えば、表1および表2に列挙される1つまたは複数の遺伝子)は、The Cancer Genome Atlas(TCGA)の肺腺癌RNAseqデータセットから選択された。一実施形態では、本明細書において提供される方法および組成物に有用な分類指標遺伝子、例えば表1のものは、対象から得られた試料のADサブタイプを判定するために発現プロファイルが使用され得る遺伝子の最小数を判定するために、分類指標遺伝子の大きなセットをin silicoベースのプロセスにかけることによって選択される。一部の場合では、分類指標遺伝子の大きなセットは、例えば、TCGAなどからの肺AD RNAseqデータセットであり得る。一部の場合では、分類指標遺伝子の大きなセットは、本明細書に記載される506遺伝子分類指標であってもよく、この506遺伝子分類指標は、至適基準サブタイプを定義する役割を果たし得る。本明細書において提供される、患者由来の試料の肺ADサブタイプを判定するための遺伝子カセットを選択するためのin silicoプロセスは、各サブタイプに対して負の相関を示す遺伝子および正の相関を示す遺伝子を同数選択するように改変された最近隣重心へのアレイ分類(CLaNC)アルゴリズムを標準的な506分類指標遺伝子に適用または使用することを含み得る。シグネチャーに含める遺伝子の最適な数(例えば、表1に示されるようにサブタイプ当たり16個)の判定に関し、このプロセスは、本明細書において提供されるTCGA肺腺癌データセットを使用した5分割交差検証を行って、図8に示されるような交差検証曲線を作成することをさらに含み得る。遺伝子分類指標の最終的なリストを得るために、この方法は、図9に示されるように、至適基準サブタイプ予測強度が最も低い試料の20%を全体から差し引いたTCGAデータセットに、最近隣重心へのアレイ分類(CLaNC)を適用するステップと、各サブタイプから同数を除去するステップとをさらに含み得る。
一実施形態では、がんを患う患者の疾患アウトカムまたは予後を判定するための方法が本明細書において提供される。一部の場合では、がんは肺がんである。疾患アウトカムまたは予後は、一定期間または間隔(例えば、0〜36か月または0〜60か月)にわたって全生存期間を検査することにより測定することができる。一実施形態では、生存期間は、サブタイプ(例えば、肺がんの場合、腺癌(TRU、PI、およびPP))の関数として解析される。無再発生存期間および全生存期間は、標準的なカプラン・マイヤープロットならびにCox比例ハザードモデリングを使用して査定することができる。
一実施形態では、患者の肺腺癌サブタイプが判定されたら、この患者は、血管新生阻害剤を用いた薬物療法のために選択される。
一実施形態では、患者から得られた試料のADのサブタイプを判定し、AD肺がんサブタイプに基づいて、患者が免疫療法に応答する可能性が高いかどうかを査定することによる、腺癌(AD)肺がん患者が免疫療法に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法が、本明細書において提供される。別の実施形態では、患者由来の試料のADサブタイプを判定し、ADサブタイプに基づいて、免疫療法のための患者を選択することによる、ADを患う患者を免疫療法のために選択する方法が、本明細書において提供される。患者から得られた試料のADサブタイプの判定は、当技術分野で公知の任意のADサブタイピング方法を使用して行うことができる。一実施形態では、患者から得られた試料はADであると過去に診断されており、本明細書において提供される方法が試料のADサブタイプを判定するために使用される。過去の診断は、組織学的解析に基づき得る。組織学的解析は、1名または複数名の病理学者によって行われてよい。一実施形態では、発現プロファイルを生成するためのバイオマーカーのセットもしくはパネルまたはそれらのサブセットの遺伝子発現解析によってADサブタイピングが行われる。遺伝子発現解析は、本明細書に記載される公的に利用可能な肺がんデータベースおよび/または本明細書において提供される表1から選択される1つまたは複数のバイオマーカーの存在、非存在、または発現レベルを判定するために、患者から得られた肺がん試料(例えば、肺がんAD試料)に行われ得る。ADサブタイプは、スクアモイド(近位炎症性)、ブロンコイド(終末呼吸単位)、およびマグノイド(近位増殖性)からなる群から選択され得る。免疫療法は、本明細書において提供される任意の免疫療法であってよい。一実施形態では、免疫療法は、1つまたは複数のチェックポイント阻害剤を投与することを含む。チェックポイント阻害剤は、本明細書において提供される任意のチェックポイント阻害剤、例えば、PD−1、PD−LI、またはCTLA4を標的とするチェックポイント阻害剤であり得る。
一実施形態では、本明細書において提供される方法および組成物は、対象から得られた肺がん試料(例えば腺癌の肺がん試料)中の少なくとも1種の核酸の検出を可能にする。少なくとも1種の核酸は、本明細書において提供される分類指標バイオマーカーであり得る。一実施形態では、本明細書において提供される方法および組成物を使用して検出される少なくとも1種の核酸は、表1から選択される。一実施形態では、対象から得られた肺がん試料中の核酸(例えば、分類指標バイオマーカー)を検出する方法は、本明細書において提供される方法のうちのいずれかを使用して少なくとも1種または複数のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。バイオマーカーは、表1から選択され得る。一部の場合では、複数のバイオマーカー核酸は、表1の少なくとも2種のバイオマーカー核酸、少なくとも8種のバイオマーカー核酸、少なくとも16種のバイオマーカー核酸、少なくとも24種のバイオマーカー核酸、少なくとも32種のバイオマーカー核酸、または48種すべてのバイオマーカー核酸を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。検出は、核酸レベルでなされてもよい。検出は、本明細書に開示される任意の増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイを使用することによりなされてもよい。
本発明の方法を実践するためのキットがさらに提供され得る。「キット」には、本発明のバイオマーカーの発現を特異的に検出するための少なくとも1種の試薬、例えば抗体、核酸プローブまたはプライマーなどを含む任意の製造品(例えば、パッケージまたは容器)が包含され得る。このキットは、本発明の方法を行うためのユニットとして宣伝されても、配布されても、または販売されてもよい。さらにこのキットは、キットおよびその使用のための方法を説明する添付文書を含んでいてもよい。
肺腺癌内因性サブタイプ間の免疫細胞活性化の差およびCD274(PD−L1)発現との変動のある相関。
序論
肺腺癌(AD)における遺伝子発現ベースのサブタイピングは、変動のある生物学的および臨床的特徴を有する異なるサブタイプにAD腫瘍を分類する。遺伝子発現ベースのサブタイピングは、肺ADの3種の異なる生物学的タイプである終末呼吸単位(TRU)、旧名ブロンキオイド、近位増殖性(PP)、旧名マグノイド、および近位炎症性(PI)、旧名スクアモイド(1、2)を一貫して特定した(図1参照)。ADサブタイプは、ゲノム変化、腫瘍ドライバー、予後、および種々の療法に対する可能性の高い応答における肝要な差を明示する(1〜2)。
過去に公開されているBindeaら(3)の免疫細胞遺伝子シグネチャー(合計24種)およびADサブタイピング遺伝子発現シグネチャー(1〜2)を使用し、ADサブタイプに関連する免疫細胞の特徴について、いくつかの公的に利用可能な肺ADデータセット(2、4、および5)、ならびに最近収集された1つの遺伝子発現データセット(図2参照)を検査した。このサブタイプによる免疫の差の精査では、各々異なる数の遺伝子を有し、適応または自然免疫細胞シグネチャーと分類されたBindeaら[3]の24種の免疫細胞遺伝子シグネチャー(表4A〜4B参照)を使用した。適応免疫細胞(AIC)シグネチャー(表4A)は、T細胞、セントラルメモリーT細胞(Tcm)、エフェクターメモリーT細胞(Tem)、Tヘルパー細胞(Th)、1型Tヘルパー細胞(Th1)、2型Tヘルパー細胞(Th2)、濾胞性ヘルパーT細胞(Tfh)、Tヘルパー17細胞(Th17)、制御性T細胞(Treg)、ガンマデルタT細胞(Tgd)、CD8 T細胞、細胞傷害性T細胞、B細胞を含み、自然免疫細胞(IIC)シグネチャー(表4B)は、ナチュラルキラー(NK)、NK CD56dim細胞、NK CD56bright細胞、樹状細胞(DC)、未成熟樹状細胞(iDC)、樹状細胞(pDC)、活性化樹状細胞(aDC)、マスト細胞、好酸球、マクロファージ、および好中球を含んだ。自然免疫細胞(IIC)および適応免疫細胞(AIC)の両方の遺伝子発現シグネチャーに加えて、13遺伝子IFNシグネチャー(IFN;表6)、13遺伝子MHCクラスIIシグネチャースコア(Forero[6];表7)、ならびに表5の単一遺伝子免疫バイオマーカー(CTLA4、PDCD1、CD274(PD−L1)、およびPDCDLG2(PD−L2))を3種のADサブタイプ(TRU、PP、およびPI)において検査した。
免疫細胞遺伝子シグネチャーのヒートマップ解析および教師なし階層的クラスタリングにより、ADの内因性サブタイプが分離された(図3および4参照)。免疫細胞遺伝子シグネチャー(AICおよびIICの両方)ならびに個々の免疫遺伝子マーカーの検査により、ADサブタイプ間の明らかな差が明らかになった(図3参照)。ADにおける免疫発現は、検査したほとんどの細胞型で、PPサブタイプにおいて一貫して低かった。ほとんどのT細胞における発現はTRUおよびPIで同様であったが、一部の自然免疫細胞(樹状細胞、NK CD56bright、マスト細胞、好酸球)およびいくつかの適応免疫細胞(B細胞、TFH、Tcm、Th17、CD8 T細胞)の発現はTRUサブタイプにおいてより高く、一方でPIサブタイプはより高いTh1およびTh2、Treg、細胞傷害性T細胞、ならびにNKCD56dim細胞の発現を示したことにより、TRUとPIとで区別可能であった(ADサブタイプによるすべての免疫細胞およびマーカーのボックスプロットは図18で確認することができる)。免疫療法の標的であるCTLA4およびCD274(PD−L1)は、複数のデータセット間でPIサブタイプにおいて一貫して高い発現を明示した(図18の補足的なボックスプロット)。PP腫瘍では、適応免疫細胞および自然免疫細胞の両方の発現、ならびに免疫療法標的の発現が、他のADと比べて抑制された(図18)。
肺AD遺伝子発現サブタイプはそれらの免疫ランドスケープにおいて異なる。内因性の生物学的ADサブタイプは免疫細胞活性化における肝要な差を明らかにし、これはCD274発現と常に相関するとは限らず、生存期間との変動のある関連性を明示した。AD PPサブタイプは最小限の免疫浸潤(抑制された免疫細胞発現)を示し、immunoRXに対する応答の低減が示唆された。AD PIサブタイプは、生存期間の改善と関連する免疫特徴の発現を示した。さらに、非サイレント突然変異量は、サブタイプをまたいだ免疫細胞発現との相関を示さなかったが、MHCクラスII遺伝子発現は高い相関を示した。免疫およびMHC II遺伝子発現の増大は、TRUおよびPIサブタイプのADにおける生存期間の改善と関連していた。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれている。
肺腺癌サブタイピングシグネチャーの開発および検証
背景
いくつかのゲノム研究により、遺伝子発現、突然変異スペクトル、およびコピー数変化を含むゲノムプロファイルが異なり得る3種の異なる内因性肺腺癌サブタイプが明示された[1〜3]。この3種の生物学的ADサブタイプ、TRU、PP、およびPIは、それらのゲノム特徴が異なるのみならず、潜在的に重要な臨床的特徴の差も明示する[1〜4]。ADの遺伝子発現サブタイプは、腫瘍分化度の有意差、遠隔再発の尤度、ステージ特異的生存期間、根底にある腫瘍ドライバーおよび炎症応答を明示し得[1〜4]、標準的な形態学ベースの技術(顕微鏡法および免疫組織化学的検査)では容易に弁別可能でない場合がある。化学療法[2]、ペメトレキセド[5]、および/またはEGFR阻害剤療法に対する応答に差がある可能性も示唆されている[2]。終末呼吸単位(TRU)サブタイプにおいてはEGFR過剰発現のエンリッチメントが明示された[2、3]。LKB1/STK11欠失と組み合わさったKRAS突然変異の頻度上昇は、近位増殖性(PP)サブタイプにおいてより可能性が高い[2、3]。TP53突然変異および免疫遺伝子の活性化は近位炎症性(PI)サブタイプの特質である[2〜4]。予備データは、TRUサブタイプにおいてEGFR阻害剤に対する応答が向上する可能性、PPサブタイプにおいて化学療法に対する応答が向上する可能性、TRUサブタイプにおいてペメトレキセドへの応答が向上する可能性、およびPIサブタイプにおける免疫療法への応答の可能性を明示し得る[2〜6]。新たに得られたデータは、遺伝子発現サブタイプによるAD分類により、薬物標的突然変異試験を補完し、肺がん患者管理のための情報を与える有益な情報が提供され得ることを示唆する。
肺腺癌(AD)サブタイピングは主に、新鮮な冷凍肺腫瘍からのRNAの抽出に続いて500個を超える遺伝子の定量的遺伝子発現を使用した最近隣重心予測因子の適用を含む研究プロトコールに制限されている。腺癌サブタイピングによる予後および予測的な利益の証拠があるにもかかわらず、新鮮冷凍組織の必要性や、>500個の遺伝子の遺伝子発現の要件は、複雑な生物情報学解析と相まって、薬物開発および/または診療所におけるADサブタイピングの応用を妨げてきた。この研究の目標は、腺癌の3種のサブタイプ(終末呼吸単位(TRU);旧称ブロンキオイド、近位増殖性(PP);旧称マグノイド、および近位炎症性(PI);旧称スクアモイド)を区別するためのロバストで効率的な(より少ない遺伝子を必要とする)遺伝子シグネチャーを開発することであった。新しい効率的な遺伝子シグネチャーは、新鮮冷凍またはFFPE腫瘍試料からADを高信頼性でサブタイピングするのに役立ち得るため、利用可能な定量的RNAプラットフォーム(qRT−PCR、RNAseq、AffymetrixまたはAgilentアレイ)のうち任意のものを使用した診断用途および/または薬物開発に適している。腺癌のサブタイプを区別するための48遺伝子シグネチャーの開発は、本明細書の方法において記載したように行った。
トレーニングのための515の肺腺癌のThe Cancer Genome Atlas(TCGA)RNAseqデータセットと、至適基準サブタイプを定義するための506遺伝子分類指標とを使用して、いくつかの独立した試験セットに適用したときに低い誤分類率を維持する48遺伝子シグネチャーを開発した。標準的な506分類指標遺伝子から開始し、各サブタイプについて負の相関を示す遺伝子および正の相関を示す遺伝子を同数選択するように改変された最近隣重心へのアレイ分類(CLaNC)[7]アルゴリズムを使用した。TCGA肺腺癌データセットを使用して行った5分割交差検証曲線(図8参照)に基づいて、シグネチャーに含める遺伝子の最適な数(サブタイプ当たり16個)を選択した。予測因子のトレーニングのためのプロトタイプ試料の選択を図9に示す。ここでは、48種の遺伝子の最終的なリストを得るために、至適基準サブタイプ予測強度が最も低い試料の20%を全体から差し引いたTCGAデータセットにCLaNCを適用し、各サブタイプから同数を除去した(図9)。次いで、いくつかの新鮮冷凍された公的に利用可能なアレイおよびRNAseqデータセット[2、8、9]において48遺伝子シグネチャーを試験し、この結果を、過去に公開されている506遺伝子シグネチャー[2]により定義される至適基準サブタイプコールと比較した。次いで、FFPE腺癌試料のアーカイブから新たに収集されたRNAseqデータセットにおいて48遺伝子シグネチャー(表1)の最終検証を行って、FFPE試料における同等の性能を確かめた。
この研究において開発した48遺伝子シグネチャー遺伝子リストは表2に示されており、各ADサブタイプに関する48遺伝子シグネチャー遺伝子リストのT統計量は表1で確認することができる。各ADサブタイプ(ブロンキオイド、マグノイド、スクアモイド)について選択された16種の遺伝子の遺伝子発現中央値を、それぞれ図10、11、および12に示す。図13には、いくつかの異なる試験データセットにおける、48遺伝子シグネチャーを使用したサブタイプコールと、公開されている506遺伝子シグネチャーサブタイプコールとの一致率を示す。新たに開発された48遺伝子シグネチャーは、新たに収集されたFFPEデータセットにおいては0.84、そして他の3種の新鮮冷凍試験データセットにおいては0.79〜0.92の範囲の一致率を明示した。以下は、試験データセット、RNAプラットフォームのタイプ、および使用した腺癌試料の数の要旨である。
ADサブタイピングのための効率的な48遺伝子シグネチャーの開発および検証について記載した。結果として得られた48遺伝子シグネチャーは、いくつかの独立した試験セットに適用したとき、低い誤分類率を維持する。したがって、この新しいシグネチャーは、新鮮冷凍またはFFPE腫瘍試料からADを高信頼性でサブタイピングし、RNAseqおよびアレイを含む様々なプラットフォームから生成された遺伝子発現データを使用して高信頼性で機能することができる。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれている。
実施例2の肺腺癌サブタイピング48遺伝子シグネチャーを使用して判定された肺腺癌内因性サブタイプ間の免疫細胞活性化の差。
方法
過去に公開されているBindeaら(3)の免疫細胞遺伝子シグネチャー(合計24種)および実施例2に記載したADのサブタイピングのための肺ADサブタイピング遺伝子シグネチャーを使用し、実施例2に記載した肺AD遺伝子シグネチャーを使用して判定されたADサブタイプに関連する免疫細胞の特徴について、いくつかの公的に利用可能な肺ADデータセット(1〜2、4〜5;図2参照)を検査した。自然免疫細胞(IIC)および適応免疫細胞(AIC)の両方の遺伝子発現シグネチャー、13遺伝子IFNシグネチャー(IFN)、ならびに単一遺伝子免疫バイオマーカー(CTLA4、PDCD1、およびCD274(PD−L1)、PDCDLG2(PD−L2))を3種のADサブタイプ(TRU、PP、およびPI)において検査した。線形回帰を使用し、腫瘍サブタイプおよびCD274発現との免疫細胞シグネチャーの関連性を評価した。免疫シグネチャーの階層的クラスタリングおよびペアワイズのシグネチャーの相関も解析した。各データセットにおいて異なるベースラインハザードを可能にする層別cox比例ハザードモデルを用い、ステージI〜III試料の生存期間とシグネチャーの関連性を評価した。
TCGA ADデータセットおよび実施例2の48遺伝子ADサブタイピングシグネチャーを使用すると、免疫細胞遺伝子シグネチャーのヒートマップ解析および教師なし階層的クラスタリングにより、実施例1で観察されたものと同様の様式でADの内因性サブタイプが分離された(図3および図14参照)。さらに、免疫細胞シグネチャー遺伝子発現パターンは、実施例1で観察されたものと同様(図5参照)、複数のAD(図15参照)データセット間で一貫していた。適応免疫細胞シグネチャーとCD274(PD−L1)発現の関連性強度をADサブタイプと比較した。図16に示されるように(実施例1の図6と同様)、ADサブタイプに関する関連強度(調整済み決定係数)はまちまちであり、CD274関連性は一部の細胞(B細胞、T細胞、Th1、Treg、細胞傷害性細胞、Tヘルパー、Tem、Tgd)で高い一方、ADサブタイプ関連性は他の細胞(TFH、Th2、CD8、Th17、およびTcm)に関して高いことが示された。実施例1のように、免疫活性化はPIサブタイプのADにおいて最も顕著であり、一方でPPサブタイプのADはより低い免疫活性化を明示し、ADサブタイプおよびCD274発現は同様にAIC発現の予測能を有した(図6および図16参照)。
実施例2に記載したADサブタイピングのための48遺伝子シグネチャーは、肺ADサブタイプの免疫ランドスケープがどのように異なるかを示すという点で、実施例1で使用したADサブタイピング遺伝子シグネチャーと同様の結果を示す。実施例1のADサブタイピング遺伝子シグネチャーと一致して、この実施例で使用したADサブタイピング遺伝子シグネチャーは、肺AD遺伝子発現サブタイプが免疫ランドスケープにおいて異なることを示す。内因性の生物学的ADサブタイプは免疫細胞活性化における肝要な差を明らかにし、これはCD274発現と常に相関するとは限らず、生存期間との変動のある関連性を明示した。AD PPサブタイプは最小限の免疫浸潤を示し、immunoRXに対する応答の低減が示唆された。AD PIサブタイプは、生存期間の改善と関連する免疫特徴の発現を示した。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれている。
肺腺癌の発現サブタイプは異なる免疫ランドスケープおよび独特の体細胞遺伝学的特徴を明らかにし、複数の薬物標的に対する差次的な応答を示唆する
導入:肺腺癌(AD)における遺伝子発現ベースのサブタイピングは、変動のあるアウトカムおよび療法への応答の可能性を有する異なるサブタイプにAD腫瘍を分類する。遺伝子発現ベースのサブタイピングは、肺ADの3種の異なる生物学的タイプである終末呼吸単位(TRU)、旧名ブロンキオイド、近位増殖性(PP)、旧名マグノイド、および近位炎症性(PI)、旧名スクアモイド(1、2)を一貫して特定した(図1参照)。ADサブタイプは、ゲノム変化、腫瘍ドライバー、予後、および種々の療法に対する可能性の高い応答における肝要な差を明示する(1〜2)。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれている。
肺腺癌の発現サブタイプは異なる免疫ランドスケープおよび独特の体細胞遺伝学的特徴を明らかにし、複数の薬物標的に対する差次的な応答を示唆する
導入:ちょうど実施例4のように、この実施例の目的は、過去に定義された腺癌(AD)の遺伝子発現サブタイプ間での臨床的に重要な遺伝子の差次的発現を査定することであった。実施例1に記載したTCGA肺がん遺伝子発現データセット(AD n=515)2を使用してADおよび遺伝子発現ベースのサブタイピングを行った実施例4とは対照的に、この実施例における遺伝子発現ベースのADサブタイピングは、実施例2に記載した48遺伝子セットを使用して行った。さらに、臨床的に重要な遺伝子は、治療管理に影響するゲノム変化の特定および/または標的薬物臨床治験への適格性の判定のために腫瘍学患者の管理に使用される臨床的固形腫瘍突然変異配列決定パネルを構成した322種の遺伝子(表8参照)であった。ちょうど実施例4のように、11遺伝子増殖シグネチャー(表9参照)を使用してADサブタイプ間の腫瘍増殖の差も査定した。
以下の参考文献は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み込まれている。
Claims (107)
- 患者から得られた肺組織試料の腺癌(AD)サブタイプを判定するための方法であって、前記方法が、表1の少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現レベルを検出するステップを含み、前記分類指標バイオマーカーの前記発現レベルの前記検出が、終末呼吸単位(TRU)、近位増殖性(PP)、または近位炎症性(PI)ADサブタイプを特異的に特定する、方法。
- 表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの前記検出された発現レベルを、少なくとも1種のサンプルトレーニングセットにおける表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現と比較するステップであって、前記少なくとも1種のサンプルトレーニングセットが、参照AD TRU試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照AD PP試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照AD PI試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、またはそれらの組合せを含む、ステップと、前記比較するステップの結果に基づいて前記試料をTRU、PP、またはPIサブタイプに分類するステップとをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記比較するステップが、前記試料から得られた前記発現データと、前記少なくとも1種のトレーニングセットからの前記発現データとの間の相関を判定することを含む、統計的アルゴリズムを適用することと、前記統計的アルゴリズムの結果に基づいて前記試料をTRU、PP、またはPIサブタイプに分類することとを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記分類指標バイオマーカーの前記発現レベルが、核酸レベルで検出される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記核酸レベルがRNAまたはcDNAである、請求項4に記載の方法。
- 前記発現レベルを検出するステップが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)、RNAseq、マイクロアレイ、遺伝子チップ、nCounter遺伝子発現アッセイ、遺伝子発現連続解析(SAGE)、遺伝子発現高速解析(RAGE)、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、または任意の他の均等な遺伝子発現検出技術を行うことを含む、請求項4または5に記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項6に記載の方法。
- 前記発現レベルの前記検出が、表1の少なくとも1種の分類指標バイオマーカーに特異的な少なくとも一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーが、複数の分類指標バイオマーカーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の分類指標バイオマーカーが、表1の少なくとも2種の分類指標バイオマーカー、少なくとも8種の分類指標バイオマーカー、少なくとも16種の分類指標バイオマーカー、少なくとも24種の分類指標バイオマーカー、少なくとも32種の分類指標バイオマーカー、少なくとも40種の分類指標バイオマーカー、または少なくとも48種の分類指標バイオマーカーを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーが、表1の分類指標バイオマーカーのすべてを含む、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 肺がん細胞において特異的な発現パターンを有する分類指標バイオマーカーをコードする少なくとも1種の核酸分子の発現レベルを検出するステップを含む、患者から得られた肺組織試料の腺癌(AD)サブタイプを判定するための方法であって、前記分類指標バイオマーカーが、表1に記載されている分類指標遺伝子からなる群から選択され、前記方法が、(a)患者由来の肺組織試料から核酸物質を単離するステップと、(b)前記核酸物質を、前記分類指標バイオマーカーの核酸分子の一部分に対して実質的に相補的であるオリゴヌクレオチドと混合するステップと、(c)前記分類指標バイオマーカーの発現を検出するステップとを含む方法。
- 表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの前記検出された発現レベルを、少なくとも1種のサンプルトレーニングセットにおける表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現と比較するステップであって、前記少なくとも1種のサンプルトレーニングセットが、参照AD TRU試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照AD PP試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照AD PI試料からの表1の前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーの発現データ、またはそれらの組合せを含む、ステップと、前記比較するステップの結果に基づいて前記試料をTRU、PP、またはPIサブタイプに分類するステップとをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 前記比較するステップが、前記試料から得られた前記発現データと、前記少なくとも1種のトレーニングセットからの前記発現データとの間の相関を判定することを含む、統計的アルゴリズムを適用することと、前記統計的アルゴリズムの結果に基づいて前記試料をTRU、PP、またはPIサブタイプに分類することとを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記発現レベルを検出する前記ステップが、qRT−PCRまたは任意のハイブリダイゼーションベースの遺伝子アッセイを行うことを含む、請求項14から16のいずれかに記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項17に記載の方法。
- 前記発現レベルの前記検出が、表1の少なくとも1種の分類指標バイオマーカーに特異的な少なくとも一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記分類指標バイオマーカーの前記検出された発現レベルに基づいて、肺腺癌(AD)のサブタイプを処置するための療法に対する応答を予測するステップをさらに含む、請求項14から19のいずれかに記載の方法。
- 前記療法が、化学療法、血管新生阻害剤、および/または免疫療法である、請求項20に記載の方法。
- 肺ADの前記サブタイプがTRUであり、前記療法が化学療法または血管新生阻害剤である、請求項21に記載の方法。
- 肺ADの前記サブタイプがPPであり、前記療法が化学療法である、請求項21に記載の方法。
- 肺ADの前記サブタイプがPIであり、前記療法が免疫療法である、請求項21に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、請求項14から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項25に記載の方法。
- 分類指標バイオマーカーをコードする前記少なくとも1種の核酸分子が、複数の分類指標バイオマーカーをコードする複数の核酸分子を含む、請求項14から26のいずれかに記載の方法。
- 前記複数の分類指標バイオマーカーが、表1の少なくとも2種の分類指標バイオマーカー、少なくとも5種の分類指標バイオマーカー、少なくとも10種の分類指標バイオマーカー、少なくとも20種の分類指標バイオマーカー、または少なくとも30種の分類指標バイオマーカーを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の分類指標バイオマーカーが、表1の分類指標バイオマーカーのすべてを含む、請求項14から26のいずれかに記載の方法。
- 患者から得られた肺組織試料中のバイオマーカーを検出する方法であって、増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイを使用して、表1から選択される複数のバイオマーカー核酸の発現レベルを測定するステップを含む方法。
- 前記肺組織試料が腺癌であると過去に診断された、請求項30に記載の方法。
- 前記過去の診断が組織学的検査によるものであった、請求項31に記載の方法。
- 前記配列決定アッセイが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)、RNAseq、マイクロアレイ、遺伝子チップ、nCounter遺伝子発現アッセイ、遺伝子発現連続解析(SAGE)、遺伝子発現高速解析(RAGE)、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、または任意の他の均等な遺伝子発現検出技術を行うことを含む、請求項30から32のいずれかに記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項33に記載の方法。
- 前記発現レベルの前記検出が、表1から選択される前記複数のバイオマーカー核酸の各々あたり少なくとも一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用することを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、請求項30から35のいずれかに記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項36に記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の少なくとも2種のバイオマーカー核酸、少なくとも10種のバイオマーカー核酸、少なくとも20種のバイオマーカー核酸、少なくとも30種のバイオマーカー核酸、少なくとも40種のバイオマーカー核酸、少なくとも50種のバイオマーカー核酸、少なくとも60種のバイオマーカー核酸、または少なくとも70種のバイオマーカー核酸を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項30から37のいずれかに記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の分類指標バイオマーカー核酸のすべてを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項30から37のいずれかに記載の方法。
- 患者から得られた肺組織試料中のバイオマーカーを検出する方法であって、増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイを使用して、表1から選択される複数のバイオマーカー核酸の発現レベルを測定するステップから本質的になる方法。
- 前記肺組織試料が腺癌であると過去に診断された、請求項40に記載の方法。
- 前記過去の診断が組織学的検査によるものであった、請求項41に記載の方法。
- 前記配列決定アッセイが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)、RNAseq、マイクロアレイ、遺伝子チップ、nCounter遺伝子発現アッセイ、遺伝子発現連続解析(SAGE)、遺伝子発現高速解析(RAGE)、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、または任意の他の均等な遺伝子発現検出技術を行うことを含む、請求項40から42のいずれかに記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項43に記載の方法。
- 前記発現レベルの前記検出が、表1から選択される前記複数のバイオマーカー核酸の各々あたり少なくとも一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用することを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、請求項40から45のいずれかに記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項46に記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の少なくとも2種のバイオマーカー核酸、少なくとも10種のバイオマーカー核酸、少なくとも20種のバイオマーカー核酸、少なくとも30種のバイオマーカー核酸、少なくとも40種のバイオマーカー核酸、少なくとも50種のバイオマーカー核酸、少なくとも60種のバイオマーカー核酸、または少なくとも70種のバイオマーカー核酸を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項40から47のいずれかに記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の分類指標バイオマーカー核酸のすべてを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項40から47のいずれかに記載の方法。
- 患者から得られた肺組織試料中のバイオマーカーを検出する方法であって、増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイを使用して、表1から選択される複数のバイオマーカー核酸の発現レベルを測定するステップからなる方法。
- 前記肺組織試料が腺癌であると過去に診断された、請求項50に記載の方法。
- 前記過去の診断が組織学的検査によるものであった、請求項51に記載の方法。
- 前記配列決定アッセイが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)、RNAseq、マイクロアレイ、遺伝子チップ、nCounter遺伝子発現アッセイ、遺伝子発現連続解析(SAGE)、遺伝子発現高速解析(RAGE)、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、または任意の他の均等な遺伝子発現検出技術を行うことを含む、請求項50から52のいずれかに記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項53に記載の方法。
- 前記発現レベルの前記検出が、表1から選択される前記複数のバイオマーカー核酸の各々あたり少なくとも一対のオリゴヌクレオチドプライマーを使用することを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、請求項50から55のいずれかに記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項56に記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の少なくとも2種のバイオマーカー核酸、少なくとも10種のバイオマーカー核酸、少なくとも20種のバイオマーカー核酸、少なくとも30種のバイオマーカー核酸、少なくとも40種のバイオマーカー核酸、少なくとも50種のバイオマーカー核酸、少なくとも60種のバイオマーカー核酸、または少なくとも70種のバイオマーカー核酸を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項50から57のいずれかに記載の方法。
- 前記複数のバイオマーカー核酸が、表1の分類指標バイオマーカー核酸のすべてを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項50から57のいずれかに記載の方法。
- 腺癌患者が免疫療法に応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、
前記患者由来の肺組織試料の腺癌サブタイプを判定するステップであって、前記腺癌サブタイプが、スクアモイド(近位炎症性)、ブロンコイド(終末呼吸単位)、およびマグノイド(近位増殖性)からなる群から選択される、ステップと、
前記サブタイプに基づいて、前記患者が免疫療法に応答する可能性が高いかどうかを査定するステップと
を含む方法。 - 免疫療法のための腺癌患者を選択するための方法であって、前記患者由来の肺組織試料の腺癌サブタイプを判定するステップと、前記サブタイプに基づいて、免疫療法のための前記患者を選択するステップとを含む方法。
- 前記免疫療法がチェックポイント阻害剤療法を含む、請求項60または61に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がPD−1またはPD−L1を標的とする、請求項62に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がCTLA−4を標的とする、請求項62に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはそれらの抗原断片結合性断片である、請求項63に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブまたはその抗原結合性断片である、請求項64に記載の方法。
- 前記患者が腺癌を有することが試料の組織学的解析により初めに判定される、請求項60から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者の腺癌分子サブタイプが、スクアモイド(近位炎症性)、ブロンコイド(終末呼吸単位)、またはマグノイド(近位増殖性)から選択され、前記患者から得られた試料の組織学的解析によって判定される、請求項60から67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、または前記患者から得られた体液である、請求項67から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項69に記載の方法。
- 前記腺癌サブタイプを判定する前記ステップが、複数の分類指標バイオマーカーの発現レベルを判定することを含む、請求項60から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数の分類指標バイオマーカーの前記発現レベルを判定することが、RNA配列決定、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、またはハイブリダイゼーションベースの解析を行うことにより核酸レベルでなされる、請求項71に記載の方法。
- 前記腺癌サブタイプを判定するための前記複数の分類指標バイオマーカーが、公的に利用可能な肺腺癌データセットから選択される、請求項71または72に記載の方法。
- 前記公的に利用可能な肺腺癌データセットが、TCGA肺AD RNAseqデータセットである、請求項73に記載の方法。
- 前記腺癌サブタイプを判定するための前記複数の分類指標バイオマーカーが、表1から選択される、請求項72に記載の方法。
- 前記RT−PCRが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)である、請求項75に記載の方法。
- 前記RT−PCRが、表1の前記複数の分類指標バイオマーカーに特異的なプライマーを用いて行われる、請求項76に記載の方法。
- 表1の前記複数の分類指標バイオマーカーの前記検出された発現レベルを、少なくとも1種のサンプルトレーニングセットにおける表1の前記複数の分類指標バイオマーカーの発現と比較するステップであって、前記少なくとも1種のサンプルトレーニングセットが、参照腺癌TRU試料からの表1の前記複数の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照腺癌PP試料からの表1の前記複数の分類指標バイオマーカーの発現データ、参照腺癌PI試料からの表1の前記複数の分類指標バイオマーカーの発現データ、またはそれらの組合せを含む、ステップと、前記比較するステップの結果に基づいて第1の試料をTRU、PP、またはPIに分類するステップとをさらに含む、請求項71から77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記比較するステップが、前記試料から得られた前記発現データと、前記少なくとも1種のトレーニングセットからの前記発現データとの間の相関を判定することを含む、統計的アルゴリズムを適用することと、前記統計的アルゴリズムの結果に基づいて前記試料をTRU、PP、またはPIサブタイプに分類することとを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記複数の分類指標バイオマーカーが、表1に記載されている分類指標バイオマーカーの各々を含む、請求項71から79のいずれかに記載の方法。
- 対象において肺がんを処置する方法であって、
前記対象から得られた肺がん試料中の少なくとも1種のバイオマーカー核酸の発現レベルを測定するステップであって、前記少なくとも1種のバイオマーカー核酸が、表1に列挙される一組のバイオマーカーから選択され、前記少なくとも1種のバイオマーカーの存在、非存在、および/またはレベルが、前記肺がんのサブタイプを示す、ステップと、
前記肺がんの前記サブタイプに基づいて免疫療法剤を投与するステップと
を含む、方法。 - 前記肺がん試料が、腺癌の肺がん試料である、請求項81に記載の方法。
- 前記一組のバイオマーカーから選択される前記少なくとも1種のバイオマーカー核酸が、表1の少なくとも2種のバイオマーカー核酸、少なくとも8種のバイオマーカー核酸、少なくとも16種のバイオマーカー核酸、少なくとも32種のバイオマーカー核酸、または48種のバイオマーカー核酸すべてを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる、請求項82に記載の方法。
- 前記肺組織試料が腺癌であると過去に診断された、請求項81から83のいずれかに記載の方法。
- 前記過去の診断が組織学的検査によるものであった、請求項84に記載の方法。
- さらなる一組のバイオマーカーからの少なくとも1種のバイオマーカーの発現を測定するステップをさらに含む、請求項81から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記さらなる一組のバイオマーカーが、自然免疫細胞(IIC)、適応免疫細胞(AIC)、1つもしくは複数の個々の免疫バイオマーカー、1つもしくは複数のインターフェロン(IFN)遺伝子、1つもしくは複数の主要組織適合遺伝子複合体、クラスII(MHCII)遺伝子、またはそれらの組合せの遺伝子発現シグネチャーを含む、請求項86に記載の方法。
- 前記さらなる一組のバイオマーカーが、表4A、4B、5、6、7、またはそれらの組合せから選択される遺伝子を含む、請求項87に記載の方法。
- AICの前記遺伝子発現シグネチャーが、表4Aから選択される、請求項87に記載の方法。
- IICの前記遺伝子発現シグネチャーが、表4Bから選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の個々の免疫バイオマーカーが、表5から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のIFN遺伝子が、表6から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記1つまたは複数のMHCII遺伝子が、表7から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記発現レベルを測定する前記ステップが、増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイを使用して遂行される、請求項81から93のいずれかに記載の方法。
- 前記増幅、ハイブリダイゼーション、および/または配列決定アッセイが、定量的リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)、RNAseq、マイクロアレイ、遺伝子チップ、nCounter遺伝子発現アッセイ、遺伝子発現連続解析(SAGE)、遺伝子発現高速解析(RAGE)、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロッティング、または任意の他の均等な遺伝子発現検出技術を行うことを含む、請求項94に記載の方法。
- 前記発現レベルが、qRT−PCRを行うことにより検出される、請求項95に記載の方法。
- 前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)肺組織試料、新鮮なもしくは冷凍組織試料、エキソソーム、洗浄液、細胞ペレット、または前記患者から得られた体液である、請求項81から96のいずれかに記載の方法。
- 前記体液が、血液もしくはその画分、尿、唾液、または喀痰である、請求項97に記載の方法。
- 前記対象の腺癌サブタイプが、スクアモイド(近位炎症性)、ブロンコイド(終末呼吸単位)、またはマグノイド(近位増殖性)から選択される、請求項81から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんサブタイプが近位炎症性であり、前記免疫療法剤がチェックポイント阻害剤を含む、請求項99に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がPD−1またはPD−L1を標的とする、請求項100に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤がCTLA−4を標的とする、請求項100に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、またはそれらの抗原断片結合性断片である、請求項101に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブまたはその抗原結合性断片である、請求項102に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバイオマーカー核酸が、複数のバイオマーカー核酸であり、前記複数のバイオマーカー核酸が、公的に利用可能な肺腺癌データセットからの1つまたは複数のバイオマーカー核酸と組み合わせた、表1に列挙される少なくとも1種のバイオマーカー核酸を含み、前記複数のバイオマーカー核酸の存在、非存在、および/またはレベルが、前記肺がんのサブタイプを示す、請求項81に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のバイオマーカー核酸が、複数のバイオマーカー核酸であり、前記複数のバイオマーカー核酸が、公的に利用可能な肺腺癌データセットからの1つまたは複数のバイオマーカー核酸と組み合わせた、表1に列挙される前記バイオマーカー核酸のすべてを含み、前記複数のバイオマーカー核酸の存在、非存在、および/またはレベルが、前記肺がんのサブタイプを示す、請求項81に記載の方法。
- 前記公的に利用可能な肺腺癌データセットが、TCGA肺AD RNAseqデータセットである、請求項105または106に記載の方法。
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