JP7194115B2 - 新規なデプシペプチドおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2017年4月4日に出願された米国仮出願第62/481,412号に対する優先権の利益を主張する。前記出願の内容全体が、参照によって本明細書に援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された補助金番号第R43AI1136137-03号および第R44AI091224-03号のもとの政府援助により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
近年の医薬品の大きな業績として、疾患を引き起こす微生物に対する抗菌剤の開発およびその使用の成功が挙げられる。抗菌剤は、多くの生命を救い、多くの疾患および感染症の合併症を低減してきた。しかし、現在利用可能な抗菌剤は、かつてほどは有効でなくなっている。
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R1’、R2’、R3’、R4’、R5’およびR6’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NRbRb’、-CORc、-COORd、-CONReRe’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、ReおよびRe’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Xは、-O-、-S-または-N-であり、
nは、1~5の整数である]
を提供する。いくつかの実施形態では、nは、2~4の整数である。
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NRbRb’、-CORc、-COORd、-CONReRe’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Rb、Rb’、Rc、Rd、Re、Re’、RfおよびRf’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Xは、-O-、-S-または-N-である]
である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
単離された式(I)の化合物
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R 1’ 、R 2’ 、R 3’ 、R 4’ 、R 5’ およびR 6’ は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NR b R b’ 、-COR c 、-COOR d 、-CONR e R e’ およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各R a 、R a’ 、R b 、R b’ 、R c 、R d 、R e およびR e’ は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
nは、1~5の整数である]。
(項目2)
nが、2~4の整数である、項目1に記載の単離された化合物。
(項目3)
式(II)の化合物
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NR b R b’ 、-COR c 、-COOR d 、-CONR e R e’ およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各R b 、R b’ 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f およびR f’ は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択される]
である、項目1に記載の単離された化合物。
(項目4)
R 1 が、ベンジルである、項目3に記載の単離された化合物。
(項目5)
R a およびR a’ が両方とも、水素である、項目4に記載の単離された化合物。
(項目6)
R 2 が、置換または非置換アルキルである、項目3から5のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目7)
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、項目6に記載の単離された化合物。
(項目8)
R 3 が、置換または非置換アルキルである、項目3から7のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目9)
前記置換または非置換アルキルが、アミノ基で置換されているブチルである、項目8に記載の単離された化合物。
(項目10)
R 4 が、置換または非置換アルキルである、項目3から9のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目11)
前記置換または非置換アルキルが、ヒドロキシル基で置換されているメチルである、項目10に記載の単離された化合物。
(項目12)
R 5 が、-CONR e R e’ である、項目3から11のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目13)
R e およびR e’ が両方とも、水素である、項目12に記載の単離された化合物。
(項目14)
R 6 が、置換または非置換アルキルである、項目3から13のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目15)
前記置換または非置換アルキルが、メチルである、項目14に記載の単離された化合物。
(項目16)
R 7 が、置換または非置換アルキルである、項目3から15のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目17)
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、項目16に記載の単離された化合物。
(項目18)
R 8 が、置換または非置換アルキルである、項目3から17のいずれか一項に記載の単離された化合物。
(項目19)
前記置換または非置換アルキルが、イソブチルである、項目18に記載の単離された化合物。
(項目20)
式(III)の化合物である、項目1から19のいずれか一項に記載の単離された化合物。
以下の化合物からなる群から選択される、項目1に記載の単離された化合物。
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物を含む培養培地。
(項目23)
ベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞をさらに含む、項目22に記載の培養培地。
(項目24)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物を含む細菌ライセート。
(項目25)
ベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞から生成される、項目24に記載の細菌ライセート。
(項目26)
前記細菌細胞が、培養細菌細胞である、項目25に記載の細菌ライセート。
(項目27)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
(項目28)
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫薬、抗悪性腫瘍剤、免疫調節剤、高コレステロール血症治療剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む、項目27に記載の医薬組成物。
(項目29)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化性供給源を含む培養培地中でベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞を培養し、それによって前記化合物を生成するステップを含む方法。
(項目30)
前記化合物を単離するステップをさらに含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
項目29または30に記載の方法に従って調製された、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1から21のいずれか一項に記載の化合物を投与し、それによって前記被験体の前記障害を処置するステップを含む方法。
(項目33)
前記被験体が、動物および植物からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記動物が、哺乳動物である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記哺乳動物が、ヒトまたは家畜である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、項目32から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記病原体が、細菌である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記細菌が、グラム陽性菌である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記グラム陽性菌が、Streptococcus、Staphylococcus、Enterococcus、Corynebacteria、Listeria、Bacillus、Erysipelothrix、Mycobacterium、Clostridium、およびActinomycetalesからなる群から選択される属に属する、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記グラム陽性菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌(Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む)、グリコペプチド中程度感受性Staphylococcus aureus(GISA)、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sangius、Streptococcus anginosus、Streptococcus intermedius、Streptococcus constellatusおよびStreptococci群C、Streptococci群G、ならびにViridans streptococciを含む)、腸球菌(バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株、例えばEnterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む)、Clostridium difficile、Clostridium clostridiiforme、Clostridium innocuum、Clostridium perfringens、Clostridium tetani、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium kansaii、Mycobacterium gordonae、Mycobacteria sporozoites、Listeria monocytogenes、Bacillus subtilis、Bacillus anthracis、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium jeikeium、Corynebacterium sporozoites、Erysipelothrix rhusiopathiae、Staphylococcus warneriおよびActinomyces israelliからなる群から選択される属または種に属する、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記細菌が、Bacillus anthracisである、項目37に記載の方法。
(項目42)
前記細菌が、グラム陰性菌である、項目37に記載の方法。
(項目43)
前記グラム陰性菌が、Helicobacter pylori、Legionella pneumophilia、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、病原性Campylobacter sporozoites、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter aerogenes、Enterobacter cloacae、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Pasteurella multocida、Bacteroides sporozoites、Bacteriodes fragilis、Bacteriodes thetaiotaomicron、Bacteriodes uniformis、Bacteriodes vulgatus Fusobacterium nucleatum、Streptobacillus moniliformis、Leptospira、Escherichia coli、Salmonella enterica、Salmonella salamae、Salmonella arizonae、Salmonella diarizonae、Salmonella houtenae、Salmonella bongori、Salmonella indica、Salmonella Enteritidis、Salmonella typhi、およびCitrobacter freundiiからなる群から選択される属または種に属する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記病原体が、ウイルスである、項目36に記載の方法。
(項目45)
前記ウイルスが、Retroviridae、Picornaviridae、Calciviridae、Togaviridae、Flaviridae、Coronaviridae、Rhabdoviridae、Filoviridae、Paramyxoviridae、Orthomyxoviridae、Bungaviridae、Arenaviridae、Reoviridae、Birnaviridae、Hepadnaviridae、Parvoviridae、Papovaviridae、Adenoviridae、Herpesviridae、Poxviridae、およびIridoviridaeからなる群から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記病原体が、原生動物である、項目36に記載の方法。
(項目48)
前記原生動物が、Trichomonas vaginalis、Giardia lamblia、Entamoeba histolytica、Balantidium coli、Cryptosporidium parvumおよびIsospora belli、Trypansoma cruzi、Trypanosoma gambiense、Leishmania donovani、およびNaegleria fowleriからなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記病原体が、蠕虫である、項目36に記載の方法。
(項目50)
前記蠕虫が、Schistosoma mansoni、Schistosoma cercariae、Schistosoma japonicum、Schistosoma mekongi、Schistosoma hematobium、Ascaris lumbricoides、Strongyloides stercoralis、Echinococcus granulosus、Echinococcus multilocularis、Angiostrongylus cantonensis、Angiostrongylus constaricensis、Fasciolopis buski、Capillaria philippinensis、Paragonimus westermani、Ancylostoma dudodenale、Necator americanus、Trichinella spiralis、Wuchereria bancrofti、Brugia malayi、およびBrugia timori、Toxocara canis、Toxocara cati、Toxocara vitulorum、Caenorhabiditis elegans、およびAnisakis種からなる群から選択される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記病原体が、寄生生物である、項目36に記載の方法。
(項目52)
前記寄生生物が、Plasmodium falciparum、Plasmodium yoelli、Hymenolepis nana、Clonorchis sinensis、Loa loa、Paragonimus westermani、Fasciola hepatica、およびToxoplasma gondiiからなる群から選択される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記寄生生物が、マラリア寄生生物である、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記病原体が、真菌である、項目36に記載の方法。
(項目55)
前記真菌が、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Coccidioides immitis、Blastomyces dermatitidis、Chlamydia trachomatis、Candida albicans、Candida tropicalis、Candida glabrata、Candida krusei、Candida parapsilosis、Candida dubliniensis、Candida lusitaniae、Epidermophyton floccosum、Microsporum audouinii、Microsporum canis、Microsporum canis var. distortum Microsporum cookei、Microsporum equinum、Microsporum ferrugineum、Microsporum fulvum、Microsporum gallinae、Microsporum gypseum、Microsporum nanum、Microsporum persicolor、Trichophyton ajelloi、Trichophyton concentricum、Trichophyton equinum、Trichophyton flavescens、Trichophyton gloriae、Trichophyton megnini、Trichophyton mentagrophytes var. erinacei、Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale、Trichophyton phaseoliforme、Trichophyton rubrum、Trichophyton rubrum downy strain、Trichophyton rubrum granular strain、Trichophyton schoenleinii、Trichophyton simii、Trichophyton soudanense、Trichophyton terrestre、Trichophyton tonsurans、Trichophyton vanbreuseghemii、Trichophyton verrucosum、Trichophyton violaceum、Trichophyton yaoundei、Aspergillus fumigatus、Aspergillus flavus、およびAspergillus clavatusからなる群から選択される、項目54に記載の方法。
(項目56)
感染性因子の成長を阻害する方法であって、前記因子を項目1から21のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記感染性因子の成長を阻害するステップを含む方法。
(項目57)
前記感染性因子が、インビトロで培養される、項目56に記載の方法。
(項目58)
細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害する方法であって、前記細菌細胞を項目1から21のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害するステップを含む方法。
本発明は、一般に、新規なデプシペプチド、これらの新規なデプシペプチドを調製する方法、新規なデプシペプチドを含む医薬組成物、および様々な障害、例えば細菌感染症を処置または阻害するために新規なデプシペプチドを使用する方法に関する。本発明は、他の抗生物質に耐性の株を含む、多くの細菌病原体、特にグラム陽性病原体に対して広範な活性を有する新規な抗生物質に関する。本明細書に開示の化合物は、好ましい生体利用能を有しており、毒性が低い。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語を、ここにまとめる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の基または用語に対して提供される最初の定義は、別段指定されない限り、本明細書を通して個々にまたは別の基の一部としてその基または用語に適用される。
いくつかの実施形態では、本発明の教示は、単離された式(I)の化合物
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R1’、R2’、R3’、R4’、R5’およびR6’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NRbRb’、-CORc、-COORd、-CONReRe’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、ReおよびRe’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Xは、-O-、-S-または-N-であり、
nは、1~5の整数である]
に関する。
[式中、各立体中心は「*」で示され、独立に、RまたはS立体配置のいずれかであり得、
各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換アリール、-NRbRb’、-CORc、-COORd、-CONReRe’およびアミノ酸側鎖からなる群から選択され、
各Rb、Rb’、Rc、Rd、Re、Re’、RfおよびRf’は、独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニルおよび置換または非置換アリールからなる群から選択され、
Xは、-O-、-S-または-N-である]
に関する。
本発明の教示は、本発明の化合物、例えば上に記載の式(I)、式(II)、式(III)の化合物または表1の化合物を生成する方法にも関する。
本発明はまた、病原体の成長を阻害する方法を提供する。方法は、病原体を有効量の1つまたは複数の本発明のデプシペプチド化合物と接触させ、それによって病原体の成長を、化合物によって処置していない病原体の成長と比較して阻害するステップを含む。特定の実施形態では、方法は、化合物によって処置していない病原体の成長と比較して病原体の成長を低減する。他の場合には、処置は、病原体の殺滅をもたらす。病原体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せが含まれる。これらの方法は、インビボまたはインビトロで実施することができる。
本発明は、本発明のデプシペプチド化合物の少なくとも1つ、および本発明のデプシペプチド化合物を可溶化するキャリアなど薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物も提供する。これらのデプシペプチド組成物は、被験体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)への投与に適している。医薬組成物は、障害を処置するのに使用することができる。このような障害の非限定的な例は上に提示され、病原体、例えば細菌による感染を含む。
本明細書に記載の本発明のデプシペプチド化合物を含む本発明の製剤の投与方法は、当技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかによって行うことができる。これらの方法には、局所投与または全身投与が含まれる。例示的な投与経路には、経口、非経口、経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内(例えば、ネブライザー、吸入器、エアロゾルディスペンサ)、眼内(例えば、結膜炎の処置用)、耳内(例えば、耳の感染症の処置用)、結腸直腸、直腸、膣内、およびその任意の組合せが挙げられる。さらに、中枢神経系には、脳室内および髄腔内注入を含む任意の適切な経路によって、本発明の薬学的組成物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注入は、例えばOmmayaリザーバーなどのリザーバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易になる場合がある。導入方法は、再充填可能なまたは生分解性デバイス、例えばデポーによって提供することもできる。さらに投与は、デバイス、移植片、ステントまたは人工器官をコーティングすることによって行うこともできることが意図される。本発明の化合物はまた、カテーテルが体内に挿入される任意の状況で、カテーテルをコーティングするのに使用することができる。
また本発明の範囲には、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびそれを使用するための指示を含むキットが含まれる。用語「キット」は、本明細書で使用される場合、病原体によって引き起こされる障害を処置するための、本発明の、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と共に投与する構成成分を含む、パッケージ産物を指す。キットは、好ましくは、キットの構成成分を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局が承認したプロトコルが添えられる。箱または容器は、好ましくは、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン、またはプロピレンの入れ物に含有されている本発明の構成成分を保持する。入れ物は、キャップ付き管もしくはボトル、または本発明の化合物を含有する溶液を、例えば被験体の耳もしくは目に滴下投与するのに適した点滴器を含有するボトルであり得る。キットはまた、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するための指示を含み得る。特定の一実施形態では、キットは、(a)本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、容器に入れられた医薬組成物、および(b)医薬組成物を使用する方法を記載している指示を含むことができる。
本発明の化合物の単離および化学構造
式(III)の化合物が、これまでに培養されていないベータ-プロテオバクテリアによって生成された抽出物から単離された。ベータ-プロテオバクテリア(proteobacteium)の分離株を寒天板上で成長させ、次いで1つのコロニーを使用して、ブロスに接種した。発酵後、ブロスを遠心分離し、上清を逆相樹脂上に吸着させた。洗浄した後、本発明の化合物を樹脂から溶出し、HPLCを使用してさらに精製した。NMRおよび質量分析を使用して、本発明の化合物の構造を決定した。
耐性頻度
S.aureusの自然耐性変異体を発生させる試みは、成功しなかった(1.2×1010CFUまで試験した)。これは、<10-10の優れた自然耐性頻度を示す(4×MICで試験した)。
作用の特異性:巨大分子の合成研究
式(III)の化合物の作用の機序および特異性への洞察を得るために、S.aureusを用いた巨大分子の合成研究を行った。トリチウム標識したチミジン、ウリジン、ロイシン、またはN-アセチル-グルコサミンをDNA、RNA、タンパク質、またはペプチドグリカンへの組込みによって、式(III)の化合物が、ペプチドグリカン合成を(バンコマイシンに匹敵するほど)強く阻害し、他の主要な経路を阻害しなかったことが示された。
細胞傷害性および溶血活性
本発明の化合物は、2つの哺乳動物細胞系NIH3T3およびHepG2に64μg/mL(試験した最高用量)で細胞傷害性を示さなかった。式(III)の化合物はまた、64μg/mL(試験した最高用量)まで、ヒト赤血球に対して溶血活性を示さなかった。DNAの添加は、MICに影響を及ぼさなかった。これは、本発明の化合物がDNAに結合しないことを示した。
マウス敗血症モデルにおける本発明の化合物のインビボ有効性
式(III)の化合物のインビボ有効性をマウス敗血症モデルにおいて試験した。研究のために、6匹のCD-1雌性マウスを、腹腔内注射により7.8×107CFUのMRSA ATCC 33591に感染させた。感染1時間後に、マウスに、式(III)の化合物を2.5mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kgもしくは20.0mg/kgの用量で、または対照としてバンコマイシンを2.5mg/kgの用量で静脈内投与した。式(III)の化合物を投与されたマウスは、5.2mg/kgの50%保護用量(PD50)値を示した。無処置動物は17%にすぎない生存率を示したのに比べて、バンコマイシンを2.5mg/kgの用量で投与された対照マウスはすべて生存した。
マウス太腿感染モデルにおける本発明の化合物のインビボ有効性
次に、好中球減少マウス太腿感染モデルにおいて、式(III)の化合物をS.aureus ATCC 33591に対して評価した。研究のために、S.aureus ATCC 33591で攻撃したマウスに、感染2時間および4時間後に2回の、式(III)の化合物を5mg/kg、10mg/kg、20mg/kgおよび30mg/kgの用量で、または対照としてバンコマイシンを50mg/kgの単回用量で静脈内投与した。感染26時間後に太腿における細菌負荷を測定した。
当業者は、通常の実験方法と同様の実験方法を使用して、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態の数々の均等物を認識し、確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
Claims (39)
- 請求項1または2に記載の化合物を含む培養培地。
- ベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞をさらに含む、請求項4に記載の培養培地。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む細菌ライセート。
- ベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞から生成される、請求項6に記載の細菌ライセート。
- 前記細菌細胞が、培養細菌細胞である、請求項7に記載の細菌ライセート。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
- 抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫薬、抗悪性腫瘍剤、免疫調節剤、高コレステロール血症治療剤およびそれらの組合せからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の化合物を生成する方法であって、好気条件下で、炭素、窒素および無機塩の同化性供給源を含む培養培地中でベータ-プロテオバクテリアのクラスに属する細菌細胞を培養し、それによって前記化合物を生成するステップを含む方法。
- 前記化合物を単離するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を含む、障害の処置を必要としている被験体の障害を処置するための組成物。
- 前記被験体が、動物および植物からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記動物が、哺乳動物である、請求項14に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトまたは家畜である、請求項15に記載の組成物。
- 前記障害が、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物、およびそれらの組合せからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、請求項13から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記病原体が、細菌である、請求項17に記載の組成物。
- 前記細菌が、グラム陽性菌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記グラム陽性菌が、Streptococcus、Staphylococcus、Enterococcus、Corynebacteria、Listeria、Bacillus、Erysipelothrix、Mycobacterium、Clostridium、およびActinomycetalesからなる群から選択される属に属する、請求項19に記載の組成物。
- 前記グラム陽性菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌(Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を含む)、グリコペプチド中程度感受性Staphylococcus aureus(GISA)、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus dysgalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sangius、Streptococcus anginosus、Streptococcus intermedius、Streptococcus constellatusおよびStreptococci群C、Streptococci群G、ならびにViridans streptococciを含む)、腸球菌(バンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株、例えばEnterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumを含む)、Clostridium difficile、Clostridium clostridiiforme、Clostridium innocuum、Clostridium perfringens、Clostridium tetani、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium kansaii、Mycobacterium gordonae、Mycobacteria sporozoites、Listeria monocytogenes、Bacillus subtilis、Bacillus anthracis、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium jeikeium、Corynebacterium sporozoites、Erysipelothrix rhusiopathiae、Staphylococcus warneriおよびActinomyces israelliからなる群から選択される属または種に属する、請求項19に記載の組成物。
- 前記細菌が、Bacillus anthracisである、請求項19に記載の組成物。
- 前記細菌が、グラム陰性菌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記グラム陰性菌が、Helicobacter pylori、Legionella pneumophilia、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、病原性Campylobacter sporozoites、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa、Enterobacter aerogenes、Enterobacter cloacae、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Pasteurella multocida、Bacteroides sporozoites、Bacteriodes fragilis、Bacteriodes thetaiotaomicron、Bacteriodes uniformis、Bacteriodes vulgatus Fusobacterium nucleatum、Streptobacillus moniliformis、Leptospira、Escherichia coli、Salmonella enterica、Salmonella salamae、Salmonella arizonae、Salmonella diarizonae、Salmonella houtenae、Salmonella bongori、Salmonella indica、Salmonella Enteritidis、Salmonella typhi、およびCitrobacter freundiiからなる群から選択される属または種に属する、請求項23に記載の組成物。
- 前記病原体が、ウイルスである、請求項17に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、Retroviridae、Picornaviridae、Calciviridae、Togaviridae、Flaviridae、Coronaviridae、Rhabdoviridae、Filoviridae、Paramyxoviridae、Orthomyxoviridae、Bungaviridae、Arenaviridae、Reoviridae、Birnaviridae、Hepadnaviridae、Parvoviridae、Papovaviridae、Adenoviridae、Herpesviridae、Poxviridae、およびIridoviridaeからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、および単純ヘルペスウイルスからなる群から選択される、請求項25に記載の組成物。
- 前記病原体が、原生動物である、請求項17に記載の組成物。
- 前記原生動物が、Trichomonas vaginalis、Giardia lamblia、Entamoeba histolytica、Balantidium
coli、Cryptosporidium parvumおよびIsospora belli、Trypansoma cruzi、Trypanosoma gambiense、Leishmania donovani、およびNaegleria fowleriからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。 - 前記病原体が、蠕虫である、請求項17に記載の組成物。
- 前記蠕虫が、Schistosoma mansoni、Schistosoma cercariae、Schistosoma japonicum、Schistosoma mekongi、Schistosoma hematobium、Ascaris lumbricoides、Strongyloides stercoralis、Echinococcus granulosus、Echinococcus multilocularis、Angiostrongylus cantonensis、Angiostrongylus constaricensis、Fasciolopis buski、Capillaria philippinensis、Paragonimus westermani、Ancylostoma dudodenale、Necator americanus、Trichinella spiralis、Wuchereria bancrofti、Brugia malayi、およびBrugia timori、Toxocara canis、Toxocara cati、Toxocara vitulorum、Caenorhabiditis elegans、およびAnisakis種からなる群から選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記病原体が、寄生生物である、請求項17に記載の組成物。
- 前記寄生生物が、Plasmodium falciparum、Plasmodium yoelli、Hymenolepis nana、Clonorchis sinensis、Loa loa、Paragonimus westermani、Fasciola hepatica、およびToxoplasma gondiiからなる群から選択される、請求項32に記載の組成物。
- 前記寄生生物が、マラリア寄生生物である、請求項32に記載の組成物。
- 前記病原体が、真菌である、請求項17に記載の組成物。
- 前記真菌が、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Coccidioides immitis、Blastomyces dermatitidis、Chlamydia trachomatis、Candida albicans、Candida tropicalis、Candida glabrata、Candida krusei、Candida parapsilosis、Candida dubliniensis、Candida lusitaniae、Epidermophyton floccosum、Microsporum audouinii、Microsporum canis、Microsporum canis var. distortum Microsporum cookei、Microsporum equinum、Microsporum ferrugineum、Microsporum fulvum、Microsporum gallinae、Microsporum gypseum、Microsporum nanum、Microsporum persicolor、Trichophyton ajelloi、Trichophyton concentricum、Trichophyton equinum、Trichophyton flavescens、Trichophyton gloriae、Trichophyton megnini、Trichophyton mentagrophytes var. erinacei、Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale、Trichophyton phaseoliforme、Trichophyton rubrum、Trichophyton rubrum downy strain、Trichophyton rubrum granular strain、Trichophyton schoenleinii、Trichophyton simii、Trichophyton soudanense、Trichophyton terrestre、Trichophyton tonsurans、Trichophyton vanbreuseghemii、Trichophyton verrucosum、Trichophyton violaceum、Trichophyton yaoundei、Aspergillus fumigatus、Aspergillus flavus、およびAspergillus clavatusからなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
- 感染性因子の成長を阻害する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、前記因子を請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記感染性因子の成長を阻害するステップを含む、組成物。
- 前記感染性因子が、インビトロで培養される、請求項37に記載の組成物。
- 細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、前記細菌細胞を請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記細菌細胞におけるペプチドグリカン合成を阻害するステップを含む、組成物。
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