CN112204045A - 新型抗生素及其使用方法 - Google Patents

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CN112204045A CN201880090658.2A CN201880090658A CN112204045A CN 112204045 A CN112204045 A CN 112204045A CN 201880090658 A CN201880090658 A CN 201880090658A CN 112204045 A CN112204045 A CN 112204045A
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李学臣
金康
陈声
布晓岚
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Abstract

本发明涉及作为抗生素的一类新型环肽。本发明的抗生素是泰斯巴汀的衍生物。修饰泰斯巴汀以开发具有改进的抗菌和治疗性质的泰斯巴汀类似物。还提供了包含本发明的抗生素和可药用载体或赋形剂的药物组合物。还提供了通过向对象给药本文所述的抗生素而治疗由介质造成的对象感染的方法。

Description

新型抗生素及其使用方法
发明背景
细菌性病原体的多药耐药性的出现已严重挑战公共健康管理。全世界不断增长的抗生素耐药性感染病例在医疗保健费用和生产力损失方面耗费数十亿元。尽管有大量的研究，但仍未找到解决对临床重要的抗微生物剂迅速出现耐药性的可靠解决方案。此外，部分由于在找寻新种类的抗生素和既有种类中的新化合物中的科学挑战以及制药公司的财务考虑，当前的药物开发计划不足以在可预见的未来提供治疗覆盖。因此，抗生素耐药生物的全球传播仍然未受抑制。
最近从Eleftheria terrae(一种在土壤中发现的革兰氏阴性菌)中发现泰斯巴汀（teixobactin）。泰斯巴汀是可通过阻断细胞壁的形成对大范围的革兰氏阳性菌发挥作用的新型广谱抗生素。
发明概述
本发明的某些实施方案涉及作为抗生素的一类新型环肽。本发明的抗生素是泰斯巴汀的衍生物。泰斯巴汀具有独特的结构基序，如图1中所示。修饰泰斯巴汀的结构基序以开发泰斯巴汀类似物，其代表本发明的抗生素。本发明的抗生素表现出优于泰斯巴汀的抗菌和治疗性质的抗菌和治疗性质。本文所述的新型抗生素大有希望对抗抗生素耐药菌的严重问题。
在具体实施方案中，本发明的抗生素具有下面提供的式I、I' II、II'、III、III'、IV、IV'、V、V'或VI、VI'的结构：
Figure 206753DEST_PATH_IMAGE001
Figure 304985DEST_PATH_IMAGE002
Figure 84722DEST_PATH_IMAGE003
或
Figure 417614DEST_PATH_IMAGE004
在优选实施方案中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，例如亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在某些实施方案中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。式IV或IV'的R基团可以是C2-C8直链或支链烷基链。
还提供了包含本发明的抗生素和可药用载体或赋形剂的药物组合物。还提供了通过向对象给药本文所述的抗生素而治疗由介质（agent）造成的对象感染的方法。
附图简述
图1.泰斯巴汀的结构。
图2.本发明的某些抗生素的体内抗菌活性。在蜡虫幼虫（Galleria mellonella）模型中研究泰斯巴汀和本发明的某些抗生素用于治疗由金黄色葡萄球菌菌株ATCC43300造成的感染的效力。PBS，无感染并用PBS治疗的对照组: 所有其它组（每组20）用107 CFU的金黄色葡萄球菌菌株ATCC43300感染，接着无治疗或用10 mg/kg (A-10)或50 mg/kg (A-50)的一剂万古霉素、10 mg/kg (B-10)或50 mg/kg (B-50)的泰斯巴汀或10 mg/kg (C-10)或50 mg/kg (C-50)的一剂代表性类似物Chg10-泰斯巴汀治疗。
图3.Chg10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。来自化合物Chg10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。ESI: C60H99N12O15 + [M+H+]的计算值: 1227.7；实测值: 1227.8。
图4.Met10-泰斯巴汀/Methibactin的结构和LC-MS谱。白色固体，2.9 mg，收率44%（最终步骤）。来自化合物T61的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。ESI: C57H95N12O15S+ [M+H+]的计算值: 1219.7；实测值: 1219.7。
图5. 化合物L-Phe(4-F)10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。白色固体，2.9 mg，收率45%（最终步骤）。来自化合物L-Phe(4-F)10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI:C61H94FN12O15 + [M+H+]的计算值: 1253.7；实测值: 1253.8。
图6. 化合物Nle10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。白色固体，2.9 mg，收率45%（最终步骤）。来自化合物Nle10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95%CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C58H97N12O15 + [M+H+]的计算值: 1201.7；实测值: 1201.8。
图7. 化合物L-Nva10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。白色固体，3.1 mg，收率48%（最终步骤）。来自化合物L-Nva10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95%CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C57H95N12O15 + [M+H+]的计算值: 1187.7；实测值: 1187.7。
图8. 化合物L-Cha10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。白色固体，3.3 mg，收率50%（最终步骤）。来自化合物L-Cha10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95%CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C61H101N12O15 + [M+H+]的计算值: 1241.7；实测值: 1241.9。
图9. 化合物L-β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀的结构和LC-MS谱。白色固体，2.8 mg，收率43%（最终步骤）。来自化合物L-β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI:C58H95N12O15 + [M+H+]的计算值: 1199.7；实测值: 1199.9。
图10. 化合物T83的结构和LC-MS谱。来自化合物T83的LC-MS分析的UV迹线和相应质量。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI:C60H100N13O14+ [M+H+]的计算值: 1226.7；实测值: 1226.9。
图11. 化合物T84的结构和LC-MS谱。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C58H98N13O14+ [M+H+]的计算值: 1200.7；实测值:1200.8。
图12. 化合物T85的化合物的结构和LC-MS谱。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C57H96N13O14 + [M+H+]的计算值: 1186.7；实测值: 1186.7。
图13.化合物T86的化合物的结构和LC-MS谱。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经15分钟，在0.6 mL/min的流速下。ESI: C57H96N13O14S+ [M+H+]的计算值: 1218.7；实测值: 1218.8。
图14.化合物T87的化合物的结构和LC-MS谱。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经5分钟，在0.4 mL/min的流速下。ESI: C63H106N13O14 + [M+H+]的计算值: 1297.5；实测值: 1297.3。
图15. 化合物T88的化合物的结构和LC-MS谱。梯度: 5—95% CH3CN/含0.1% TFA的H2O，经5分钟，在0.4 mL/min的流速下。ESI: C63H105N12O14 + [M+H+]的计算值: 1253.8；实测值: 1254.2。
本发明的详细公开
除非上下文清楚地另行指明，本文所用的单数形式“一”和“该”意在也包括复数形式。此外，在详述和/或权利要求中使用术语“包括（including/includes）”、“具有（having/has）”、“含有（with）”或其变型的范围内，这些术语意在以类似于术语“包含”的方式为包容性的。
短语“基本由…组成（consisting essentially of或consists essentiallyof）”是指该权利要求包含含有指定材料或步骤和不会实质影响该权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤的实施方案。
术语“大约”是指在如本领域普通技术人员确定的特定数值可接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该数值，即测量系统的限制。当在本申请和权利要求中描述了特定数值时，除非另行指明，否则应该假设术语“大约”是指在该特定数值可接受的误差范围内。在含有成分量的组合物的上下文中，如果使用术语“大约”或“大致”，这些组合物含有具有围绕该数值0-10%的变动（误差范围）的指定成分量（X±10%）。
在本公开中，以简写方式规定范围，以避免不得不详尽列出和描述该范围内的每个值。可以酌情选择该范围内的任何适当的值作为上限值、下限值或该范围的端点。例如，0.1-1.0的范围代表0.1和1.0的端点值，以及0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的中间值，和包含在0.1-1.0内的所有中间范围，如0.2-0.5、0.2-0.8、0.7-1.0等。设想了范围内的具有至少两个有效位数的值，例如5-10的范围是指在5.0和10.0之间以及在5.00和10.00之间的所有值，包括端点值。
当在本文中使用范围时，例如对于剂量范围，意在明确包括范围的组合和子组合（例如在所公开的范围内的子范围）、其中的具体实施方案。
“可药用”是指联邦或州政府的管理机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准，或在美国药典或其它公认药典中罗列用于动物，更特别用于人类。
“可药用盐”是指可药用并具有母体抗生素的所需抗菌活性的本发明的抗生素的盐。特别地，这些盐无毒，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。
“可药用赋形剂”是指无毒、生物可耐受或另外在生物学上适合给药于对象的物质，如添加到药理组合物中或另外用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的给药并与药剂相容的惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善感染（即阻止或减轻感染或其至少一种临床症状的发展）。“治疗”包括改善至少一种物理参数，这可能不是对象可察觉的。“治疗”还包括在身体上（例如可察觉症状的稳定）和/或在生理上（例如物理参数的稳定）调节感染。“治疗”进一步包括延迟感染的发作。
本文所用的术语“减轻”、“抑制”、“阻断”、“预防”、“缓和”或“缓解”当涉及抗生素时，是指与不施加抗生素或包含抗生素的组合物时感染的正常存在状况相比，抗生素将感染、事件或活动的发生率、严重程度、大小、体积或相关症状降低至少大约7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、90%或100%。术语“增加”、“提高”、“增强”、“上调”、“改进”或“活化”在涉及抗生素时，是指与不施加抗生素或包含抗生素的组合物时感染的正常存在状况相比，抗生素将某种状况、事件或活动的发生率增加至少大约7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、500%、750%或1000%。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期用途，包括但不限于感染治疗的本文所述的抗生素的量。治疗有效量可随治疗的对象和感染，例如对象的体重和年龄、感染的严重程度、给药方式等而变，这容易由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在体外诱发特定响应，例如减少增殖、杀灭目标细菌的剂量。具体剂量随所选的特定化合物、遵循的给药方案、是否将其与其它化合物组合给药、给药时间安排、其给药针对的组织和携带其的物理递送系统而变。
药剂的“亚治疗量”是小于该药剂的有效量但在与有效或亚治疗量的另一药剂或疗法组合时可由于例如产生的对患者的治疗效益中的协同作用或减少与给药于患者的抗生素相关的副作用而产生所需结果的量。
药剂的“协同有效”治疗量或“协同有效”量是在与有效或亚治疗量的另一药剂或疗法组合时产生比这两种药剂的任一种独自使用时更大的效果的量。药剂的协同有效治疗量在组合使用时产生比这两种药剂或疗法各自独自使用的相加效果更大的效果。术语“更大的效果”不仅包括所治疗的障碍的症状减轻，还包括改善的副作用状况、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的效力或任何其它改善的临床结果。
术语“联合给药”、“与…组合给药”和它们的语法等同物包含两种或更多种药剂给药于对象以使这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于对象体内。联合给药包括在分开的组合物中同时给药、在分开的组合物中在不同时间给药或在这两种药剂共存的组合物中给药。联合给药的药剂可在相同制剂中。联合给药的药剂也可在不同制剂中。
“对象”是指动物，如哺乳动物，例如人类。本文所述的方法可用于临床前的人类疗法和兽医应用。在一些实施方案中，该对象是哺乳动物（如疾病的动物模型），在一些实施方案中，该对象是人类。
术语“同时”或“同时地”在用于向对象给药药剂时是指同时或在间隔不超过1小时的两个不同时间点给药一种或多种药剂。术语“相继”是指在间隔大于1小时，例如大约2小时、大约5小时、8小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更长的两个不同时间点给药多于一种药剂。
泰斯巴汀对一系列细菌性病原体表现出有希望的活性。迄今，泰斯巴汀只能从天然来源分离而得，这部分是因为生成具有结构多样性的泰斯巴汀类似物即使不是不可能，也是困难的。例如，泰斯巴汀含有(2S,4S)持久双杀霉素（enduracididine）(L-allo-End)，其不可购得并难以合成。因此，通过化学合成生成含L-allo-End的泰斯巴汀类似物也是困难的。
本发明公开了L-allo-End残基可被疏水的非天然氨基酸残基，包括正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、环己基甘氨酸(Chg)、环己基丙氨酸(Cha)、环丙基-Ala、Abu（氨基丁酸）、Aib（2-氨基异丁酸）、S-(叔丁硫基)-L-半胱氨酸(Cys(StBu))等替代。
相应地，本发明公开了具有理想抗菌活性的合成类的泰斯巴汀衍生物。本发明的抗生素可化学合成。通过合成定制（synthetic tailoring）泰斯巴汀核心结构，本发明的抗生素对革兰氏阳性菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和结核分枝杆菌有活性。
在某些实施方案中，本发明的抗生素具有式I或I':
Figure 418937DEST_PATH_IMAGE005
在式I或I'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式I或I'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式I或I'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式I的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。
在一些实施方案中，本发明的抗生素具有式II或II':
Figure 179083DEST_PATH_IMAGE006
在式II或II'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式II或II'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式II或II'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式II或II'的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。
在进一步实施方案中，本发明的抗生素具有式III或III':
Figure 446116DEST_PATH_IMAGE007
在式III或III'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式III或III'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式III或III'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式III或III'的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。
在进一步实施方案中，本发明的抗生素具有式IV或IV':
Figure 831967DEST_PATH_IMAGE008
在式IV或IV'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式IV或IV'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式IV或IV'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式IV或IV'的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。在进一步实施方案中，R是H或C2-C8直链或支链烷基链。
在某些实施方案中，本发明的抗生素具有式V或V':
Figure 438529DEST_PATH_IMAGE009
在式V或V'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式V或V'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式V或V'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式V或V'的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。
在再进一步实施方案中，本发明的抗生素具有式VI或VI':
Figure 431893DEST_PATH_IMAGE010
在式VI或VI'的一些抗生素中，R1至R5各自是氨基酸的侧链，包括天然或非天然氨基酸的侧链。在式VI或VI'的优选实施方案中，R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。在式VI或VI'的抗生素的具体实施方案中：R1是异亮氨酸的侧链，R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链，R3是谷氨酰胺的侧链，R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链和/或R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。在式VI或VI'的另一些抗生素中，R6是H或C1至C9直链或支链烷基，优选甲基。在式VI或VI'的抗生素的具体实施方案中: n = 1-3。
本发明的抗生素可使用溶液相合成/固相合成混合法制备。在这样的混合法中，天然泰斯巴汀中的L-allo-End（图1）被其它天然或非天然氨基酸替代。泰斯巴汀的线性肽部分中的残基也可与其它氨基酸交换。
基于式I至VI'的各种抗生素和在R1至R6和R位置的不同取代基，本发明提供一系列抗生素。合成和表征基于各种取代基的示例性抗生素。
例如，图1的泰斯巴汀核的末端被其它非天然疏水氨基酸替代且所得抗生素表现出对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株ATCC29213（MSSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床分离菌的抗菌活性（MIC: 0.25 - 1 μg/mL）。这种抗生素对这些MSSA和MRSA菌株的抗菌活性与泰斯巴汀相当或更优。
另外的此类实例的抗菌活性提供在下表1中：
表1. 本发明的抗生素的各种实例的最小抑制浓度(MIC)(μg/mL)。通过与图1的泰斯巴汀相比的被取代的氨基酸和被取代的氨基酸的位置指示该表1中提供的抗生素中的氨基酸取代。例如，Thr3-泰斯巴汀是指图1的泰斯巴汀中的第三氨基酸被苏氨酸取代。
化合物 MRSA(SA11I4) SA (ATCC29213)
Met10-泰斯巴汀/Methibactin 1 0.25
Phe(4-F)10-泰斯巴汀/Flurobactin 1 0.5
Nle10-泰斯巴汀 2 0.5
Nva10-泰斯巴汀 1 0.25
Chg10-泰斯巴汀 1 0.25
Cha10-泰斯巴汀 2 0.5
β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀 2 0.5
泰斯巴汀 2 0.5
在表1中，泰斯巴汀类似物的MIC以μg mL-1计。
如表1中所示，四种类似物（Met10-泰斯巴汀、Phe(4-F)10-泰斯巴汀、Nva10-泰斯巴汀和Chg10-泰斯巴汀）表现出的活性为泰斯巴汀的两倍。另外三种类似物（Nle10-泰斯巴汀、Cha10-泰斯巴汀和β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀）也表现出与泰斯巴汀相当的活性。
也制备下列化合物（T83 – T88）并且这些化合物的活性提供在下表2中：
表2: 化合物T83-T88的最小抑制浓度(MIC) (μg/ml)
Figure 186222DEST_PATH_IMAGE011
。
在表2中，泰斯巴汀类似物的MIC以μg mL-1计。
如表2中所示，所有这些类似物表现出非常有力的对MRSA、SA、粪链球菌和肠球菌菌株的抗菌活性。类似物T83、T84、T85和T86——其中在这些类似物中的环四肽中酯键被酰胺键替代，表现出的活性为泰斯巴汀的2-4倍。类似物T87表现出的活性也为泰斯巴汀的2-4倍。尽管类似物T88对MRSA和SA菌株的活性为泰斯巴汀的大约1/4，但对粪链球菌和肠球菌菌株的活性好于泰斯巴汀。
示例性的体内抗菌活性: 在被金黄色葡萄球菌菌株ATCC43300感染的蜡虫存活模型中研究Chg10-泰斯巴汀。使用泰斯巴汀作为对照物。如所见，在一剂治疗下，Chg10-泰斯巴汀表现出改进的抗菌活性。在50 mg/kg的剂量下，Chg10-泰斯巴汀保护100%的感染蜡虫（见图2）。
本发明的一些实施方案提供了通过将本发明的抗生素给药于对象而治疗对象感染的方法。在一些实施方案中，该对象是植物或动物，优选哺乳动物，更优选人类。在某些实施方案中，感染由介质（agent）造成，例如但不限于细菌、真菌、病毒、原虫、蠕虫、寄生虫及其组合。
相应地，治疗感染的方法的某些实施方案包括向对象给药治疗有效量的本文所述的抗生素，例如式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素，由此治疗对象的感染。
在特定实施方案中，所述介质是细菌，如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌的非限制性实例包括链球菌属（Streptococcus）、葡萄球菌属（Staphylococcus）、肠球菌属（Enterococcus）、棒状杆菌属（Corynebacteria）、李斯特菌属（Listeria）、杆菌属（Bacillus）、丹毒丝菌属（Erysipelothrix）和放线菌类（Actinomycetes）。革兰氏阴性菌的非限制性实例包括螺杆菌属（Helicobacter）、奈瑟菌属（Neisseria）、弯曲菌属（Campylobacter）、肠杆菌属（Enterobacter）、假单胞菌属（Pseudomonas）、克雷伯氏菌属（Klebsiella）、巴氏杆菌属（Pasteurella）、拟杆菌属（Bacteroides）、链杆菌属（Streptobacillus）、钩端螺旋体属（Leptospira）、沙门氏菌属（Salmonella）和柠檬酸杆菌属（Citrobacter）。
在一些实施方案中，式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素用于治疗由以下一种或多种造成的感染：幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）、嗜肺军团菌（Legionella pneumophilia）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium）、胞内分枝杆菌（Mycobacterium intracellulare）、堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium kansaii）、戈登分枝杆菌（Mycobacterium gordonae）、分枝杆菌子孢子（Mycobacteria sporozoites）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis）、单核细胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）、酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）（A群链球菌）、化脓性无乳链球菌（Streptococcus agalactiae pyogenes）（B群链球菌）、停乳链球菌（Streptococcus dysgalactia）、粪链球菌（Streptococcus faecalis）、牛链球菌（Streptococcus bovis）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、致病性弯曲杆菌子孢子（pathogenic Campylobacter sporozoites）、肠球菌子孢子（Enterococcus sporozoites）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、炭疽杆菌（Bacillus anthracis）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、大肠杆菌（Escherichia coli）、白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）、杰氏棒状杆菌（Corynebacterium jeikeium）、棒状杆菌子孢子（Corynebacterium sporozoites）、猪红斑丹毒丝菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、破伤风梭菌（Clostridium tetani）、艰难梭菌（Clostridium difficile）、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、多杀性巴氏杆菌（Pasturella multocida）、多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotamicron）、单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、念珠状链杆菌（Streptobacillus moniliformis）、钩端螺旋体属（Leptospira）和以色列放线菌（Actinomyces israelli）。特别地，细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或炭疽杆菌（B. anthracis）。
在另一些实施方案中，本文所述的抗生素可用于治疗病毒感染。可通过式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素治疗的感染性病毒的非限制性实例包括：逆转录病毒科（Retroviridae）（例如人免疫缺陷病毒，如HIV-1（也称为HTLV-III、LAV或HTLV-III/LAV）或HIV-III；和其它分离菌，如HIV-LP；微小核糖核酸病毒科（Picornaviridae）（例如脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒；肠道病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒、埃可病毒）；杯状病毒科（Calciviridae）（例如造成肠胃炎的菌株）；披膜病毒科（Togaviridae）（例如马脑炎病毒、风疹病毒）；黄病毒科（Flaviridae）（例如登革病毒、脑炎病毒、黄热病毒）；冠状病毒科（Coronaviridae）（例如冠状病毒、严重急性呼吸综合征（SARS）病毒）；弹状病毒科（Rhabdoviridae）（例如水泡性口炎病毒、狂犬病毒）；丝状病毒科（Filoviridae）（例如伊波拉病毒）；副粘病毒科（Paramyxoviridae）（例如副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒）；正粘病毒科（Orthomyxoviridae ）（例如流感病毒）；布尼亚病毒科（Bungaviridae）（例如汉坦病毒、布尼病毒（bunga viruses）、白蛉病毒和奈洛病毒（Nairoviruses））；沙粒病毒科（Arenaviridae ）（出血热病毒）；呼肠孤病毒科（Reoviridae）（例如呼肠病毒、环状病毒和轮状病毒）；双核糖核酸病毒科（Birnaviridae）；肝脱氧核糖核酸病毒科（Hepadnaviridae）（例如乙肝病毒）；细小病毒科（Parvoviridae）（细小病毒）；乳多空病毒科（Papovaviridae）（乳头状瘤病毒、多瘤病毒）；腺病毒科（Adenoviridae）（大多数腺病毒）；疱疹病毒科（Herpesviridae）（例如单纯性疱疹病毒（HSV）1和2、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）、疱疹病毒）；痘病毒科（Poxviridae）（例如天花病毒、牛痘病毒、痘病毒）；和虹彩病毒科（Iridoviridae）（例如非洲猪瘟病毒）；和未分类病毒（例如海绵状脑病的病原体（etiological agents）、丁型肝炎的病原体（被认为是乙型肝炎病毒的缺陷卫星病毒（defective satellite））、非甲非乙型肝炎的病原体（1类 = 内部传播（internallytransmitted）；2类 = 亲源传播（parentally transmitted），即丙型肝炎）；诺瓦克病毒和相关病毒和星状病毒）。在具体实施方案中，式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素用于治疗流感病毒、人免疫缺陷病毒或单纯性疱疹病毒。
在另一些实施方案中，本文所述的抗生素可用于治疗由原虫造成的感染。可通过式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素抑制的原虫的非限制性实例包括但不限于阴道毛滴虫（Trichomonas vaginalis）、蓝氏贾第鞭毛虫（Giardia lamblia）、痢疾阿米巴（Entamoeba histolytica）、结肠小袋纤毛虫（Balantidium coli）、微小隐孢子虫（Cryptosporidium parvum）和贝氏等孢子球虫（Isospora belli）、克氏锥虫（Trypansoma cruzi）、冈比亚锥虫（Trypanosoma gambiense）、杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）和福氏耐格里阿米巴（Naegleria fowleri）。
在某些实施方案中，本文所述的抗生素可用于治疗由蠕虫造成的感染。可通过式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素抑制的蠕虫的非限制性实例包括但不限于:曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）、Schistosoma cercariae、日本血吸虫（Schistosoma japonicum）、湄公血吸虫（Schistosoma mekongi）、埃及血吸虫（Schistosoma hematobium）、蛔虫（Ascaris lumbricoides）、粪类圆线虫（Strongyloides stercoralis）、细粒棘球绦虫（Echinococcus granulosus）、多房棘球绦虫（Echinococcus multilocularis）、广州管圆线虫（Angiostrongylus cantonensis）、Angiostrongylus constaricensis、布氏姜片虫（Fasciolopis buski）、菲律宾毛线虫（Capillaria philippinensis）、卫氏并殖吸虫（Paragonimus westermani）、十二指肠钩虫（Ancylostoma dudodenale）、美洲钩虫（Necator americanus）、旋毛虫（Trichinella spiralis）、班氏吴策线虫（Wuchereria bancrofti）、马来丝虫（Brugia malayi）和帝纹丝虫（Brugia timori）、犬弓蛔虫（Toxocara canis）、猫弓蛔虫（Toxocara cati）、牛弓首蛔虫（Toxocara vitulorum）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabiditis elegans）和异尖线虫属（Anisakis spp.）。
在一些实施方案中，本文所述的抗生素可用于治疗由寄生虫造成的障碍。可通过式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素抑制的寄生虫的非限制性实例包括但不限于恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、约氏疟原虫（Plasmodium yoelli）、短膜壳绦虫（Hymenolepis nana）、华支睾吸虫（Clonorchis sinensis）、罗阿丝虫（Loa boa）、卫氏并殖吸虫（Paragonimus westermani）、肝片吸虫（Fasciola hepatica）和弓形虫（Toxoplasma gondii）。在具体实施方案中，寄生虫是疟原虫（malarial parasite）。
在进一步实施方案中，式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素可用于治疗由真菌造成的障碍。可通过式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的抗生素抑制的真菌的非限制性实例包括但不限于新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）、粗球孢子菌（Coccidioides immitis）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）、白色念珠菌（Candida albicans）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、克鲁斯假丝酵母（Candida krusei）、近平滑假丝酵母（Candida parapsilosis）、杜氏假丝酵母（Candida dubliniensis）、葡萄牙假丝酵母（Candida lusitaniae）、絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum）、奥氏小孢子菌（Microsporum audouinii）、犬小孢子菌（Microsporum canis）、犬小孢子菌扭曲变种（Microsporum canisvar. distortum）、库克小孢子菌（Microsporum cookei）、马类小孢子菌（Microsporum equinum）、铁锈色小孢子菌（Microsporum ferrugineum）、Microsporum falvum、鸡小孢子菌（Microsporum gallinae）、石膏样小孢子菌（Microsporum gypseum）、纳米小孢子菌（Microsporum nanum）、桃色小孢子菌（Microsporum persicolor）、艾吉罗发癣菌（Trichophyton ajelloi）、同心发癣菌（Trichophyton concentricum）、马发癣菌（Trichophyton equinum）、淡黄发癣菌（Trichophyton flavescens）、光辉发癣菌（Trichophyton gloriae）、麦格尼氏发癣菌（Trichophyton megnini）、须发癣菌erinacei变种（Trichophyton mentagrophytes var. erinacei）、须发癣菌趾间变种（Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale）、豆形毛癣菌（Trichophyton phaseoliforme）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、红色毛癣菌downy菌株、红色毛癣菌granular菌株、许兰毛癣菌（Trichophyton schoenleinii）、猴毛癣菌（Trichophyton simii）、苏丹毛癣菌（Trichophyton soudanense）、土生毛癣菌（Trichophyton terrestre）、断发毛癣菌（Trichophyton tonsurans）、Trichophyton vanbreuseghemii、疣状毛癣菌（Trichophyton verrucosum）、紫色毛癣菌（Trichophyton violaceum）、赤非毛癣菌（Trichophyton yaoundei）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）和棒曲霉（Aspergillus clavatus）。
在再一实施方案中，本发明涉及一种抑制感染介质（infectious agent）生长的方法，所述方法包括使感染介质与本文所述的化合物，例如式I或I'、II或II'、III或III'或IV或IV'的化合物接触，由此抑制感染介质的生长。
给药途径和剂型
本发明的某些实施方案提供包含本发明的抗生素的药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的抗生素和可药用载体或赋形剂。
在某些实施方案中，该抗生素通过输注或注射在肌肉内、皮下、鞘内、静脉内或腹膜内给药。可在水中制备抗生素的溶液，任选与无毒表面活性剂混合。在普通储存和使用条件下，这些制品可含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射或输注的药物剂型可包括包含抗生素的无菌水溶液或分散体或无菌粉剂，其适合临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体，任选包封在脂质体中。优选地，最终剂型在制造和储存条件下应该无菌、流体状和稳定。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散体介质，包含例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等）、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。可通过例如形成脂质体、通过在分散体的情况下保持所需粒度或通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可通过各种抗菌和抗真菌剂来实现微生物作用的防止，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来实现可注射组合物的延长吸收。
通过将所需量的抗生素视需要与本文中列举的各种其它成分一起并入如本文所述的适当溶剂中、优选在随后过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选制备方法是真空干燥和冻干技术，其产生活性成分+先前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的所需成分的粉剂。
本发明的组合物也可与可药用媒介物如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合地口服给药。它们可包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂或可直接与患者膳食的食物合并。
对于口服治疗给药，抗生素可与一种或多种赋形剂组合并以可摄入片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、圆片剂等形式使用。这样的组合物和制剂应该含有至少0.1%的本发明的抗生素。在这样的组合物和制剂中存在的本发明的抗生素的百分比当然可改变并可方便地在给定单位剂型的重量的大约2%至大约60%之间。在这样的治疗可用组合物中，抗生素的量导致获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可含有以下一种或多种：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可加入调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。
当单位剂型是胶囊时，其除上述类型的材料外还可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。
可存在各种其它材料作为包衣或用于以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可含有活性抗生素、蔗糖或果糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。
当然，用于制备任何单位剂型的任何材料在所用的量下应该可药用并基本无毒。
此外，可将抗生素并入缓释制剂和装置中。例如，可将抗生素并入延时释放（timerelease）胶囊、延时释放片剂、延时释放丸剂和延时释放抗生素或纳米粒子中。
用于将抗生素局部给药于表皮（粘膜或皮肤表面）的药物组合物可配制为软膏、乳膏、洗剂、凝胶或透皮贴剂。这样的透皮贴剂可含有促渗剂，如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷醇、t-茴香脑等。软膏和乳膏可例如包括添加了合适的增稠剂、胶凝剂、着色剂等的水性或油性基质。洗剂和乳膏可包括水性或油性基质并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂等。凝胶优选包括水性载体基质并包括胶凝剂如交联聚丙烯酸抗生素、衍生多糖（例如羧甲基纤维素）等。
适合在口腔中局部给药（例如颊部或舌下给药）的药物组合物包括在调味基质如蔗糖、阿拉伯树胶或黄蓍胶中包含该组合物的糖锭剂（lozenges）；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中包含该组合物的软锭剂（pastilles）；和在合适液体载体中包含活性成分的漱口水。如果需要，用于在口腔中局部给药的药物组合物可包含促渗剂。
可用的固体载体包括细碎固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其它固体载体包括无毒聚合物纳米粒子或微粒。可用的液体载体包括水、醇或二醇，或水/醇/二醇共混物，抗生物在有效含量下可溶解或分散在其中，任选借助无毒表面活性剂。可加入辅助剂，如香料和另外的抗微生物剂以优化对给定用途的性质。所得液体组合物可由吸收垫施加，用于浸透绷带和其它敷料，或使用泵型或气溶胶喷雾器喷施到受影响的区域上。
增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可与液体载体一起使用以形成可涂铺的糊剂、凝胶、软膏、皂等，从而直接施加到使用者的皮肤上。
可用于向皮肤递送抗生素的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域中已知的；例如参见Jacquet等人（美国专利No. 4,608,392）、Geria（美国专利No. 4,992,478）、Smith等人（美国专利No. 4,559,157）和Wortzman（美国专利No. 4,820,508），都经此引用并入本文。
本发明的治疗抗生素在这些制剂中的浓度可根据制剂的性质和预期给药途径大幅变化。例如，液体组合物如洗剂中的抗生素浓度可优选为大约0.1-25重量%，或更优选大约0.5-10重量%。在半固体或固体组合物如凝胶或粉剂中的浓度可优选为大约0.1-5重量%，或更优选大约0.5-2.5重量%。
用于脊柱给药或注射到羊水中的药物组合物可以单位剂型在安瓿、预装注射器、小容量输液器或多剂量容器中提供，并可包括添加的防腐剂。用于肠胃外给药的组合物可以是混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有赋形剂如悬浮剂、稳定剂和分散剂。
适合直肠给药的药物组合物包含本发明的抗生素以及固体或半固体（例如乳膏或糊）载体或媒介物。例如，这样的直肠组合物可作为单位剂量栓剂提供。合适的载体或媒介物包括可可脂和本领域中常用的其它材料。
根据一个实施方案，适合阴道给药的本发明的药物组合物作为含有本发明的抗生素以及如本领域中已知的载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂提供。或者，适合阴道给药的组合物可以液体或固体剂型递送。
本发明也包含适合鼻内给药的药物组合物。这样的鼻内组合物包含在媒介物和合适的给药装置中的本发明的抗生素以递送液体喷雾剂、可分散粉剂或滴剂。可用也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水基质配制滴剂。方便地从加压包装、吹药器、喷雾器或递送包含抗生素的气溶胶的其它方便的装置递送液体喷雾剂。加压包装包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或如本领域众所周知的其它合适的气体。可通过提供阀来控制气溶胶剂量以递送计量量的抗生素。
抗生素可与惰性粉状载体合并，并被对象吸入或吹入。
通过吸入或吹入给药的药物组合物可以以干粉组合物，例如抗生素和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式提供。这样的粉末组合物可以以单位剂型提供，例如在胶囊、药筒、明胶包装或泡罩包装中，借助吸入器或吹入器由其给药粉末。
抗生素的确切量（有效剂量）随对象而变，取决于例如对象的物种、年龄、体重和一般或临床状况、所治疗的任何感染的严重程度或机制、所用的特定药剂或媒介物、给药方法和时间安排等。治疗有效剂量可由经验通过本领域技术人员已知的常规程序确定。参见例如The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman和Gilman编辑, MacmillanPublishing Co., New York。例如，可最初在细胞培养测定中或在合适的动物模型中评估有效剂量。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和给药途径。这些信息随后可用于确定对人类有用的剂量和给药途径。将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是本领域中已知的；例如参见美国专利No. 4,938,949，其经此引用并入本文。也可通过与相似治疗剂的剂量的类比选择治疗剂量。
由临床主治医生考虑病例的详细情况（例如对象、疾病、所涉疾病状态和治疗是否是预防性的）选择特定给药模式和给药方案。治疗可涉及在几天至几个月或甚至几年的时期内化合物的每日剂量或多日剂量（multi-daily doses）。
但是，一般而言，合适的剂量在大约0.001至大约100 mg/kg体重/天，优选大约0.01至大约100 mg/kg体重/天，更优选大约0.1至大约50 mg/kg体重/天或甚至更优选大约1至大约10 mg/kg体重/天的范围内。例如，合适的剂量可以为大约1 mg/kg、10 mg/kg或50mg/kg体重/天。
抗生素可方便地以单位剂型给药，每单位剂型含有例如大约0.05至大约10000mg、大约0.5至大约10000 mg、大约5至大约1000 mg或大约50至大约500 mg活性成分。
可给药抗生素以实现例如大约0.25至大约200 µM、大约0.5至大约75 µM、大约1至大约50 µM、大约2至大约30 µM或大约5至大约25 µM的峰值血浆浓度。示例性的理想血浆浓度包括至少0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200 µM。例如，血浆水平可为大约1至大约100微摩尔或大约10至大约25微摩尔。这可例如通过静脉注射抗生素的0.05至5%溶液（任选在盐水中）实现，或作为含有大约1至大约100 mg抗生素的大丸剂口服给药。可通过连续或间歇输注维持理想的血浓度。
抗生素可在通过医学和药学领域中公知的常规方法确定的治疗有用和有效的浓度范围内包括在组合物中。例如，典型组合物可包括至少大约1 mg/ml，优选至少大约4 mg/ml，更优选至少5 mg/ml，最优选至少6 mg/ml的浓度的一种或多种抗生素。
抗生素可方便地以单剂量呈递或作为以适当的间隔给药的分剂量呈递，例如作为每日一剂或作为每日两个、三个、四个或更多个分剂量。分剂量本身可进一步分成例如许多次分开的松散间隔的给药；如从吹药器中多次吸入。
任选地，本发明的药物组合物可包括一种或多种其它治疗剂，例如作为组合疗法。另外的治疗剂在如通过医学和药学领域中公知的常规方法确定的治疗有用和有效的浓度范围内包括在组合物中。任何特定的另外的治疗剂的浓度可在如该治疗剂作为单一疗法使用时典型的相同范围内，或如果在与本发明的抗生素组合时存在协同效应，浓度可低于典型的单一疗法浓度。
本文中提到或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物在它们与本说明书的明确教导不矛盾的程度上全文经此引用并入本文，包括所有附图和表格。
下面是例示用于实施本发明的程序的实施例。这些实施例不应被解释为限制性的。除非另行指明，所有百分比按重量计且所有溶剂混合物比例按体积计。
本发明的化合物的合成方法
化学
如报道1、2制备Fmoc-Ile-DThr(NH-Alloc)-OH、Boc-D-N-甲基-Phe-OH和Boc-Ile-SALoff。所有商业氨基酸和偶联试剂不经进一步提纯使用。除非另行指明，所有HPLC等级（DUKSAN）和分级等级（RCI）溶剂按来样使用。无水二氯甲烷（DCM）在氢化钙（CaH2）存在下蒸馏。在配有Vydac 218TPTM C18柱（5µm，4.6×250 mm）的Waters系统上使用乙腈（0.1% TFA）/水（0.1% TFA）的指定线性梯度在0.6 mL/min的流速下进行分析型反相HPLC。在配有Vydac218TPTM C18柱（10µm，10×250 mm）的Waters系统上使用乙腈（0.1% TFA）/水（0.1% TFA）的指定线性梯度在10.0 mL/min的流速下进行制备型反相HPLC。
通用Fmoc-SPPS（固相肽合成）程序
100 mg 2-氯三苯甲基树脂（0.5 mmol/g）在无水DCM中溶胀30分钟并用在无水DCM中的第一结构单元（building block）（2.0当量）和DIEA（4.0当量）处理。在将其摇动1小时后，加入80µL MeOH以将未反应的树脂封端（cap）另外20分钟。荷载的树脂用DCM (3 × 2 mL)和DMF (3 × 2 mL)洗涤。通过用2mL的哌啶在DMF中的20%溶液摇动20分钟，实现Fmoc脱保护。使用HATU（4.0 当量）作为偶联试剂和DIEA（8.0 当量）作为碱来偶联下一Fmoc-或Boc-氨基酸（4.0 当量）。该混合物在DMF中摇动1小时。在各Fmoc脱保护和偶联反应后，用DMF (3 ×2 mL)、DCM (3 × 2 mL)和DMF (3 × 2 mL)洗涤树脂。
Alloc脱保护
荷载的树脂用DCM (3 × 2 mL)洗涤，然后加入Pd(PPh3)4（1.0 当量）和苯基硅烷（25当量）在2 mL无水DCM中的溶液。该混合物在干燥氩气保护下摇动1小时。在完成Alloc脱保护后，用DMF (3 × 2 mL)、DCM (3 × 2 mL)和DMF (3 × 2 mL)洗涤树脂。
肽裂解
在最后一个结构单元偶联后，用DCM (3 × 2 mL)、DMF (3 × 2 mL)和DCM (5 × 2mL)洗涤树脂。然后将DCM/AcOH/TFE((v/v/v=8:1:1)的混合物添加到树脂中并摇动1.5小时。然后滤出树脂并用DCM (5 × 2 mL)冲洗。合并的滤饼在低压下浓缩并与DCM共沸几次以除去乙酸。作为白色固体获得侧链保护的肽。
环化和侧链脱保护
将侧链保护的肽（1.0 当量）以0.1 mmol/L的浓度溶解在无水DCM中。加入HOAT（6.0 当量）、Oxyma pure（6.0 当量）和DIEA（12.0 当量）在无水DCM中的溶液并在0℃下搅拌15分钟。然后加入HATU（10.0 当量）。所得反应混合物缓慢升温到室温并继续搅拌24小时。通过LC-MS监测证实完全环化反应。
在真空中蒸发DCM，残留物用TFA/TIPS/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/TIPS/H2O，使残留物沉淀并使用冷乙醚（20 mL×3）洗涤以产生粗制环状未保护的肽。
将粗制环肽溶解在CH3CN/H2O（v/v=1:1）溶液中并通过制备型HPLC提纯（5-50%CH3CN [0.1%TFA]/H2O [0.1%TFA]，经30分钟）以提供纯环肽。
肽1-6 SAL酯合成.
通过“n+1”策略合成肽1-6 SAL酯。根据通用Fmoc-SPPS和裂解程序制备“n”（侧链保护的肽1-5）。
将化合物Boc-Ile-SALoff（1.0 当量）溶解在4.0N HCl/二氧杂环己烷溶液（10.0当量）中并在室温下搅拌1小时。然后通过压缩空气流吹掉溶剂，使残留物沉淀并使用冷乙醚（20 mL×3）洗涤以产生粗制“1”。
将“n”（1.0 当量）和“1”（3.0 当量）溶解在CHCl3/TFE（v/v=3:1）的混合物中，然后加入EDC（3.0 当量）和HOOBT（3.0 当量）作为偶联剂。所得反应混合物在室温下搅拌6小时。在偶联反应完成后，在压缩空气流下吹掉CHCl3/TFE。残留物用TFA/TIPS/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）处理1小时和用丙酮酸（100.0 当量）处理另外2小时。所得混合物用冷乙醚研制以产生悬浮液。在离心后，将粗制肽溶解在CH3CN/H2O（v/v=1:1）溶液中并通过制备型HPLC提纯（30-80% CH3CN [0.1%TFA]/H2O [0.1%TFA]，经30分钟）以作为白色固体提供纯肽1-6 SAL酯。
Ser连接.
将环肽（1.0 当量）和肽1-6 SAL酯（1.2 当量）以10.0 mmol/L的浓度溶解在吡啶/AcOH（mol:mol=6:1）的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去吡啶/AcOH后，残留物用TFA/TIPS/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）处理1小时。然后在压缩空气流下吹干粗制肽并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN [0.1%TFA]/H2O [0.1%TFA]，经30分钟）以作为白色固体提供泰斯巴汀类似物。
Figure 110184DEST_PATH_IMAGE012
Figure 571253DEST_PATH_IMAGE013
抗菌研究
使用Tecan Freedom EVO高通量自动化平台根据如Clinical and LaboratoryStandards Institute 3描述的标准肉汤稀释法在所选革兰氏阳性菌株上测试对泰斯巴汀及其类似物的敏感性。根据CLSI指南测定MICs。
参考文献和注释
1. Ling L. L., Schneider T., Peoples A. J., Spoering A. L., Engels I.,Conlon B. P., Muller A., Schaberle T. F., Hughes D. E., Epstein S., Jones M.,Lazarides L., Steadman V. A., Cohen D. R., Felix C. R., Fetterman K. A.,Millett W. P., Nitti A. G., Zullo A. M., Chen C., Lewis K. Nature 2015；517:455—459.
2. Zhang Y., Xu C., Lam H. Y., Lee C. L., Li X. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2013；110: 6657—6662.
3. CLSI. CLSI文件M 100-S26, Wayne, PA: Clinical and Laboratory StandardsInstitute (2016)。
缩写列表
AcOH: 乙酸
Alloc: 烯丙氧基羰基
Boc: 叔丁氧基羰基
DCM: 二氯甲烷
DIEA: N,N-二异丙基乙基胺
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
EDC: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Fmoc: 9-芴基甲氧基羰基
HATU: O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HOAT: 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOOBT: 3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
Pd(PPh3)4: 四(三苯膦)钯(0)
SAL: 水杨醛
TFA: 三氟乙酸
TFE: 2,2,2-三氟乙醇
TIPS: 三异丙基硅烷。
泰斯巴汀类似物的合成
通过如上述通用程序的方法合成表1和2中的泰斯巴汀类似物。下面详细描述一些泰斯巴汀类似物的合成。
实施例1 – CHG10-泰斯巴汀的合成
Figure 1097DEST_PATH_IMAGE014
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Chg-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2（二氯甲烷，DCM）中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。将粗制化合物溶解在1 mL MeOH/HCOOH（v/v = 9:1）中并借助Pd(OH)2（10%在碳上）在H2（50 atm）下氢化10小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓，2.0 当量）和DIEA（N,N-二异丙基乙基胺，4.0 当量）在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下搅拌1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS（Boc-固相肽合成）。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯）/TFA(三氟乙酸)/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。加入Me2S，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以获得Chg10-泰斯巴汀。
实施例2 – CHA10-泰斯巴汀的合成
Figure 429673DEST_PATH_IMAGE015
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Cha-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在DCM中在室温下环化24 h。在低压下蒸发DCM，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。将粗制化合物溶解在1 mL MeOH/HCOOH（v/v=9:1）中并借助Pd(OH)2（10%在碳上）在H2（50 atm）下氢化10小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下搅拌1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以获得所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以获得所得Cha10-泰斯巴汀。
实施例3 – β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀的合成
Figure 704797DEST_PATH_IMAGE016
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-(环丙基-Ala)-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在DCM中在室温下环化24 h。在低压下蒸发DCM，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。将粗制化合物溶解在1 mL MeOH/HCOOH（v/v=9:1）中并借助Pd(OH)2（10%在碳上）在H2（50 atm）下氢化10小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mL DMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下搅拌1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以获得β-环丙基-Ala10-泰斯巴汀。
实施例4 – NLE10-泰斯巴汀的合成
Figure 285951DEST_PATH_IMAGE017
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Nle-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在DCM中在室温下环化24 h。在低压下蒸发DCM，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。将粗制化合物溶解在1 mL MeOH/HCOOH（v/v=9:1）中并借助Pd(OH)2（10%在碳上）在H2（50 atm）下氢化10小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mL DMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下搅拌1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供Nle10-泰斯巴汀。
实施例5 Met10-泰斯巴汀/Methibactin的合成
Figure 621117DEST_PATH_IMAGE018
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Met-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。将粗制化合物溶解在1 mL MeOH/HCOOH（v/v=9:1）中并借助Pd(OH)2（10%在碳上）在H2（50 atm）下氢化10小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供Met10-泰斯巴汀/Methibactin。
实施例6 T83的合成
Figure 661623DEST_PATH_IMAGE019
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[NH-Ile-Chg-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T83。
实施例7 T84的合成
Figure 678121DEST_PATH_IMAGE020
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[NH-Ile-Ile-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T84。
实施例8 T85的合成
Figure 363049DEST_PATH_IMAGE021
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[NH-Ile-Nva-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T85。
实施例9 T86的合成
Figure 134696DEST_PATH_IMAGE022
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[NH-Ile-Met-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ser-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T86。
实施例10 T87的合成
Figure 23017DEST_PATH_IMAGE023
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Chg-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Arg-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T87。
实施例11 T88的合成
Figure 905523DEST_PATH_IMAGE024
通过9H-芴-9-基-甲氧基羰基（Fmoc）固相肽合成程序合成线性肽树脂-Thr[O-Ile-Chg-Ala-NH2]-Ser(OtBu)NHBoc。在温和条件下（TFE/AcOH/DCM）从2-氯三苯甲基树脂上裂解该肽。在干燥后，该肽在0.1 mM的浓度下使用HATU/HOAt/OxymaPure在CH2Cl2中在室温下环化24 h。在低压下蒸发CH2Cl2，残留物用5 mL TFA/酚/H2O（v/v/v=95:2.5:2.5）的混合物处理1.5小时。通过压缩空气流吹掉TFA/酚/H2O的混合物，残留物用乙醚洗涤。残留物通过制备型HPLC提纯（5-50% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供侧链无保护环肽。
线性肽D-N-Me-Phe-L-Ile-L-Ile-D-Gln-D-allo-Ile-L-Ile-水杨醛酯如下合成：氨基甲基树脂（Chemimpex，载量1.1 mmol/g，500 mg）在无水DCM中溶胀20 min。在排掉DCM后，加入化合物3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸、HATU（2.0 当量）和DIEA（4.0 当量）在DMF中的混合物。将反应混合物在室温下摇动12小时。树脂用DMF和DCM洗涤。然后将20%哌啶在5 mLDMF中的溶液添加到上述树脂中。混合物在室温下摇动1小时。树脂然后用DCM (5 mL × 3)和DMF (5 mL × 3)洗涤。然后，用Boc-Ile-OH、Boc-D-allo-Ile、D-Gln-OH、Boc-Ser(Bn)-OH、Boc-Ile-OH和Boc-NMe-D-Phe-OH进行Boc-SPPS。在从树脂上裂解肽之前，其用TMSOTf/TFA/茴香硫醚（1:8.5:0.5，v/v/v）的混合物在0℃下处理1小时以除去保护基。然后用DCM洗涤树脂，此后将树脂在-78℃下添加到DCM/TFA（95:5，v/v）中并用O3处理5分钟。在加入Me2S后，允许溶液升温并在室温下搅拌另外1小时。反应混合物在低压下浓缩并通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供所需肽水杨醛酯。
将所得肽水杨醛酯和环肽溶解在吡啶/AcOH（摩尔/摩尔=1:1）的混合物中并在室温下搅拌10小时。在通过冻干除去溶剂后，加入1 mL TFA/H2O/TIPS（v/v/v=94:5:1）并搅拌1小时。通过压缩空气流吹掉TFA/H2O/TIPS。残留物通过制备型HPLC提纯（20-60% CH3CN/H2O，经30分钟）以提供T88。
应该理解的是，本文中描述的实施例和实施方案仅用于举例说明并且鉴于此的各种修改或变动是本领域技术人员将会想到的并且应该包括在本申请的精神和范围和所附权利要求书的范围内。此外，本文中公开的任何发明或其实施方案的任何要素或限制可与本文中公开的任何其它发明或其实施方案的任何和/或所有其它要素或限制（个别地或以任何组合）组合，并且所有这些组合被认为在本发明的范围内但不限于此。

Claims (24)

1.式I或I'、II或II'、III或III'、IV或IV'、V或V'或VI或VI'的抗生素或其盐：
Figure 536636DEST_PATH_IMAGE001
Figure 461866DEST_PATH_IMAGE002
Figure 14071DEST_PATH_IMAGE003
Figure 75567DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 359918DEST_PATH_IMAGE005
。
2.权利要求1的抗生素，其中R1至R5各自是氨基酸的侧链。
3.权利要求1或2的抗生素，其中R1至R5各自独立地是亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、D-别异亮氨酸、赖氨酸或精氨酸的侧链。
4.权利要求1至3任一项的抗生素，其中R1是异亮氨酸的侧链。
5.权利要求1至4任一项的抗生素，其中R2是丝氨酸或苏氨酸的侧链。
6.权利要求1至5任一项的抗生素，其中R3是谷氨酰胺的侧链。
7.权利要求1至6任一项的抗生素，其中R4是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。
8.权利要求1至7任一项的抗生素，其中R5是异亮氨酸或D-别异亮氨酸的侧链。
9.权利要求1至8任一项的抗生素，其中R6是H或C1至C9直链或支链烷基。
10.权利要求1至9任一项的抗生素，其中R6是甲基。
11.权利要求1的抗生素，其中式IV和IV'中的R是C2-C8直链或支链烷基链。
12.权利要求1的抗生素，其中式V和V'中的R是C2-C8直链或支链烷基链。
13.权利要求1的抗生素，其中式VI和VI'中的R是C2-C8直链或支链烷基链。
14.权利要求1至13任一项的抗生素，其中所述抗生素选自表1中提供的抗生素。
15.包含根据权利要求1至14任一项的抗生素或其盐和可药用载体或赋形剂的组合物。
16.治疗由介质造成的对象感染的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的根据权利要求1至14任一项的抗生素或权利要求15的组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述介质是细菌、病毒、原虫、蠕虫、寄生虫或真菌。
18.权利要求17的方法，其中所述细菌是以下一种或多种：幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）、嗜肺军团菌（Legionella pneumophilia）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium）、胞内分枝杆菌（Mycobacterium intracellulare）、堪萨斯分枝杆菌（Mycobacterium kansaii）、戈登分枝杆菌（Mycobacterium gordonae）、分枝杆菌子孢子（Mycobacteria sporozoites）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis）、单核细胞增多性李斯特氏菌（Listeria monocytogenes）、酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）（A群链球菌）、化脓性无乳链球菌（Streptococcus agalactiae pyogenes）（B群链球菌）、停乳链球菌（Streptococcus dysgalactia）、粪链球菌（Streptococcus faecalis）、牛链球菌（Streptococcus bovis）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、致病性弯曲杆菌子孢子（pathogenic Campylobacter sporozoites）、肠球菌子孢子（Enterococcus sporozoites）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、炭疽杆菌（Bacillus anthracis）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、大肠杆菌（Escherichia coli）、白喉棒状杆菌（Corynebacterium diphtheriae）、杰氏棒状杆菌（Corynebacterium jeikeium）、棒状杆菌子孢子（Corynebacterium sporozoites）、猪红斑丹毒丝菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）、破伤风梭菌（Clostridium tetani）、艰难梭菌（Clostridium difficile）、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、多杀性巴氏杆菌（Pasturella multocida）、多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotamicron）、单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、念珠状链杆菌（Streptobacillus moniliformis）、钩端螺旋体属（Leptospira）和以色列放线菌（Actinomyces israelli）。
19.权利要求17的方法，其中病毒是：逆转录病毒科、微小核糖核酸病毒科、杯状病毒科、披膜病毒科、黄病毒科、冠状病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、呼肠孤病毒科、双核糖核酸病毒科、肝脱氧核糖核酸病毒科、细小病毒科、乳多空病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科和虹彩病毒科。
20.权利要求17的方法，其中所述原虫是：阴道毛滴虫（Trichomonas vaginalis）、蓝氏贾第鞭毛虫（Giardia lamblia）、痢疾阿米巴（Entamoeba histolytica）、结肠小袋纤毛虫（Balantidium coli）、微小隐孢子虫（Cryptosporidium parvum）、贝氏等孢子球虫（Isospora belli）、克氏锥虫（Trypansoma cruzi）、冈比亚锥虫（Trypanosoma gambiense）、杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）或福氏耐格里阿米巴（Naegleria fowleri）。
21.权利要求17的方法，其中所述蠕虫是：曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）、Schistosoma cercariae、日本血吸虫（Schistosoma japonicum）、湄公血吸虫（Schistosoma mekongi）、埃及血吸虫（Schistosoma hematobium）、蛔虫（Ascaris lumbricoides）、粪类圆线虫（Strongyloides stercoralis）、细粒棘球绦虫（Echinococcus granulosus）、多房棘球绦虫（Echinococcus multilocularis）、广州管圆线虫（Angiostrongylus cantonensis）、Angiostrongylus constaricensis、布氏姜片虫（Fasciolopis buski）、菲律宾毛线虫（Capillaria philippinensis）、卫氏并殖吸虫（Paragonimus westermani）、十二指肠钩虫（Ancylostoma dudodenale）、美洲钩虫（Necator americanus）、旋毛虫（Trichinella spiralis）、班氏吴策线虫（Wuchereria bancrofti）、马来丝虫（Brugia malayi）和帝纹丝虫（Brugia timori）、犬弓蛔虫（Toxocara canis）、猫弓蛔虫（Toxocara cati）、牛弓首蛔虫（Toxocara vitulorum）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabiditis elegans）或异尖线虫属（Anisakis spp.）。
22.权利要求17的方法，其中所述寄生虫是：恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、约氏疟原虫（Plasmodium yoelli）、短膜壳绦虫（Hymenolepis nana）、华支睾吸虫（Clonorchis sinensis）、罗阿丝虫（Loa boa）、卫氏并殖吸虫（Paragonimus westermani）、肝片吸虫（Fasciola hepatica）或弓形虫（Toxoplasma gondii）。
23.权利要求17的方法，其中所述真菌是：新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）、粗球孢子菌（Coccidioides immitis）、皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidis）、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）、白色念珠菌（Candida albicans）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、克鲁斯假丝酵母（Candida krusei）、近平滑假丝酵母（Candida parapsilosis）、杜氏假丝酵母（Candida dubliniensis）、葡萄牙假丝酵母（Candida lusitaniae）、絮状表皮癣菌（Epidermophyton floccosum）、奥氏小孢子菌（Microsporum audouinii）、犬小孢子菌（Microsporum canis）、犬小孢子菌扭曲变种（Microsporum canisvar. distortum）、库克小孢子菌（Microsporum cookei）、马类小孢子菌（Microsporum equinum）、铁锈色小孢子菌（Microsporum ferrugineum）、Microsporum falvum、鸡小孢子菌（Microsporum gallinae）、石膏样小孢子菌（Microsporum gypseum）、纳米小孢子菌（Microsporum nanum）、桃色小孢子菌（Microsporum persicolor）、艾吉罗发癣菌（Trichophyton ajelloi）、同心发癣菌（Trichophyton concentricum）、马发癣菌（Trichophyton equinum）、淡黄发癣菌（Trichophyton flavescens）、光辉发癣菌（Trichophyton gloriae）、麦格尼氏发癣菌（Trichophyton megnini）、须发癣菌erinacei变种（Trichophyton mentagrophytes var. erinacei）、须发癣菌趾间变种（Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale）、豆形毛癣菌（Trichophyton phaseoliforme）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、红色毛癣菌downy菌株、红色毛癣菌granular菌株、许兰毛癣菌（Trichophyton schoenleinii）、猴毛癣菌（Trichophyton simii）、苏丹毛癣菌（Trichophyton soudanense）、土生毛癣菌（Trichophyton terrestre）、断发毛癣菌（Trichophyton tonsurans）、Trichophyton vanbreuseghemii、疣状毛癣菌（Trichophyton verrucosum）、紫色毛癣菌（Trichophyton violaceum）、赤非毛癣菌（Trichophyton yaoundei）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus）、黄曲霉（Aspergillus flavus）或棒曲霉（Aspergillus clavatus）。
24.杀灭或抑制感染介质的生长的方法，其包括使感染介质与有效量的根据权利要求1至14任一项的抗生素或权利要求15的组合物接触。
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