JP7171060B2 - マトリックス結合ベシクル(mbv)の眼適用 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年5月5日に出願された米国仮特許出願第62/502,271号に対する利益を主張し、これは、本明細書に参考として援用される。
本発明は、米国陸軍/MRMCから受けた助成番号W81XWH-15-1-0026により、政府支援で為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
細胞外マトリックス(ECM)技術を使用した再生医療戦略が、筋肉および結合組織における組織修復の促進において、前臨床および臨床で成功した。ECMは、細胞および組織同一性および機能の両方を規定する、特有のタンパク質および多糖微小環境である。ECM技術は、健康組織の脱細胞化によって得られる異種間ECM生体足場を使用する。正確な機構は不明であるが、ECM生体足場は、マクロファージにおける抗炎症性M2様シグナル伝達を増加させ、部位適正な細胞動員および分化を誘導して、瘢痕を減少させ、身体がデフォルトで修復することができない組織における部位適正な組織修復を増加させることができる。近年、マトリックス結合ベシクル(MBV)が、検査した全ての実験的および市販のECM生体足場において見出され、予備データは、MBVが、親ECMのプラス効果の多くを再現することができることを示す。MBVのための新たな使用が、本明細書に開示されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象における網膜神経節細胞生存を増加させる方法であって、
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象を選択するステップと、
前記対象の眼に、細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルの治療有効量を局所的に投与するステップであって、前記ナノベシクルが、前記対象のマクロファージにおけるF4/80およびCD-11bの発現を維持し、前記ナノベシクルが、リジルオキシダーゼを含み、前記ナノベシクルが、a)CD63もCD81も発現しないか、またはb)CD63 lo CD81 lo である、ステップとを含み、
これにより、前記対象における網膜神経節細胞生存を増加させる、方法。
(項目2)
前記細胞外マトリックスが、哺乳動物細胞外マトリックスである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記細胞外マトリックスが、食道組織、膀胱、小腸粘膜下組織、真皮、臍帯、心膜、心組織、腫瘍組織または骨格筋に由来する、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記ナノベシクルが、miR-145および/またはmiR-181を含む、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に局所的に投与される、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記ナノベシクルが、硝子体内または網膜下に投与される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に反復して投与される、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記ナノベシクルが、前記対象に毎週、隔月または毎月投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする前記対象を選択するステップが、緑内障を有する対象を選択するステップを含む、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記対象に眼内圧を低減する薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
眼内圧を低減する前記薬剤(複数可)が、a)プロスタグランジンアナログ、b)ベータ-アドレナリン作動性遮断薬、c)アルファ-アドレナリン作動性アゴニストまたはd)コリン作動性アゴニストである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記対象が、傷害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記対象が、遺伝的障害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、圧力非依存性緑内障性視神経症、虚血性視神経症、炎症性視神経症、圧迫性視神経症、外傷性視神経症を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記対象が、動脈炎性虚血性視神経症、巨細胞動脈炎に関連した動脈炎性虚血性視神経症、非動脈炎性虚血性視神経症、浸潤性視神経症、サルコイドーシスに関連した浸潤性視神経症、感染性視神経症、梅毒に関連した感染性視神経症、ライム病に関連した感染性視神経症、トキソプラズマ症に関連した感染性視神経症、帯状疱疹に関連した感染性視神経症、脱髄性疾患による視神経炎、照射後視神経症、腸性肢端皮膚炎、遺伝性視神経症、優性視神経症に関連した遺伝性視神経症、圧迫性視神経症、眼窩偽腫瘍に関連した圧迫性視神経症、甲状腺眼疾患に関連した圧迫性視神経症、自己免疫性視神経症、またはループスに関連した自己免疫性視神経症を有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
MBVが、マイクログリアおよび/またはアストロサイトからのサイトカインの分泌を減少させる、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記サイトカインが、IL-1β、IL-6またはTNF-αである、項目17に記載の方法。
(項目19)
対象における網膜神経節細胞生存の増加における使用のための組成物であって、前記組成物が、細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルの治療有効量を含み、前記ナノベシクルが、F4/80およびCD-11bを発現し、前記ナノベシクルが、a)CD63もCD81も発現しないか、またはb)CD63 lo CD81 lo であり、前記組成物が、前記対象の眼への局所的な投与のために製剤化されている、組成物。
(項目20)
前記細胞外マトリックスが、哺乳動物細胞外マトリックスである、項目19に記載の組成物。
(項目21)
前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、項目20に記載の組成物。
(項目22)
前記細胞外マトリックスが、食道組織、膀胱、小腸粘膜下組織、真皮、臍帯、心膜、心組織、腫瘍組織または骨格筋に由来する、項目19~21のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)
前記ナノベシクルが、miR-145および/またはmiR-181を含む、項目19~22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)
前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に局所的に投与される、項目19~23のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
前記ナノベシクルが、硝子体内または網膜下に投与される、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に反復して投与される、項目19~25のいずれか一項に記載の組成物。
(項目27)
前記ナノベシクルが、前記対象に毎週、隔月または毎月投与される、項目26に記載の組成物。
(項目28)
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする前記対象を選択するステップが、緑内障を有する対象を選択するステップを含む、項目19~27のいずれか一項に記載の組成物。
(項目29)
前記対象に眼内圧を低減する薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、項目28に記載の組成物。
(項目30)
眼内圧を低減する前記薬剤(複数可)が、a)プロスタグランジンアナログ、b)ベータ-アドレナリン作動性遮断薬、c)アルファ-アドレナリン作動性アゴニストまたはd)コリン作動性アゴニストである、項目29に記載の組成物。
(項目31)
前記対象が、傷害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、項目19~26のいずれか一項に記載の組成物。
(項目32)
前記対象が、遺伝的障害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、項目19~26のいずれか一項に記載の組成物。
(項目33)
前記対象が、圧力非依存性緑内障性視神経症、虚血性視神経症、炎症性視神経症、圧迫性視神経症、外傷性視神経症を有する、項目19~26のいずれか一項に記載の組成物。
(項目34)
前記対象が、動脈炎性虚血性視神経症、巨細胞動脈炎に関連した動脈炎性虚血性視神経症、非動脈炎性虚血性視神経症、浸潤性視神経症、サルコイドーシスに関連した浸潤性視神経症、感染性視神経症、梅毒に関連した感染性視神経症、ライム病に関連した感染性視神経症、トキソプラズマ症に関連した感染性視神経症、帯状疱疹に関連した感染性視神経症、脱髄性疾患による視神経炎、照射後視神経症、腸性肢端皮膚炎、遺伝性視神経症、優性視神経症に関連した遺伝性視神経症、圧迫性視神経症、眼窩偽腫瘍に関連した圧迫性視神経症、甲状腺眼疾患に関連した圧迫性視神経症、自己免疫性視神経症、またはループスに関連した自己免疫性視神経症を有する、項目19~26のいずれか一項に記載の組成物。
(項目35)
MBVが、マイクログリアおよび/またはアストロサイトからのサイトカインの分泌を減少させる、項目19~34のいずれか一項に記載の組成物。
(項目36)
前記サイトカインが、IL-1β、IL-6またはTNF-αである、項目35に記載の組成物。
添付の配列表に収載されている核酸およびアミノ酸配列は、連邦規則法典第37巻1.822条(37 C.F.R. 1.822)に定義されている通り、ヌクレオチド塩基に対しては標準文字省略を、アミノ酸に対しては3文字コードを使用して示されている。各核酸配列の一方の鎖のみが示されているが、表示されている鎖のいずれかの参照によって相補鎖が含まれているものと理解される。配列表は、参照により本明細書に組み込む、ASCIIテキストファイル[2018年5月4日、1,121バイト]として提出される。
用語および方法に関する次の説明は、本開示をより良く記載し、本開示の実施において当業者をガイドするために提供されている。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそれ以外を明らかに指示しない限り、1つまたは2つ以上を指す。例えば、用語「1つの細胞を含む(comprising a cell)」は、単一または複数の細胞を含み、語句「少なくとも1つの細胞を含む(comprising at least one cell)」と等価であると考慮される。用語「または(or)」は、文脈がそれ以外を明らかに示さない限り、記述されている代替要素のうち単一の要素、または2つもしくはそれよりも多い要素の組合せを指す。本明細書において、「含む(comprise)」は、「含む(include)」を意味する。よって、「AまたはBを含む(comprising A or B)」は、追加的な要素を除外することのない、「A、B、またはAおよびBを含む(including A,B,or A and B)」を意味する。本明細書に参照されているGENBANK(登録商標)受託番号の日付は、少なくとも2015年9月16日もの早さで利用できる配列である。本明細書に引用されているあらゆる参考文献、特許出願および公報、ならびにGENBANK(登録商標)受託番号は、参照により本明細書に組み込む。本開示の様々な実施形態の概説を容易にするために、特定の用語に関する次の説明を提供する:
ECMに由来するナノベシクル(マトリックス結合ナノベシクル、MBVとも呼ばれる)は、参照により本明細書に組み込む、PCT公開番号WO2017/151862に開示されている。ナノベシクルが、細胞外マトリックスに包埋されていることが開示されている。このようなMBVは単離することができ、生物学的に活性である。よって、このようなMBVは、単独でまたは別のECMと共に、治療目的で使用することができる。このようなMBVは、単独でまたは別のECMと共に、生物学的足場において使用することができる。
MBVを産生するために、ECMは、目的のいずれかの細胞によって産生することができる、または商業的供給源から利用することができる、上記参照。MBVは、処置されている対象と同じ種から、またはそれとは異なる種から産生することができる。一部の実施形態では、これらの方法は、ECMを酵素で消化して、消化されたECMを産生するステップを含む。具体的な実施形態では、ECMは、ペプシン、エラスターゼ、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼおよび/またはプロテイナーゼKのうち1種または複数種で消化される。具体的で非限定的な例では、ECMは、エラスターゼおよび/またはメタロプロテイナーゼのみで消化される。別の非限定的な例では、ECMは、コラゲナーゼおよび/またはトリプシンおよび/またはプロテイナーゼKで消化されない。さらなる実施形態では、この方法は、酵素の使用を含まない。具体的で非限定的な例では、この方法は、塩化カリウム等、塩等、カオトロピック剤またはイオン強度を利用して、MBVを単離する。追加的な実施形態では、ECMを操作して、MBV単離に先立ちMBV含量を増加させることができる。
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象における網膜神経節細胞生存を増加させるための方法が、本明細書に開示されている。対象は、獣医学対象またはヒトでありえる。対象は、哺乳動物でありえる。対象は、トリまたはネコ、イヌもしくはウサギ等の飼育ペットでありえる。対象は、ブタ、反芻動物、ウマおよび家禽を含む、非ヒト、霊長類または家畜でありえる。本方法は、網膜神経節細胞生存を増加させるための処置を必要とする対象を選択するステップと、治療有効量のMBVを対象に投与するステップとを含む。MBVは、網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象と同じまたは異なる種に由来することができる。
材料と方法
動物:スプラーグドーリーラットは、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)によって提供された。動物管理およびプロトコールは、National Institutes of Healthによって発表されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsのガイドラインに従った。
MBVは、RGCに対して非細胞傷害性であり、in vitroでRGC神経突起成長を増加させる
初代ニューロン培養におけるMBVの効果を調査した以前の研究と一致して(Faustら、J Biomater Appl、2017年.31巻(9号):1277~1295頁)、in vitro研究は、UBM-ECMに由来するMBVが、非細胞傷害性であり、培地およびUBM-ECMハイドロゲルと比較してRGC神経突起成長を増加させることを示唆した(図1)。3日間の処置後に、5種のMBV濃度、UBM-ECMまたは培地のいずれかで処置した群の間にRGC生存の差はなく、UBM-ECMおよびMBVが、検査した濃度において非細胞傷害性であることを示す(図1A)。RGC生存率研究とは対照的に、MBVは、3日後にRGC神経突起の長さを増加させた(図1B)。5、10または20μg/mlのMBVは、培地(275.2±11.6μm)およびUBM-ECM(348.3±12.1μm)対照と比較して、それぞれ621.5±35.2μm、652.4±23.2μmおよび596.0±32.3μmにRGC神経突起成長を有意に増加させた。50および80μg/mlのMBVは、それぞれ191.6±9.9μmおよび76.4±4.3μmでありRGC神経突起成長を増加させなかった。
MBVは、マイクログリアおよびアストロサイトからの炎症促進性サイトカイン分泌を抑制する
in vitro研究は、MBVが、マイクログリアおよびアストロサイトからの炎症促進性サイトカイン分泌を抑制することを示した(図2)。初代マイクログリアをLPS/IFNγで刺激して、炎症促進性M1様表現型を誘導し、その後、培地(対照)、UBM-ECM、またはUBM-ECMから単離されたMBVで処置して、UBM-ECMおよびMBVが、炎症促進性サイトカイン分泌を抑制することができるか決定した(図2A、図2B、図2C、図2G)。LPS/IFNγで24時間処置されたマイクログリア(刺激なし)は、セクレトームにおけるIL-1β、IL-6およびTNF-αの放出を増加させた。LPS/IFNγで6時間刺激され、次いで培地で処置されたマイクログリアのセクレトームの解析は、IL-1β、IL-6およびTNF-αの匹敵する放出増加をもたらし、上清を除去し、培地で置き換えた後に、マイクログリアが、炎症促進性サイトカインを放出し続けたことを示す。最後に、LPS/IFNγで6時間刺激され、UBM-ECMまたはMBVで処置されたマイクログリアは、培地のみで24時間処置されたマイクログリアと同様のIL-1β、IL-6およびTNF-α発現レベルを示し、LPS/IFNγ刺激後の24時間のUBM-ECMおよびMBV処置が、炎症促進性サイトカインの放出を抑制することを示す。アストロサイトセクレトームの解析は、マイクログリアの結果と匹敵する結果および傾向を示した(図2D、図2E、図2F、図2H)。LPS/IFNγで処置された刺激なしのマイクログリア由来の上清で処置されたアストロサイトは、IL-1β、IL-6およびTNF-αの発現増加を示し、炎症促進性マイクログリア由来のセクレトームが、アストロサイトからの炎症促進性マーカーの放出を上方調節することを示す。培地で処置されたLPS/IFNγ刺激ありのマイクログリア由来のセクレトームは、アストロサイトからIL-1β、IL-6およびTNF-αの同様の上方調節された発現を誘導した一方、LPS/IFNγで刺激され、UBM-ECMまたはMBVで処置されたマイクログリア由来のセクレトームは、アストロサイトによる炎症促進性マーカーの発現を増加させなかった。これらの結果は、マイクログリア刺激後のUBM-ECMおよびMBV処置が、マイクログリアの炎症促進性サイトカイン分泌を下方調節し、アストロサイトによる炎症促進性サイトカインの分泌を防止することができることを示す。
MBVは、炎症促進性サイトカイン分泌を抑制し、これは、in vitroでRGC生存を増加させる
RGCをアストロサイト上清で処置したところ、結果は、LPS/IFNγによるマイクログリアの処置、またはLPS/IFNγによる刺激、および培地によるその後の処置が、100%RGC細胞死をもたらした一方、マイクログリア刺激後のUBM-ECMまたはMBV処置は、RGC生存率を増加させ、RGC細胞死を防止したことを示した(図3)。これらの結果は、マイクログリアM1様極性化が、アストロサイトA1様極性化を介してRGC生存率に影響を与えることを示す以前の研究に対応し(Liddelowら、Nature、2017年.541巻(7638号):481~487頁)、炎症促進性表現型よりも抗炎症性マイクログリア表現型を促進することが、傷害後にRGC生存を増加させることを示唆する。
MBVは、低濃度ではin vivoで非細胞傷害性である
in vivo研究を行って、いずれの濃度のMBVが、硝子体内注射後に非細胞傷害性であるか決定した。視神経乳頭(中心)周囲および網膜周辺(周辺)周囲のRGC生存率を定量し、未注射対照と比較したパーセンテージ生存可能RGCとして結果を示す(図4)。周辺周囲のRGC生存率は、未注射対照と比較して、MBVおよびPBS注射後に変化しなかった。中心領域におけるRGC生存率は、それぞれ10μg/mlおよび20μg/mlの注射後に、未注射対照眼の82.8±1.9%および80.7±4.4%に減少した一方、5μg/mlのMBV(104.4±4.1%)およびPBS(97.4±3.0%)の注射は、RGC生存率に効果がなかった。したがって、in vivo実験でのIOP上昇について5μg/mlのMBV濃度を選択した。
MBVは、IOP上昇後にRGC生存を増加させる
IOP上昇に続いて、IOP上昇の直後に、ならびに2および7日目に5μg/mlのMBVを硝子体内注射したところ、RGC生存率の有意な増加をもたらした(図5)。IOP上昇14日後にRGC生存率を解析したところ、IOP上昇のみおよびIOP上昇とPBS注射は、網膜中心においてRGC生存率の有意な減少をもたらし、未傷害対照と比較して、47.4±2.3%および41.8±2.3%RGC生存であった。MBV処置は、2種の無処置群と比較して、網膜中心におけるRGC生存の有意な増加を引き起こし、79.5±3.8%生存であった。同様に、網膜周辺において、IOP上昇のみおよびIOP上昇とPBSは、未傷害対照と比較してRGC生存率の有意な減少を引き起こし、それぞれ36.3±3.6%および26.4±2.8%のRGC生存であった。MBV処置は、未傷害対照と比較して、75.9±4.2%へRGC生存を有意に増加させた。
MBVは、IOP上昇後にRGC軸索生存を増加させる
網膜におけるCtxB標識は、健康対照群の網膜中心および網膜周辺におけるインタクトな軸索標識、ならびにIOP上昇群およびIOP上昇とPBS注射群における減少した軸索標識を示した(図6A)。MBVで処置された動物は、健康対照群と同様に、インタクトな軸索標識を示し、MBV処置が、網膜におけるRGC細胞体に加えて、RGC軸索を保存することを示す。視神経において(図6B)、IOP上昇群およびIOP上昇とPBS注射群は、それぞれ未傷害対照の32.5±6.3%および26.8±4.4%における有意に減少したCtxB標識を示した(図6C)。MBV処置視神経におけるCtxB標識は、未傷害対照と比較して有意に減少し、対照に対して78.6±6.1%であり、かつ、IOP上昇群およびIOP上昇とPBS注射群の両方と比較して有意に増加した。
MBVは、IOP上昇後にGFAP発現を減少させる
in vivoでのアストロサイト活性化におけるMBVの効果を解析するために、視神経の長さに沿ったGFAP発現を解析した(図7A)。未傷害対照神経と比較して、GFAP発現は、IOP上昇群およびIOP上昇とPBS注射群において有意に増加し、これは、視神経傷害後の典型的なアストロサイト遊走および活性化と一致する。定量的には、IOP上昇およびIOP上昇とPBSは、未傷害対照と比較して、それぞれ393±22.7%および413.7±26.3%にGFAP発現を有意に増加させた(図7B)。定性的および定量的には、IOP上昇後にMBVで処置された動物の視神経は、GFAP発現の減少を示し、未傷害対照視神経およびMBV処置視神経の間にGFAP発現の有意差はなかった(107.7±6.4%増加)。
MBVは、IOP上昇後にGAP43発現を増加させる
MBVが、in vivoでRGC軸索成長を増加させることができるか決定するために、軸索成長マーカーGAP-43の発現を解析した(図8A)。未傷害対照神経と比較して、GAP43発現は、IOP上昇群およびIOP上昇とPBS注射群において有意に減少し、それぞれ未傷害対照に対して77.5±7.2%および77.8±8.4%であった(図8B)。MBVで処置された動物の視神経は、GAP43発現の増加を示し、未傷害対照およびMBV処置視神経の間にGAP43発現の差はなかった(108.6±6.1%)。
MBVは、IOP上昇後に網膜の電気的機能を改善する
網膜電図検査(ERG)を使用して、明順応陰性応答(PhNR)振幅および潜伏時間を記録した(図9)。未傷害対照眼と比較して、IOP上昇およびIOP上昇とPBS注射は、PhNR振幅を有意に32.8±4.4%および42.0±16.8%減少させたが、未傷害対照およびMBV処置眼の間にPhNR振幅の差はなかった(図9C)。潜伏時間解析は、未傷害対照群と比較して、IOP上昇が、潜伏時間を有意に16.6±4.0%増加させたことを示したが、IOP上昇とPBS注射およびMBV処置は、潜伏時間に有意な作用がなかった(図9D)。
MBVは、エキソソームとは別個のものである
エキソソームおよびマイクロベシクルの両方を含む細胞外ベシクル(EV)は、もっぱら細胞外液へと分泌され、そこで、細胞の間で自由に再配置され得ること、また、移動用の液体媒体として生体液を使用して遠隔部位に分泌されることが示されてきた(図10)。実際に、EVは、血液、尿、母乳、脳脊髄液および胸水を含む多くの種類の生体液から単離された。加えて、EVは、in vitro培養された間葉系幹細胞(MSC)の馴化培地に分泌される。体液または細胞培養上清から単離されたEVは、CD63、CD81、CD9およびHsp70を含む共通エキソソーム表面マーカーの発現によって容易に同定される。
Claims (34)
- 網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象における網膜神経節細胞生存を増加させる方法における使用のための、哺乳動物膀胱細胞外マトリックスまたは哺乳動物小腸粘膜下組織細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルを含む組成物であって、前記方法は、
網膜神経節細胞生存の増加を必要とする対象を選択するステップと、
前記対象の眼に、前記組成物を局所的に投与するステップと
を含み、
前記ナノベシクルが、前記対象のマクロファージにおけるF4/80およびCD-11bの発現を維持し、前記ナノベシクルが、リジルオキシダーゼを含み、前記ナノベシクルが、a)CD63もCD81も発現しないか、またはb)CD63loCD81loである、
組成物。 - 前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、請求項1に記載の組成物。
- 前記単離されたナノベシクルが、前記哺乳動物膀胱細胞外マトリックスに由来する、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、miR-145および/またはmiR-181を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象の前記眼に局所的に投与されることを特徴とする、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 硝子体内または網膜下に投与されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記対象の前記眼に反復して投与されることを特徴とする、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象に毎週、隔月または毎月投与されることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。
- 網膜神経節細胞生存の増加を必要とする前記対象を選択するステップが、緑内障を有する対象を選択するステップを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象に眼内圧を低減する薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 眼内圧を低減する前記薬剤(複数可)が、a)プロスタグランジンアナログ、b)ベータ-アドレナリン作動性遮断薬、c)アルファ-アドレナリン作動性アゴニストまたはd)コリン作動性アゴニストである、請求項10に記載の組成物。
- 前記対象が、傷害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、遺伝的障害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、圧力非依存性緑内障性視神経症、虚血性視神経症、炎症性視神経症、圧迫性視神経症、外傷性視神経症を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、動脈炎性虚血性視神経症、巨細胞動脈炎に関連した動脈炎性虚血性視神経症、非動脈炎性虚血性視神経症、浸潤性視神経症、サルコイドーシスに関連した浸潤性視神経症、感染性視神経症、梅毒に関連した感染性視神経症、ライム病に関連した感染性視神経症、トキソプラズマ症に関連した感染性視神経症、帯状疱疹に関連した感染性視神経症、脱髄性疾患による視神経炎、照射後視神経症、腸性肢端皮膚炎、遺伝性視神経症、優性視神経症に関連した遺伝性視神経症、圧迫性視神経症、眼窩偽腫瘍に関連した圧迫性視神経症、甲状腺眼疾患に関連した圧迫性視神経症、自己免疫性視神経症、またはループスに関連した自己免疫性視神経症を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、マイクログリアおよび/またはアストロサイトからのサイトカインの分泌を減少させる、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、IL-1β、IL-6またはTNF-αである、請求項16に記載の組成物。
- 対象における網膜神経節細胞生存の増加における使用のための組成物であって、前記組成物が、哺乳動物膀胱細胞外マトリックスまたは哺乳動物小腸粘膜下組織細胞外マトリックスに由来する単離されたナノベシクルの治療有効量を含み、前記ナノベシクルが、対象のマクロファージにおけるF4/80およびCD-11bの発現を維持し、前記ナノベシクルが、a)CD63もCD81も発現しないか、またはb)CD63loCD81loであり、前記組成物が、前記対象の眼への局所的な投与のために製剤化されている、組成物。
- 前記哺乳動物細胞外マトリックスが、ヒト細胞外マトリックスである、請求項18に記載の組成物。
- 前記単離されたナノベシクルが、前記哺乳動物膀胱細胞外マトリックスに由来する、請求項18または請求項19に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、miR-145および/またはmiR-181を含む、請求項18~20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に局所的に投与される、請求項18~21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、硝子体内または網膜下に投与される、請求項22に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、前記対象の前記眼に反復して投与される、請求項18~23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、前記対象に毎週、隔月または毎月投与される、請求項24に記載の組成物。
- 網膜神経節細胞生存の増加を必要とする前記対象を選択するステップが、緑内障を有する対象を選択するステップを含む、請求項18~25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象に眼内圧を低減する薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 眼内圧を低減する前記薬剤(複数可)が、a)プロスタグランジンアナログ、b)ベータ-アドレナリン作動性遮断薬、c)アルファ-アドレナリン作動性アゴニストまたはd)コリン作動性アゴニストである、請求項27に記載の組成物。
- 前記対象が、傷害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、請求項18~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、遺伝的障害に起因する網膜神経節細胞変性を有する、請求項18~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、圧力非依存性緑内障性視神経症、虚血性視神経症、炎症性視神経症、圧迫性視神経症、外傷性視神経症を有する、請求項18~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記対象が、動脈炎性虚血性視神経症、巨細胞動脈炎に関連した動脈炎性虚血性視神経症、非動脈炎性虚血性視神経症、浸潤性視神経症、サルコイドーシスに関連した浸潤性視神経症、感染性視神経症、梅毒に関連した感染性視神経症、ライム病に関連した感染性視神経症、トキソプラズマ症に関連した感染性視神経症、帯状疱疹に関連した感染性視神経症、脱髄性疾患による視神経炎、照射後視神経症、腸性肢端皮膚炎、遺伝性視神経症、優性視神経症に関連した遺伝性視神経症、圧迫性視神経症、眼窩偽腫瘍に関連した圧迫性視神経症、甲状腺眼疾患に関連した圧迫性視神経症、自己免疫性視神経症、またはループスに関連した自己免疫性視神経症を有する、請求項18~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノベシクルが、マイクログリアおよび/またはアストロサイトからのサイトカインの分泌を減少させる、請求項18~32のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、IL-1β、IL-6またはTNF-αである、請求項33に記載の組成物。
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US4956178A (en) | 1988-07-11 | 1990-09-11 | Purdue Research Foundation | Tissue graft composition |
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US5281422A (en) | 1991-09-24 | 1994-01-25 | Purdue Research Foundation | Graft for promoting autogenous tissue growth |
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US5352463A (en) | 1992-11-13 | 1994-10-04 | Badylak Steven F | Tissue graft for surgical reconstruction of a collagenous meniscus and method therefor |
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US5554389A (en) | 1995-04-07 | 1996-09-10 | Purdue Research Foundation | Urinary bladder submucosa derived tissue graft |
US5711969A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Purdue Research Foundation | Large area submucosal tissue graft constructs |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
CA2160647C (en) | 1995-10-16 | 2002-05-28 | Thomas William Garay | Helical bearing anchor catcher |
US6299895B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Neurotech S.A. | Device and method for treating ophthalmic diseases |
US5755791A (en) | 1996-04-05 | 1998-05-26 | Purdue Research Foundation | Perforated submucosal tissue graft constructs |
DE69725592T2 (de) | 1996-08-23 | 2004-08-05 | Cook Biotech, Inc., West Lafayette | Verfahren zur gewinnung einer gereignigten matrix auf kollagenbasis aus submukosa gewebe |
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EP1011699B1 (en) | 1997-09-11 | 2001-12-05 | Purdue Research Foundation | Galactosidase modified submucosal tissue |
US6918396B1 (en) | 1998-12-01 | 2005-07-19 | Purdue Research Foundation | Method for vocal cord reconstruction |
CA2352785A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Dennis Metzger | Submucosa modulation of mammalian immune response |
EP1154691A4 (en) | 1999-01-05 | 2004-07-07 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TARGETED ADMINISTRATION OF REGULATED RELEASE MEDICINE TO RETINA AND CHOROID THROUGH SCLEROTIC |
CN1292721C (zh) | 1999-10-21 | 2007-01-03 | 爱尔康公司 | 药物释放装置 |
US6416777B1 (en) | 1999-10-21 | 2002-07-09 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic drug delivery device |
US6579538B1 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-17 | Acell, Inc. | Tissue regenerative compositions for cardiac applications, method of making, and method of use thereof |
US6576265B1 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-10 | Acell, Inc. | Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof |
US20090053279A1 (en) | 1999-12-22 | 2009-02-26 | Badylak Stephen F | Tissue regenerative composition |
DE60114229T2 (de) | 2000-11-29 | 2006-07-06 | Allergan, Inc., Irvine | Verhinderung von transplantatabstossung im auge |
WO2002089767A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-11-14 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Implantable drug delivery device and use thereof |
AU2003202264A1 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-30 | Clarian Health Partners, Inc. | Composition and method for inhibiting hypersensitivity |
WO2003059284A2 (en) | 2002-01-11 | 2003-07-24 | Purdue Research Foundation | Composition and method for inhibiting hypersensitivity |
US7919121B2 (en) | 2002-01-11 | 2011-04-05 | Purdue Research Foundation | Biomaterial derived from vertebrate liver tissue |
AU2003243184C1 (en) | 2002-05-02 | 2009-04-09 | Purdue Research Foundation | Vascularization enhanced graft constructs |
EP2103684A1 (en) | 2002-05-02 | 2009-09-23 | Purdue Research Foundation | Vascularisation enhanced graft constructs |
DE60333277D1 (de) | 2002-05-02 | 2010-08-19 | Purdue Research Foundation | Transplantatkonstrukte mit verbesserter vaskularisierung |
US20040187877A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-09-30 | Badylak Stephen F. | Method for repair of liver tissue |
US20040191226A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-09-30 | Badylak Stephen F. | Method for repair of body wall |
US20040175366A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Acell, Inc. | Scaffold for cell growth and differentiation |
US20040176855A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Acell, Inc. | Decellularized liver for repair of tissue and treatment of organ deficiency |
AU2004253508A1 (en) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Acell, Inc. | Conditioned matrix compositions for tissue restoration |
NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
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US8535719B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biohybrid elastomeric scaffolds and methods of use thereof |
WO2008109407A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Extracellular matrix-derived gels and related methods |
US20110184439A1 (en) | 2008-05-09 | 2011-07-28 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biological Matrix for Cardiac Repair |
WO2010099463A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Joint bioscaffolds |
US8716438B2 (en) | 2009-10-09 | 2014-05-06 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Matricryptic ECM peptides for tissue reconstruction |
US9814744B2 (en) | 2009-12-22 | 2017-11-14 | University of Pittsburg—Of the Commonwealth System of Higher Education | Decellularized adipose cell growth scaffold |
US9421307B2 (en) | 2010-08-17 | 2016-08-23 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Biohybrid composite scaffold |
SG183579A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-09-27 | Agency Science Tech & Res | Methods of detecting therapeutic exosomes |
WO2013009595A2 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Injectable cns-derived ecm for tissue reconstruction |
US9861662B2 (en) | 2013-07-03 | 2018-01-09 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Bone-derived extra cellular matrix gel |
US10286119B2 (en) | 2014-01-24 | 2019-05-14 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Extracellular matrix mesh coating |
JP6681872B2 (ja) | 2014-03-21 | 2020-04-15 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ −オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 細胞外マトリクス由来最終滅菌ヒドロゲルの調製方法 |
WO2015164728A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fractionating extracellular matrix to modulate bioactivity and the host response |
WO2015179227A1 (en) | 2014-05-18 | 2015-11-26 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to exosomes |
EP3319653A4 (en) | 2015-07-10 | 2019-03-27 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | METHOD FOR PRODUCING ECM EQUIPMENT AND HYDROGELS FROM COLON |
EP3347063A4 (en) | 2015-09-10 | 2019-05-08 | University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education | EXTRACELLULAR BICOLE MATRIX SCAFFOLDS AND USES THEREOF |
US10736991B2 (en) | 2015-09-18 | 2020-08-11 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Non-gelling soluble extracellular matrix with biological activity |
EP3402876B1 (en) | 2016-01-13 | 2021-10-13 | University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education | Vascular extracellular matrix hydrogel |
ES2965061T3 (es) | 2016-03-02 | 2024-04-10 | Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education | Nanovesículas unidas a matriz y su uso |
KR20180134897A (ko) | 2016-03-14 | 2018-12-19 | 리젠티스 코퍼레이션 | 염증성 장 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
JP7282380B2 (ja) | 2017-03-02 | 2023-05-29 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ - オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | がんを処置するための細胞外マトリクス(ecm)ヒドロゲルおよびその可溶性画分 |
CN110352061A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-18 | 联邦高等教育系统匹兹堡大学 | 用于治疗食管炎症的ecm水凝胶 |
US11389569B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-07-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Biodegradable, porous, thermally responsive injectable hydrogel as soft tissue defect filler |
CA3060956A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Ocular applications of matrix bound vesicles (mbvs) |
WO2019084073A2 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Davol Inc. | MOLD TISSUE REPAIR IMPLANTS COMPRISING HYDROXYBUTYRATE |
EP3787642A4 (en) | 2018-05-03 | 2022-09-21 | University of Pittsburgh - of the Commonwealth System of Higher Education | IL-33 CONTAINING MATRIX-BONDED VESICLES (MBVS) AND THEIR USE |
AU2019288586A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-02-04 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of an extracellular matrix (ECM) hydrogel as an esophageal submucosal fluid cushion |
EP3810213A4 (en) | 2018-06-21 | 2022-03-23 | University of Pittsburgh - of the Commonwealth System of Higher Education | USE OF URINARY BLADDER ECM HYDROGEL AS AN ESOPHAGIC SUBMUCOSAL FLUID CUSHION |
AU2019288588A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-02-04 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Extracellular matrix (ECM) hydrogel as a submucosal fluid cushion |
AU2020235627A1 (en) | 2019-03-13 | 2021-08-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Acoustic extracellular matrix hydrogels and their use |
US20240131075A1 (en) | 2019-10-23 | 2024-04-25 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of mbv for treating autoimmune disease |
EP4135727A4 (en) | 2020-04-16 | 2024-05-22 | Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education | MATRIX-BOUND VESICLES (MBV) FOR THE TREATMENT OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME |
WO2021217018A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Microparticle-assisted treg therapy for treatment of tissue injury and fibrosis |
WO2022055559A1 (en) | 2020-09-11 | 2022-03-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for preparation of a terminally sterilized hydrogel or colloidal suspension derived from extracellular matrix, and uses thereof |
-
2018
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HLEIHEL, L. et al.,Sci Adv,2016年,Vol. 2, Article No. e1600502,pp. 1-11 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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