本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、及び置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、これら特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的な用語は全て、本明細書に記載される開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度まで、参照により本明細書に組込まれる。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。限定されることなく、特許、特許出願、記事、本、マニュアル、及び論文を含む、本出願で引用された、全ての文書、或いは文書の一部は、任意の目的のために、それら全体が参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
故に、置換又は非置換のDIMは、幾つかの実施形態においては合成生成物であり、或いは幾つかの実施形態においては、上記で議論したようなアブラナ植物から得た天然物である。
ざ瘡に起因するものと考えられる、主な4つの要因が存在する:(1)皮脂産生の増加;(2)毛漏斗が過剰に角質化し、過剰に角化し、且つ過剰に落屑する面皰形成;(3)嫌気性のプロピオンバクテリウム、主にP.アクネスによる濾胞のコロニー形成;及び(4)宿主の炎症反応。これらの4つの要因は互いに相関する。皮脂は面皰性(comedogenic)であり、それ自体で炎症を引き起こす。プロピオンバクテリウムは高い脂肪分解活性を有しており、皮脂脂質から遊離脂肪酸を放つ。遊離脂肪酸は著しい炎症を引き起こすと示されている。微生物も、炎症過程において重要であり得る、プロテアーゼ及びヒアルロニダーゼなどの他の細胞外酵素及び走化性因子を産生する。食餌などの他の要因も関係するが、証明されていない。ざ瘡による顔の瘢痕化は、十代の若者の最大20%に影響する。ざ瘡は成年期まで持続し、自尊心に対する有害な効果をもたらし得る。この疾患は思春期の若者において非常に一般的であり、多くの場合生理学的に名付けられている。ざ瘡は、大半の25歳の年齢の人々には現れなくなるが、一部の人、そのうちの大半である女性は、成人期になってもこの疾患を経験する。この「成人性ざ瘡」は、位置において十代の若者のざ瘡と異なるものであり、且つ、面皰は少ないがより炎症性となる傾向がある。
一般的に、ざ瘡の治療を統制する4つの主な原則が存在する:(i)濾胞性の角質化の改変されたパターンの修正;(ii)皮脂腺活動度の減少;(iii)濾胞性細菌集団(特にP.アクネス)の減少、及びこれら微生物の阻害を介した余分な細胞の炎症性生成物の産生の阻害;及び(iv)抗炎症性効果の産生。
酒さは、主に顔の頬骨及び鼻腔領域に関与する、慢性及び進行性の皮膚血管障害である。酒さは、潮紅、紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張症(telanglectasia)、顔の浮腫、眼病変、及び、その最も進行し且つ重度の形態では、酒さ鼻を引き起こす組織及び脂腺の過形成を特徴とする。酒さ鼻、即ち、血管過多及びモジュール性による鼻の先端の鮮紅色の異常増殖は、未知の原因の酒さの珍しい進行である。眼病変は一般的であり、軽度の結膜炎、熱傷、及びザラザラ感が挙げられる。眼瞼炎(最も一般的な眼の徴候)は眼瞼縁の非潰瘍性疾病である。酒さは最も一般的には、30~60歳の年齢に生じ、閉経期に関連付けられるホルモン変化を経験する女性に見られることもある。女性は男性よりも頻繁に影響を受ける。しかし、最も重度の症例は男性に見られる。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の送達は、置換又は非置換のジインドリルメタンが、生成物が配され且つ薬物が血流に直接侵入する場所の近傍で溶解し、それにより置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を増加させ且つその薬理学的効果を急速に及ぼすことを可能にする。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による送達後の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、同じ組成物の、同じ送達投与量での経口投与後の生物学的利用能に相関する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による送達後の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、比較用組成物の、同じ送達投与量での経口投与後の生物学的利用能に相関する。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物の投与は、胃腸管に存在する胃液、酸性環境、及び酵素を迂回するのに役立つ。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与による置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、胃腸管に存在する胃液、酸性環境、及び酵素の迂回に対する起因する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による置換又は非置換のジインドリルメタンの投与は、経口投与されたときに薬物の代謝のための標的器官である肝臓を迂回するのに役立つ。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与による置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能の増加は、肝臓による最初の代謝を迂回することに起因する。幾つかの実施形態において、頬側製剤が配される頬と歯ぐきとの間、又は舌下製剤が配される舌の下にある、高位に脈管の粘膜内層は、置換又は非置換のジインドリルメタンが吸収されるのに理想的で都合の良い位置である。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約2倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約3倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約4倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約5倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約10倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約20倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約30倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約40倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約50倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約60倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約70倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約80倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約100倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約200倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約300倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約400倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約500倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約600倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約700倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約800倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約900倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1000倍増加させる。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約100倍増加させる。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約2倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約3倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約4倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約5倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約6倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約7倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約8倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約9倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約10倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約20倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約30倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約40倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約50倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約60倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約70倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約80倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約90倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約100倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約200倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約300倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約400倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約500倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約600倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約700倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約800倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約800倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約900倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1000倍増加する。
AUCの増加
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約1000倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約500倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約100倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約50倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約20倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約10倍増加する。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約2倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約3倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約4倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約5倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約6倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約7倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約8倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約9倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約10倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約20倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約30倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約40倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約50倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約60倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約70倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約80倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約90倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約100倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約200倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約300倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約400倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約500倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約600倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約700倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約800倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約800倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約900倍増加する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1000倍増加する。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約2倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約3倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約4倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約5倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約6倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約7倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約8倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約9倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約10倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約20倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約30倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約40倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約50倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約60倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約70倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約80倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約100倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約200倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約300倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約400倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約500倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約600倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約700倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約800倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約900倍減少する。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1000倍減少する。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された同じ組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後の腸管タンパク質P-gpによって流出された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
いくつかの実施形態において、舌下又は頬側の投与のための、腸管タンパク質P-gpによって流出された、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、双方向性の輸送体アッセイを使用して定量化される。いくつかの実施形態では、経口投与用の、腸管タンパク質P-gpによって流出される、置換または非置換のジインドリルメタンを含む比較用組成物の割合は、双方向性の輸送体アッセイを使用して定量化される。いくつかの実施形態では、輸送体アッセイは、双方向性のMDR1-MDCK透過性アッセイである。いくつかの実施形態では、正味の流出比は、双方向性のMDR1-MDCK透過性アッセイから算出される。
いくつかの実施形態では、P-gpによって流出された舌下又は頬側用の組成物と比較用の経口組成物の割合は、正味の流出比に比例する。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍から約20倍少ない。いくつかの実施形態では、正味の流出比は、基底から尖端および尖端から基底方向への組成物の輸送の比率、言い換えれば測定された流出と取込みの比率である。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍から約20倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍から約15倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍から約10倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍から約5倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約2倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約3倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約4倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約5倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約6倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約7倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約8倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約9倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約10倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約11倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約12倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約13倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約14倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約15倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約16倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約17倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約18倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約19倍少ない。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側用の組成物の正味の流出比は、比較用の経口組成物の正味の流出比よりも約20倍少ない。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した同じ組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にOATPによって腸細胞または肝臓へと流入した比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された同じ組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。幾つかの実施形態において、舌下又は頬側の投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の割合は、経口投与後にCYP3A4、CYP1A2、およびCYPB26の少なくとも1つによって代謝された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
いくつかの実施形態では、レチン酸基本成分は、舌下又は頬側、経口、または局所用の投与に適している、当技術分野で既知の任意の化合物である。例えば、いくつかの実施形態では、それは、置換または非置換の第一世代レチノイド、置換または非置換の第二世代レチノイド、および置換または非置換の第3世代レチノイドから選択される。いくつかの実施形態では、レチノイドは置換または非置換の第一世代レチノイドである。いくつかの実施形態では、置換または非置換の第一世代レチノイドは、置換または非置換のレチノール、置換または非置換のレチナール、置換または非置換のトレチノイン(例えばレチン酸、またはRetin A)、置換または非置換のイソトレチノイン(例えばAccutane(商標))、および置換または非置換のアリトレチノインから選択される。幾つかの実施形態では、レチノイドはビタミンAである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、置換または非置換のエトレチナートおよび置換または非置換のアシトレチンから選択される、置換または非置換の第二世代レチノイドである。いくつかの実施形態では、レチノイドは、置換または非置換のタザロテン、置換または非置換のベキサロテン、および置換または非置換のアダパレンから選択される、置換または非置換の第三世代レチノイドである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、非置換の3,3’ジインドリルメタンを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、非置換の3,3’ジインドリルメタンとビタミンA化合物(例えばビタミンAパルミタート)を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物はBR-DIMを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、BR-DIMおよびビタミンA化合物(例えばビタミンAパルミタート)を含む。
いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、必要な薬事効果を維持しながら、毒性を回避するのに十分低い送達投与量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物の送達投与量は、それが天然の又は合成された製品であるかどうかによって変化する。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物の送達投与量は、ジインドリルメタンが生物学的利用能を改善するのに適しているかどうかによって決定される。いくつかの実施形態では、BR-DIMを含む組成物のための送達投与量は、生物学的利用能を改善するのには適応していない置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物のための送達投与量よりも少ない。
いくつかの実施形態では、送達投与量は、約10mgから約20mg、約15mgから約25mg、約20mgから約30mg、約25mgから約35mg、約30mgから約40mg、約35mgから約45mg、約40mgから約50mg、約45mgから約55mg、約50mgから約100mg、約55mgから約150mg、約60mgから約200mg、約65mgから約250mg、約70mgから約300mg、約75mgから約350mg、約80mgから約400mg、約85mgから約450mg、約90mgから約500mg、約95mgから約550mg、約100mgから約600mg、約110mgから約700mg、約120mgから約800mg、約130mgから約900mg、約140mgから約1000mg、約150mgから約1100mg、約200mgから約1200mg、約250mgから約1300mg、約300mgから約1400mg、あるいは約350mgから約1500mgである。
いくつかの実施形態では、送達投与量は、少なくとも15mg、少なくとも20mg、少なくとも30mg、少なくとも40mg、少なくとも55mg、少なくとも65mg、少なくとも75mg、少なくとも90mg、少なくとも100mg、少なくとも110mg、少なくとも120mg、少なくとも130mg、少なくとも140mg、または少なくとも150mgである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、10mgから約20mg、約15mgから約25mg、約20mgから約30mg、約25mgから約35mg、約30mgから約40mg、約35mgから約45mg、約40mgから約50mg、約45mgから約55mg、約50mgから約100mg、約55mgから約150mg、約60mgから約200mg、約65mgから約250mg、約70mgから約300mg、約75mgから約350mg、約80mgから約400mg、約85mgから約450mg、約90mgから約500mg、約95mgから550mg、約100mgから約600mg、約110mgから約700mg、約120mgから約800mg、約130mgから約900mg、約140mgから約1000mg、約150mgから約1100mg、約200mgから約1200mg、約250mgから約1300mg、約300mgから約1400mg、または約350mgから約1500mgの、置換または非置換のジインドリルメタンの1日量を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、少なくとも20mg、少なくとも30mg、少なくとも40mg、少なくとも55mg、少なくとも65mg、少なくとも75mg、少なくとも90mg、少なくとも100mg、少なくとも110mg、少なくとも120mg、少なくとも130mg、少なくとも140mg、または少なくとも150mgである、置換または非置換のジインドリルメタンの1日量を提供する。
いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、望ましい場合には、より高い用量を含む上記のいずれかの用量で投与される。いくつかの実施形態では、生物学的利用能を改善するのに適した置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、望ましい場合には、より高い用量を含む上記のいずれかの用量で投与される。いくつかの実施形態では、生物学的利用能を改善するのに適した置換または非置換のジインドリルメタンはBR-DIMである。
いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、舌下又は頬側の経路によって投与される製剤である。用語「舌下又は頬側の経路によって投与される製剤」は、本明細書で使用されるように薬物送達製剤を指し、ここで活性化合物は、頬粘膜、頬側歯肉、舌粘膜、舌下膜および軟口蓋を含む頬腔での1つ以上の膜にわたる吸収のために提供される。該用語は、トローチ、舌下錠剤、バッカル錠剤(すなわち舌の下に配置することができる調製物)、発泡錠、ロリポップ、カプセル剤、フィルム、噴霧剤およびゲル(例えばキトサンベースのゲル、粘膜付着性ゲル)を含む、すべての適切な固体および半固体の剤形を含む。用語「バッカル」は、全体として口腔を指す、その最も広い意味において使用される。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の経路によって投与される製剤を含む組成物は、経口経路による投与にも適している。
いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む比較用組成物は、経口経路によって投与される製剤である。いくつかの実施形態では、経口経路によって投与される製剤は、錠剤、カプセル剤、ゲル、クリームまたは軟膏の形態である。いくつかの実施形態では、経口経路によって投与される製剤を含む比較用組成物は、舌下又は頬側の経路による投与にも適している。
いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも10mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも15mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも20mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも25mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも30mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも35mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも40mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも45mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも50mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも55mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも65mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも70mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも75mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも80mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも85mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも90mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも95mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも100mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも110mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも120mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも130mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも140mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は、少なくとも150mgである。
いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約10mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約15mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約20mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約25mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約30mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約35mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約40mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約45mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約50mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約55mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約65mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約70mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約75mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約80mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約85mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約90mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約95mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約100mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約110mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約120mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約130mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約140mgである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の投与のための送達投与量は約150mgである。
いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも10mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも15mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも20mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも25mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも30mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも35mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも40mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも45mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも50mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも55mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも65mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも70mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも75mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも80mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも85mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも90mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも95mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも100mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも110mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも120mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも130mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも140mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は、少なくとも150mgである。
いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約10mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約15mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約20mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約25mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約30mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約35mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約40mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約45mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約50mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約55mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約65mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約70mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約75mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約80mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約85mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約90mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約95mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約100mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約110mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約120mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約130mgである。いくつかの実施形態では、経口投与のための送達投与量は約140mgである。いくつかの実施形態では、経口投与に対して送達投与量は約150mgである。
いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の経路による、および経口経路による投与のための送達投与量は、同じである。いくつかの実施形態では、舌下又は頬側の経路による投与のための送達投与量は、経口経路による投与のための送達投与量よりも少ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、1日量の半分または1日量の四分の一などの、したがって上記に列挙された用量のいずれかの半分または四分の一で存在する、1日量の一部の用量の置換または非置換のジインドリルメタンを含む。これらの実施形態において、各用量の一部分は、用量が1日にわたって分散するように、個別に経時的に摂取される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、置換または非置換のレチン酸基本成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、レチン酸基本成分は、毒性を回避するのに十分なだけ低い用量で投与されるが、必要とされる医薬効果は依然として維持する。いくつかの実施形態では、レチン酸基本成分の送達用量は、その生物学的利用能に左右される。いくつかの実施形態では、置換または非置換のレチン酸基本成分の生物学的利用能は、それが天然の又は合成された製品であるかどうかによって変化する。いくつかの実施形態では、置換または非置換のレチン酸基本成分の生物学的利用能は、その生物学的利用能を改善するのにそれが適しているかどうかによって変化し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、約0.05mg~約3mg、約0.1~約1mg、約0.1~約5mg、約1mg~約15mg、約10mg~約45mg、約25mg~約100mg、約75mg~約200mg、約150mg~約250mgの、置換または非置換のレチン酸基本成分の1日量を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、少なくとも0.05mg、少なくとも0.1mg、少なくとも0.2mg、少なくとも0.4mg、少なくとも0.5mg、少なくとも0.6mg、少なくとも0.7mg、少なくとも0.8mg、少なくとも0.9mg、少なくとも1mg、少なくとも5mg、または少なくとも10mgである、置換または非置換のレチン酸基本成分の1日量を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、約0.05mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約5mg、または約10mgである、置換または非置換のレチン酸基本成分の1日量を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の送達投与量は、最大で15mg、最大で10mg、最大で9mg、最大で8mg、最大で7mg、最大で6mg、最大で5mg、最大で2.5mg、最大で2mg、最大で1mg。または最大で0.5mgである、置換または非置換のレチン酸基本成分の1日量を提供する。
いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、および随意に置換または非置換のレチン酸基本成分を含む組成物の1日量は、1つ以上の単位用量の形態で提供される。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、および随意に置換または非置換のレチン酸基本成分を含む組成物の1日量は、2~4の単位用量の形態で提供される。これらの実施形態において、2以上の単位用量は、午前中に1単位用量と夕方に1単位用量、または4つの単位用量を1日の中で均等な間隔で、または1日2回、2単位用量を同時になどの、同じ1日の間に摂取される。
いくつかの実施形態では、組成物の様々な構成要素を配合または混合するための、当技術分野で既知の方法が使用される。いくつかの実施形態では、利用される方法は、粉末を配合および/または混合する方法である。いくつかの実施形態では、該方法は、組成物を作り出すために、置換または非置換のジインドリルメタンを、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤および/または添加剤と、および随意に置換または非置換のレチン酸基本成分と混合する工程を含む。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、および置換または非置換のレチン酸基本成分はそれぞれ、組成物を作り出すために一緒に混合される前に、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤および/または添加剤とそれぞれ別個に混合される。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、置換または非置換のレチン酸基本成分、および/または薬学的に許容可能な賦形剤は、混合プロセス中に混合物に連続的に添加される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤の選択および配合の方法は、組成物に伴う混合と流出と充填の問題または打抜き(punch)の問題を克服するために最適化される。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む組成物は、マイクロカプセル化された形態で提供され、そうすると粉末粒子は一緒に凝集する傾向にある。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタンを含む第1成分を含む組成物は、有効成分の濃度が増加したホットスポットの生成を回避するのに適した方法を使用して配合される。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、および随意に置換または非置換のレチン酸基本成分を含む組成物は、組成物を光と空気から保護するために、短い処理/配合時間を有する方法を使用して配合され、ここで組成物は吸湿性であり、かつ光に敏感である。いくつかの実施形態では、置換または非置換のジインドリルメタン、および随意に置換または非置換のレチン酸基本成分を含む組成物は、粉末形態で調製され、および粉末は保管中に光と空気の両方から保護される。
いくつかの実施形態では、結晶セルロース、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム(従来の滑剤)の1つ以上は、本明細書に記載の組成物を調整する際に、流出特性および/または潤滑を助けるために、薬学的に許容可能な賦形剤および添加剤として使用される。いくつかの実施形態では、望ましい場合、当技術分野において既知の他の薬学的に許容可能な添加剤および賦形剤が利用される。いくつかの実施形態では、組成物は、50.0-65.0重量%のリン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、55.0-60.0重量%、または57.0-59.0重量%のリン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は約58重量%のリン酸カルシウムを含む。いくつかの実施形態では、組成物は約58.3重量%のリン酸カルシウムを含む。
いくつかの実施形態では、すべての成分の正確な配合は、本明細書に記載される組成物の、カプセルへの均一な充填を達成するのに望ましい。いくつかの実施形態では、すべての成分の正確な配合は、本明細書に記載される組成物の、カプセルへの均一な充填を達成するのに望ましい。いくつかの実施形態では、V-blenderは、混合の成功にとって大いに有効である。いくつかの実施形態では、最小の316グレードのステンレス鋼容器が混合プロセスに使用される。いくつかの実施形態では、ふるい分けが、混合プロセスの開始時、最中、および最後の1つ以上で行なわれる。いくつかの実施形態では、当技術分野で既知の方法と技術を使用して、方法と製剤の確認のために配合の均一性を確認するための配合試験を完了する。
1つの典型的な実施形態では、舌下又は頬側用の製剤は以下を含む:50-75mgのBR-DIM;200μgのビタミンAパルミタートレチノール当量(366.4μgのレチニルパルミテート)(これは、2.666mgの250,000IU/gのビタミンAパルミタート(BASF)に等しい);100-175mgのリン酸三カルシウム;10-20mgの結晶セルロース;5-10mgのビタミンC(アスコルビン酸);5-10mgのヒュームド二酸化ケイ素(または、微粒子沈殿シリカ);3-6mgのステアリン酸マグネシウム。
1つの典型的な実施形態では、経口製剤は以下を含む:50-75mgのBR-DIM;200μgのビタミンAパルミタートレチノール当量(366.4μgのレチニルパルミテート)(これは、2.666mgの250,000IU/gのビタミンAパルミタート(BASF)に等しい);100-175mgのリン酸三カルシウム;10-20mgの結晶セルロース;5-10mgのビタミンC(アスコルビン酸);5-10mgのヒュームド二酸化ケイ素(または、微粒子沈殿シリカ);3-6mgのステアリン酸マグネシウム。
上記の一般的な記載及び以下の詳細な説明は、単に典型的且つ例示的なものであり、請求される主題を限定するものではないことが理解される。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が他で明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「又は」の使用は、特に明記しない限り「及び/又は」を意味することにも留意すべきである。さらに、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定を意図するものではない。
本明細書で使用されるように、用語「約(about)」は用語「およそ(approximately)」と同じ意味で使用される。例示的に、特定の治療上有効な医薬用量に関する用語「約」の使用は、引用された値のわずかに外側の値、例えば、プラスまたはマイナス0.1%~10%も同様に有効かつ安全であることを示している。
用語「患者」、「被験体」または「個体」は区別なく使用される。本明細書で使用されるように、これらの用語は、障害に苦しむ個体などを指し、哺乳動物と非哺乳動物を包含する。いずれの用語も、個体が医療従事者の介護および/または監督の下にあることを要件としない。哺乳動物は、限定されないが、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿と猿類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜;ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物;ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む哺乳類のクラスのメンバーである。非哺乳動物の例として、限定されないが鳥類、魚類などがあげられる。本明細書で提供される方法と組成物のいくつかの実施形態では、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態では、個体はヒトである。
用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」、および他の文法的に同等の用語は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病、またはそれらの1つ以上の症状を軽減、緩和、又は改善すること、症状の根本的な代謝要因を改善または予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる疾病を和らげること、あるいは疾患又は疾病の症状を止めることを含み、および予防処置を含むように意図されている。用語はさらに、治療的な有益性および/または予防的な有益性の達成を包含する。治療的な有益性は、処置されている根本的な疾病の根絶または改善を意味する。さらに、治療的な有益性は、個体が依然として基礎疾患を罹っているにもかかわらず、個体において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理的症状の1つ以上を根絶または寛解することにより達成される。予防的な有益性については、組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症するリスクのある個体、または疾患の生理的症状の1つ以上を報告した個体に投与される。
本明細書で使用される用語「投与する(administer)」、「投与する(administering)」、「投与(administration)」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法として、限定されないが、舌下又は頬側の経路、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む)、局所投与、および直腸投与があげられる。当業者は、本明細書に記載される化合物と共に使用され得る投与技術に精通している。
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている個体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載の化合物の生物学的作用または特性を抑止せず、比較的無毒である担体または希釈剤などの物質を指し、即ち該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、または該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
本明細書で使用される用語「BR-DIM」または「BioResponse DIM」は、BioResponse LLCによって提供される非置換のDIMを指す。
本明細書で使用される用語「最高濃度」またはCmaxは、置換または非置換のジインドリルメタンが、投与後、および第二の投与前に血漿中で達成する最高(またはピーク)血清濃度を指すCmaxを指す。
本明細書で使用される用語「単位用量」は、1つの慎ましい薬の剤形に含まれる、置換または非置換のジインドリルメタンの量を指す。単位用量を含む薬の剤形の例として、限定されないが、錠剤、カプセル剤、バッカル錠剤、舌下錠剤、経口用崩壊剤、発泡錠、ロリポップ、ロゼンジ、トローチ、液体溶液または懸濁液、単一の錠剤またはカプセル剤内に詰められた粉末または液体または固晶、クリーム、ゲル、軟膏、ローション剤が挙げられる。
以下の特定の非限定的な例は、単に例示的なものとして解釈されることになっており、開示の範囲にある本開示を制限しない。さらなる労を要することなく、当業者は本明細書の記載に基づいて本開示を最大限に利用することができる。
<実施例1:血漿中のDIMのPKプロフィールに対する投与経路の効果>
この試験の目的は、舌下の経路または経口経路のいずれかによって投与される、DIMの単回および複数回投与後の、血漿中のジインドリルメタン(DIM)製剤の薬物動態(PK)プロフィールを判定することである。この試験のためのDIM製剤は、上記の方法のいずれかを使用して合成され、および調製される。
参加者は、(a)グループ1:経口経路によるDIM投与、および(b)グループ2:舌下または頬側の経路によるDIM投与に分類される。
パート1:一回の75mgの経口投与後のDIM製剤の血漿薬物動態
グループ1および2の参加者は、それぞれ経口、および舌下または頬側の経路により、DIM製剤の一回分の投与量90mgを投与される。血液サンプルは、1日目のDIM製剤用量の投与後、ベースラインで、および0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、9時間において、参加者から採取される。
パート2:4週間、1日2回の投与後のDIMの薬物動態プロファイル。
試験の第2のパートでは、グループ1および2の参加者は、それぞれ経口、および舌下または頬側の経路により、1日目から28日目まで、1日2回、45mgのDIM製剤の単回容量を投与される(つまり、各参加者は、1日につき合計90mgのDIMを受ける)。血液サンプルは、パート1に関して記載されたスケジュールごとに、処置完了時に採取される。
試験の各パートについて、限定されないが最高濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、生物学的半減期(t1/2)、および濃度時間曲線下の領域(AUC0-inf)を含む薬物動態パラメータは、それぞれのパートを完了したすべての被験体について計算される。1コンパートメント消失モデル(one-compartment elimination)が、データにはまるであろうことが予想される。
<実施例2:特定の肝臓CYP450酵素の活性に対する舌下または頬側用DIM製剤の効果>
この試験の目的は、特定の肝臓CYP-450酵素によって代謝される舌下または頬側用DIM製剤の感受性を判定することである。研究は、Chu et al.(2009,Drug Metab Dispos 37;1339-1354)に記載の方法に従って行なわれる。
典型的なプロトコルは以下の工程を含む:
・新しい幹細胞または平板培養可能な凍結保存された肝細胞を、平板培養後に1~2日の回復期間を設けて、単層またはサンドイッチ培養のいずれかで平板培養する。
・肝細胞は、2~3日間(24時間ごとに試験化合物で培地を変化させる)、培地補足用にITS(インスリン・トランスフェリン・セレン)、デキサメタゾン、およびペニシリン・ストレプトマイシンを含む培地で、様々な濃度の舌下または頬側用DIM製剤と陽性対照で3回、処置される。
・例示的な陽性対照には、限定されないが、最大限の誘発反応を引き出す既知の濃度で、CYP1A2と2B6と3A4それぞれに対し、オメプラゾール(25-50μM)、フェノバルビタール(1000μM)、リファンピシン(10μM)が含まれる。
・肝臓CYP酵素の誘発における舌下または頬側用DIM製剤の効果は、ベンチマークとして定常状態での治療用Cmax薬濃度を使用して、陽性対照と比較した変化の割合、数学的アプローチ、または相関ベースのアプロ―チなどの経験的アプローチによって計算される。
・肝細胞誘発実験は、CYP1A2、CYP2B6およびCYP3A4の陽性対照が、CYPの≧2倍の対照ビヒクル触媒作用、および≧6倍のビヒクル対照mRNAレベルを示す場合、許容可能であると見なされる。
<実施例3:舌下または頬側用DIM製剤および経口DIM製剤のP-gpによる流出>
この試験の目的は、輸送タンパク質(例えばP-gp)によって流出された、舌下又は頬側用DIM製剤の感受性を評価することである。試験は、双方向性の輸送体アッセイ、例えばCyprotex(商標)MDR1-MDCK透過性アッセイを使用して行なわれる。
第1の実験は、実験に先立って4日間、集密的な単層を形成するためにMultiscreen(商標)プレート(Millipore,MA,USA)上でMDR1-MDCK細胞(MDR1遺伝子でトランスフェクトされたMadin Darbyイヌ(MDCK)腎臓細胞であり、該遺伝子は流出タンパク質、P-糖タンパク質(P-gp)をコードする)を播種することにより実行される。4日目に、試験されている舌下または頬側用DIM製剤を、膜の尖端側(ドナー)に添加し、および単層にわたる尖端区画から基底(受容体)区画への化合物輸送(A-B)を60分間にわたってモニタリングする。次に、試験されている舌下または頬側用DIM製剤を、膜の基底(ドナー)側に添加し、および基底区画から尖端(受容体)区画への輸送(B-A)を60分間にわたってモニタリングする。いくつかの実施形態では、経時的にAP区画に現われる舌下または頬側用DIM製剤の蓄積量、dQ/dtは、以下の方程式を使用して、明らかな透過性(Papp)を算出するために使用される:Papp=dQ/dt×1/(×Co):式中、Aはフィルタ領域であり、Coはドナー区画における舌下または頬側用DIM製剤の初期濃度である。Pappは、尖端から基底(PappA-B)および基底から尖端(PappB-A)への両方の輸送に関して算出される。いくつかの実施形態では、正味の流出比は、PappA-BでPappB-Aを分ることにより算出される。
第2の実験は、経口DIM製剤を用いて、第1の実験に関して上記された同じプロトコルを使用して実行される。第2の実験の正味の流出比は、第1の実験のそれと比較される。
<実施例4:DIMの舌下または頬側の投与による酒さの処置の有効性の改善>
この試験の目的は、舌下の経路または経口経路のいずれかによって投与される、DIMでの4週間の処置後の酒さ処置におけるジインドリルメタン製剤の有効性を判定することである。この試験のためのDIM製剤は、上記の方法のいずれかを使用して合成され、かつ調製される。
参加者は、(a)グループ1:経口経路によるDIM投与、および(b)グループ2:舌下または頬側の経路のいずれかによるDIM投与に分類される。
グループ1および2の参加者は、1~28日の間、1日2回、それぞれ経口、および舌下または頬側の経路により、45mgのDIM製剤の単回用量を投与される(つまり、各参加者は1日につき合計90mgのDIMを受ける)。試験の完了後、参加者は、酒さに関係する特定の皮膚パラメータ、例えば赤み、潮紅、乾燥、赤いこぶ、腫れ物を自己報告するように求められる。
<実施例5:DIMの舌下または頬側の投与によるざ瘡の処置の有効性の改善>
この試験の目的は、舌下の経路または経口経路のいずれかによって投与される、DIMでの4週間の処置後の、ざ瘡の処置におけるジインドリルメタン(DIM)製剤の有効性を判定することである。この試験のためのDIM製剤は、上記の方法のいずれかを使用して合成され、かつ調製される。
参加者は、(a)グループ1:経口経路によるDIM投与、および(b)グループ2:舌下または頬側の経路によるDIM投与に分類される。
グループ1および2の参加者は、1~28日間、1日2回、それぞれ経口、および舌下または頬側の経路により、45mgのDIM製剤の単回用量を投与される。試験の完了後、限定されないが、皮膚の皮脂および角皮層の水和レベル、経皮の水分損失値、pH、紅斑、および成長期毛の総数と密度と割合などの髪の成長パラメータを含む、ざ瘡に関係する試験参加者の生物物理的パラメータを評価する。
<実施例6:血漿中のDIM+ビタミンAのPKプロフィールに対する投与経路の効果>
これは、DIM+ビタミンAの経口および舌下用製剤の単回および複数回投与後の、ジインドリルメタン(DIM)の薬物動態を判定するための、健康な参加者における、第1相、非盲検、2シーケンス、クロスオーバー試験である。この試験のための製剤は、上記の方法のいずれかを使用して合成され、かつ調製される。
この無作為第I相試験には2つの主な目的がある:
・90mgのDIMの舌下の単回投与と比較した、90mgのDIMの経口投与後の、血漿中のDIMの比較用PKプロフィールを判定すること。両製剤は、合計800μgのレチノール活性当量(RAE)または、ビタミンAのREを含む.
・14日間にわたる、1日2回投与される2つのカプセルとして与えられる90mgの1日量、および1日2回、1つの香錠として与えられるDIMの90mgの舌下用形態の投与量の投与後の、血漿中のDIMの比較用PKプロフィールを評価すること。両製剤は、合計800μgのREを含む。
<試験設計>
これは、非盲検、無作為、クロスオーバー、2シーケンスの試験である。10人の男性と10人の女性の参加者が、試験PK評価の両パートを完了するまで、採用を継続する。
試験完了参加者は、経口および舌下用製剤の単回および複数回投与の両方を受け、およびすべての必要な評価を完了した参加者として定義される。参加者は、1つのパートの完了後と次のパートの開始前に、1~3週間の休薬期間を与えられる。
すべての参加者は、2つの処置を完了する:パート1、単回(a)および複数回(b)の経口投与、およびパート2、単回(a)および複数回(b)の舌下投与。それぞれの処置後に、少なくとも7日間の休薬期間がある。参加者は、どの処置シーケンスを受けるかに関して無作為化される。すべての参加者は、試験のパート1またはパート2のいずれかへの最初の登録に関して無作為に選択され、言い換えれば、経口製剤1(パート1)または舌下製剤1(パート2)のいずれかで始められる;すべての参加者は、試験の両方のパートに登録される。
<投与レジメン>
パート1a:すべての参加者は、一晩の絶食後(少なくとも8時間)の1日目に、90mgのDIM+800μgのレチノール当量(RE)、経口製剤1の単回経口量(4つのカプセル剤)を受け取る。24時間にわたる血液サンプル(0、(投与前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12&24時間)、および24時間にわたる尿(0、(投与前)、0-4.4-8&12-24時間)を採取する。有効なアッセイで判定されるDIMレベルは、DIMのPKプロフィールを判定するために血漿から判定される;尿サンプルにおけるDIMのレベルもまた判定される。
パート1b:最低7日間の休薬期間後に、13日間、一晩の絶食(少なくとも8時間)の翌朝、および夜の就寝前(少なくとも3時間の絶食後)に、1日2回、2つのカプセルとして経口製剤1を摂取する(この投与量は、パート1aで使用される単回の経口量と等しい)。14日目に、参加者は一晩の絶食の翌朝、最後の投与を受ける。この後、パート1aに記載されるように血液のサンプリングおよび採尿が行われる。最後の投与(14日目の朝)の翌日(15日目)に、参加者は1回の血液採取を受け(24時間の血液サンプル)、および12-24時間の採尿サンプルを提供する。血漿中の定常状態でのDIMのPKプロフィールを評価する;尿サンプルにおけるDIMのレベルもまた判定する。
処置期間パート1と2の間には最低7日の間隔がある。
パート2a:経口量(経口製剤1)に関して、同じ濃度のDIMとREを含む舌下製剤である舌下製剤1(Sublingual Formulation 1)の単回投与(2つの香錠)、を、少なくとも8時間の一晩の絶食後に与え、その後に血液と尿サンプルを採取し、およびパート1aに記載されるように24時間にわたって評価する。
パート2b:最低7日間の休薬期間後に、13日間、一晩の絶食(少なくとも8時間)の翌朝、および夜の就寝前(少なくとも3時間の絶食後)に、2回の投与として舌下製剤1を毎日摂取する(1つの香錠を1日2回)。1日量は、パート2aで利用される一回量と等しい。14日目に、参加者は、一晩の絶食(少なくとも8時間)の翌朝に投与を受ける。この後、パート1aに記載されるように血液サンプリングと採尿が行われる。最後の投与(14日目の朝)の翌日(15日目)に、参加者は1回の血液採取を受け(24時間の血液サンプル)、および12-24時間の採尿サンプルを提供する。血漿中の定常状態でのDIMのPKプロフィールを評価する。尿サンプルにおけるDIMのレベルもまた判定する。
加えて、尿のコチニンのレベルと食事から得られたDIMを評価するために、各処置期間ごとに、1日目に最初の投与に先立って、および14日目に、尿サンプルが提供される。アルコールに関するアルコール検知評価がさらに、登録に先立って、および試験の各相の開始前に行なわれる。試験介入の完了後、進行中の有害作用(AE)を有する参加者は、試験担当医師によって適切であると考えられるように、観察されるAEを記録するために少なくとも1週間、またはAEの解決まで追跡される。
参加者は、パート1と2の両方に関して、パートBの最初と終わりに3日間の食物日記を記入する。
<参加者の選択>
a.包含基準
1.スクリーニングの時点で18-35歳の、健康な男性と女性。
2.尿コチニン試験によって確認された非喫煙者であり、かつスクリーニング前の6ヶ月間、ニコチン製品(またはニコチン代替薬製品)を使用していないもの。
3.ヘモグロビン:男性130-180g/L;女性115-165g/L
4.白血球数:4.0-11.0x109/L
5.クレアチニン:男性64-104μmol/L;女性49-90μmol/L
6.eGFR>60ml/分/1.73m2
7.アルブミン35-50g/L
8.正常上限(ULN)内のビリルビン
9.正常上限(ULN)内のASTおよびALT
10.アルカリホスファターゼ30-130iu/L
11.肥満度指数>20および<25
12.重症の、急性の、不安定な、慢性の、または再発する症状がないこと。
13.試験の2週間以内、および試験中にアブラナ科の野菜の消費を控えることに同意。DIMまたはI3C(インドール-3カルビノール)の存在に関する尿アッセイによって確認する。アブラナ科の野菜として、ブロッコリー、キャベツ(コールスローを含む)、カリフラワー、パクチョイ、芽キャベツ、コラード、ケール、コールラビ、マスタードグリーン、カブハボタン、カブおよびオランダガラシがあげられる。
14.参加者は、試験への包含前の2週間、および試験中は、グレープフルーツまたはグレープフルーツジュースの摂取を控えなければならない。試験15の持続期間、他の食品サプリメントを排除しなければならない。治験責任医師によって判定される重篤な薬物アレルギーまたは他の重篤な不耐性またはアレルギーがないこと(軽症の季節性アレルギーは許容)。
16.頭痛、不快気分、疲労、めまい、視力障害、不眠症、鼻漏、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、便秘、閉経期の一過性熱感/寝汗、または臨床的に重大な月経前症候群を含む慢性症状がないこと。
17.慢性の薬物治療の必要がないこと。
18.48時間の試験訪問内にアルコールを摂取しないこと。
19.事前の化学療法がないこと。
20.同時に行われる通常の薬物治療がないこと、または、薬物治療または薬物の投与量またはホルモン不妊法は別としてホルモンに関する、最近の変更が行われていないこと。
21.食品サプリメントまたはビタミンを併用しないこと。
22.参加者がコーヒーを飲む場合、1日当たりの摂取量は1日当たり500mgのカフェインを超えるべきでない。この基準を満たす場合、飲む習慣(コーヒー飲料の数または強さ)を試験の2週間前、または試験中は変更しない。
23.混合型経口避妊薬を使用する女性参加者が試験に登録されると、この避妊薬の用量と組成の両方を一定に保つことが期待される(プロゲストゲンのみ、経口避妊薬またはインプラントは認められない)。
24.試験期間中に訪問に参加するのが可能であること。
B.除外基準
1.試験の開始前の3ヶ月以内に、何らかの治験薬を受けたことを報告した参加者。
2.心臓血管、呼吸器、腎臓、胃腸、免疫、血液、内分泌腺、または神経系の疾患を含む、臨床的に重大な何らかの障害の存在または病歴を報告した参加者。治験担当医師によって判定される。
3.臨床検査値が許容される参照範囲(正常の上限(ULN))外にある参加者。
4.B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体またはHIV抗体に関する反応性スクリーニングを実証する参加者。
5.妊娠している女性の参加者とは、子を宿しているまたは乳を分泌しており、または出産の可能性があり、および試験期間中に標準的な避妊法の使用または維持に同意しない者である。
6.試験される製剤の成分またはその構成要素へのアレルギー反応の履歴を報告した参加者。
7.投与前の14日間の、全身性の処方薬物治療の使用を報告した参加者は除外される(組み合わせた経口避妊薬、脂質低下と抗高血圧の薬物治療は認められる)。
8.投与前の3日間の、処方箋無し(OTC)の薬物治療の使用を報告した参加者(低用量のアスピリンとパラセタモールは例外)。
9.投与前の4週間の、臨床的に重大な病気、または、治験責任医師の見解においてプロトコル要件を満たす又は試験を完了するための参加者の能力を損なう何らかの疾病を報告した参加者。
10.過去1年以内の薬物または飲酒の依存歴または乱用歴を報告した参加者。
11.アルコール呼気検査が陽性である参加者。
12.薬物乱用結果が陽性である参加者。
13.投与前の28日内に、150mLより多くの血液を献血したことを報告した参加者。すべての参加者は、試験の完了後4週間は、献血しないように助言を受ける。
14.投与前の14日以内に血漿(例えばプラスマフェレーシス)を提供したことを報告した参加者。すべての参加者は、試験の完了後4週間は血漿を提供しないように助言を受ける。
15.仰々しい胃腸障害(例えば下痢、便秘、吐き気、嘔吐)を報告した参加者
16.治験責任医師の見解において、プロトコルの要件を満たすための、または試験を完了するための参加者の能力を損なうあらゆる疾患。
17.薬物動態分析
適切なPKデータパッケージ(例えばWinNonlin、例えばPharsight)は、試験期間にわたって血漿中のDIMの完全なPKプロフィールを提供するために使用される。判定される変数は、一次的なものであり、かつ導き出されたPKパラメータである:Cmax、Tmax、kelim、t1/2、AUC0-t、AUC0-inf。相対生物学的利用能:FSUBLINGUAL/FORAL(Fsl/Foral)は関連性から判定される:(AUCsl/AUCoral)*(Doseoral/Dosesl)。値は、単回投与(1日目の終わり)および複数回投与(15日目の終わり)後に、各投与毎に判定され、および2つの投与形態について適切な相対評価が行われる。
<実施例7:舌下投与は血漿中のDIMの最高血漿中濃度(Cmax)と生物学的利用能(AUC)を増加させる>
この試験の目的は、舌下の経路または経口経路のいずれかによって投与される、DIMの単回および複数回投与後の、血漿中のジインドリルメタン(DIM)製剤の薬物動態の(PK)プロフィールを判定することであった。この試験のためのDIM製剤は、上記の方法を使用して合成および調整された典型的な製剤であった。
参加者は、(a)グループ1:経口経路によるDIM投与、および(b)グループ2:舌下経路によるDIM投与に分類される。
結果:単回の経口または舌下への投与後のDIM製剤の血漿薬物動態
参加者は2つのグループに分けられ、それぞれ経口と舌下で、4つのカプセル剤の形態で、DIM製剤の90mgの単回用量を投与された。これらの参加者は、以前にDIMに曝露されたことはなく、したがって未処置の被験体であった。図1に示されるように、舌下投与に関する平均Cmaxが38ng/mLであり、経口投与の場合は15ng/mLであることが認められた。したがって、DIMの舌下投与に関するCmaxは、経口投与よりも約2.5倍、または約40%高かった。DIMの生物学的利用能は、未処置の被験体において、舌下または経口での90mgの単回投与後のAUCから導き出した。図1のプロットからわかるように、未処置の被験体のAUCは、経口投与よりも舌下投与で約2倍高かった。
結果:14日間の毎日の投与後の、経口または舌下のDIMの単回投与の薬物動態プロフィール。
参加者は2つのグループに分けられた。1つのグループは、1-14日間、1日あたり経口で90mgのDIMの用量を投与され、および他のグループは、1-14日間、1日あたり舌下に90mgのDIMの用量を投与された。90mgのDIM用量が、朝に45mg(2つのカプセル剤)、夜に45mg(2つのカプセル剤)投与された。15日目に、DIMの45mgの単回経口量を経口のグループに投与し、およびDIMの45mgの単回舌下投与量を舌下のグループに投与し、その後に薬物動態の分析のために血液と、尿などの他の生体サンプルを採取した。続いて薬物動態パラメータを測定した。DIMに曝露された被験体への舌下への45mgのDIMの単回用量の投与に際して、すなわち14日間の毎日の舌下投与後、平均Cmax値は約9ng/mLであることが観察された。さらに、14日間の毎日の経口投与後、DIMに曝露された被験体への経口での45mgのDIMの単回用量の投与に際して、DIMの平均Cmax値は約6ng/mLであることがわかった。結果は、図2に示されるプロットに例示される。
単回投与後のCmaxとAUCの値に関する統計的分析の概要は、表1と2に示される。DIMのピーク血漿濃度は、経口の経路と比較して、舌下用の単回および複数回の両方の投与後により高いことがわかった。
特定の実施形態
実施形態1は、必要とする被験体のざ瘡を処置する方法を提供し、該方法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物を被験体に投与する工程を含み、組成物は舌下又は頬側の経路によって投与される。
実施形態2は、組成物が置換又は非置換のレチン酸基本成分を更に含むことを特徴とする実施形態1の方法を提供する。
実施形態3は、レチン酸基本成分がビタミンAであることを特徴とする実施形態2の方法を提供する。
実施形態4は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1倍~約1000倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態5は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態6は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約2倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態7は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約3倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態8は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約4倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態9は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約5倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態10は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約10倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態11は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約20倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態12は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約30倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態13は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約40倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態14は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約50倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態15は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約60倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態16は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約70倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態17は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約80倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態18は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約100倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態19は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約200倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態20は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約300倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態21は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約400倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態22は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約500倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態23は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約600倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態24は、舌下又は頬側の経路による投与が、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約700倍増加させる、実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供する。
実施形態25は実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約800倍増加させる。
実施形態26は実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約900倍増加させる。
実施形態27は実施形態1-3のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1000倍増加させる。
実施形態28は実施形態4-27のいずれか1つの方法を提供し、置換または非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態29は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1倍~約1000倍増加する。
実施形態30は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約2倍増加する。
実施形態31は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約3倍増加する。
実施形態32は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約4倍増加する。
実施形態33は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約5倍増加する。
実施形態34は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約10倍増加する。
実施形態35は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約20倍増加する。
実施形態36は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約30倍増加する。
実施形態37は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約40倍増加する。
実施形態38は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約50倍増加する。
実施形態39は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約60倍増加する。
実施形態40は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約70倍増加する。
実施形態41は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約80倍増加する。
実施形態42は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約90倍増加する。
実施形態43は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約100倍増加する。
実施形態44は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約200倍増加する。
実施形態45は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約300倍増加する。
実施形態46は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約400倍増加する。
実施形態47は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約500倍増加する。
実施形態48は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約600倍増加する。
実施形態49は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約700倍増加する。
実施形態50は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約800倍増加する。
実施形態51は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約900倍増加する。
実施形態52は実施形態1-28のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1000倍増加する。
実施形態53は実施形態29-52のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのCmaxは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態54は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約1000倍増加する。
実施形態55は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約2倍増加する。
実施形態56は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約3倍増加する。
実施形態57は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約4倍増加する。
実施形態58は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約5倍増加する。
実施形態59は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約6倍増加する。
実施形態60は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約7倍増加する。
実施形態61は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約8倍増加する。
実施形態62は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約9倍増加する。
実施形態63は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約10倍増加する。
実施形態64は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約20倍増加する。
実施形態65は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約30倍増加する。
実施形態66は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約40倍増加する。
実施形態67は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約50倍増加する。
実施形態68は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約60倍増加する。
実施形態69は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約70倍増加する。
実施形態70は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約80倍増加する。
実施形態71は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約90倍増加する。
実施形態72は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約100倍増加する。
実施形態73は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約200倍増加する。
実施形態74は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約300倍増加する。
実施形態75は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約400倍増加する。
実施形態76は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約500倍増加する。
実施形態77は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約600倍増加する。
実施形態78は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約700倍増加する。
実施形態79は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約800倍増加する。
実施形態80は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約900倍増加する。
実施形態81は実施形態1-53のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1000倍増加する。
実施形態82は実施形態54-81のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのAUCは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態83は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1倍~約1000倍減少する。
実施形態84は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1倍減少する。
実施形態85は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約2倍減少する。
実施形態86は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約3倍減少する。
実施形態87は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約4倍減少する。
実施形態88は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約5倍減少する。
実施形態89は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約10倍減少する。
実施形態90は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約20倍減少する。
実施形態91は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約30倍減少する。
実施形態92は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約40倍減少する。
実施形態93は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約50倍減少する。
実施形態94は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約60倍減少する。
実施形態95は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約70倍減少する。
実施形態96は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約80倍減少する。
実施形態97は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約90倍減少する。
実施形態98は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約100倍減少する。
実施形態99は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約200倍減少する。
実施形態100は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約300倍減少する。
実施形態101は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約400倍減少する。
実施形態102は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約500倍減少する。
実施形態103は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約600倍減少する。
実施形態104は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約700倍減少する。
実施形態105は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約800倍減少する。
実施形態106は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約900倍減少する。
実施形態107は実施形態1-82のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1000倍減少する。
実施形態108は実施形態83-1071のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのTmaxは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態109は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態110は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態111は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態112は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態113は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態114は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態115は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態116は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態117は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態118は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態119は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態120は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態121は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態122は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態123は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態124は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態125は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態126は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態127は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態128は実施形態1-108のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態129は実施形態109-128のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合、及び経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態130は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態131は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態132は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態133は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態134は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態135は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態136は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態137は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態138は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態139は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態140は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態141は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態142は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態143は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態144は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態145は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態146は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態147は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態148は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態149は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態150は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態151は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態152は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態153は実施形態1-129のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態154は実施形態130-153のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合、及び経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態155は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態156は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態157は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態158は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態159は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態160は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態161は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態162は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態163は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態164は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態165は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態166は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態167は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態168は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態169は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態170は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態171は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態172は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態173は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態174は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態175は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態176は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態177は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態178は実施形態1-154のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態179は実施形態155-178のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合、及び経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態180は実施形態1-179のいずれか1つの方法を提供し、組成物は、舌下又は頬腔に配されると崩壊する投与形態で投与される。
実施形態181は、必要とする被験体の酒さを処置する方法を提供し、該方法は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む組成物を被験体に投与する工程を含み、組成物は舌下又は頬側の経路によって投与される。
実施形態182は請求項181の方法を提供し、組成物は置換又は非置換のレチン酸基本成分をさらに含む。
実施形態183は請求項182の方法を提供し、レチン酸基本成分はビタミンAである。
実施形態184は実施形態181-183のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1倍-約1000倍増加させる。
実施形態185は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1倍増加させる。
実施形態186は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約2倍増加させる。
実施形態187は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約3倍増加させる。
実施形態188は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約4倍増加させる。
実施形態189は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約5倍増加させる。
実施形態190は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約10倍増加させる。
実施形態191は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約20倍増加させる。
実施形態192は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約30倍増加させる。
実施形態193は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約40倍増加させる。
実施形態194は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約50倍増加させる。
実施形態195は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約60倍増加させる。
実施形態196は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約70倍増加させる。
実施形態197は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約80倍増加させる。
実施形態198は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約100倍増加させる。
実施形態199は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約200倍増加させる。
実施形態200は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約300倍増加させる。
実施形態201は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約400倍増加させる。
実施形態202は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約500倍増加させる。
実施形態203は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約600倍増加させる。
実施形態204は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約700倍増加させる。
実施形態205は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約800倍増加させる。
実施形態206は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約900倍増加させる。
実施形態207は実施形態181-184のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による投与は、同じ送達投与量での経口経路により投与される比較用組成物の置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能に比べて、置換又は非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能を約1000倍増加させる。
実施形態208は実施形態185-207のいずれか1つの方法を提供し、置換または非置換のジインドリルメタンの生物学的利用能は、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態209は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1倍~約1000倍増加する。
実施形態210は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約2倍増加する。
実施形態211は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約3倍増加する。
実施形態212は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約4倍増加する。
実施形態213は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約5倍増加する。
実施形態214は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約10倍増加する。
実施形態215は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約20倍増加する。
実施形態216は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約30倍増加する。
実施形態217は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約40倍増加する。
実施形態218は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約50倍増加する。
実施形態219は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約60倍増加する。
実施形態220は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約70倍増加する。
実施形態221は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約80倍増加する。
実施形態222は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約90倍増加する。
実施形態223は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約100倍増加する。
実施形態224は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約200倍増加する。
実施形態225は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約300倍増加する。
実施形態226は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約400倍増加する。
実施形態227は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約500倍増加する。
実施形態228は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約600倍増加する。
実施形態229は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約700倍増加する。
実施形態230は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約800倍増加する。
実施形態231は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約900倍増加する。
実施形態232は実施形態181-208のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのCmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のCmaxと比べて、約1000倍増加する。
実施形態233は実施形態209-232のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのCmaxは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態234は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1倍~約1000倍増加する。
実施形態235は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約2倍増加する。
実施形態236は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約3倍増加する。
実施形態237は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約4倍増加する。
実施形態238は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約5倍増加する。
実施形態239は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約6倍増加する。
実施形態240は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約7倍増加する。
実施形態241は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約8倍増加する。
実施形態242は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約9倍増加する。
実施形態243は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約10倍増加する。
実施形態244は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約20倍増加する。
実施形態245は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約30倍増加する。
実施形態246は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約40倍増加する。
実施形態247は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約50倍増加する。
実施形態248は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約60倍増加する。
実施形態249は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約70倍増加する。
実施形態250は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約80倍増加する。
実施形態251は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約90倍増加する。
実施形態252は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約100倍増加する。
実施形態253は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約200倍増加する。
実施形態254は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約300倍増加する。
実施形態255は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約400倍増加する。
実施形態256は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約500倍増加する。
実施形態257は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約600倍増加する。
実施形態258は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約700倍増加する。
実施形態259は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約800倍増加する。
実施形態260は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約900倍増加する。
実施形態261は実施形態181-233のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのAUCは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のAUCと比べて、約1000倍増加する。
実施形態262は実施形態234-261のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのAUCは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態263は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿中の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1倍~約1000倍減少する。
実施形態264は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1倍減少する。
実施形態265は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約2倍減少する。
実施形態266は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約3倍減少する。
実施形態267は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約4倍減少する。
実施形態268は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約5倍減少する。
実施形態269は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約10倍減少する。
実施形態270は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約20倍減少する。
実施形態271は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約30倍減少する。
実施形態272は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約40倍減少する。
実施形態273は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約50倍減少する。
実施形態274は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約60倍減少する。
実施形態275は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約70倍減少する。
実施形態276は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約80倍減少する。
実施形態277は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約90倍減少する。
実施形態278は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約100倍減少する。
実施形態279は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約200倍減少する。
実施形態280は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約300倍減少する。
実施形態281は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約400倍減少する。
実施形態282は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約500倍減少する。
実施形態283は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約600倍減少する。
実施形態284は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約700倍減少する。
実施形態285は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約800倍減少する。
実施形態286は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約900倍減少する。
実施形態287は実施形態181-262のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の経路による組成物の投与後、血漿の置換又は非置換のジインドリルメタンのTmaxは、同じ送達投与量での経口経路による比較用組成物の投与後のTmaxと比べて、約1000倍減少する。
実施形態288は実施形態263-287のいずれか1つの方法を提供し、血漿中の置換または非置換のジインドリルメタンのTmaxは、少なくとも15mgの置換または非置換のジインドリルメタンを含む投与量の投与後に測定される。
実施形態289は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態290は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態291は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態292は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態293は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態294は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態295は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態296は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態297は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態298は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態299は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態300は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態301は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態302は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態303は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態304は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態305は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態306は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態307は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態308は実施形態181-288のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合は、経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態309は実施形態209-308のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のP-gpによって流出された組成物の割合、及び経口投与後のP-gpによって流出された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態310は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態311は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態312は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態313は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態314は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態315は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態316は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態317は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態318は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態319は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約0.9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態320は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態321は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態322は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態323は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態324は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態325は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態326は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態327は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態328は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態329は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態330は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態331は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態332は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態333は実施形態181-309のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合は、経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態334は実施形態310-333のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のOATPによって流出された組成物の割合、及び経口投与後のOATPによって流出された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態335は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%から約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態336は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態337は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態338は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態339は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態340は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態341は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態342は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態343は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態344は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約0.9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態345は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約1%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態346は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約2%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態347は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約3%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態348は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約4%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態349は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約5%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態350は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約6%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態351は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約7%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態352は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約8%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態353は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約9%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態354は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約10%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態355は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約20%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態356は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約30%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態357は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約40%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態358は実施形態181-334のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合は、経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合の約50%であり、舌下又は頬側、及び経口の投与は同じ送達投与量である。
実施形態359は実施形態335-358のいずれか1つの方法を提供し、舌下又は頬側の投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された組成物の割合、及び経口投与後のCYP3A4、CYP1A2、又はCYP2B6によって代謝された比較用組成物の割合は、少なくとも15mgの置換又は非置換のジインドリルメタンを含む投与量に基づく。
実施形態360は実施形態181-359のいずれか1つの方法を提供し、組成物は、舌下又は頬腔に配されると崩壊する投与形態で投与される。