JP7158532B2 - ラパフシン・ライブラリの合成と組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) による優先権の利益を 2016 年 2 月 4 日に出願され
た米国仮特許出願第 62/291,437 号に対して主張し、その全体が参照により本明細書に組
み込まれる。
助成金の情報
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金 DP1CA174428
に基づく政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、広くハイブリッド環状分子に関するものであり、より具体的にはイムノフィ
リン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環
状ライブラリに関する。
大員環天然物 FK506 及びラパマイシンは、重要な生物学的活性を有する承認された免
疫抑制薬である。両方は T 細胞の活性化を阻害することが明らかにされているが、異な
るメカニズムを有する。さらに、ラパマイシンは強力な抗増殖活性を有することが示され
ている。FK506及びラパマイシンは、特別な作用様式を共有する；即ち、それらは、豊富
で広く発現している細胞内タンパク質であるプロリル・シス－トランス・イソメラーゼ F
KBP を引き寄せることによって作用し、二量体複合体はその後、それぞれ標的タンパク質
であるカルシニューリン及び mTOR に結合し、アロステリックに阻害する。構造的には、
FK506 及びラパマイシンは、類似の FKBP 結合ドメインを共有するが、そのエフェクター
・ドメインにおいては異なる。FK506 とラパマイシンにおいて、FK506 のエフェクター・
ドメインをラパマイシンのエフェクター・ドメインに取り替えると、ターゲットをカルシ
ニューリンからmTORに変更することが可能であることがわかってきている。FK506 及びラ
パマイシンの結合ドメインを含む大員環のラパフシン・ライブラリを作ることは、疾患の
治療に使用される薬剤を開発するための新たなリードとして大きな可能性を有するはずで
ある。
ヒト・ゲノムの配列決定及びアノテーション（annotation）が完了したことに伴い、ゲ
ノムにコードされたすべてのヒト・タンパク質の完全なカタログが今や利用可能である。
しかし、これらのタンパク質の大部分の機能は未知のままである。これらのタンパク質の
機能を解明する 1 つの方法は、目的のタンパク質に特異的に結合し、それらの生化学的
及び細胞的な機能をかき乱す小分子リガンドを見出すことである。したがって、今日のケ
ミカル・バイオロジストにとっての大きな課題は、新しいタンパク質の機能の解明を容易
にするために、そのタンパク質に対する新しい低分子プローブを発見することである。タ
ンパク質チップの開発における最近の進歩によって、ヒト・プロテオームのほぼ全体に対
して化学物質ライブラリを同時にスクリーニングするという刺激的で新しい機会が提供さ
れることになった。単一チップは（スライドガラスの形態で）、プロテオーム全体を二つ
重複して並べて（in duplicate arrays）提示するのに十分である。最近、1 枚の単一ス
ライド上に 17,000 個のヒト・タンパク質を有するタンパク質チップが製造された。スク
リーニングにヒト・タンパク質チップを使用することの大きな利点は、提示されたプロテ
オーム全体を少量のアッセイ・バッファー（< 3 mL）で一度に調べることができることで
ある。しかしながら、ヒト・タンパク質チップをスクリーニングすることは、これらのチ
ップ上のタンパク質にリガンドが結合するのを検出するための、万能な読み取り方法が無
いため、全てではないにしても、ほとんどの既存の化学物質ライブラリではまだ実現可能
ではない。合成ライブラリ中の個々の化合物に人工タグを付加することは可能であるが、
しばしば付加したタグ自体がリガンドの活性を妨害する。したがって、ヒト・プロテオー
ムに対して化学物質ライブラリをスクリーニングするための新しい化合物及び方法が今も
なお必要である。
本発明の 1 つの実施形態は、以下の構造の化合物を提供することである：
Figure 0007158532000001
 R1 及び R3 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
Figure 0007158532000002
 R2 及び R4 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
Figure 0007158532000003
本発明の別の実施形態は以下の構造の化合物を提供することである：
Figure 0007158532000004
 R1、R2、R3 及び R4は上記に列記した化合物と同じ群から選択される。
本発明の別の実施形態は、A15-34-2、A15-39-1、A15-39-2、A15-39-4、A15-39-6、A15-
39-8、A15-39-15、A15-40-2、A15-40-4、A15-40-15、E15-32-2、E15-33-1、E15-33-2、E1
5-34-1、E15-34-2、E15-39-1、E15-39-2、E15-39-5、E15-40-2、E15-40-4、E15-S-19、E1
5-S-21 及び E15-S-22 を含む化合物を提供することである。
本発明の別の実施形態はラパフシン・ライブラリを作るために「本発明の詳細な記載（
“Detailed Description of the Invention”）」に要点を説明した合成方法を提供する
ことである。
ライブラリ中の化合物の数。
本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）
スキーム１－アミド化 FKBD 及び エーテル化 FKBD を含むラパフシン分子の合成スキ
ーム。
Figure 0007158532000005
スキーム 1 中の R1 及び R3 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
Figure 0007158532000006
スキーム 1 中の R2 及び R4 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
Figure 0007158532000007
スキーム 1 中のアミド化 mFKBD の合成は以下の通りである：
Figure 0007158532000008
Figure 0007158532000009
スキーム 1 中のエーテル化 mFKBD の合成は以下の通りである：
Figure 0007158532000010
アミド化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「A」によって表わされる。
Figure 0007158532000011
エーテル化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「E」によって表わされる。
Figure 0007158532000012
「A」及び「E」の具体例をその特徴とともに表１に列記する。
Figure 0007158532000013
およそ 45,000 化合物をラパフシン・ライブラリの一部として取得した（図１）。
本発明を上記の実施例を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲内において、改変
及び変形が包含されることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請
求の範囲によってのみ限定される。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に援用され、その全体が本明細書に組み込まれる。
１） US 2014/0073581

Claims (5)

  1. 式（I）の化合物：
    Figure 0007158532000014
     又は、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、を有効成分として含む、がん又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物、
    ここで：
    R は、
    Figure 0007158532000015
     である、
    R1, R4, 及び R5 はそれぞれ水素である、R2 及び R3 はそれぞれメトキシである；
    Figure 0007158532000016
     は、二重結合である；

    m= 0；
    X1 は、O 若しくは NR6 である、
    Yは、
    Figure 0007158532000017
    である、
    X2 は、 O 若しくは NR6C(O)である；
    R6は、水素若しくはアルキルである；

    Z は 、
    Figure 0007158532000018
     である；

    L1 は、 -CH2-C(O)- 若しくは -(CH2)2C(O)-である；
    L2 は、 -OCO-CH=CH-(CH2)2N(Me)-である；
    L3は、 -CH2CH2- である；並びに、

    前記エフェクター・ドメインは式（VIII）の構造を有する
    -AA1-AA2-AA3-AA4- (VIII)

    ここで、AA1, AA2, AA3及び AA4 は、それぞれ独立して、以下から選択される：
    Figure 0007158532000019
    Figure 0007158532000020
    Figure 0007158532000021
  2. X2 が O、及び L1 が -CH2-C(O)- である、請求項１に記載のがん又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物。
  3. X2 が NR6C(O)、及び L1 が -(CH2)2C(O)- である、請求項１に記載のがん又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物。
  4. 請求項１に記載のがん又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物、ここで、前記式(I)の化合物は、以下の式を有する化合物である：
    Figure 0007158532000022
     ここで、前記エフェクター・ドメイン -AA1-AA2-AA3-AA4-（VIII）は、以下からなる群から選択される
    Figure 0007158532000023
     。
  5. 請求項１に記載のがん又は自己免疫疾患を治療するための医薬組成物、ここで、前記式(I)の化合物は、以下の式を有する化合物である：
    Figure 0007158532000024
     ここで、前記エフェクター・ドメイン -AA1-AA2-AA3-AA4-（VIII）は、以下からなる群から選択される
    Figure 0007158532000025
     。
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