JP2021138726A - ラパフシン・ライブラリの合成と組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】イムノフィリン・リガンド・ファミリーの天然物ＦＫ５０６及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリを提供する。【解決手段】下記一般式の化合物を含むラパフシン・ライブラリ及びこれらの化合物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) による優先権の利益を 2016 年 2 月 4 日に出願され
た米国仮特許出願第 62/291,437 号に対して主張し、その全体が参照により本明細書に組
み込まれる。
助成金の情報
本発明は、国立衛生研究所（National Institutes of Health）の助成金 DP1CA174428
に基づく政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、広くハイブリッド環状分子に関するものであり、より具体的にはイムノフィ
リン・リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環
状ライブラリに関する。
大員環天然物 FK506 及びラパマイシンは、重要な生物学的活性を有する承認された免
疫抑制薬である。両方は T 細胞の活性化を阻害することが明らかにされているが、異な
るメカニズムを有する。さらに、ラパマイシンは強力な抗増殖活性を有することが示され
ている。FK506及びラパマイシンは、特別な作用様式を共有する；即ち、それらは、豊富
で広く発現している細胞内タンパク質であるプロリル・シス−トランス・イソメラーゼ F
KBP を引き寄せることによって作用し、二量体複合体はその後、それぞれ標的タンパク質
であるカルシニューリン及び mTOR に結合し、アロステリックに阻害する。構造的には、
FK506 及びラパマイシンは、類似の FKBP 結合ドメインを共有するが、そのエフェクター
・ドメインにおいては異なる。FK506 とラパマイシンにおいて、FK506 のエフェクター・
ドメインをラパマイシンのエフェクター・ドメインに取り替えると、ターゲットをカルシ
ニューリンからmTORに変更することが可能であることがわかってきている。FK506 及びラ
パマイシンの結合ドメインを含む大員環のラパフシン・ライブラリを作ることは、疾患の
治療に使用される薬剤を開発するための新たなリードとして大きな可能性を有するはずで
ある。
ヒト・ゲノムの配列決定及びアノテーション（annotation）が完了したことに伴い、ゲ
ノムにコードされたすべてのヒト・タンパク質の完全なカタログが今や利用可能である。
しかし、これらのタンパク質の大部分の機能は未知のままである。これらのタンパク質の
機能を解明する 1 つの方法は、目的のタンパク質に特異的に結合し、それらの生化学的
及び細胞的な機能をかき乱す小分子リガンドを見出すことである。したがって、今日のケ
ミカル・バイオロジストにとっての大きな課題は、新しいタンパク質の機能の解明を容易
にするために、そのタンパク質に対する新しい低分子プローブを発見することである。タ
ンパク質チップの開発における最近の進歩によって、ヒト・プロテオームのほぼ全体に対
して化学物質ライブラリを同時にスクリーニングするという刺激的で新しい機会が提供さ
れることになった。単一チップは（スライドガラスの形態で）、プロテオーム全体を二つ
重複して並べて（in duplicate arrays）提示するのに十分である。最近、1 枚の単一ス
ライド上に 17,000 個のヒト・タンパク質を有するタンパク質チップが製造された。スク
リーニングにヒト・タンパク質チップを使用することの大きな利点は、提示されたプロテ
オーム全体を少量のアッセイ・バッファー（< 3 mL）で一度に調べることができることで
ある。しかしながら、ヒト・タンパク質チップをスクリーニングすることは、これらのチ
ップ上のタンパク質にリガンドが結合するのを検出するための、万能な読み取り方法が無
いため、全てではないにしても、ほとんどの既存の化学物質ライブラリではまだ実現可能
ではない。合成ライブラリ中の個々の化合物に人工タグを付加することは可能であるが、
しばしば付加したタグ自体がリガンドの活性を妨害する。したがって、ヒト・プロテオー
ムに対して化学物質ライブラリをスクリーニングするための新しい化合物及び方法が今も
なお必要である。
本発明の 1 つの実施形態は、以下の構造の化合物を提供することである：
Figure 2021138726
 R1 及び R3 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
Figure 2021138726
 R2 及び R4 は独立して、以下の化合物の内の何れでも良い：
Figure 2021138726
本発明の別の実施形態は以下の構造の化合物を提供することである：
Figure 2021138726
 R1、R2、R3 及び R4は上記に列記した化合物と同じ群から選択される。
本発明の別の実施形態は、A15-34-2、A15-39-1、A15-39-2、A15-39-4、A15-39-6、A15-
39-8、A15-39-15、A15-40-2、A15-40-4、A15-40-15、E15-32-2、E15-33-1、E15-33-2、E1
5-34-1、E15-34-2、E15-39-1、E15-39-2、E15-39-5、E15-40-2、E15-40-4、E15-S-19、E1
5-S-21 及び E15-S-22 を含む化合物を提供することである。
本発明の別の実施形態はラパフシン・ライブラリを作るために「本発明の詳細な記載（
“Detailed Description of the Invention”）」に要点を説明した合成方法を提供する
ことである。
ライブラリ中の化合物の数。
本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）
スキーム１−アミド化 FKBD 及び エーテル化 FKBD を含むラパフシン分子の合成スキ
ーム。
Figure 2021138726
スキーム 1 中の R1 及び R3 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
Figure 2021138726
スキーム 1 中の R2 及び R4 は以下のアミノ酸の群から選択されるアミノ酸である：
Figure 2021138726
スキーム 1 中のアミド化 mFKBD の合成は以下の通りである：
Figure 2021138726
Figure 2021138726
スキーム 1 中のエーテル化 mFKBD の合成は以下の通りである：
Figure 2021138726
アミド化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「A」によって表わされる。
Figure 2021138726
エーテル化 mFKBD を有するラパフシンの一般式は、「E」によって表わされる。
Figure 2021138726
「A」及び「E」の具体例をその特徴とともに表１に列記する。
Figure 2021138726
およそ 45,000 化合物をラパフシン・ライブラリの一部として取得した（図１）。
本発明を上記の実施例を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲内において、改変
及び変形が包含されることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請
求の範囲によってのみ限定される。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に援用され、その全体が本明細書に組み込まれる。
１） US 2014/0073581

Claims (12)

  1. 式（I）の化合物：
    Figure 2021138726
    式（I）
    又は、薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であって、ここで：
    R は、
    Figure 2021138726
    Figure 2021138726
     若しくは
    Figure 2021138726
    ；
    であり；
    ここで R1、R2、R3、R4 及び R5 はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルコキシ
    、シアノ、アルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ並びに
    Figure 2021138726
    であり、ここで、
    Figure 2021138726
    は樹脂であり；
    ここで、A1、A2、A3、A4 及び A5 の内の 1 つ、2 つ、3 つ若しくは 4 つは N 若しくは
    P で残りは CH であり；
    ここで、B1、B2、B3 及び B 4 の内の 1 つ、2 つ、3 つ若しくは 4 つは O、N 若しくは
    S で残りは必要に応じて CH 若しくは CH2 であり；
    ここで、
    Figure 2021138726
    は単結合若しくは二重結合であり；
    X1 は O 若しくは NR6 であり；
    Y は -C(O)- 若しくは
    Figure 2021138726
    であり；
    X2 は (CH2)m、O、OC(O)、NR6、NR6C(O) であり；
    Z は
    Figure 2021138726
    若しくは
    Figure 2021138726
    であり；
    W は O、CH、CH2、CR9 若しくは C R10R11であり；
    L1 及び L2はそれぞれ独立して、直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル -
    、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC
    (O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換
    若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(
    C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)
    nS(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) ア
    ルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは
    非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6)
    アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換若し
    くは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)
    nS(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは
    非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)
    アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換若しく
    は非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C
    6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH
    2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O
    )(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - N
    R18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-
    C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置
    換の -(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニ
    ル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若し
    くは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)
    nOC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニ
    ル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC
    (O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル -
    NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(
    C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル -
    NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2
    -C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニ
    ル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の
    -(CH2)nO(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アル
    キル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)
    nNH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル
    - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置
    換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6)
    アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -
    (CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6)
    アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の
    -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-
    C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC
    (O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニ
    ル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)n
    C(O)NH(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニ
    ル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)-、-
    O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-Si- 及び -B- であり、ここで、各アルキル、アルケニ
    ル及びアルキニル基は任意選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、スル
    フヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、オキソ、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロメ
    チルに置換されても良く；
    L3 は直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(
    CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO
    C(O)(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換若
    しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C1
    -C6) アルキル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換
    若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) ア
    ルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6
    ) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは
    非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6)
    アルケニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換
    若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) ア
    ルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6
    ) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは
    非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6)
    アルキニル -、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換
    若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6)
    アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(
    CH2)nOC(O)(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキ
    ル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若し
    くは非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(
    CH2)nS(C1-C6) アルキル - NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - NR18-
    、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の
    -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6)
    アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - NR18-
    、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の
    -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6)
    アルケニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -
    NR18-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(
    CH2)nO(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキ
    ニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換
    若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(
    CH2)nNH(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) ア
    ルキニル - NR18-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換
    若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - NR18-、置換若しくは非置
    換の -(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -
    C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非
    置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C
    1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル - C(O)-、
    置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の
    -(CH2)nS(C1-C6) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6
    ) アルキル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しく
    は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(
    C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -
    C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しく
    は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)
    NH(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -
    C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル - C(O)-、置換若
    しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6)
    アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-
    、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置
    換の -(CH2)nOC(O)(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C2-C
    6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル - C(
    O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)-、置換若しくは非置換
    の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - C(O)- であり、ここで各アルキル、アルケ
    ニル及びアルキニル基は任意選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ス
    ルフヒドリル、ハロゲン、カルボキシル、オキソ、シアノ、ニトロ若しくはトリフルオロ
    メチル基に置換されても良く；
    各 m は独立して 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
    各 n は独立して 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
    R6 は水素若しくはアルキルであり；
    R7 及び R8はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ア
    ルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ、並びに OPG であり、ここで OPG は保護基であ
    り；
    R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シア
    ノ、アルキルチオ、アミノ及びアルキルアミノ、並びに OPG であり、ここで OPG は保護
    基であり；
    ここで前記エフェクター・ドメインは式（II）を有し：
    Figure 2021138726
    ここで：
    R12、R14、R16 及び R18 はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換のアルキル、置
    換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換
    のシクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換の
    アルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアリール、置
    換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若し
    くは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しく
    は非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5である。
    R13、R15及び R17はそれぞれ独立して天然のアミノ酸及び、限定されるものではないが、
    D- アミノ酸体を含む天然のアミノ酸の改変体、若しくは水素、ハロゲン、アミノ、シア
    ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換
    のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル
    、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換
    若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非
    置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロ
    アルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロア
    リール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、置換若しくは非置換の (CH2)n-
    アリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- ヘテロアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH
    2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R2
    1、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R
    21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22S(O)jN
    R20R21の側鎖であり；
    R12 及び R13、R14 及び R15、R16 及び R17 は共有結合で結合して置換若しくは非置換
    の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロ環を形成しても良い。
    各 k は独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 及び 10 から選択される整数であり；
    各 j は独立して0、1 及び 2 から選択される整数であり；
    R19、R20、R21 及び R22 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニト
    ロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフ
    ルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリ
    ール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアルキル
    アリール、若しくは
    R19 及び R22は上記に記載される通りであり、並びに R20 及び R21は、それらが結合す
    る N 原子と供に、置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロシクロアルキ
    ル若しくは置換若しくは非置換の 5- 員ヘテロアリールを形成し,
    ここで、R13、R15 及び R17 に関して列記した上記各基は、任意選択的に独立してハロゲ
    ン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ
    、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC
    (O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)n
    NR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jN
    R20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21から選択される1 から 3
    つの基で置換されることがあり；
    若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（III）を有し：
    Figure 2021138726
     、
    ここで：
    各 k は独立して 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9 及び 10 から選択される整数であり；
    R23 水素若しくはアルキルであり；
    X3 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭
    素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取り： CH2、CH-OH、C(O)；
    若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（IV）を有し、
    Figure 2021138726
     、
    ここで：
    X4 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭
    素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
    若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（V）を有し、
    Figure 2021138726
     、
    ここで：
    R24 及び R25はそれぞれ水素若しくはアルキルであり；
    X5 は置換若しくは非置換の -(C1-C30) アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭
    素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
    若しくは、ここで前記エフェクター・ドメインは式（VI）を有し、
    Figure 2021138726
    、
    ここで：
    X6 は置換若しくは非置換の -(C1-C30)アルキル-、アルケニル-、アルキニル- で、各炭
    素原子は個々には、以下のレドックス状態の内の 1 つを取る： CH2、CH-OH、C(O)。
  2. L3 が請求項１で定義されるが、R26 が水素又はアルキルである
    Figure 2021138726
     ではない、請求項１に記載の式 I の化合物。
  3. R が請求項１で定義されるが、
    Figure 2021138726
    （ここで、R3 は水素、ヒドロキシル若しくは OPG （ここで OPG は保護基である）又は
    Figure 2021138726
    （ここで、
    Figure 2021138726
    は樹脂である）であり；
    ここで、R2 は水素、ヒドロキシル又はアルコキシであり；並びに
    ここで、R1、R4 及び R5 はそれぞれ独立して水素である又は化学結合によって記載する
    ような置換ではない；
    ここで、
    Figure 2021138726
    は単結合又は二重結合である。）
    ではない、請求項１に記載の式（I）の化合物。
  4. L1 及び L2 並びに前記エフェクター・ドメインが請求項１で定義されるが、
    L1 及び L2 それぞれ独立して、直接結合、置換若しくは非置換の -(C1-C6) アルキル-
    、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(
    O)-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(C
    H2)nC(O)O(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル-、置
    換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nS
    (C1-C6) アルキル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル-、置
    換若しくは非置換の -(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nO(C2-C6) ア
    ルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置
    換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アル
    ケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置
    換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)
    アルケニル-、置換若しくは非置換の -(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(
    CH2)nO(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル-、
    置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2
    )nNH(C1-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル-、
    置換若しくは非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル-、置換若しくは非置換の -(CH2)nC(
    O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル-（ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は任意
    選択的にアルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ若しくはトリフ
    ルオロメチルで置換されていても良い）ではなく；
    及び前記エフェクター・ドメインが式（VIII）の化合物であり
    Figure 2021138726
    ここで、
    R12、R14、R14’ 、R16 及び R27 はそれぞれ独立して水素若しくはアルキルではな
    く、並びに、
    R13、R14、R14’ 及び R16 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、
    ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換の アルキル、置換若しくは非置換の
    アルケニル、置換若しくは非置換の アルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル
    、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換
    若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非
    置換のアリール、置換若しくは非置換の アルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテ
    ロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロ
    アリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)
    nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21
    、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R2
    1、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19 又は -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21ではなく；
    n は 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数であり；
    j は 0、1 及び 2 から選択される整数であり；
    R19、R20、R21 及び R22 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ
    、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフル
    オロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アルキルアリー
    ル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアルキルア
    リール、又は
    R19 及び R22 は上記の通りで、並びに R20 及び R21 はそれらが結合している N 原子と
    供に、置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロシクロアルキル若しくは置
    換若しくは非置換の 5- 員のヘテロアリールを形成しており、
    ここで、R13、R15 及び R17 に関して列記した上記各基は、任意選択的に独立してハロゲ
    ン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ
    、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC
    (O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)n
    NR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jN
    R20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19 又は -(CH2)nNR22S(O)jNR20R21から選択される 1 から 3
    つの基で置換されることがある、
    請求項１に記載の式（I）の化合物。
  5. L3 が -CH2CH2-；
    R が
    Figure 2021138726
     R1、R4、R5 及び R6 はそれぞれ水素；
    R2 及び R3 はそれぞれメトキシ；
    m = 0；
    Y が
    Figure 2021138726
    ；
    X2 が O 又は NR6C(O)
    L1 が -CH2-C(O)- 又は -(CH2)2C(O)-；
    Z が
    Figure 2021138726
    ；
    L2 が -OCO-CH=CH-(CH2)2N(Me)-；
    である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
  6. 前記式（II）のエフェクター・ドメインが式（VII）を有し、
    Figure 2021138726
    ここで、R12、R14、R14’ 及び R16 はそれぞれ独立して水素、置換若しくは非置換の
    アルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若
    しくは非置換の シクロアルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若
    しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換
    のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換のヘテロアル
    キル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリー
    ル、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5
    である。
    R13、R15、R15’ 及び R17 はそれぞれ独立して天然のアミノ酸及び、限定されるもので
    はないが、D- アミノ酸体を含む天然のアミノ酸の改変体、又は水素、ハロゲン、アミノ
    、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは
    非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロア
    ルキル、置換若しくは非置換のペルフルオロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ
    、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若し
    くは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアルキルアリール、置換若しくは非置換の
    ヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘ
    テロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアルキルアリール、置換若しくは非置換の (
    CH2)n- アリール、置換若しくは非置換の (CH2)n- ヘテロアリール、(CH2)nCN、(CH2)nCF
    3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)n
    NR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O
    )NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19若しくは -(CH2)nNR22
    S(O)jNR20R21の側鎖である。
    R12 及び R13、R14 及び R15、R14’ 及び R15’、R16 及び R17 は共有結合で結合して
    置換若しくは非置換の 5-、6- 若しくは 7- 員のヘテロ環を形成することがある
    請求項５に記載の化合物。
  7. 式（II）のエフェクター・ドメインが式（VIII）を有し、
    -AA1-AA2-AA3-AA4- 式（VIII）
    ここで、AA1、AA2、AA3 及び AA4 がそれぞれ独立して以下から選択される：
    Figure 2021138726
    Figure 2021138726
     請求項５に記載の化合物。
  8. X2 が O、及び L1 が -CH2-C(O)- である、請求項５に記載の化合物。
  9. X2 が NR6C(O)、及び L1が -(CH2)2C(O)- である、請求項５に記載の化合物。
  10. 「本発明の詳細な説明（Detailed Description of the Invention）」（発明を実施す
    るための形態）に開示された工程を含む、請求項1に記載の化合物から選択される化合物
    又は化合物のライブラリを合成する方法。
  11. がんを治療するための化合物をスクリーニングするために、イムノフィリン・リガンド
    ・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライブラリを
    用いる方法。
  12. 自己免疫疾患を治療するための化合物をスクリーニングするために、イムノフィリン・
    リガンド・ファミリーの天然物 FK506 及びラパマイシンに基づくハイブリッド環状ライ
    ブラリを用いる方法。
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