CN108713028A - rapafucin文库的合成和组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含具有一般结构(A)和(E)

Description

rapafucin文库的合成和组合物
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年2月4日提交的美国临时申请第62/291,437号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
资助信息
本发明利用美国国立卫生研究院资助DP1CA174428的政府支持进行。政府具有本发明中的某些权利。
发明背景
发明领域
本发明整体上涉及杂合环状分子(hybrid cyclic molecules)，且更具体的涉及基于天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和蛋白配体家族的杂合环状文库(hybrid cycliclibraries)。
背景信息
大环天然产物FK506和雷帕霉素是已批准的具有重要生物活性的免疫抑制药物。二者已经被示出抑制T细胞活化，尽管具有不同的机制。此外，已经示出雷帕霉素具有强抗增殖活性。FK506和雷帕霉素共有不同寻常的作用模式；它们通过招募大量且无处不在地表达的细胞蛋白，脯酰顺反异构酶FKBP起作用，且二元复合物随后分别结合并别构抑制其靶蛋白钙调磷酸酶和mTOR。结构上，FK506和雷帕霉素共有类似的FKBP-结合结构域，但其效应物结构域不同。在FK506和雷帕霉素中，大自然告诉我们，将FK506的效应物结构域转换为雷帕霉素的效应物结构域，可以将靶从钙调磷酸酶变为mTOR。生成包含FK506和雷帕霉素结合结构域的大环的雷帕霉素文库应该具有作为开发用于治疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。
随着人类基因组测序和注释的完成，现在可以获得基因组中编码的所有人类蛋白质的完整目录。但是，这些蛋白中的大部分的功能仍是未知的。阐明这些蛋白的功能的一个途径时寻找特异性结合感兴趣的蛋白并扰乱其生物化学和细胞功能的小分子配体。因此，目前生物化学家的主要挑战是对于新的蛋白探索新的小分子探针，以协助阐明它们的功能。蛋白芯片开发的最新进展为针对几乎整个人类蛋白质组同时筛选化学文库提供了一个令人兴奋的新机会。玻璃载玻片形式的单个芯片足以在一式两份的阵列中展示完整的蛋白质组。近期，已经产生了在单个载玻片上展示17,000个人类蛋白的蛋白芯片。使用人类蛋白芯片用于筛选的一个主要优势在于，完整展示的蛋白质组可以在小体积测定缓冲液(＜3mL)中一次询问。然而，由于缺乏用于检测配体与这些芯片上的蛋白的结合的通用读出，对于大多数(如果不是全部)现有的化学文库，筛选人蛋白质芯片仍是不可行的。尽管可以向合成文库中的单个化合物添加人工标签，但通常添加的标签本身会干扰配体的活性。因此，仍然需要用于筛选针对人蛋白质组的化学文库的新化合物和方法。
发明概述
本发明的一个实施方案是提供具有以下结构的化合物：
R1和R3可以独立地为以下化合物中的任一个：
R2和R4可以独立地为以下化合物中的任一个：
本发明的另一个实施方案是提供具有以下结构的化合物：
R1、R2、R3和R4选自以上列出的化合物的相同组别。
本发明的另一个实施方案是提供包括A15-34-2、A15-39-1、A15-39-2、A15-39-4、A15-39-6、A15-39-8、A15-39-15、A15-40-2、A15-40-4、A15-40-15、E15-32-2、E15-33-1、E15-33-2、E15-34-1、E15-34-2、E15-39-1、E15-39-2、E15-39-5、E15-40-2、E15-40-4、E15-S-19、E15-S-21和E15-S-22的化合物。
本发明的另一个实施方案是提供“发明详述”中概述的用于产生rapafucin文库的合成方法。
附图简述
图1.文库中化合物的数量。
发明详述
实施例1
方案1-包含酰胺mFKBD和醚mFKBD的rapafucin分子的合成方案
方案1中的R1和R3是选自氨基酸的以下组的氨基酸：
方案1中的R2和R4是选自氨基酸的以下组的氨基酸：
方案1中，酰胺mFKBD的合成如下：
方案1中，醚mFKBD的合成如下：
具有酰胺mFKBD的rapafucin的通式由“A”表示。
具有醚mFKBD的rapafucin的通式由“E”表示。
“A”和“E”的具体实例以及其性质在表1中列出。
表1
大约45,000种化合物作为Rapafucin文库的一部分获得(图1)。
尽管已经参考上述实施例描述了本发明，但是应该理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由随后的权利要求限制。
参考文献
以下参考文献被依赖并且以其整体并入本文。
1.US 2014/0073581。

Claims (12)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R为
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及其中是树脂；
其中A1、A2、A3、A4和A5中的一个、两个、三个或四个是N或P，其余的为CH；
其中B1、B2、B3和B4中的一个、两个、三个或四个是O、N或S，其余的适当地为CH或CH2；
其中是单键或双键；
X1是O或NR6；
Y是–C(O)–或
X2是(CH2)m、O、OC(O)、NR6、NR6C(O)；
Z是
W是O、CH、CH2、CR9、或CR10R11；
L1和L2各自独立地为直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-C(O)-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-Si-和-B-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、氧代、氰基、硝基或三氟甲基取代；
L3是直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-NR18-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-NR18-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-NR18-、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-C(O)-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-C(O)-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nOC(O)(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-C(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-C(O)-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、氧代、氰基、硝基或三氟甲基取代；
每个m是独立地选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
每个n是独立地选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
R6是氢或烷基；
R7和R8各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及OPG，其中OPG是保护基团；
R9、R10和R11各自独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、氰基、烷硫基、氨基和烷基氨基以及OPG，其中OPG是保护基团；
其中所述效应物结构域具有式II：
其中：
R12、R14、R16和R18各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5；
R13、R15和R17各自独立地为天然存在的氨基酸和其修饰形式包括但不限于D-氨基酸构型的侧链、或氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的烷硫基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、取代的或未取代的(CH2)n-芳基、取代的或未取代的(CH2)n-杂芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或-(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；
R12和R13、R14和R15、R16和R17可以共价连接以形成取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环；
每个k是独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
每个j是独立地选自0、1和2的整数；
R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或者
R19和R22如上文所述，且R20和R21和它们附接的N原子一起形成取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环烷基或取代的或未取代的5-元杂芳基，
其中对R13、R15和R17列出的以上基团中的每一个可以任选地独立地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或-(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；
或者其中所述效应物结构域具有式III：
其中：
每个k是独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的整数；
R23是氢或烷基；
X3是取代的或未取代的-(C1-C30)烷基-、烯基-、炔基-，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH-OH、C(O)；
或者其中所述效应物结构域具有式IV：
其中：
X4是取代的或未取代的-(C1-C30)烷基-、烯基-、炔基-，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH-OH、C(O)；
或者其中所述效应物结构域具有式V：
其中：
R24和R25各自是氢或烷基；
X5是取代的或未取代的-(C1-C30)烷基-、烯基-、炔基-，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH-OH、C(O)；
或者其中所述效应物结构域具有式VI：
其中：
X6是取代的或未取代的-(C1-C30)烷基-、烯基-、炔基-，每个碳单独地具有以下氧化还原状态中的一个：CH2、CH-OH、C(O)。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
L3如权利要求1中定义但不是
R26为氢或烷基。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R如权利要求1中定义但不是
其中R3是氢、羟基或OPG，其中PG是保护基团，或者
其中是树脂；
其中R2是氢、羟基或烷氧基；和
其中R1、R4和R5各自独立地为氢或无取代基，如化学键合所规定的；
其中是单键或双键。
4.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
L1和L2和效应物结构域如权利要求1中所定义
但L1和L2不各自独立地是直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
且所述效应物结构与是式VIII的化合物
其中
R12、R14、R14’、R16和R27不各自独立地是氢或烷基，且
R13、R14、R14’和R16不各自独立地是氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的烷硫基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或-(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；
n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
j是选自0、1和2的整数；
R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基或杂烷基芳基，或者
R19和R22如上文所述，且R20和R21和它们附接的N原子一起形成取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环烷基或取代的或未取代的5-元杂芳基，
其中对R13、R15和R17列出的以上基团中的每一个可以任选地独立地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、环烷基、全氟烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、烷基芳基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21、(CH2)nNR22S(O)jR19或-(CH2)nNR22S(O)jNR20R21。
5.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
L3是–CH2CH2–；
R为
R1、R4、R5和R6各自为氢；
R2和R3各自为甲氧基；
m＝0；
Y为
X2为O或NR6C(O)
L1为–CH2-C(O)-或-(CH2)2C(O)-；
Z为
L2为–OCO-CH＝CH-(CH2)2N(Me)-。
6.如权利要求5所述的化合物，其中式II的所述效应物结构域具有式VII
其中R12、R14、R14’和R16各自独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5；
R13、R15、R15’和R17各自独立地为天然存在的氨基酸和其修饰形式包括但不限于D-氨基酸构型的侧链、或氢、卤素、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的全氟烷基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的烷基氨基、取代的或未取代的烷硫基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基芳基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂烷基芳基、取代的或未取代的(CH2)n-芳基、取代的或未取代的(CH2)n-杂芳基、(CH2)nCN、(CH2)nCF3、(CH2)nC2F5、(CH2)nOR19、(CH2)nC(O)R19、(CH2)nC(O)OR19、(CH2)nOC(O)R19、(CH2)nNR20R21、(CH2)nC(O)NR20R21、(CH2)nNR22C(O)R19、(CH2)nNR22C(O)OR19、(CH2)nNR22C(O)NR20R21、(CH2)nSR19、(CH2)nS(O)jNR20R21(CH2)nNR22S(O)jR19或-(CH2)nNR22S(O)jNR20R21；
R12和R13、R14和R15、R14’和R15’、R16和R17可以共价连接以形成取代的或未取代的5-、6-或7-元杂环。
7.如权利要求5所述的化合物，其中式II的所述效应物结构域具有式VII
-AA1-AA2-AA3-AA4- (VIII)
其中AA1、AA2、AA3和AA4各自独立地选自：
8.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为O且L1为–CH2-C(O)-。
9.如权利要求5所述的化合物，其中：
X2为NR6C(O)且L1为-(CH2)2C(O)-。
10.一种合成选自权利要求1中描述的化合物或那些化合物的文库的方法，包括“发明详述”中公开的步骤。
11.一种使用基于天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和蛋白配体家族的杂合环状文库筛选用于治疗癌症的化合物的方法。
12.一种使用基于天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和蛋白配体家族的杂合环状文库筛选用于治疗自身免疫疾病的化合物的方法。
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