JP7152311B2 - 血管新生化組織修復のための操作されたスキャフォールド - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月11日に出願された米国特許仮出願第62/307,050号の恩典を主張し、その開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
過去数十年の間、組織工学は、宿主組織機能を維持する、回復する、または改善する組織代用物および移植可能な器官の開発において相当な進歩をしてきている(Langer (2000) Mol Therapy 1:12)。局所内皮細胞(EC)および循環内皮前駆細胞(EPC)が、これらの操作された組織構築物の血管新生において極めて重要な役割を果たし、新生組織形成物の長期生存および機能に影響を及ぼす(Carmeliet and Jain (2011) Nature 473:298;Yoder and Ingram (2009) Curr Opinion Hematology 16:269)。この血管新生プロセスは、操作された組織生成物のトランスレーションの成功のための、主要な課題および限定要因として特定されている(Santos and Reis (2010) Macromol Biosci 10:12)。
の化合物である。X2、X6、およびX7は各々独立してアミノ酸であることができ、X2、X6、およびX7のうちの少なくとも1つはD-アミノ酸である。式IのR1は、H、C1-6アルキル、-C(O)R1a、またはL-Aであることができる。R1aは、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルキル-NH2、C1-6アルキル-C(O)N(H)-C1-6ヘテロアルキル、シクロアルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル-ヘテロアリールであることができ、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ハロアルコキシであることができるメンバーで置換されていてもよい。R2は、H、C1-6アルキル、またはL-Aであることができる。Lはリンカーであり、Aは活性物質である。
[本発明1001]
ポリマーと、
該ポリマーの表面上に共有結合的に固定化されており、スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の付着を増大させ、かつ式I:
の化合物である、ペプチドリガンドと
を含む、スキャフォールドであって、
式中、
X 2 、X 6 、およびX 7 は各々独立してアミノ酸であり、X 2 、X 6 、およびX 7 のうちの少なくとも1つはD-アミノ酸であり;
R 1 は、H、C 1-6 アルキル、-C(O)R 1a 、およびL-Aからなる群より選択され;
R 1a は、C 1-6 アルキル、C 1-6 ヘテロアルキル、C 1-6 アルキル-NH 2 、C 1-6 アルキル-C(O)N(H)-C 1-6 ヘテロアルキル、シクロアルキル、C 1-6 アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1-6 アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C 1-6 アルキル-アリール、ヘテロアリール、およびC 1-6 アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO 2 、-OH、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、およびC 1-6 ハロアルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;
R 2 は、H、C 1-6 アルキル、およびL-Aからなる群より選択され;
Lはリンカーであり;かつ
Aは活性物質である、スキャフォールド。
[本発明1002]
R 1 およびR 2 が各々独立して、H、C 1-6 アルキル、およびL-Aからなる群より選択され;
Lがリンカーであり;
Aが活性物質であり;
X 2 が、Gly、Ala、Sar、およびβ-アラニン、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択され;
X 6 が、Val、Leu、Ile、Met、Phe、Asn、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Ala、Ser、Thr、Tyr、Trp、Pro、Aad、Bec、Bmc、Bmp、Phe(4COOH)、Hyp、HoSer、Tha、Ahch、Actp、Akch、Tyr(diI)、Trp、Thz、2Thi、3Thi、Cit、HoCit、Aib、Nglu、およびFua、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択され;かつ
X 7 が、Val、Leu、Ile、Met、Phe、Asn、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Ala、Ser、Thr、Tyr、Trp、Pro、Bmp、HoSer、Nglu、HoCit、Bec、Aad、Hyp、Ahch、Phe(4COOH)、Akch、Aecc、Abu、Phe(3,4-diOMe)、Cpa、2-Thi、Thz、Phg、Phe(4-NO 2 )、Nle、(NMe)Phe、Aic、Chg、Bta、Bpa、Nal2、Nal1、Tic、Ppca、Cha、Bipa、Deg、Dpg、Acpc、Bmc、Cit、Sar、Tha、Pra、Actp、Aib、Agl、Acbc、Fua、Nva、Thi、Trp、Bug、Ach、(NMe)Val、Cpeg、(CαMe)Phe、Tyr(diI)、Phe(2-Cl)、Bua、HoPhe、HoLeu、Sta、Ing、Phe(4-CF 3 )、Oic、Dpa、Phe(4-t-Bu)、HoCha、およびPhe(3,4-diCl)、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1003]
前記ペプチドリガンドが、式Ia:
の化合物であり、
式中、
X 6 およびX 7 は各々独立してD-アミノ酸であり;
R 1 は、H、C 1-6 アルキル、および-C(O)R 1a からなる群より選択され;
R 1a は、C 1-6 アルキル、C 1-6 ヘテロアルキル、C 1-6 アルキル-NH 2 、C 1-6 アルキル-C(O)N(H)-C 1-6 ヘテロアルキル、シクロアルキル、C 1-6 アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C 1-6 アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C 1-6 アルキル-アリール、ヘテロアリール、およびC 1-6 アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO 2 、-OH、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルキル、およびC 1-6 ハロアルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;かつ
R 2 は、HおよびC 1-6 アルキルからなる群より選択される、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1004]
R 1 およびR 2 が各々独立して、HおよびC 1-6 アルキルからなる群より選択される、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1005]
X 6 が、DSer、DAsp、DGlu、およびDCitからなる群より選択され;かつ
X 7 が、DPhe、DGlu、DSer、DBug、DBta、DVal、DAgl、DPra、D(NMe)Val、D(CαMe)Val、DAbu、DIng、DIle、DTha、DAsp、およびDNal1からなる群より選択される、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1006]
X 6 が、DAspおよびDSerからなる群より選択され;かつ
X 7 が、DGlu、DPhe、DSer、DVal、DBug、およびDBtaからなる群より選択される、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1007]
前記ペプチドリガンドが、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-DBta-c、cGRGDdvc、Ac-cGRGDdvc、(β-アラニン)-cGRGDdvc、(Ebes)-cGRGDdvc、cGRGDd-DAgl-c、cGRGDd-DPra-c、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-D(NMe)Val-c、cGRGDd-D(CαMe)Val-c、cGRGDd-DAbu-c、cGRGDd-DNal1-c、cGRGDd-DNal2-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択される、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1008]
前記ペプチドリガンドが、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDdvc、cGRGDd-DBug-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択される、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1009]
前記ペプチドリガンドがcGRGDdvc(LXW7)である、本発明1003のスキャフォールド。
[本発明1010]
前記ペプチドリガンドが、前記細胞上のインテグリンαvβ3に結合する、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1011]
前記ポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ヒドロキシアパタイト(HA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1012]
前記ポリマーがコーティングをさらに含み、かつ前記ペプチドリガンドが該コーティングに共有結合的に付着している、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1013]
前記コーティングがパリレンポリマーである、本発明1012のスキャフォールド。
[本発明1014]
内皮細胞、内皮前駆細胞、および/または骨形成原細胞が、前記スキャフォールド上に播種されている、本発明1001のスキャフォールド。
[本発明1015]
本発明1001のスキャフォールドを含む、操作された組織。
[本発明1016]
コーティングポリマーと、
該コーティングポリマーに共有結合的に付着している、本発明1001のペプチドリガンドと
を含む、コーティング。
[本発明1017]
前記ペプチドリガンドがcGRGDdvc(LXW7)である、本発明1016のコーティング。
[本発明1018]
前記コーティングポリマーがパリレンポリマーである、本発明1016のコーティング。
[本発明1019]
本発明1001のスキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における組織再生のために内皮細胞および/または内皮前駆細胞の内皮化および血管新生を改善するための方法。
[本発明1020]
前記ペプチドリガンドが、前記スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の動員を増大させる、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記ペプチドリガンドが、前記スキャフォールド上での内皮細胞および/または内皮前駆細胞の増殖を増大させる、本発明1019の方法。
[本発明1022]
本発明1001のスキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における骨欠損を修復するための方法。
[本発明1023]
内皮細胞および骨形成原細胞が、移植の前に前記スキャフォールド上に播種される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
コーティングポリマーに官能基を付与する工程;
該コーティングポリマーを表面に接着させる工程;および
ペプチドリガンドを、該コーティングポリマーに共有結合的に付着させる工程であって、該ペプチドリガンドが、本発明1001のペプチドリガンド、または官能基を付与されたその誘導体である、工程
を含む、該表面をコーティングする方法。
[本発明1025]
前記ペプチドリガンドが、cGRGDdvc(LXW7)、または官能基を付与されたその誘導体である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記コーティングポリマーがパリレンポリマーである、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記コーティングポリマーの官能基付与が、該コーティングポリマーへのアルキン官能基の導入を含む、本発明1024の方法。
[本発明1028]
前記ペプチドリガンドが、アジド官能基を用いて官能基を付与されている、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記表面がスキャフォールドポリマーを含む、本発明1024の方法。
[本発明1030]
前記スキャフォールドポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ヒドロキシアパタイト(HA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記表面への前記コーティングポリマーの接着が化学蒸着(CVD)を含む、本発明1024の方法。
[本発明1032]
前記表面への前記コーティングポリマーの接着の前に、該表面を活性化する工程
をさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1033]
前記表面の活性化が、マイクロ波プラズマの適用を含む、本発明1032の方法。
I.全般
本発明は、ポリマーと環状ペプチドリガンドとを含むスキャフォールドを提供する。ペプチドリガンドは、スキャフォールドへの内皮細胞および/または前駆細胞の付着を増大させる。本発明はまた、提供されるスキャフォールドを含む操作された組織も提供する。本発明はまた、提供されるスキャフォールドを移植する工程による、対象における組織再生のために内皮細胞および/または前駆細胞の内皮化および血管新生を改善する方法、ならびに対象における骨欠損を修復する方法も提供する。
「スキャフォールド」という用語は、細胞培養、組織工学、または組織再生に適している三次元構造を提供するマトリクスを指す。スキャフォールドの構造は、例えば、ステント、シャント、パッチ、グラフト、またはインプラントの形態を有することができる。スキャフォールドは、細胞の動員、接着、または増殖を促進するように修飾することができる。例示的な修飾は、1種類または複数種類の細胞接着促進物質、表面コーティング、または官能基の組み込みを含むが、それらに限定されない。
(1)アラニン(A)、グリシン(G);
(2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
(3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
(4)アルギニン(R)、リジン(K);
(5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
(6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
(7)セリン(S)、スレオニン(T);および
(8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton、Proteins、1984を参照されたい)。
本発明は、内皮細胞および/または内皮前駆細胞の付着を促進するいくつかのスキャフォールドを提供する。スキャフォールドは、ポリマーと、該ポリマーの表面上に共有結合的に固定化されたペプチドリガンドとを含む。ペプチドリガンドは、スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の付着を増大させるように選択され、式I:
の化合物である。X2、X6、およびX7は各々独立してアミノ酸であることができ、X2、X6、およびX7のうちの少なくとも1つはD-アミノ酸である。式IのR1は、H、C1-6アルキル、-C(O)R1a、またはL-Aであることができる。R1aは、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルキル-NH2、C1-6アルキル-C(O)N(H)-C1-6ヘテロアルキル、シクロアルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル-ヘテロアリールであることができ、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていてもよい。R2は、H、C1-6アルキル、またはL-Aであることができる。ラジカルLはリンカーであり、ラジカルAは活性物質である。
を有することができる。式IaのラジカルR1およびR2は、上記のとおりである。いくつかの態様において、ラジカルX6は、DSer、DAsp、Ahch、Bmp、DGlu、Nglu、またはDCitであることができ、ラジカルX7は、DPhe、DGlu、DSer、DBug、DBta、DVal、DAgl、DPra、D(NMe)Val、D(CαMe)Val、DAbu、DIng、DIle、Actp、DTha、DAsp、DNal1、またはPpcaであることができる。いくつかの他の態様において、ラジカルX6は、DAspまたはDSerであることができ、ラジカルX7は、DGlu、DPhe、DSer、DVal、DBug、またはDBtaであることができる。
組織工学法は、所望の細胞タイプが播種されている、インビトロ生体適合性を有するスキャフォールドを、正常組織細胞上に吸着させる工程を含むことができる。そのような多孔性スキャフォールドは、その後分解し、身体によって吸収され得る。このプロセスの結果は、複合生分解性物質とともに身体の損傷部位中に送達された細胞の移植を含むことができる。スキャフォールドなどの物質はまた、移植された細胞の成長、複製、および/または分化も促進することが好ましい。これは、操作された組織が、損傷を受けた組織および器官に対する代替物として作用し、リハビリテーションおよび再構成の目的を達成するために必要な形態および機能の漸進的形成を可能にすることができる。いくつかの態様において、本発明は、本発明のスキャフォールドを含む操作された組織を提供する。
本発明は、操作された組織について内皮化および血管新生を改善するいくつかの方法を提供する。方法は、本発明のスキャフォールドを対象中に移植する工程を含む。細胞は、内皮細胞および/または内皮前駆細胞を含むことができる。いくつかの態様において、方法は、スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の動員を増大させるペプチドリガンドを有するスキャフォールドを移植する工程を含む。いくつかの態様において、方法は、スキャフォールド上の移植された内皮細胞および/または内皮前駆細胞の増殖および組み込みを増大させるペプチドリガンドを有するスキャフォールドを移植する工程を含む。
骨欠損は、患者に対して大きな不便をかけ、患者の日常生活に重大な影響を及ぼすため、骨欠損の処置は、非常に一般的な臨床問題である。臨床処置法は、典型的には自家骨グラフトまたはアログラフトを含むが、後者には、ドナーによる疾患伝播および免疫拒絶の限定されたリスクがある。骨代用物を調製するための組織工学法の使用は、これらの問題のうちのいくつかを回避して、骨欠損の処置のために骨再生を促進することができる。
本発明はまた、スキャフォールドおよび医療機器の修飾のためのいくつかのコーティングも提供する。コーティングは、それが適用されている表面の内皮化を促進し、それにより、スキャフォールド上の細胞の再生能力または成長能力を増大させることができる。コーティングされる表面は、ポリマー、プラスチック、金属、またはガラスを含む、任意の物質であることができる。例として、スキャフォールドは、血管グラフトの形態にあることができ、血管グラフトのコーティングは、グラフト管腔表面上の自己複製可能な内皮の生成を可能にすることができる。コーティングはまた、心臓弁およびカテーテルを含む、広範な血管内機器に適用されることもできる。
本発明を、具体例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、例証目的でのみ提供され、いかなる様式においても本発明を限定するようには意図されない。当業者は、本質的に同じ結果を生じるように変更または修飾され得る様々な重要でないパラメータを、容易に認識するであろう。
発芽(outgrowth)内皮細胞(OEC)ともしばしば呼ばれるEPCのサブタイプである内皮コロニー形成細胞(ECFC)を、以前に記載されているとおりに、ヒト臍帯血から単離した(Williams et al. (2015) PloS One 10:e0123437;Ingram et al. (2004) Blood 104:2752)。ヒト臍帯血(10 Uヘパリン/mL血液)を、UC Davis Umbilical Cord Blood Collection Program(UCBCP)から取得して、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水(PBS)、pH 7.2(Hyclone)で1:1希釈した。15 mLのFicoll-Paque PLUS(Amersham Biosciences)を、20 mLの希釈した血液の底部に置き、2000 rpmで30分間、室温で遠心分離した。Ficollと血清との間の界面に位置する単核細胞(MNC)の濁った層を収集し、10 mL EBM-2(Lonza)を含有する50mL コニカルチューブ中に分配して、1500 rpmで10分間、室温で遠心分離した。上清を注意深く吸引して、沈殿を、赤血球溶解緩衝液(eBioscience, Inc.)で処理し、次いで、CD34マイクロビーズ磁気選別(Miltenyi Biotec GmbH)により製造業者の説明書にしたがって選別した。CD34+細胞を、ラット尾部コラーゲンI(BD Biosciences Discovery)コーティング組織培養プレート上に播種して、EGM-2(Lonza)中で培養した。24時間後、非接着細胞を除去して、培地を、7日目まで毎日、その後は1日おきに交換した。ECFC由来のコロニーは、典型的な内皮敷石パターンを有し、培養の4日目~7日目の間に現れた。個々のコロニーを単離して増大させ、最初の継代の前に80%~90%コンフルエントまで成長させた。ECFCは、すべての実験についてP3~P5の間で使用した。
HECFC、HCAEC、HMVEC、およびTHP-1単球を、実施例1に記載されているとおりに、それぞれの成長培地中で培養した。細胞ビーズ結合アッセイのために、2 mLのそれぞれの培養培地中の6×105個のHECFC、HCAEC、HMVEC、またはTHP-1単球を、超低付着35mmペトリディッシュ(Corning Incorporated)に添加し、その後樹脂ビーズを添加した(Lam et al. (1991) Nature 354:82)。ディッシュを、振盪インキュベーション中、37℃、5% CO2で、種々の時点にわたって40 rpmでインキュベートした。血小板ビーズ結合アッセイのためには、実施例1に記載されているとおりに単離した血小板を、超低付着35mmペトリディッシュに添加し、細胞-ビーズ結合アッセイについて記載されているとおりに振盪インキュベーター中で樹脂ビーズとインキュベートした。位相差画像を、Olympus IX81顕微鏡を用いて様々な時点で撮った。
リガンドLXW7、LXY30、およびLLP2Aを、米国特許第9,073,974号におけるとおりに合成した。ビオチン化LXW7(LXW7-bio)およびビオチン化GRGD(GRGD-bio)を、確立された固相ペプチド合成プロトコールを用いて合成した(Xiao et al. (2010) Mol Cancer Therapeutics 9:2714)。ペプチド-bioは、ペプチドとLys(ビオチン)との間の2つの親水性リンカーで、Lysの側鎖に付着したビオチンを有するように設計した。培養表面をリガンドで修飾するために、24ウェルプレート中の標的培養ウェルを、500μLの20μg/mLアビジン(Thermo Fisher Scientific)でコーティングし、1時間、37℃でインキュベートした。アビジンコーティングしたウェルを、DPBSで3回リンスして、500μLモル当量(2μM)のD-ビオチン(Thermo Fisher Scientific)、LXW7-bio、またはGRGD-bioで処理した。1時間後、ウェルを、DPBSで3回洗浄して、1%ウシ血清アルブミン(BSA;Thermo Fisher Scientific)で1時間ブロッキングした。ウェルをDPBSで3回リンスした後、細胞付着アッセイのために、それぞれの維持培地中に懸濁した5×104個のHCAECおよびTHP-1単球を、ウェルに添加して、それぞれ、37℃、5% CO2で10分間または16時間インキュベートした。各時点後に、ウェルをDPBSで3回洗浄して、接着した細胞を、10%ホルマリン(Azer Scientific)中で20分間固定した。血小板付着アッセイのためには、PRPを遠心分離して、血小板沈殿を、2 mM CaCl2および1 mM MgCl2を含む1% BSA中に再懸濁して1×108血小板/mLの最終濃度を達成し、5×107血小板/cm2の密度でウェルに添加して、37℃、5% CO2で16時間インキュベートした。ウェルを、DPBSで3回洗浄して、接着した細胞を、10%ホルマリン中で20分間固定した。HCAECのウェルを、再びDPBSで洗浄し、1% BSAで1時間ブロッキングした。追加の洗浄を行い、プレートを、1% BSA中のマウス抗PECAM-1抗体(1:100;Abcam)と4℃で一晩インキュベートした。ウェルを、洗浄して、1% BSA中のヤギ抗マウスAlexa Fluor 594コンジュゲート(1:500;Life Technologies)と室温で1時間インキュベートし、次いで、核を、4',6-ジアミノ-2-フェニルインドール(DAPI)で染色した。DPBSでの3回の洗浄後に、細胞を、Olympus IX81顕微鏡を用いてイメージングした。5枚の画像を、各試料から無作為に撮り、画像の定量を、Image Jソフトウェア(NIH)を用いて行った。
LXW7-bio(1μM)を、結合緩衝液(10% FBSを含有するHEPES)中の3×105個のHECFC、HCAEC、HMVEC、αvβ3-K562およびαIIbβ3-K562細胞、およびTHP-1単球、ならびに1×108個の血小板と、氷上で30分間インキュベートした。試料を、1% FBSを含有するDPBSで3回洗浄して、2μg/mlのストレプトアビジン-フィコエリトリンと氷上で30分間インキュベートし、次いで、DPBSで洗浄した。試料を、BD Fortessa LSR Cell Analyzer上で解析し、さらなるデータ解析およびゲーティングを、FlowJoソフトウェア(Treestar, Inc.)を用いて行った。
実施例3由来の96ウェルプレートを、1μMアビジン溶液で1時間、室温で処理した。アビジンコーティングしたウェルを、DPBSで3回リンスして、LXW7-bio(1μM)、対照として働くD-ビオチン(1μM)で処理した。1時間後、ウェルを、DPBSで3回洗浄し、1% BSAで1時間ブロッキングした。3×103個の生存可能なHCAECを、ウェルあたりに播種して、EGM-2培地中で5日間培養した。MTSアッセイを、製造業者の説明書(Interchim)にしたがって各々の日に行い、SpectraMax-3プレートリーダー(Molecular Devices)上で解析した。
実施例2由来の100mmディッシュを、実施例5に記載されているとおりに、アビジンで、その後LXW7-bioまたはD-ビオチンで処理した。8×105個のHCAECを、ディッシュあたりに播種して、EGM-2培地中で4日間培養した。細胞を、Extraction Kit(Thermo Fisher Scientific)を用いて溶解し、タンパク質濃度を、BCA Protein Assay(Thermo Fisher Scientific)を用いて測定した。15μgの各試料を、4-12% Bis-Tris NuPAGEゲル(Thermo Fisher Scientific)を用いて、ロードして分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を、TBST(0.5% Tween-20を含むTris緩衝食塩水)中5% BSAにおいてブロッキングし、その後、1% BSAにおいて、すべてCell Signaling Technologiesから購入した、一次抗体の抗VEGF受容体2、抗ホスホ-VEGF受容体2、抗p44/42 MAPK(Erk1/2)、および抗ホスホ-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)と、4℃で一晩インキュベートした。TBSTで3回洗浄した後、膜を、TBST中1%脱脂粉乳(BioRad)においてそれぞれのセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体と室温で1時間インキュベートした。洗浄した後、タンパク質のバンドを、West Dura Substrate(Thermo Fisher Scientific)を用いて可視化し、Image Jソフトウェアを用いて定量した。
ポリ(L-乳酸)(PLLA)(MW 67,400、Sigma Aldrich)およびポリカプロラクトン(PCL、MW 2,000、Polysciences)を使用して、電界紡糸マイクロファイバー状生体材料スキャフォールドを製作した。ポリマーブレンド(例えば、19% PLLAおよび5% PCL;w/v)を、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(HFIP、Aladdin)中に完全に溶解した。約200μmの厚さを有するマイクロファイバー状膜を、ポリマー繊維を回転ドラムコレクター上へ電界紡糸することによって調製した。高電圧発生器(Gamma High Voltage)を用いることによって、4.5 kVの負電圧を心棒に印加し、4 kVの正電圧を紡糸突起に印加した。
LXW7修飾された電界紡糸マイクロファイバー状膜および無処理の対照膜を、35mm組織培養ディッシュに置いた。膜を、DPBSでリンスして、5×104細胞/cm2の密度の、EGM-2培地中のHCAECとインキュベートした。2時間のインキュベーション後に、培地を吸引して、付着していない細胞を、DPBSで3回洗い流した。接着した細胞を、10%ホルマリン中で固定し、抗PECAM-1抗体(1:100;Abcam)で免疫染色して、Olympus IX81顕微鏡を用いてイメージングした。細胞試料のいくつかを、EGM-2培地中で2日間さらに培養して、マイクロファイバー状スキャフォールド表面上の細胞形態および伸展を、SEMで特徴決定した。細胞で覆われた領域を、Image Jソフトウェアを用いて定量した。
2つの試料の比較のためには、スチューデントのt検定を使用した。複数の試料の比較のためには、異なる処理を伴う群の間に有意な差が存在したか否かを検出するために分散分析(ANOVA)を行い、チューキーの多重比較検定を、事後解析のために使用した。0.05またはそれ未満のp値が、比較する試料の間の有意な差を示すことになる。
3種類のインテグリンターゲティングリガンド‐LXY30(α3β1)、LLP2A(α4β1)、およびLXW7(αvβ3)‐を、EPCおよびECに対するそれらの結合活性について試験した。2時間のインキュベーション後に、結果は、LXY30が、HCAECのみに結合した(図3、d)が、HECFCまたはTHP-1単球には結合しなかった(図3、aおよびg)ことを示した。LLP2Aは、HECFCおよびTHP-1単球の両方に結合した(図3、bおよびh)が、HCAECには結合しなかった(図3、e)。LXW7は、HECFCおよびHCAECの両方に結合した(図3、cおよびf)が、THP-1単球には結合しなかった(図3、i)。各ビーズ上に結合した細胞の数の定量により、異なるタイプのリガンドで修飾された各ビーズ上に結合した異なるタイプの細胞の間に、有意な差があったことが示された(図4)。LXY30は、ECのみに結合し、EPCには結合しなかった。LLP2Aは、EPCのみに結合し、ECには結合しなかった。LXW7は、EPCおよびECの両方に十分に結合した。これらの結果に基づいて、本発明者らは、LXW7を最適候補リガンドとして選択し、以下の実験においてLXW7をさらに特徴決定した。
EPC接着に対する様々なLXW7濃度の修飾の効果を最適化するために、1×105個の細胞を、PLCLおよび様々な濃度のLXW7によって修飾された表面上に播種した。蛍光画像により、PLCL表面には細胞付着がほぼ無かった(図5、A)が、細胞はLXW7-PLCL表面上に接着し、50nMが最良の付着表面であった(図5、B~D;図6、図7)ことが示された。
EPC/ECに対して高い結合特異性を有するリガンドは、迅速な細胞付着を支持するだけではなく、他の「オフターゲットの」細胞、血小板、およびタンパク質の付着に潜在的に抵抗する。EPC/ECに対するLXW7の結合特異性を確認するために、LXW7を提示する樹脂ビーズを、様々な供給源由来のEPC/EC(HECFC、HCAEC、およびHMVEC)、THP-1単球、ならびに血小板とインキュベートした。インキュベーション後の様々な時点(10分、30分、または2時間)で、細胞-ビーズ結合親和性を測定するために、位相差画像を撮った。本発明者らは、LXW7が様々な供給源由来のEPC/ECの付着を効率的に支持したこと、および、LXW7ビーズに付着した細胞の数は経時的に増加したことを見出した(図8、a~i)。著しく、LXW7は、THP-1単球(図8、j~l)または血小板(図8、m~o)の有効な付着を支持しなかった。各ビーズ上に結合した細胞および血小板の数の定量により、LXW7を提示するビーズ上に、THP-1単球および血小板と比較した際に有意により多い、様々な供給源由来のEPC/EC(HECFC、HCAEC、およびHMVEC)があったことが示された(図9)。これらの結果は、LXW7が、EPC/ECに対する強い結合特異性を保有することを実証する。
従来のトリアミノ酸配列、アルギニン-グリシン-アスパルタート、または「RGD」は、細胞付着を改善するために生体材料分野において接着性ペプチドとして幅広く使用されてきている。しかし、従来のRGDは、数多くのタイプの細胞に結合し、EPC/ECに対する特異的な結合親和性を有さない(Barber et al. (2007) J Biomed Mat Res 80:306;Hynes (2002) Cell 110:673;Rammelt et al. (2006) Biomaterials 27:5561)。LXW7がEPC/ECに対してより高い特異性を保有するか否かを調査するために、LXW7のEC結合特異性および親和性を従来のGRGDペプチドのものと、フローサイトメトリーによって比較した。結果は、LXW7が、従来のGRGDペプチドよりも高い、様々なタイプのEPC/ECとの結合親和性を有したことを示した(図10、A~C)。リガンドは両方とも、THP-1単球に結合しなかった(図10、D)。本発明者らの以前の結果と一貫して、LXW7は、非常に低い血小板との結合親和性を有していたが、GRGDは、血小板に対して強い結合を示した(図10、E)。リガンドが実際にインテグリンαvβ3を標的としていたか否かを確認するために、インテグリンαvβ3を高発現するαvβ3-K562細胞を使用して、GRGDおよびLXW7に対するそれらの結合親和性を試験した。本発明者らは、GRGDおよびLXW7は両方とも、αvβ3-K562細胞に十分に結合したが、LXW7がGRGDよりも高い結合親和性を有していたことを見出した(図10、F)。
EC増殖に対するLXW7の効果を、様々な時点でMTSアッセイによって試験した。結果は、D-ビオチン処理表面(対照)と比較した場合に、LXW7処理表面が、培養において48時間後に、EC増殖を有意に促進したこと、および、この傾向が、実験の期間全体にわたって維持されたことを示した(図13)。LXW7処理表面上で96時間培養したECを、ウェスタンブロット解析のために収集した。D-ビオチン処理表面(対照)と比較した場合に、LXW7処理表面は、ECにおいて、VEGFR2(Tyr1175)のリン酸化およびその下流シグナル伝達分子ERK1/2のリン酸化を有意に増大させた(図14)。また、VEGFR2およびEGFRのmRNAレベルの増加は、LXW7での処理時間に依存していることが見出された(図15)。いかなる特定の理論にも束縛されず、LXW7誘導性のEC増殖は、LXW7が、インテグリンαvβ3を活性化し、そのために、VEGFR2およびERK1/2のリン酸化を増強して、EC増殖を誘導したという事実に帰する可能性がある。
ECMは、細胞付着ならびに組織の成長および機能のために、三次元構造および天然のリガンドを提供する(Wang et al. (2009) Nat Rev 10:75)。ECM構造を模倣するために、電界紡糸技術を使用して、PLLAおよびPCLのポリマーブレンドを用いたマイクロファイバー状スキャフォールドを産出した。SEM画像は、電界紡糸スキャフォールドが、天然のECMに形態が類似した、マイクロファイバーの多孔性構造を有していたことを示した(図16)。これらのスキャフォールドは、通常ECM上に存在するインテグリンリガンドなどの生理活性モチーフが欠如している点で、ECMを上回る不利点を有し、したがって、機能的なリガンドでの人工ECMの修飾が、その生物学的機能を改善することができた。マイクロファイバー状スキャフォールドの生物学的機能を改善するために、本発明者らは、クリックケミストリーを介してLXW7によりポリマー表面に官能基を付与するプロトコールを開発した(図18)。LXW7は最初に、アジド基を用いて官能基を付与された(図17)。マイクロファイバー状膜は、H2N-PEG-アルキンを用いることにより、PEGを用いて官能基を付与された。H2N-PEG-アルキンを、EDCおよびスルホ-NHSを用いて、マイクロファイバー上のカルボキシル基に共有結合的に付着させた(図18)。次いで、クリックケミストリーによって、H2N-PEG-アルキン官能基を付与されたマイクロファイバーに、LXW-N3を付着させた(図18)。固体表面上のアミド結合を検出するための強力なツールであることが判明しているATR-FTIRスペクトル解析(Lin et al. (2001) Artificial Organs 25:617)を、本研究において使用して、スキャフォールド表面上のLXW7の固定化を確認した。無処理表面および修飾表面のATR-FTIRスペクトルを、図19に示す。PEG-LXW7で修飾された膜の典型的なスペクトルは、LXW7-N3の構造に多数分布していた、アミドI基に帰するピーク(1647 cm-1)の強度における明らかな上昇によって表された(図17)。PEGのみによって修飾された膜のスペクトルは、少数のアミドI基のみが、膜がPEGリンカーのみで修飾された後に形成されたため、無処理膜のスペクトルと比較した場合に、1630および1670 cm-1あたりの小さな進展のみを示した(図18)。1647 cm-1で、PEG-LXW7で修飾された膜のスペクトルとPEGのみで修飾された膜のスペクトルとの間には有意な差があり、大量のアミドI基が、LXW7が修飾された後に膜上に導入されたことが示された(図19)。これらのデータはすべて、LXW7が膜表面上に成功裡に固定化されていたことを確認した。
HCAECを、LXW7を伴ってまたは伴わずに修飾されたPLLA/PCLマイクロファイバー状膜の上に播種して、EGM-2培地中で2時間培養した。洗浄した後、LXW7修飾膜(図20、b)および無処理膜(図20、a)上に付着したHCAECを固定し、CD31抗体で染色した。CD31陽性細胞の定量により、無処理膜と比較した場合に有意により多い、LXW7修飾膜に接着したHCAECがあったことが示された(図21)。2時間で膜表面上に接着したHCAECを、2日間、培養に保った。SEM解析により、ECは、無処理膜(図22、aおよびc)と比較して、LXW7修飾膜(図22、bおよびd)上でずっと良好に成長および伸展したことが示された。細胞で覆われた領域の定量により、無処理膜上のものと比較した場合に有意により大きい、細胞で覆われた領域が、LXW7修飾膜上にあったことが示された(図23)。これらの結果は、LXW7の機能が、化学修飾後に十分に維持されており、LXW7修飾生体材料が、ECの優秀な付着および伸展を支持したことを実証した。
内皮化を促進するLXW7の能力を試験するために、ポリマーベースの小さな直径の血管グラフト(ID 1mm)は、クリックケミストリーを介してLXW7を用いて官能基を付与され、ラット頸動脈バイパスモデルにおいて評価された。雄のSprague-Dawleyラット(重量、350~400g)を、Charles River動物施設から購入した。ラットを、2.0%イソフルランで麻酔し、それらの深部体温を、加温パッドを用いて37.5℃で維持した。ラットの左総頸動脈を、自由に切開し、近位端および遠位端でクランプした。総頸動脈を切った後、グラフトを、10-0針を用いることによる端々吻合術で行い、注意深い脱気の後に循環を回復させた。6週間までの様々な時点で、ラットを安楽死させて、グラフトの開存性を確かめた。動物を次いで屠殺し、血管グラフトを外植した。グラフトの横断面の組織学的解析を使用して、開存性を確認した。
現在開示されている主題にしたがって提供される例示的な態様は、特許請求の範囲および以下の態様を含むが、それらに限定されない。
1. ポリマーと、該ポリマーの表面上に共有結合的に固定化されており、スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の付着を増大させ、かつ式I:
の化合物である、ペプチドリガンドとを含む、スキャフォールドであって、
式中、X2、X6、およびX7は各々独立してアミノ酸であり、X2、X6、およびX7のうちの少なくとも1つはD-アミノ酸であり;R1は、H、C1-6アルキル、-C(O)R1a、およびL-Aからなる群より選択され;R1aは、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルキル-NH2、C1-6アルキル-C(O)N(H)-C1-6ヘテロアルキル、シクロアルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、およびC1-6アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;R2は、H、C1-6アルキル、およびL-Aからなる群より選択され;Lはリンカーであり;かつAは活性物質である、スキャフォールド。
2. R1およびR2が各々独立して、H、C1-6アルキル、およびL-Aからなる群より選択され;Lがリンカーであり;Aが活性物質であり;X2が、Gly、Ala、Sar、およびβ-アラニン、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択され;X6が、Val、Leu、Ile、Met、Phe、Asn、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Ala、Ser、Thr、Tyr、Trp、Pro、Aad、Bec、Bmc、Bmp、Phe(4COOH)、Hyp、HoSer、Tha、Ahch、Actp、Akch、Tyr(diI)、Trp、Thz、2Thi、3Thi、Cit、HoCit、Aib、Nglu、およびFua、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択され;かつX7が、Val、Leu、Ile、Met、Phe、Asn、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Asp、Gly、Ala、Ser、Thr、Tyr、Trp、Pro、Bmp、HoSer、Nglu、HoCit、Bec、Aad、Hyp、Ahch、Phe(4COOH)、Akch、Aecc、Abu、Phe(3,4-diOMe)、Cpa、2-Thi、Thz、Phg、Phe(4-NO2)、Nle、(NMe)Phe、Aic、Chg、Bta、Bpa、Nal2、Nal1、Tic、Ppca、Cha、Bipa、Deg、Dpg、Acpc、Bmc、Cit、Sar、Tha、Pra、Actp、Aib、Agl、Acbc、Fua、Nva、Thi、Trp、Bug、Ach、(NMe)Val、Cpeg、(CαMe)Phe、Tyr(diI)、Phe(2-Cl)、Bua、HoPhe、HoLeu、Sta、Ing、Phe(4-CF3)、Oic、Dpa、Phe(4-t-Bu)、HoCha、およびPhe(3,4-diCl)、ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される、態様1に記載のスキャフォールド。
3. 前記ペプチドリガンドが、式Ia:
の化合物であり、
式中、X6およびX7は各々独立してD-アミノ酸であり;R1は、H、C1-6アルキル、および-C(O)R1aからなる群より選択され;R1aは、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルキル-NH2、C1-6アルキル-C(O)N(H)-C1-6ヘテロアルキル、シクロアルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル-ヘテロシクロアルキル、アリール、C1-6アルキル-アリール、ヘテロアリール、およびC1-6アルキル-ヘテロアリールからなる群より選択され、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびアリール基は、ハロゲン、-NO2、-OH、-CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシからなる群より選択されるメンバーで置換されていてもよく;かつR2は、HおよびC1-6アルキルからなる群より選択される、態様1に記載のスキャフォールド。
4. R1およびR2が各々独立して、HおよびC1-6アルキルからなる群より選択される、態様3に記載のスキャフォールド。
5. X6が、DSer、DAsp、DGlu、およびDCitからなる群より選択され;かつX7が、DPhe、DGlu、DSer、DBug、DBta、DVal、DAgl、DPra、D(NMe)Val、D(CαMe)Val、DAbu、DIng、DIle、DTha、DAsp、およびDNal1からなる群より選択される、態様3に記載のスキャフォールド。
6. X6が、DAspおよびDSerからなる群より選択され;かつX7が、DGlu、DPhe、DSer、DVal、DBug、およびDBtaからなる群より選択される、態様3に記載のスキャフォールド。
7. 前記ペプチドリガンドが、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-DBta-c、cGRGDdvc、Ac-cGRGDdvc、(β-アラニン)-cGRGDdvc、(Ebes)-cGRGDdvc、cGRGDd-DAgl-c、cGRGDd-DPra-c、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-D(NMe)Val-c、cGRGDd-D(CαMe)Val-c、cGRGDd-DAbu-c、cGRGDd-DNal1-c、cGRGDd-DNal2-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択される、態様3に記載のスキャフォールド。
8. 前記ペプチドリガンドが、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDdvc、cGRGDd-DBug-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択される、態様3に記載のスキャフォールド。
9. 前記ペプチドリガンドがcGRGDdvc(LXW7)である、態様3に記載のスキャフォールド。
10. 前記ペプチドリガンドが、前記細胞上のインテグリンαvβ3に結合する、態様1~9のいずれかに記載のスキャフォールド。
11. 前記ポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ヒドロキシアパタイト(HA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様1~10のいずれかに記載のスキャフォールド。
12. 前記ポリマーがコーティングをさらに含み、かつ前記ペプチドリガンドが該コーティングに共有結合的に付着している、態様1~11のいずれかに記載のスキャフォールド。
13. 前記コーティングがパリレンポリマーである、態様12に記載のスキャフォールド。
14. 内皮細胞、内皮前駆細胞、および/または骨形成原細胞が、前記スキャフォールド上に播種されている、態様1~13のいずれかに記載のスキャフォールド。
15. 態様1~14のいずれかに記載のスキャフォールドを含む、操作された組織。
16. コーティングポリマーと、該コーティングポリマーに共有結合的に付着している、態様1~9のいずれかに記載のペプチドリガンドとを含む、コーティング。
17. 前記ペプチドリガンドがcGRGDdvc(LXW7)である、態様16に記載のコーティング。
18. 前記コーティングポリマーがパリレンポリマーである、態様16または17に記載のコーティング。
19. 態様1~14のいずれかに記載のスキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における組織再生のために内皮細胞および/または内皮前駆細胞の内皮化および血管新生を改善するための方法。
20. 前記ペプチドリガンドが、前記スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の動員を増大させる、態様19に記載の方法。
21. 前記ペプチドリガンドが、前記スキャフォールド上での内皮細胞および/または内皮前駆細胞の増殖を増大させる、態様19または20に記載の方法。
22. 態様1~13のいずれかに記載のスキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における骨欠損を修復するための方法。
23. 内皮細胞および骨形成原細胞が、移植の前に前記スキャフォールド上に播種される、態様22に記載の方法。
24. コーティングポリマーに官能基を付与する工程;該コーティングポリマーを表面に接着させる工程;およびペプチドリガンドを、該コーティングポリマーに共有結合的に付着させる工程であって、該ペプチドリガンドが、態様1~9のいずれかに記載のペプチドリガンド、または官能基を付与されたその誘導体である、工程を含む、該表面をコーティングする方法。
25. 前記ペプチドリガンドが、cGRGDdvc(LXW7)、または官能基を付与されたその誘導体である、態様24に記載の方法。
26. 前記コーティングポリマーがパリレンポリマーである、態様24または25に記載の方法。
27. 前記コーティングポリマーの官能基付与が、該コーティングポリマーへのアルキン官能基の導入を含む、態様24~26のいずれかに記載の方法。
28. 前記ペプチドリガンドが、アジド官能基を用いて官能基を付与されている、態様27に記載の方法。
29. 前記表面がスキャフォールドポリマーを含む、態様24~28のいずれかに記載の方法。
30. 前記スキャフォールドポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ヒドロキシアパタイト(HA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、態様29に記載の方法。
31. 前記表面への前記コーティングポリマーの接着が化学蒸着(CVD)を含む、態様24~30のいずれかに記載の方法。
32. 前記表面への前記コーティングポリマーの接着の前に、該表面を活性化する工程をさらに含む、態様24~31のいずれかに記載の方法。
33. 前記表面の活性化が、マイクロ波プラズマの適用を含む、態様32に記載の方法。
Claims (16)
- ステント、シャント、血管グラフト、骨グラフト、パッチ、心臓弁またはカテーテルの少なくとも一部の形態に形作られたまたは成形されたスキャフォールドであって、
ポリマー、ヒドロキシアパタイト(HA)、またはそれらの組み合わせと、
該ポリマーまたは該ヒドロキシアパタイトの表面上に共有結合的に固定化されており、スキャフォールドへの内皮細胞および/または内皮前駆細胞の付着および動員を増大させ、かつcGRGDdvc、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-DBta-c、Ac-cGRGDdvc、(β-アラニン)-cGRGDdvc、(Ebes)-cGRGDdvc、cGRGDd-DAgl-c、cGRGDd-DPra-c、cGRGDd-DBug-c、cGRGDd-D(NMe)Val-c、cGRGDd-D(CαMe)Val-c、cGRGDd-DAbu-c、cGRGDd-DNal1-c、cGRGDd-DNal2-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択されるペプチドリガンドと
を含む、スキャフォールド。 - 前記ペプチドリガンドが、cGRGDdvc、cGRGDsfc、cGRGDdfc、cGRGDsec、cGRGDdsc、cGRGDd-DBug-c、およびcGRGDd-DBta-cからなる群より選択される、請求項1に記載のスキャフォールド。
- 前記ペプチドリガンドがcGRGDdvc(LXW7)である、請求項1に記載のスキャフォールド。
- 前記ペプチドリガンドが、前記細胞上のインテグリンαvβ3に結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載のスキャフォールド。
- 前記ポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、オリゴ糖、タンパク質、ポリケチド、ペプトイド、ポリ(グリコール)、ポリラクタート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載のスキャフォールド。
- ポリマーおよびヒドロキシアパタイト(HA)を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載のスキャフォールド。
- 前記ポリマーおよび/または前記ヒドロキシアパタイト(HA)がコーティングをさらに含み、かつ前記ペプチドリガンドが該コーティングに共有結合的に付着しており、任意に該コーティングがパリレンポリマーである、請求項1~6のいずれか一項に記載のスキャフォールド。
- 内皮細胞、内皮前駆細胞、および/または骨形成原細胞が、前記スキャフォールド上に播種されている、請求項1~7のいずれか一項に記載のスキャフォールド。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のスキャフォールドを含む、操作された組織。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のスキャフォールドであって、前記スキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における組織再生のために内皮細胞および/または内皮前駆細胞の内皮化および血管新生を改善するための方法における使用のためのスキャフォールドであり;任意にペプチドリガンドが、前記スキャフォールド上での内皮細胞および/または内皮前駆細胞の増殖を増大させる、前記スキャフォールド。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のスキャフォールドであって、前記スキャフォールドを対象中に移植する工程を含む、該対象における骨欠損を修復するための方法における使用のためのスキャフォールドであり;任意に内皮細胞および骨形成原細胞が、移植の前に該スキャフォールド上に播種される、前記スキャフォールド。
- ステント、シャント、血管グラフト、骨グラフト、パッチ、心臓弁またはカテーテルの少なくとも一部の形態に形作られたまたは成形されたスキャフォールドの表面をコーティングする方法であって、
コーティングポリマーに官能基を付与する工程;
該コーティングポリマーを該表面に接着させる工程;および
ペプチドリガンドを、該コーティングポリマーに共有結合的に付着させる工程であって、該ペプチドリガンドが、請求項1に記載のペプチドリガンド、または官能基を付与されたその誘導体である、工程
を含む、方法。 - 前記ペプチドリガンドが、cGRGDdvc(LXW7)、または官能基を付与されたその誘導体である、請求項12に記載の方法。
- 前記コーティングポリマーがパリレンポリマーである、請求項12または13に記載の方法。
- (a)前記コーティングポリマーの官能基付与が、該コーティングポリマーへのアルキン官能基の導入を含み、任意に該ペプチドリガンドが、アジド官能基を用いて官能基を付与されているか;
(b) 前記表面がスキャフォールドポリマー、ヒドロキシアパタイト(HA)、プラスチック、金属、またはガラスを含み、任意に該スキャフォールドポリマーが、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリカプロラクトン(PCL)、乳酸-グリコール酸共重合体(PLGA)、ラクチド-ε-カプロラクトン共重合体(PLCL)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、オリゴ糖、タンパク質、ポリケチド、ペプトイド、ポリ(グリコール)、ポリラクタート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるか;または
(c) 前記表面への前記コーティングポリマーの接着が化学蒸着(CVD)を含む、
請求項12~14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記表面への前記コーティングポリマーの接着の前に、該表面を活性化する工程
をさらに含み、任意に前記表面の活性化が、マイクロ波プラズマの適用を含む、請求項12~15のいずれか一項に記載の方法。
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