JP7146214B2 - マルチモードイメージングマーカー - Google Patents

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［関連出願］
本出願はＷ． Ｂｌａｉｒらによって２０１７年４月７日に出願された「マルチモードイメージングマーカー及びその方法並びに要素」という名称の米国仮特許出願第６２／４８３，２７４号、及びＷ． Ｂｌａｉｒらによって２０１８年３月２０日に出願された「マルチモードイメージングマーカー及びその方法並びに要素」という名称の米国仮特許出願第６２／６４５，６７７号からの優先権を主張し、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

患者の身体内の特徴を識別し、位置決めし、マーキングすることを可能にすることは、多くの有用な適用例（又は、指標／indication）を提供する。後に画像化され得るマーカーを用いた患者の身体内の特定の領域の識別は、そのマーキングされた領域の経時的な観察、組織病変（又は、損傷／lesion）のその後の研究または除去のための腫瘍または他のタイプの組織病変や異常の位置特定及び他の目的を含む様々な目的のために有用であり得る。特定の臨床状況では、問題の組織病変が第１のイメージングモダリティ（又は、手段／modality）を使用して最も効率的に画像化され、マーキングされるが、組織病変の外科的除去などの後続の介入（又は、処置／intervention）が、第２のイメージングモダリティまたは相当な時間経過後に生じる後続の介入を使用して最良に達成される場合に、困難が生じることがある。特定の臨床処置に利用可能なイメージングモダリティが、超音波エネルギー伝播を妨害する組織界面に対する高密度の空気で多孔質である肺組織の超音波イメージングの使用など、イメージング（又は、画像化／撮像／imaging）される組織のタイプと適合しない場合に、他の困難が生じ得る。必要とされているのは、複数のイメージングモダリティを使用して患者の身体内の関心位置をマーキングするのに有用なイメージングマーカー（又は、画像化マーカー／撮像マーカー／imaging marker）である。また、必要とされているのは、適切な期間にわたって位置決め及び機能的完全性が安定しているイメージングマーカーある。

マルチモードイメージング（又は、マルチモード画像形成）のためのシリカシェル（シリカ殻）のいくつかの実施形態は、シリカから形成される第１の内側層と、前記第１の内側層の外側表面上に配置され、周囲の組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含むシリカから形成される第２の層を含む。シリカシェルはまた、前記第２の層の外側表面上に配置された疎水性ポリマーコーティングを含んでもよい。

マルチモードイメージングのためのシリカシェルを製造する方法のいくつかの実施形態は、テンプレート上にシリカから第１の内側層を形成するステップと、焼成によってテンプレートを除去するステップと、イメージング材料（画像形成材料／造影材料）と混合されたシリカの第２の層を第１の層の外面上に塗布するステップとを含むことができる。このような方法の実施形態は、疎水性ポリマーコーティングを第２の層の外面上に塗布することをさらに含むことができる。

超音波イメージングのためのマルチモード複合ゲルマーカーのいくつかの実施形態は複数のシリカシェルを含むことができ、各シリカシェルは、シリカから形成された層と、シリカから形成された層の内側表面内に配置された中空ボイドとを有するシェル本体（又は、殻体／殻本体）を含む。複合ゲルマーカーはまた、周囲の組織と識別できる（とは異なる）イメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料と、膨張（又は、拡張）可能なゲルマーカー本体を形成するように複数のシリカシェル及びイメージング材料の周りに配置された吸湿性ゲル材料とを含んでもよい。そのようなマルチモード複合ゲルマーカーのいくつかの実施形態では、前記複数のシリカシェルは、シリカから形成される第１の内側層と、第１の内側層の外側表面上に配置され、周囲の組織とは異なるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含む、シリカから形成される第２の層とを有するシェル本体を含むことができる。シリカシェルはまた、第１の内側層の内側表面内に配置された中空ボイドを含む。場合によっては、疎水性ポリマーコーティングが複数のシリカシェルの第２の層の外面上に配置されてもよい。

患者の皮下組織内の標的部位にマルチモード複合ゲルマーカーを送達するためのアプリケータのいくつかの実施形態は、内部キャビティと、スライドボアと、収縮スロット（後退スロット）とを含むハンドルを含み得る。アプリケータはまた、その長さにわたって延在する内側管腔を有するカニューレと、カニューレの内側管腔内に配置され、ハンドルに固定された近位端を有する位置決めロッドとを含んでもよい。アプリケータはまた、カニューレの近位端に固定され、カニューレの内側管腔と同軸の管腔を含み、ハンドルのスライドボア内でスライドすることでカニューレと位置決めロッドとの間に相対的な軸方向変位を与える収縮シャトル（後退シャトル）を有してもよい。アプリケータはまた、前記収縮シャトルに固定された収縮ノブ（後退ノブ）であって、前記カニューレの遠位端が前記位置決めロッドの遠位端を超えて遠位に延在する遠位側軸方向位置と前記カニューレの遠位端が前記位置決めロッドの遠位端の近位に配置された近位側軸方向位置の間で、前記収縮スロットが前記収縮ノブと前記カニューレの軸方向移動を機械的に制限するように前記ハンドルの前記収縮スロット内で遠位側軸方向位置に配置された前記収縮ノブを含み得る。非膨張状態の複合ゲルマーカーは、前記収縮ノブ及びカニューレが遠位側軸方向位置にある状態で、前記カニューレの遠位端と前記位置決めロッドの遠位端との間の前記カニューレの前記内側管腔内に形成されたキャビティ内に配置され得る。

いくつかの例では、アプリケータはまた、ハンドルの内部空洞の内側に固定され、そこから内向きに延びる第１のタブと、収縮シャトルから外向きに延びる第２のタブとを有するインターロックを含んでもよい。第２のタブは位置決めロッド及びカニューレの長手方向軸に実質的に平行な方向に沿って、第１のタブに対してオーバーラップした構成であってもよく、その結果、遠位側軸方向位置にある間の収縮ノブの近位への収縮（又は、後退）は、第１のタブと第２のタブとの間のオーバーラップを排除するように収縮ノブが押し下げられるまで、第１のタブ及び第２のタブのオーバーラップした構成によって機械的に防止される。いくつかの実施形態では、そのようなアプリケータはまた、収縮ノブが遠位側軸方向位置にあるときに、収縮ノブの近位の収縮スロット内にスナップ嵌合するスナップを有する取り外し可能なブロックを含む取り外し可能なインターロックを有し得る。この構成は、取り外し可能なインターロックが収縮スロットから手動で取り外されるまで、収縮ノブの近位への収縮を機械的に防止する役割を果たす。

患者の身体内の標的部位をマーキングし、超音波撮像するいくつかの方法は、アプリケータのカニューレの遠位端を、患者の皮膚の表面の下の患者の身体内の標的部位に前進させることを含むことができる。カニューレの遠位端は、カニューレの遠位端とカニューレの内側管腔内に配置された位置決めロッドの遠位端との間のカニューレの内側管腔内の空洞内に配置されたマルチモード複合ゲルマーカーが標的部位に対して所望の位置にあるように、前進され得る。このような方法はまた、カニューレの内側管腔の内側表面の外側半径方向の拘束が複合ゲルマーカーから除去されるまで、標的部位の組織、複合ゲルマーカー、位置決めロッド、及びアプリケータのハンドルに対してアプリケータのカニューレ及び収縮ノブを近位方向に収縮させて複合ゲルマーカーを標的部位に展開（又は、配備）することを含み得る。その後、カニューレ及び位置決めロッドを患者の身体から引き抜くことができる。複合ゲルマーカー及び隣接する標的部位は、続いて、超音波イメージングによって画像化され得る。

患者の身体の肺組織内に配置された標的部位をマーキングし、超音波イメージングする方法は、複合ゲルマーカーが標的部位から患者の肺の外表面レベルまで延在した状態で患者の肺組織内の前記標的部位に前記複合ゲルマーカーを展開するステップを含み得る。その後、標的部位は、外表面レベルから標的部位まで複合ゲルマーカーを通って移動する超音波イメージング信号を用いて、患者の肺の外表面レベルからマーカーを通って標的部位まで超音波で画像化されてもよい。

特定の実施形態は、以下の説明、実施例、特許請求の範囲、及び図面においてさらに説明される。実施形態のこれらの特徴は、添付の例示的な図面と併せて以下の詳細な説明からより明らかになるのであろう。

図１は、腫瘍の外科的除去中のマルチモードイメージングの一般的なプロセスのフローチャートである。

図２はテーブル上に横たわり、複数のイメージングモダリティによって撮像されている患者の概略図である。

図３は、中空球状構造を製造するための球状テンプレートの実施形態の立面図である。

図４は、図３のテンプレートの実施例の断面図である。

図５は、球状シリカシェルを形成するシリカ粒子の層がその上に配置された状態のシリカ粒子の層の実施形態を有する、図３のテンプレート実施形態の断面図である。

図６は、図５のシリカシェルの実施形態の断面図であり、球形テンプレートは、シリカシェルの内部容積内から取り除かれている。

図７は、図６のシリカシェルの外面に配置された視覚的に識別できる染料と組み合わされたシリカ粒子の第２の層の実施形態を有する、図６のシリカシェルの実施形態の断面図である。

図８は、図７のシリカシェルの断面図であり、疎水性ポリマーの任意の外側層が、シリカ粒子及び染料の外側第２層の外側表面上にコーティングされている。

図９は、図８の輪郭部分９－９によって示される図８のシリカシェル構造の拡大図である。

図１０は、図８に示すシリカシェルの実施例の製造方法を示すフローチャートである。

図１１は、図８に示すシリカシェルの実施例の製造方法を示すフローチャートである。

図１２は、図８の複数のシリカシェル、ならびに膨張可能な親水性ゲルで互いに実質的に固定された関係で一緒に成形された少なくとも１つの他のマーカーの実施形態を含む複合ゲルマーカーの実施形態を作製するための成形方法の斜視図である。

図１３は、図１２の線１３－１３に沿った図１２の複合ゲルマーカーの実施形態の横断面図である。

図１４は、複合ワイヤの実施形態で巻回された複合ゲルマーカーの実施形態の立面図である。

図１５は、図１２に示す成形方法の実施例のフローチャートである。

図１６は、遠位非展開位置にある細長いカニューレとカニューレ収縮ノブを有する、図１２及び１３に示されるような複合ゲルマーカーの実施形態の展開のための、マーカー展開デバイスとも呼ばれるアプリケータの斜視図である。

図１７は、図１６のアプリケータの立面図である。

図１８は、図１６のアプリケータの分解斜視図である。

図１９は、図１７の線１９－１９に沿った図１７のアプリケータの断面拡大図である。

図２０は、図１９に示すアプリケータの円で囲まれた部分２０－２０の拡大図である。

図２１は、ロック位置にあるアプリケータのハウジングのウェビングとシャトルのフィンの間に形成されたインターロックの立面図である。

図２２は、ロック解除位置にある図２１のインターロックを示す。

図２２Ａは、調整可能なスタンドオフを含むアプリケータ実施形態の斜視図である。

図２３Ａは、遠位非展開位置にあるカニューレ及び収縮ノブを有する図１６のアプリケータの長手方向断面の立面図である。

図２３Ｂは、中間の部分的に展開された位置にあるカニューレ及び収縮ノブを有する図１６のアプリケータの長手方向断面の立面図である。

図２３Ｃは、近位展開位置にあるカニューレ及び収縮ノブを有する図１６のアプリケータの長手方向断面の立面図である。

図２４Ａは、カニューレ内の非展開位置にある複合ゲルマーカーの実施形態を示す、図２３Ａのアプリケータの円で囲まれた部分２４Ａ－２４Ａの拡大図である。

図２４Ｂは、図２３Ｂのアプリケータの円で囲まれた部分２４Ｂ－２４Ｂの拡大図であり、カニューレ内及びカニューレの外側の両方に配置された部分的に展開された位置にある複合ゲルマーカーの実施形態を示す。

図２４Ｃは、カニューレの外側及び遠位の展開位置にある複合ゲルマーカーの実施形態を示す、図２３Ｃのアプリケータの円で囲まれた部分２４Ｃ～２４Ｃの拡大図である。

図２５は、患者の肺組織の上方に配置された生検カニューレの遠位端と、肺組織の表面の下方に位置する腫瘍とを示す、部分断面の部分的に破断した立面図である。

図２６は、肺組織内に進められた図２５の生検カニューレを示し、生検カニューレの遠位端は腫瘍内に配置されている。

図２７は、生検カニューレの後退により腫瘍から組織サンプルを除去した後の図２６の肺組織を示す。

図２８は、前の生検プロセスから肺組織に残された空隙（ボイド）の上方に配置された、図１６のアプリケータのカニューレの遠位端を示す。

図２９は、生検試料の除去によって残された空隙内に配置された装填されたアプリケータのカニューレの遠位部分を示し、複合ゲルマーカーの実施形態の第１の端部は腫瘍内の空隙内に配置され、複合ゲルマーカーの第２の端部は肺の外面に隣接して配置されている。

図３０は、アプリケータの位置決めロッドが複合ゲルマーカーの第２の端部を押圧して、カニューレの後退中に周囲組織に対する複合マーカーの軸方向位置を維持する間の、アプリケータのカニューレの近位への後退を示す。

図３１は、生検サンプルの除去によって残された組織チャネル内に配置された複合ゲルマーカーを示す。

図３２は、マーカーの上に配置されたトランスデューサのトランスデューサウィンドウと、トランスデューサウィンドウと複合ゲルマーカーとの間に配置され、それらと接触している液体で満たされた膨張可能なレンズとを有する超音波システムによって撮像されている複合ゲルマーカーを示す。

図３３は、図３２の膨張した複合ゲルマーカーの超音波画像の視覚画像ディスプレイの実施形態を示す表示画面を示す。

図３４は、腫瘍組織及び複合ゲルマーカーが外科的切除によって除去された、図３２の肺組織を示す。

図３５は、患者の乳房組織の腫瘍内に配置された装填されたアプリケータのカニューレの遠位部分の立面図を示し、複合ゲルマーカーの第１の端部は空隙の底部に配置され、複合ゲルマーカーの第２の端部は腫瘍の外側境界に隣接して配置されている。

図３６は、カニューレの後退の間、組織に対して実質的に静止したままであるアプリケータの位置決めロッドを複合ゲルマーカーの第２の端部に対して遠位に押し付けて複合ゲルマーカーの軸方向位置を維持しつつ、近位に後退するアプリケータのカニューレの遠位端を示す。

図３７は、腫瘍の中心から生検試料を除去することによって残された組織チャネル内に配置された複合ゲルマーカーを示す。

図３８は、腫瘍の周辺をマーキングするために、図３５～３７の方法によって展開され、乳房組織に位置する腫瘍の両端に配置された２つの複合ゲルマーカーを示す。

図面は特定の例示的な実施形態を示すことを意図しており、限定するものではない。説明を明確かつ容易にするために、図面は一定の縮尺で作られておらず、場合によっては、特定の実施形態の理解を容易にするために、様々な態様が誇張または拡大されて示されていることがある。

上述したように、患者の身体内の特徴を識別し、位置決めし、マーキングする能力は、多くの有用な適応例を有する。後の時点で撮像され得るマーカーを用いて患者の身体内の特定の領域を識別することは、そのマーキングされた領域の経時的な観察、腫瘍または他のタイプの組織病変または異常の位置特定、後続の研究、除去、またはアブレーション（又は、切除）もしくはアジュバント療法などの他のタイプの治療、ならびに他の目的を含む、様々な目的に有用であり得る。特定の臨床状況では問題の組織病変が第１のイメージングモダリティを使用して最も効率的に画像化され、マーキングされるが、組織病変の外科的除去が第２のイメージングモダリティを使用して最良に達成される場合に、困難が生じ得る。そのような場合、位置的及び展開後のある時間にわたって安定であり、少なくとも２つの別個のイメージングモダリティによって撮像することができるマーカーの実施形態が有用であり得る。

例えば、Ｘ線透視法、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージング、またはＭＲＩの下で、放射線専門医などの専門家によって、組織病変を撮像し、マーキングすることが好ましい場合がある。したがって、例えば、Ｘ線透視下で放射線科医によって展開（又は、配備）される組織病変の位置を識別するために使用されるマーカーはそのマーカーの展開を容易にするために、対応するＸ線透視下での撮像に適していなければならない。放射線科医によるその展開に続いて、可能性としては組織病変の外科的除去または他のタイプの治療中に、後続の治療手順を容易にするために、異なるタイプの画像化が使用されてもよい。例えば、外科医の眼によるマーカーの直接観察を伴う視覚イメージング及び／またはカラーフロードップラー超音波イメージングを含む超音波イメージングを、このような外科手術中に使用することができる。マーカーを直接観察する場合、マーカーの実施形態は、視覚的イメージングのために周囲の組織と視覚的に区別（又は、識別）されなければならない。超音波イメージングの場合、マーカーは、周囲の組織から反射された超音波信号とは異なる超音波信号を反射しなければならない。さらに、場合によっては、第２、第３、または第４のタイプの画像化を使用して、患者から外科的に除去した後、または任意の他の適切な指標のために切除組織を評価することが有用であり得る。このタイプのマルチモードイメージング及び対応する診断及び治療手順の一例として、図１に示すフローチャート１０を参照されたい。このような場合、マーカーまたはその部分は切除された組織内に配置され得、そして再び、処置後分析の間、切除された組織内の腫瘍または他の異常な組織の位置決定を容易にする。さらに、いくつかのマーカーが病変部位に残っている場合、これらは、補助療法（又は、アジュバント療法）などのための基準として使用され得る。

図２は、４つの異なるモダリティを含む複数のイメージングモダリティによって撮像されている患者の身体組織の概略図である。特に、患者の身体１２及びマーカー１３（本明細書で論じられるマーカーの実施形態のいずれかを含み得る）は、観察者の眼１４を通しての直接観察によって視覚的に撮像されている。そのような視覚的観察はまた、手術中に、または病理学において、または任意の他の適切な使用において使用され得る、ロボット手術デバイスまたは顕微鏡検査によって使用され得るようなカメライメージング（又は、画像化、撮像）を含み得る。特定のオーディオイメージングは、状況によっては有用である場合もある。図２に示される患者の身体１２及びマーカー１３はまた、超音波プローブ１６及びモニター１８を使用する超音波、ｃアーム型ユニット２０を使用する蛍光透視法、及びＭＲＩ（破線の輪郭はＭＲＩ装置の磁石２２を示し、明確にするためにＭＲＩ装置の残りの部分は図示されていない）で画像化されている。患者１２及びマーカー１３は図２では４つの異なるイメージングモダリティによって同時に撮像されているように示されているが、これらのイメージングモダリティのいずれかまたはそれぞれは異なる時間及び異なる位置で実行されてもよい。さらに、患者１２及びマーカー１３は任意の他の適切なイメージングモダリティによって、同時に、または異なる時間に、さらに画像化され得る。

別段の指示がない限り、本明細書におけるマーカー１３を画像化し、又は、画像化されという用語の使用は、マーカーの周囲又は隣接する組織（又は他の材料）の戻り信号と識別できる（又は、異なる）マーカーの実施形態からの戻り信号の認識を指す。例えば、マーカーの実施形態１３の直接視覚イメージングは、マーカーの実施形態１３と周囲組織との間の色の差（例えば）に起因して、周囲組織に対してマーカーの実施形態１３を見る観察者の能力を含み得る。超音波で撮像されたマーカーの実施形態１３は、このようなマーカーの実施形態１３の周囲又は隣接する組織によって反射された超音波信号に対して強度、波長、位相などが異なる超音波信号を反射することができる。加えて、多くの場合、イメージングは、典型的には蛍光透視法、超音波及び磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）の場合のように、実質的にはオペレータが見るためのディスプレイスクリーン上への画像投影を含む必要がない。マーカーの実施形態１３の撮像は三角測量などの方法によって三次元空間内のマーカーの実施形態の位置を指定するために、複数の原点から投影され得る、マーカーの実施形態１３による何らかのタイプのエネルギー信号の反射又は戻りを含むことができる。そのような技法は、エネルギー信号の複数の原点の位置に対するマーカーの実施形態１３の位置情報を提供することができる。オーディオイメージングに関して、可聴音は、マーカーに対するプローブの近接度及び／又はマーカー１３に対するプローブの適切な方向性の関数として、ピッチ、強度、周波数などを増加させるように構成されてもよい。

特定の適用例については、特定のタイプのイメージングモダリティを使用することが望ましい場合がある。多くの場合、直接視覚観察及び超音波撮像などのイメージングモダリティは、患者又は担当臨床医を高エネルギー電磁放射線にさらさず、使用するのに便利で比較的安価であるため、他のイメージングモダリティよりも望ましい場合がある。図３～９は、適切な数のそのような染色されたシリカ球体が裸眼で視覚化されることを可能にし、ならびに超音波シグネチャ（又は、サイン）を増強するシリカシェル２４の中空の性質ならびに他の特性に起因する強力な超音波イメージングシグネチャを提供する、そのような小さいシリカシェル構造への染料の添加を含む、シリカシェル２４の構造を図示する。

マルチモードイメージングのためのシリカシェル２４のいくつかの実施形態は、シリカから形成される第１の内側層２８と、第１の内側層２８の外側表面３２上に配置され、周囲の組織とは異なるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料２９を含む、シリカから形成される第２の層３０とを有するシェル本体２６を含むことができる。シリカシェル２４はまた、第１の内側層の内側表面内に配置された中空ボイド３４を含む。いくつかの実施形態では、シリカシェル２４はまた、第２の層３０の外面３８上に配置された疎水性ポリマーコーティング３６を含んでもよい。適切なイメージング材料２９の実施形態は、直接視覚観察、超音波撮像、蛍光透視法、ＭＲＩなどを含む様々な対応するイメージングモダリティのためのはっきり判る戻り信号を具体的に生成するのに適した様々な材料を含むことができる。

いくつかの場合に球形構成を有し得るこれらの小シリカシェルの実施形態２４は、直接視覚観察、超音波イメージング、又はこれらのモダリティの両方を利用するマルチモードイメージング適用例に有用であり得る。幾つかの複合ゲルマーカーの実施形態４０（以下に説明する）は、ドップラー超音波イメージングで明瞭な信号を有する中空シリカシェル２４を含むことができる。いくつかの場合において、このようなシリカシェル２４を注入された腫瘍は、従来のワイヤ位置特定（又は、有線位置特定）と比較して、有意に少ないマーカー移動で切除されている。いくつかのこのようなシリカシェルの実施形態２４は、術中設定において、カラードップラー超音波イメージング及びＢモード超音波イメージングを用いて、術中に識別されてもよい。

Ｂモード超音波イメージングの下では、本明細書で論じるいくつかの複合ゲルマーカーの実施形態が他の市販の超音波マーカーと類似に見えることがある。しかしながら、場合によってはドップラーモード下では中空シリカシェル２４を含み、本明細書で論じられる複合ゲルマーカーの実施形態のいくつかはロバストで高度に着色された信号を生成することができる。標準Ｂモード超音波下で可視であり、本明細書で論じられる複合ゲルマーカーの実施形態４０は、以前に利用可能であったイメージングマーカーのイメージングシグネチャ又は反射信号に類似するイメージングシグネチャと共に現れ得るが、中空シリカシェルの実施形態２４などを含むこれらの同じ複合ゲルマーカー４０は、ドップラー超音波下で色彩豊かな信号を放出することもでき、任意の標準超音波機械による迅速な識別を可能にする。さらに、本明細書で論じるいくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は、超音波で撮像することができる任意の深さで可視であり得る。本明細書で論じられるいくつかのゲルマーカーの実施形態４０はまた、周囲の肺組織と外観が相違し得る青灰色のマークとして肺の表面上に現れる場合があり、そのような複合ゲルマーカー４０の位置特定を更に容易化する。

マルチモード画像形成のためのシリカシェルを製造する方法のいくつかの実施形態は、テンプレート４２上にシリカから第１の内側層２８を形成するステップと、焼成によってテンプレート４２を除去するステップと、イメージング材料２９と混合されたシリカの第２の層３０を第１の層２８の外面３２上に塗布（又は、形成）するステップとを含むことができる。このような方法の実施形態は、疎水性ポリマーコーティング３６を第２の層３０の外面３８上に塗布することをさらに含むことができる。図３は、シリカシェルの実施形態２４を形成するためのテンプレート４２の役割をすることができるポリスチレンビーズを示す。場合によってはポリスチレンビーズ４２が球形の構成及び約１．８ミクロン～約２．２ミクロンの直径を有することができ、これは場合によっては約１．８ミクロン～約２．２ミクロンの外径であり得る外側横方向寸法を有するシリカシェル２４を生成することができる。しかしながら、場合によっては、異なる形状及び他のサイズを有する実施形態が適切であり得る。例えば、約５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３５０ｎｍの直径、ならびにより大きなサイズを含む他のサイズを有するこのようなシリカシェル２４は、周囲の組織からはっきり識別できる強い反射性及び別個の超音波シグネチャ及び戻り信号を生成し、本明細書中で議論される複合ゲルマーカーの実施形態４０を含む、マーカーの実施形態のいずれかのために使用され得ることが示されている。超音波イメージングに有用であり、複合ゲルマーカー４０などに使用されるこのようなシリカシェルの実施形態２４のいくつかは、約５０ｎｍ～約２０ミクロン、より具体的には約１００ｎｍ～約２．２ミクロン、さらにより具体的には約２００ｎｍ～約１．８ミクロンの外側横方向寸法又は直径を有し得る。

いくつかの実施形態では、ポリスチレンビーズ４２は、Polyscience Co. Part No. 19814-15によって作製することができる。一般に、図１０のフローチャート４４に示す中空シリカシェル２４を製造する方法は、複数のポリスチレンテンプレートビーズ４２を９５％エタノールのような混合溶媒と混合し、テトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）を溶媒に添加し、成分を高剪断下で長時間、例えば場合によっては約４～６時間混合して、図５に示すようなポリスチレンテンプレート４２に付着したシリカ粒子を製造することを含むことができる。

次に、焼成プロセスを約５３０℃～約５７０℃の温度で約５時間行い、シリカシェル２４の中心からポリスチレンテンプレート４２を除去して、図６に示すような中空シリカ球体を形成する。この段階で第１の層２８のみを含むこれらの新たに形成された中空シリカシェルは、次いで、第１の内側層２８として取り扱われ、中空シリカシェル２８を、より多くのＴＭＯＳ、混合溶媒、及び視覚的染料、より具体的にはメチレンブルーなどの視覚的観察のためのイメージング材料２９と組み合わせる（混合する）ことによって２回目に処理され、容器に入れられ、高剪断条件下で再び混合されて、シリカ粒子の第２の層３０を既存のシリカシェル２８の第１の内側層にシリカ粒子の第２の層３０を被覆するか、さもなければ追加することができ、第２の層３０にメチレンブルーを含むイメージング材料２９が注入される。場合によっては、第２の混合プロセスの間に、メチレンブルーはまた、図７に示されるように、シリカ粒子の第１の又は内側層２８の隙間に注入されてプレディケートの（又は、含意する／predicate）シリカシェルを形成し得る。場合によっては、メチレンブルーが第１の層２８の内部空隙３４からテンプレート４２を除去するために使用される焼成プロセスの温度に容易に耐えることができないので、第２の層被覆プロセス中にメチレンブルーが添加される。

次に、染色されたシリカシェル２４を乾燥させて、残りの混合溶媒を追い出すことができる。乾燥したシリカシェル２４はここでは多層で中空であり、シェル材料、又はその一部はメチレンブルーで注入され、それにより、外科的処置の間に典型的に遭遇する組織の色と同様の色を有する材料に対して配置された場合に、肉眼で見える明確な青色をそれらに与える。その後、シリカシェル２４は各シリカシェル２４内の中空キャビティ３４を密封し、体液などの流体の進入を防止するために、任意的な疎水性ポリマーコーティング３６又は任意の他の適切なコーティングでコーティングされてもよい。インビボ環境で展開されたときにシリカシェル２４の中空特性を維持するために使用され得る他の適切なコーティング又は構成は、射出成形又は押出プロセスにそのような中空シリカシェル２４を配合することに加えて、塗装、粉末コーティング、分散コーティングを含み得る。コーティングされたシリカシェル２４のこのような実施形態は、図８及び図９に示されている。場合によっては、シリカシェル２４がエタノールなどの溶媒に溶解されたオクチルトリエトキシシランなどのポリマーを使用してコーティングされてもよい。

したがって、この構成のシリカシェル２４は、人間のオペレータの裸眼（又はロボット装置のビジュアル撮像システム）によって認識することができる別個の視覚信号を提供することによって、ならびにカラードップラー撮像を含む超音波撮像のための強力な超音波イメージングシグネチャを提供することによって、マルチモードイメージングマーカーとして働くことができる。図１１はシリカシェル２４を作製するための同様の手順を概説し、特定のプロセス実施形態の特定のパラメータに関するより詳細を含むフローチャート４６を示す。場合によっては、シリカシェル２４の第１の層２８、第２の層３０、又は両方の層、それらのそれぞれの内部容積３４、又はそれらの外面３２、３８に、他のイメージング材料２９をさらに含むか、又は置き換えることが可能であり得る。例えば、放射線不透過性材料などのイメージング材料２９を、このようなシリカシェル２４の第１の層２８又は第２の層３０に含めて、蛍光透視法などの下で画像形成シグネチャを提供することができる。本明細書で論じるＭＲＩイメージング材料のいずれかなどのＭＲＩイメージング材料２９を、そのようなシリカシェル２４の第１の層２８又は第２の層３０に含めて、ＭＲＩイメージング下でのＭＲＩ画像シグネチャを提供することもできる。本明細書で説明されるシリカシェルの実施形態２４は一般にシリカから作製されるものとして説明されるが、本明細書で説明されるのと同じ機能性及び使用は主としてシリカから作製されず、球形からは変形しているが中空構成を保持する同様の構造で達成されてもよいことにも留意されたい。

場合によっては、シリカシェル２４を製造するための上記のプロセスのために、特に場合によってはシェルのカラードップラー超音波イメージング品質に関して、シリカシェル２４の完全性及びイメージング品質を保証するために、各シリカシェル２４の外面３８上にある量の任意的な疎水性コーティングを保持することが望ましいことがある。したがって、場合によっては、任意選択の疎水性コーティング３６が塗布された後に疎水性コーティング３６を溶解する可能性がある溶媒中でのシリカシェル２４のすすぎ（リンス）を回避することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、完成し乾燥したシリカシェル２４がシリカシェル２４の第２の層３０の外面３８上に配置されたシリカシェル２４の総重量の約０．１重量％～約５．０重量％である任意的な疎水性ポリマーコーティング３６を有することが望ましい場合がある。いくつかの他の場合において、任意的な疎水性コーティング３６は、カラードップラー超音波イメージングを含むシリカシェル２４の完全なイメージング品質（完全性やイメージング品質）を維持するために必要でない場合がある。このような場合には、シリカシェル２４の内部容積への液体の進入を防止することによって、シリカシェル２４の中空特性を維持することが望ましいだけである。場合によっては、外側疎水性ポリマーコーティング３６が上述のようにオクチルトリエトキシシランなどから作製されてもよい。

約１．８ミクロン～約２．２ミクロン、より具体的には約２ミクロンの外径を有するシリカシェルを含むいくつかの例示的な中空シリカシェルの実施形態２４は、（３－トリメトキシシリルプロピル）ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）約１８マイクロリットル（±１ｍｇ）を１００％エタノールアルコール約４０ｍｌ（±２％）と混合することによって製造し得る。約２ミクロンの外径を有する約６０ｍｌのポリスチレンテンプレートビーズ４２及び約４００ｇ（±１％）の９５％エタノールアルコールもまた、１リットルの脱発熱ＦＥＰ（発熱物質が除去されたＦＥＰ）容器中のＤＥＴＡ／アルコール混合物に添加され、そして約３，５００ｒｐｍで約１時間撹拌され得る。一般に、以下の手順のために使用される全ての容器は処理される成分の純度を維持するために脱発熱（発熱物質が除去／depyrogenated）され、そして以下の手順の多く又は全ては制御された環境領域において実施される。その後、約３．３ｍｌ（３．４５３４ｇ±２％）のテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）をアルコール、ＤＥＴＡ及びポリスチレンテンプレートビーズ４２の混合物に添加し、撹拌をさらに約４時間続けて、ポリスチレンテンプレートビーズ４２の外表面上にシリカの第１の内側層２８を被覆することができる。

攪拌されたＴＭＯＳ材料はその後、滅菌試験管に移され、約３，０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離され、その後、遠心分離されたＴＭＯＳ混合物からの流体は滅菌シリンジなどで除去され、その後、廃棄されてもよい。次いで、試験管中に残存する粒子を、各試験管中で約５０ｍｌの９５％エタノールアルコールですすぎ（リンス）を行い、再び約３，０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離することができる。次いで、このすすぎ工程を２回繰り返すことができる。場合によっては、粒子を固化させ、各すすぎサイクル後に使用される試験管の数を減らすために、粒子を１つの試験管から別の試験管に移すことも望ましいことがある。

次いで、粒子を１つ以上のるつぼ、例えば２つの２０ｍｌ～３０ｍｌのるつぼに移し、層流フードなどの下で一晩空気乾燥させることができる。次いで、粒子を含むるつぼをオーブンに移し、オーブン内の温度を約２℃／分で約５５０℃の温度まで上昇させることができる。その後、粒子構造を焼成し、ポリスチレンテンプレートビーズ４２を粒子の内部キャビティ３４から除去して中空シリカシェル構造２８を残すために、るつぼ内の粒子を約５５０℃の温度に約５時間維持することができる。その後、シリカシェル２８を冷却し、次いで、脱発熱スチールスパチュラ等を用いて互いに分離することができる。

焼成された中空シリカシェル２８に被覆される材料３０の第２の層のために、約６ｇのメチレンブルー２９を約６，０００ｒｐｍで約１時間、約５００ｍｌ（４００ｇ±１％）の９５％エタノールと混合し、次いで濾過することができる。次いで、このメチレンブルー混合物を５０ｍｌの試験管に移し、約３，０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離することができる。再び、約１８マイクロリットルのＤＥＴＡを、５０ｍｌ試験管中で約４０ｍｌ（３１．３ｇ±２％）の９５％エタノールアルコールと混合し、これをＦＥＰ容器中で前の工程のアルコール及びメチレンブルー混合物に添加することができる。焼成された中空シリカシェル２８はまた、このアルコール、ＤＥＴＡ及びメチレンブルー混合物に添加され、次いで、混合物全体は、約３，５００ｒｐｍで約１時間撹拌され得る。約１時間で、約３．３ｍｌ（３．４５３４ｇ±２％）のＴＭＯＳを添加し、撹拌をさらに約３．５時間続けて、最初に製造されたシリカシェル２８上に染色及びシェル塗布をすることができる。

再び、この物質を５０ｍｌの試験管に移し、約３，０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離し、その後、遠心分離したＴＭＯＳ及びメチレンブルー混合物からの流体を滅菌シリンジで除去し、次いで廃棄することができる。次に、試験管内に残っているシリカシェル２４を、約２０ｍｌ～約３０ｍｌの９５％エタノールアルコールでリンスし、再び約３，０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離することができる。次いで、このすすぎ工程をさらに２回繰り返して、シリカシェル２４を固化させるための各すすぎ後の試験管の数を減らし、上述のように試験管の数を減らすことができる。次に、シェルを１つ以上のるつぼに移し、層流フード等の下で一晩空気乾燥させることができる。

次に、約１００マイクロリットル（９０ｍｇ ±２％）のオクチルトリエトキシシランを、約１０ｍｌ（７．６９５７ｇ±２％）の１００％エタノールアルコールとボルテックスミキサー中で約３０秒間混合することによって、疎水性外層溶液を調製することができる。次いで、２層中空シリカシェル２４をこの混合物に添加し、スパチュラ等で混合して、均一な懸濁液を生成することができる。シリカシェル２４をこの混合物に浸漬し、疎水性外層３６をシリカシェル２４に適用するために一晩乾燥させてもよい。次いで、シリカシェル２４を５０ｍｌの試験管に移し、９５％エタノールアルコール中で１回すすぎし、約３，０００ｒｐｍで約３０分間遠心分離し、その後、流体を廃棄することができる。このすすぎ、遠心分離、及び液体すすぎのステップの廃棄は、さらに２回繰り返されてもよい。三度すすぎをした２層中空シリカシェル２４を１つ以上のるつぼに移し、層流フードなどの下で一晩空気乾燥させることができる。

次いで、乾燥したシリカシェル２４を再び９５％エタノールアルコールですすぎ、再び遠心分離し、再び一晩乾燥させてもよい。次いで、るつぼ及びその中に配置されたシリカシェルを、安定なオーブン中で約６０℃で約２時間加熱することができる。得られた２層中空シリカシェル２４はシリカシェル２４の製造プロセス及び品質を検証するために、測定及び観察することができる。場合によってはこのようなプロセスに使用されるポリスチレンテンプレートビーズ４２がＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される製品番号１９８１４～１５を含むことができ、ＤＥＴＡはＧｅｌｅｓｔ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される製品番号ＳＩＴ８３９８．０を含むことができ、ＴＭＯＳはＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される製品番号Ｔ２０３３を含むことができ、オクチルトリエトキシシランはＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される製品番号０１４７２を含むことができ、メチレンブルーはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される製品番号Ｊ６０８２３を含むことができる。

場合によっては、上述の被覆プロセスによって製造された２層中空シリカシェル２４がシリカシェル２４の試験、複合ゲルマーカー４０の試験、又は患者の身体１２に関連する部位をマーキングする際の臨床使用に使用するために、図１２～１５に一般的に示されるように、複合ゲルマーカー４０にさらに加工されてもよい。場合によっては、機能性試験試料が上記のプロセスによって製造された中空シリカシェル２４を、キトサン、より具体的には加工キトサン（又は、処理済キトサン）７０／２０００などのゲル材料４８と組み合わせることによって製造することができる。このようなサンプルの場合、約１ｍｌのキトサン４８への約２ｍｇの中空シリカ２層シェル２４の混合物を、約２．３ｍｍ～約２．５ｍｍの内腔直径を有するいくつかのシリコーン管５０に注入することができる。次いで、チューブ５０を凍結させ、次いで、約１００ｍｌの蒸留水と混合した約２５ｍｌの水酸化ナトリウムを含む水酸化ナトリウム溶液で凍結乾燥させることができる。次いで、このような凍結乾燥ゲルマーカーの実施形態４０は、シリコーンチューブ５０から取り出され、試験、臨床使用、又は任意的な他の適切な目的のために使用され得る。場合によっては、このようなゲルマーカーの実施形態４０は急速に水和することができ、場合によっては２４時間以内に水性環境内に配置された場合に完全な水和を達成することができる。このようなゲルマーカーの実施形態４０は、正確かつ時宜を得た展開のために十分な干渉を伴って２０ゲージのシリンジアプリケータデバイスに嵌合するようにサイズ決定及び構成され得る。このようなゲルマーカーの実施形態４０はまた、組織内での移動が最小である外部の急性可視肺組織マーカーとして機能し、注射後の２４時間又はそれ以上カラードップラー超音波イメージングシステムを使用して可視であり、約２週間以上超音波可視性を維持するように構成されてもよい。

シリカナノスフェア（ナノ球）及びシリカマイクロスフェア（マイクロ球）を含み得るシリカシェルの種々の実施形態が、本明細書中で議論される。様々なナノスフェア及びミクロスフェアの実施形態の製造及び特性に関するさらなる詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００８年８月１３日に出願されて２００９年２月１９日に公開された「中空シリカナノスフィア及びその製造方法」という名称のＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＣａｌｉｆｏｒｎｉａによるＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０２３６９７、及び２０１３年９月２９日に出願されて２０１４年４月３日に公開された「超音波イメージング／治療のための分解可能なシリカナノシェル」という名称のＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＣａｌｉｆｏｒｎｉａによるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０５２９１１、及び、２０１６年３月２１日に出願されて２０１６年９月２２日に出願された「シリカナノ構造、その大規模製造方法及び用途」という名称のＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａによる国際公開番号ＷＯ２０１６／１４９７１１に開示されている。

上述したこれらのシリカシェルの実施形態２４が作製されると、それらは、マルチモードイメージングマーカー１３として機能し、様々な条件及び様々な構成で撮像するために使用することができる。本明細書中で議論されるシリカシェルの実施形態２４はそれ自体、内部身体プロセスの観察及び／又は測定、ならびに患者の身体１２内の特定の組織又は流体のタイプの分布を含む、広範な種々の適用例に有用であり得る。例えば、カラーフロードップラー超音波で撮像することができるシリカシェル２４は、組織内への直接の展開、血流、リンパ系への全身注入など、又は任意的な他の適切な方法によって、患者の身体１２内に導入されてもよい。次いで、２層シリカシェル２４の分散は例えば、カラーフロードップラー撮像によって観察することができる。場合によっては、カラードップラー画像化によって生成された画像データのピクセルカウント（計数）分析を実行することによって、患者の身体１２内の組織又は流体の体積内のシリカシェルの実施形態２４の濃度を測定することが可能であり得ることが発見された。このように、一旦、このようなシリカシェル２４が患者の身体１２に導入されると、患者の身体１２内の所望の位置は、カラーフロードップラー超音波を使用して画像化され得る。次いで、カラードップラー超音波プロセスによって収集された画像データに対してピクセルカウント分析を実行し、画像化された組織又は流体の所与の体積についてシリカシェル２４の濃度レベルを決定することができる。このような方法は患者の組織内の腫瘍を画像化し、腫瘍によって吸収されたシリカシェル２４の濃度を測定し、ならびに腫瘍又は他のタイプの組織病変の位置を特定するために使用され得る。

患者の身体１２内の撮像目的のための自立型（又は、独立型／個別型／freestanding）シリカシェル２４の使用についての前述の議論にもかかわらず、シリカシェルの実施形態２４が安定した位置を維持し、患者の関心のある組織内に展開した後に所望の機能性及び寿命（持続性）を提供するために、所望の数のシリカシェルの実施形態２４を複合ゲルマーカー４０内に封入することが望ましい場合がある。上述のように、このような複合ゲルマーカー４０は、ゲル材料４８、ゲル材料４８によって結合された所望の濃度のシリカシェル２４、ならびにゲル材料４８によって結合され得る任意的な他の成分を含み得る。例えば、図１２及び図１３に示すように、Ｘ線不透過性（又は、放射線不透過性）イメージング材料２９又は別個のＸ線不透過性（又は、放射線不透過性）マーカー５２を複合ゲルマーカー４０に含めて、Ｘ線透視法、ＣＴ等のようなＸ線に基づくイメージング方法によるイメージングを容易にすることができる。このような放射線不透過性イメージング材料２９及びマーカー５２の例としては、金、白金、タンタル、ビスマス、バリウムなどが挙げられる。いくつかの場合において、硫酸バリウムの使用は放射線不透過性のために意図され、ここで、少量の硫酸バリウムはＣＴ、蛍光透視法などによる画像化のために有用であり得る。いくつかの例では、ゲル材料４８重量に対して少なくとも約１％の硫酸バリウムの比率でゼラチン材料４８と混合された硫酸バリウムがマンモグラフィーによって画像形成可能であることが見出されている。このような実施形態では、約２ミクロン～約５ミクロンの粒径を有する硫酸バリウム粉末が有用であり得る。ガドリニウムＤＴＰＡ、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄などの化合物を含むガドリニウムなどの、ＭＲＩ使用に適したイメージング材料を、ＭＲＩイメージングモダリティを容易にするために、複合ゲルマーカーの実施形態４０に含めることができる。

超音波イメージングのためのマルチモード複合ゲルマーカー４０のいくつかの実施形態は複数のシリカシェル２４を含むことができ、各シリカシェル２４は図６のシリカシェルの実施形態２４に示すように、シリカから形成された層２８と、シリカ層２８の内側表面３５内に配置された中空ボイド３４とを有するシェル本体２６を含む。複合ゲルマーカー４０はまた、周囲の組織とは異なるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料２９と、膨張可能な複合ゲルマーカー本体５４を形成するように複数のシリカシェル２４及びイメージング材料２９の周りに配置された吸湿性ゲル材料４８とを含んでもよい。このようなマルチモード複合ゲルマーカー４０のいくつかの実施形態では、複数のシリカシェル２４がシリカから形成される第１の内側層２８と、第１の内側層２８の外面３２上に配置され、図７に示されるシリカシェルの実施形態２４のような周囲の組織とは異なるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料２９を含む、シリカから形成される第２の層３０とを有するシェル本体２６を含むことができる。シリカシェル２４はまた、第１の内側層２８の内側表面３５内に配置された中空ボイド３４を含む。いくつかの場合において、疎水性ポリマーコーティング３６は図８に示されるように、複数のシリカシェル２４の第２の層３０の外側表面３８上に配置され得る。

メチレンブルーなどの染料を含む視覚的にはっきり認識できるイメージング材料２９もまた、このような複合ゲルマーカー本体５４を、このようなゲルマーカーの実施形態４０の直接的な視覚的観察を容易にするために配置された後に周囲の組織と視覚的に識別できるようにするために、複合ゲルマーカー４０のゲル材料４８に含まれ得る。様々な複合ゲルマーカーの実施形態４０の所望のマルチモードイメージングマーカー特性を達成するために、本明細書で論じるシリカシェルの実施形態２４のシェル構造又はこのようなシリカシェル２４を含む複合ゲルマーカーの実施形態４０のゲル材料４８に、イメージングの増強のためのイメージング材料２９の任意的な適切な又は望ましい組み合わせを含めることができる。例えば、放射線不透過性材料、ＭＲＩ材料などのイメージング材料２９のいずれか、染料などの視覚的に識別可能な材料をシリカシェルの実施形態２４の構造に含めるか、又はシリカシェル構造２４とは別個に複合ゲルマーカーの実施形態４０のゲル材料４８内に封入するか、又は別の方法でゲル材料４８に固定するかのいずれかで含めることができる。異なるタイプのシリカシェル２４もまた、特定の複合ゲルマーカーの実施形態４０に含まれ得る。例えば、いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は寿命、機能、時間放出機能、又は任意的な他の所望の機能における所望の変動を提供するために、様々な直径、壁厚、コーティング厚、画像化機能などのシリカシェル２４を含み得る。さらに、いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は、異なる画像形成材料を有する様々なシリカシェルを含むことができる。例えば、単一の複合ゲルマーカーの幾つかの実施形態は、外側層３０に放射線不透過性イメージング材料２９を有する複数のシリカシェル２４、外側層３０にＭＲＩイメージング材料２９を有する追加のシリカシェル、及び外側層３０にメチレンブルーのような染料のような視覚的に識別可能なイメージング材料２９を有する更に別の追加のシリカシェル２４を含むことができる。したがって、異なるイメージング材料２９を有するシリカシェル２４の各タイプは、同じ複合ゲルマーカーの実施形態４０内で異なる画像形成機能を果たすことができる。このようなマルチモード複合ゲルマーカー４０の複合ゲルマーカー本体５４のいくつかの実施形態は、ゲル材料４８の体積に対するシリカシェルの実施形態２４の約０．１ｍｇ／ｍｌ～約８．０ｍｇ／ｍｌの比を含み得る。

図１２は、複数のシリカシェル２４が一緒に結合され、シリコーンチューブ５０の内側円筒形キャビティに成形されたゲル材料４８によって単一のガンマ形状の放射線不透過性リボンマーカー５２とともにゲル材料４８によって封入される成形プロセスを示す。得られたマルチモード複合ゲルマーカー４０は次いで、内側円筒形空洞から押し出され、複合ゲルマーカー本体５４を圧縮することによってさらに処理されて、体積及び外径（外側プロファイル／外側輪郭）を減少させ、その結果、複合ゲルマーカー４０は次いで、図１６～２４に示されるアプリケータのようなアプリケータのカニューレの内側管腔の遠位部分に装填され得る。複合ゲルマーカーの実施形態４０はまた、シリコーンチューブ５０の内腔内に配置されたまま、凍結乾燥された後に圧縮され、場合によっては脱気されてもよい。一般に、いくつかのそのような複合ゲルマーカーの実施形態４０は、約２ｍｍ～約４０ｍｍの非膨張乾燥長さ、及び約０．５ｍｍ～約２ｍｍの非膨張乾燥横断方向外側寸法を有し得る。いくつかの場合において、このような複合ゲルマーカー４０は、インビボ移植環境における生体適合性、持続時間又は寿命、水性流体に曝された場合の膨張比、水性流体に曝された場合の膨張率などに特有の（又は、特異的な）特性を有するゲル材料４８を含み得る。

いくつかの場合において、多モード複合ゲルマーカー４０は図１５に示されるフローチャート５５のプロセス工程に従って一般的に構築されることができ、ここで、乾燥ゲル材料４８は蒸留水及び本明細書中で議論される任意の適切なシリカシェルの実施形態２４と組み合わされる。いくつかの実施形態ではゲル材料４８、シリカシェル２４、及び蒸留水の重量による組成は約８８％のゲル材料４８、約３％のシリカシェル２４、及び約１０％未満の水であってもよい。次に、ゲル－水－シリカシェル混合物を、図１２に示す管状シリコーンモールド５０のような軟質弾性材料から作られた管状モールドの内側円筒キャビティ内に吐出（射出）することができる。リボン放射線不透過性マーカーの実施形態５２もまた、空洞内に分配される混合物に含まれてもよい。次いで、モールドされた複合ゲルマーカー４０を凍結させ、続いて凍結乾燥させることができる。

凍結乾燥されると、図２４Ａに示されるように複合ゲルマーカー４０がアプリケータのカニューレの遠位部分の内側管腔内に適合するように、空気を除去し、そして横断寸法及び面積を減少させるために、複合ゲルマーカー４０はシリコーンチューブ５０の円筒形空洞から押し出され、そして圧縮され得る。いくつかの実施形態では、凍結乾燥複合ゲルマーカー４０は、２つのシリコーンシート表面（図示せず）の間でそれらを転がすことによって圧縮されて、エアポケットを除去し、輪郭を縮小し得る。いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０では、ゲル材料４８、特に、キトサンゲル、ブタゲル、コラーゲン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、適切な多糖類、適切なヒドロゲルなどの親水性ゲル材料４８を使用することができる。また、場合によっては、患者の身体１２内での複合ゲルマーカー４０の物理的完全性の持続時間や膨張時間、ならびに他の属性を調整するために、複合ゲルマーカー４０のゲル材料４８の配合を調整することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、放射線不透過性リボンマーカー５２は金、白金、タンタルなどの金属の放射線不透過性材料の細長い要素から作製されてもよい。

場合によっては、ゼラチン材料４８は、最終的な材料の所望の特性を達成するために、様々な配合物を使用して製造することができる。例えば、得られるゼラチン材料特性を特定の指示又は使用に合わせるために、ゼラチン材料４８（例えば、Ｇｅｌｉｔａ Ｍａｄｅｌｌａ Ｐｒｏ １００）が種々の比率で蒸留水と混合され得る。このようなゼラチン材料４８は、約４ｇのゼラチン材料対約１００ｍｌの蒸留水、約４．５ｇのゼラチン材料対約１００ｍｌの蒸留水、又は５．０ｇのゼラチン材料対約１００ｍｌの蒸留水のような比率で混合され得る。次に、これらの様々な比率で混合されたゼラチン製剤を、長さ約３ｃｍ、内側管腔の横方向内側寸法約２ｍｍ、約２．４ｍｍ、又は任意的な他の適切な内側横方向寸法を有するシリコーンチューブ５０の内側管腔に吐出することができる。内部管腔への注入後、ゼラチン材料４８の周りに配置されたゼラチン材４８及びシリコーンチューブ５０は、次いで凍結され得る。その後、シリコーンチューブ５０の内側に配置されたゼラチン材料４８を凍結乾燥することができる。凍結乾燥後、ゼラチン材料４８から空気を除去し、ゼラチン材料４８の全体積を減少させるために、ゼラチン材料４８を加圧下で圧延（又は、ローリング／転動）することができる。

これらのプロセスに供されるゼラチン材料４８については、２ｍｍシリコーン管に成形されたゼラチンの外側横方向寸法が約０．０２５インチ～約０．０３１インチ、より具体的には約０．０２６インチ～約０．０３０インチ、さらにより具体的には約０．０２７インチ～約０．０２８インチであってもよい。これらの圧延ゼラチンパッドはまた、約７ｍｇ～約７．８ｍｇの乾燥重量を有してもよく、場合によっては、約２２ｍｍ～約２４ｍｍの軸方向長さを有してもよい。このようなゼラチンパッドを水に浸すと、ゼラチンパッドは、場合によっては約２３ｍｍ～約２５ｍｍの軸方向長さで、約１．５ｍｍの外側横方向寸法まで膨張し得る。これらのプロセスが行われたゼラチン材料については、２．４ｍｍシリコーン管内で成形されたゼラチンの外側横方向寸法が凍結乾燥され、続いて圧縮された後、約０．０２６インチ～約０．０３４インチ、より具体的には約０．０２９インチ～約０．０３３インチ、さらにより具体的には約０．０３１インチ～約０．０３２インチであってもよい。これらの圧延ゼラチンパッドは、約６．２ｍｇ～約８ｍｇの乾燥重量を有することができる。

患者１２の皮下組織内の腫瘍位置、病変位置、関心領域位置などの標的部位にマルチモード複合ゲルマーカー４０を送達するためのアプリケータ５６のいくつかの実施形態は、内部空洞６０、スライドボア６２、及び収縮スロット６４を有するハンドル５８を含み得る。アプリケータ５６はまた、その長さにわたって延在する内側管腔６８を有するカニューレ６６と、カニューレ６６の内側管腔６８内に配置され、ハンドル５８に固定された近位端７２を有する位置決めロッド７０とを含むことができる。アプリケータ実施形態５６はまた、カニューレ６６の近位端７６に固定された収縮シャトル７４を有してもよく、これは、カニューレ６６の内側管腔６８と同軸であり、ハンドル５８のスライドボア６２内でスライドし、カニューレ６６と位置決めロッド７０との間に相対的な軸方向変位を与える内側管腔７８を含む。また、アプリケータ５６は収縮シャトル７４に固定され、ハンドル５８の収縮スロット６４内で遠位側軸方向位置に配置された収縮ノブ８０を含んでもよく、それにより、収縮スロット６４は、収縮ノブ８０とカニューレ６６の軸方向移動をカニューレ６６の遠位端８２が位置決めロッド７０の遠位端８４を越えて遠位側に延在する遠位側軸方向位置（図１６及び２３Ａに示される）と、カニューレ６６の遠位端８２が位置決めロッド７０の遠位端８４の近位側に配置される近位軸方向位置（図２３Ｃに示される）の間で機械的に制限する。

非膨張状態の複合ゲルマーカー４０はカニューレ６６の遠位端８２と位置決めロッド７０の遠位端８４との間のカニューレ６６の内側管腔６８内に形成された空洞内に配置され得、収縮ノブ８０及びカニューレ６６は遠位側軸方向位置にある。そのように配置された複合ゲルマーカー４０は、本明細書で論じられる複合ゲルマーカーの実施形態４０のいずれかを含むことができる。場合によっては、展開前に内側管腔６８内に配置された複合ゲルマーカー４０が内側管腔６８から偶発的に脱落するのを防止するために、複合ゲルマーカー４０をカニューレ６６の内側管腔６８に取り外し可能に固定する、カニューレ６６の内側管腔６８内の任意的なプラグ８５を含むことが望ましい場合がある。このようなプラグ８５の一例を図２４Ａに示す。プラグの実施形態８５は複合ゲルマーカー本体５４の一部として形成されてもよく（例えば、以下に記載されるその第１の端部又は遠位端１２０において）、又はカニューレ６６の内側管腔６８の内側表面と複合ゲルマーカー４０の外面との間に別個に形成されてもよい。いくつかの実施形態では、プラグ８５がＰＥＧなどのゲル材料４８から作製されてもよい。プラグ８５はカニューレ６６の遠位端８２が複合ゲルマーカー４０及び位置決めロッド７０に対して近位に引っ込められたときに、収縮ノブ８０の作動時に複合ゲルマーカー４０を離脱及び解放するように構成されてもよい。

いくつかの例では、アプリケータ５６はまた、ハンドル５８の内部空洞６０の内側表面に固定され、そこから内向きに延びる第１のタブ８８と、収縮シャトル７４から外向きに延びる第２のタブ９０とを有するインターロック８６を含むことができる。第２のタブ９０は、位置決めロッド７０及びカニューレ６６の長手方向軸９２に実質的に平行な方向に沿って、第１のタブ８８に対して重なり合った構成であってもよく、その結果、遠位側軸方向位置にある間、収縮ノブ７４の近位収縮は第１のタブ８８及び第２のタブ９０の重なり合った構成（図２０及び２１に示されるように）によって、第１のタブ８８と第２のタブ９０との間の重なり合いを排除するように収縮ノブ８０が下向きの力Ｆによって押し下げられる（図２２に示されるように）まで、機械的に防止される。いくつかの実施形態では、そのようなアプリケータ５６はまた、収縮ノブ８０が遠位側軸方向位置にあるときに、収縮ノブ８０の近位の収縮スロット６４にスナップ嵌めされる、取り外し可能なブロック９６を含む取り外し可能なインターロック９４を有し得る。この構成は、取り外し可能なインターロック９４が収縮スロット６４から手動で取り外されるまで、収縮ノブ８０の近位方向への引き込みを機械的に防止する役割を果たす。内側管腔を有するルアー装具（Luer fitting）９８は、収縮シャトル７４の遠位端１００上に配置され、固定され、ルアー装具９８の内側管腔はカニューレ６６の内側管腔６８と流体連通し、同軸である。取り外し可能であり、剛性の管状本体を有するシールド１０２は、カニューレ６６の上に配置され、シールド１０２の剛性の管状本体の近位端に固定された対応するルアー装具１０４を用いて、収縮シャトル７４のルアー装具９８に固定される。シールド１０２は、使用前のアプリケータ５６の保管及び輸送中にカニューレ６６を保護するために使用される。

このような凍結乾燥ゲルパッドを含む複合ゲルマーカー４０を展開する際に使用するためのいくつかのアプリケータ実施形態５６は現在入手可能な１９のゲージ導入器（イントロデューサー）デバイス１０６（図２８～３０に示されるように）の内腔に滑らかに嵌合するように構成されることができ、現在入手可能な１９のゲージ導入器デバイス１０６と適合するルアーロック装具９８を含み、そのシャフト上に０．５ｃｍ間隔の深さ挿入マーキング１０８を含む。また、そのようなアプリケータの実施形態５６が滑らかで低力の作動／展開機構を有し、軽量であり、複合ゲルマーカー４０の片手での展開に適しており、上述のインターロック８６及び取り外し可能なインターロック９４などの、複合ゲルマーカーがそこから不注意に展開するのを防止する機構を含むことも有用であり得る。複合ゲルマーカーの展開のためのこのようなアプリケータ５６は標的位置から１ｃｍ以内に患者の身体１２の組織内の腫瘍をマーキングし、腫瘍位置から３ｃｍ以内に肺腫瘍をマーキングするのに適し得る。

上述のように、図１６～２４Ｃは、図１２及び１３に示される複合ゲルマーカーの実施形態４０などの１つ以上のマーカーを展開するために使用され得るアプリケータ５６の実施形態を図示する。上述のように、いくつかのアプリケータ実施形態５６は、ハンドル５８と、組織内に前進するように構成されたカニューレ６６と、ハンドル５８と固定関係で配置された位置決めロッド７０とを含む。収縮ノブ８０はハンドル５８に対して軸方向に摺動可能に配置され、収縮シャトル７４に固定され、この収縮シャトル７６はカニューレ６６の近位端７６に固定され、その結果、収縮ノブ８０及びカニューレ６６の近位端７６は収縮ノブ８０が捕捉されるハンドル５８内の収縮スロット６４によって規定される軸方向運動の限られた範囲にわたって軸方向に変位され得る。このような配置では収縮ノブ８０及びカニューレ６６が位置決めロッド７０に対して遠位に前方に摺動すると、位置決めロッド７０の遠位端８４とカニューレ６６の遠位端８２との間のカニューレ６６の内側管腔６８にはその中に配置される複合ゲルマーカーの実施形態４０の外側寸法を収容するのに十分な長さ及び横断寸法を有する軸方向ギャップが存在する。収縮ノブ８０及びカニューレ６６がハンドル５８及び位置決めロッド７０に対して近位に引っ込められる（収縮する）と、例えば図２５に示されるように、カニューレ６６及び位置決めロッド７０がマーカー展開標的部位１１０から近位に引っ込められるにつれて複合ゲルマーカー４０のうちの１つ以上が露出され、適所に展開され得る。この展開モードでは、収縮ノブ８０及びカニューレ６６の収縮変位が展開されている複合ゲルマーカー４０の軸方向長さと少なくとも同じ大きさであることが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では収縮スロット６４及び対応する収縮変位長さは約１ｃｍ～約５ｃｍ、より具体的には約２ｃｍ～約４ｃｍであってもよい。加えて、アプリケータ５６は２つ以上の複合ゲルメーカー４０を保持し、収縮ノブ８０を引き込むたびにそれらを順次展開するように構成されてもよい。上述したアプリケータの実施形態５６では、カニューレ６６及び位置決めロッド７０がステンレス鋼のような適切な弾性及び高強度材料から形成することができる。ハンドル５８、収縮シャトル７４、収縮ノブ８０、ルアー装具９８、ならびにこれらのアセンブリの他の構成要素は、ＡＢＳプラスチック、ＰＶＣプラスチックなどの適切な実質的に剛性のポリマーから作製され得る。いくつかの実施形態では、カニューレ６６が約５ｃｍ～約２０ｃｍの長さを有してもよく、対応する位置決めロッド７０はカニューレが図２３Ｃ及び２４Ｃに示されるように近位に後退した位置にあるときに、カニューレ６６の遠位端をわずかに超えて延在するようにサイズ決めされる。いくつかの実施形態では、カニューレ６６の内側管腔６８は約０．５ｍｍ～約２ｍｍの内径を有し得る。

図２２Ａはアプリケータ５６’の実施形態を示し、アプリケータ５６’は上述のアプリケータ５６と同じ特徴、寸法、及び材料のすべてを有し得るが、組織の外表面レベルから測定されたときの患者１２の組織内へのカニューレ６６の遠位端８２の侵入の深さを調節可能に制限するように構成された調節可能なスタンドオフ１０５も含む。スタンドオフ１０５は、位置決めロッド７０の長手方向軸線９２に対して実質的に垂直に位置する実質的に平坦な形状を有する。スタンドオフ１０５は、カニューレ６６が摺動可能に配置される開口１０５Ａをさらに含む。スタンドオフ１０５は、その遠位端でスタンドオフ１０５に固定され、その近位端でラチェットシャトル１０９に固定される剛性スタンドオフシャフト１０３によって支持される。ラチェットシャトル１０９は半径方向に押し下げられたときに、ラチェットシャトル１０９が位置決めロッド７０の長手方向軸線９２に実質的に平行な軸線方向に平行移動され、それに対応してスタンドオフ１０５をカニューレ６６に対して軸線方向に平行移動させることができるように、ハンドル５８’に結合されている。スタンドオフ１０５は組織表面の位置に対してハンドル５８’の位置を固定するために、ハンドル５８’が組織表面の方向に軽く押されるように、患者の組織の外面に対して十分な表面積を提供する。したがって、ラチェットシャトル１０９のラチェット軸方向調整によって実行されるスタンドオフ１０５の軸方向調整を使用して、患者の組織内へのカニューレ６６の貫入深さを設定することができる。場合によっては、ラチェットシャトル１０９は、ラチェットシャトル１０９が弾性付勢力に抗して半径方向に押し下げられたときに、それぞれのラチェットシャトル１０９及びハンドル５８’の関連するラチェット面を係合解除することによって、ラチェットシャトル１０９の軸方向位置を解放するように構成されてもよい。次いで、ラチェットシャトル１０９は、半径方向内向きの力が解放され、関連するラチェット表面（図示せず）が再係合すると、スタンドオフ１０５の軸方向位置に関して一時的にロックされてもよい。場合によっては、スタンドオフ１０５が約２ｃｍ～約２０ｃｍの軸方向調整範囲を有し得る。いくつかの実施形態では、スタンドオフ１０５及びラチェットシャトル１０９がＡＢＳプラスチック、ＰＶＣプラスチックなどの硬質ポリマーから作製されてもよい。スタンドオフシャフト１０３は、ステンレス鋼などの適切な高強度弾性材料から作製され得る。

上述したように、特定のイメージングモダリティは、特定のタイプの組織を画像化するのにあまり適していない。超音波による肺組織の画像化は一例である。肺の組織はあまりにもスポンジ状であり、多孔質であり、一般に超音波イメージング装置を用いて効率的に画像化することができないエアポケットの割合が大きい。しかしながら、肺組織、特に肺結節（lung nodule）の局在化（位置決め）の最小侵襲性、低コスト、及び便利な方法に対する必要性が示されている。手術の十分前に配置された超音波可視マーカーは、肺結節等を撮像するための既存のワイヤ位置決め技術に関連する問題の多くを軽減することができる。しかしながら、上述したように、肺実質（又は、肺柔組織）及び気道内の空気に対する超音波のため肺を撮像することは、伝統的に困難である。この困難にもかかわらず、本明細書で論じられるいくつかのシリカシェルの実施形態２４及び関連する複合ゲルマーカーの実施形態４０は超音波イメージングを使用して肺組織を画像化するために、肺実質において使用され得る。

一般に親水性である特定の複合ゲルマーカーの実施形態４０はさもなければ特定の画像化エネルギーの伝達を導かない組織内での展開のための画像化信号コンジット（又は、導管）として有用であり得る。幾つかのマルチモード複合ゲルマーカーの実施形態４０は、カラーフロードップラー超音波イメージングを含む超音波イメージングのようなイメージングモダリティによる強いリターン信号と超音波イメージング信号導管として機能する可能性を含み得る。このような用途では、複合ゲルマーカーの実施形態４０を使用して、患者１２の肺組織内の病変をマーキングし、複合ゲルマーカー４０及び複合ゲルマーカー４０の周り又はそれに隣接して配置された病変１１０の周辺への超音波イメージング信号導管を提供することができる。

患者の身体の肺組織内に配置された標的部位１１０をマーキングし、超音波イメージングするいくつかの方法は患者の肺組織内の標的部位１１０に複合ゲルマーカー４０を展開することを含んでもよく、複合ゲルマーカー４０は標的部位１１０から患者の肺の外表面レベルまで延在し得る。その後、標的部位１１０は、複合ゲルマーカー４０を通って外側表面レベルから標的部位１１０まで伝搬する超音波イメージング信号を用い、患者の肺の外側表面レベルから複合ゲルマーカーを通り、特に水性流体で飽和された複合ゲルマーカーを通り、複合ゲルマーカー４０を通して標的部位１１０まで通る超音波イメージング信号で画像化されてもよい。このような複合ゲルマーカー４０は、画像化信号導管として使用されない同様の複合ゲルマーカー４０よりも長い長さを必要とし得る。マルチモード複合ゲルマーカー４０のいくつかのそのような実施形態は約１ｃｍ～約１０ｃｍ、より具体的には約３ｃｍ～約８ｃｍの軸方向長さを有し得る。いくつかの例では、複合ゲルマーカーの実施形態４０は直径約１．６ｍｍ、長さ約１５ｍｍを有し、ゼラチン及び２μｍの微小球を含むことができる。

図２５～図３４は、マルチモード複合ゲルマーカーの実施形態４０が肺組織１１４内に展開される医療処置の実施形態を示す。複合ゲルマーカー４０は、カラードップラー超音波イメージング及びメチレンブルー成分による視覚的識別のための上述したようなシリカシェル２４と、Ｘ線透視法のような放射線写真イメージングに適した放射線不透過性リボン５２とを含む。複合ゲルマーカー４０はまた、複合ゲルマーカー本体５４の全体又は一部にわたって分散される放射線不透過性粉末などの放射線不透過性イメージング材料２９を含んでもよい。図２５において、生検カニューレ１１２の遠位端は患者１２の肺組織１１４の上に配置され、腫瘍標的部位１１０は肺組織１１４の外表面１１６の下に配置されて示される。生検カニューレ１１２は、生検カニューレの遠位端が腫瘍１１０内に配置されるまで、図２６に示すように肺組織１１４内に進められる。一旦、生検カニューレ１１２がサンプリングされるべき生検組織の境界を切断すると、生検カニューレ１１２及び生検サンプルは、次いで、近位に引っ込められ、そして患者の肺組織１１４から除去され得る。図２７は生検カニューレの後退に起因して腫瘍１１０から組織サンプルを除去した後の肺組織１１４を示し、肺組織１１４及び腫瘍１１０には、生検サンプルが除去されたチャネル１１８がある。

その後、アプリケータ５６のカニューレ６６はその遠位端８２に複合ゲルマーカーの実施形態４０が装填されており、任意的な導入器１０６の内腔を通って、前の生検プロセスから肺組織１１４に残された組織チャネル１１８内に遠位に前進させられ得る。カニューレ６６は図２９に示すように、複合ゲルマーカー４０の第１の端部１２０が腫瘍１１０内のチャネル１１８内に配置され、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２が肺組織１１４の外面１１６に隣接して配置されるまで前進させることができる。複合ゲルマーカー４０はまた、場合によっては、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２が肺組織１１４の外面レベル１１６から外側に延在するように軸方向に配置されてもよい。例えば、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２は場合によっては展開時に、肺組織１１４の表面１１６から少なくとも約０．１ｃｍ～約１．０ｃｍ延在することができる。次いで、アプリケータ５６のカニューレ６６は、近位に後退され、一方、アプリケータ５６の位置決めロッド７０の遠位端８４はカニューレ６６の後退の間、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２を押して標的部位１１０の組織の位置に対して複合ゲルマーカー４０の軸方向位置を維持し得る。図１６～２４Ｃに示されるアプリケータの実施形態５６では、カニューレ６６は、肺組織１１４に対するハンドル５８の軸方向位置を維持しながら、ハンドル５８及び位置決めロッド７０に対して近位方向に収縮ノブ８０を並進させることによって、複合ゲルマーカー４０に対して近位に引き込まれ得る。さらに、図示のアプリケータの実施形態５６では、収縮ノブ８０の作動の前に、図２１及び図２２に示すように、収縮シャトル７４のインターロック８６とハンドル５８との係合を解除するために、収縮ノブ８０を最初に位置決めロッド７０の長手方向軸９２に対して力Ｆで半径方向内向きに押し下げることができる。さらに、いくつかの実施形態では、取外しノブ８０との取外し可能なインターロック９４の機械的干渉を除去することによって取外しノブ８０の近位への後退を可能にするために、取外し可能なインターロック９４の取外し可能なブロック９６がハンドル５８がハンドル５８の収縮スロット６４から係合解除されるように、取外し可能なブロック９６がハンドル５８から取り外されてもよい。カニューレ６６が近位に引っ込められ、複合ゲルマーカー４０が展開されると、次に、図３１に示されるように、生検サンプルの除去によって残された組織チャネル１１８内に複合ゲルマーカー４０を配置した状態で、カニューレ６６及びアプリケータ５６の位置決めロッド７０は近位に引っ込められ得る。導入器１０６はまた、それと同時又は処置の間の任意的な他の適切な時間に組織チャネル１１８から近位に引き抜かれ得る。

いくつかの場合において、複合ゲルマーカー４０の展開の前に生検が行われない場合、導入器１０６は、典型的には導入器１０６の内側管腔内に配置されたスタイレット（又は、せん刺棘／stylet／図示せず）を用いて、組織１１４を通って直接前進され得る。このようなスタイレットは、導入器１０６の遠位端をわずかに越えて延在し、そして導入器１０６のための尖った組織貫通先端を提供するように構成され得る。導入器が所定の位置に置かれると、スタイレットは、導入器１０６の内側管腔から近位方向に引き抜かれ得る。場合によっては導入器１０６を利用する処置のために、導入器１０６は導入器１０６の遠位端１０７が外面レベル１１６から肺組織１１４内に約１ｃｍ～約２ｃｍのところに配置されるように配置されてもよい。導入器の遠位端１０７の他の適切な位置も考えられる。この手順は、導入器１０６又は既存の組織チャネル１１８を使用せずに実施され得ることにも留意されたい。いくつかの展開の実施形態では、アプリケータ５６のカニューレ６６が蛍光透視法、ＣＴ、ＭＲＩなどの任意的な適切な画像化モダリティの下で、肺組織１１４内の標的部位まで直接前進させられてもよい。一旦、カニューレ６６及びその遠位端８２に配置された複合ゲルマーカー４０が標的部位１１０に適切に配置されると、複合ゲルマーカー４０は次いで、上記のように、標的部位１１０においてカニューレ６６の遠位端８２から展開され得る。

そのように展開されると、複合ゲルマーカー４０は図３２に示すように、ゲル材料４８の親水性のために、膨張し始め、周囲の水性体液を吸収し始め得る。このような膨張は生検された組織によって残された空隙１１８を充填し、周囲の肺組織１１４に対する複合ゲルマーカー４０の位置を固定するために有用であり得る。膨張した複合ゲルマーカー４０はまた、場合によっては、組織チャネル１１８を密封する機能を果たし、これは、生検部位で止血を提供するために有用であり得る。ゲル材料４８及び処理は、場合によっては膨張比及び速度を所望の値に調整するように選択されてもよいことに留意されたい。場合によっては複合ゲルマーカー４０が約１：１．５～約１：１０、より具体的には約１：２～約１：３の体積膨張比を有し得る。

図２５～３２に示される生検処置の実施形態及び展開処置の実施形態は、典型的にはこの処置のための視覚的イメージング、蛍光透視イメージング、ＣＴイメージング、マンモグラフィ、及びＭＲＩを含む、任意的な適切なタイプのイメージングモダリティのうちの１つ又は複数の助けを借りて実行されてもよい。ＭＲＩイメージング材料２９を含む複合ゲルマーカーの実施形態４０では、そのような材料がガドリニウム、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、チタンなどを含むことができる。上述したように、カラードップラー超音波イメージングを含む超音波イメージングは、肺組織１１４の生理学的特性のため、典型的には肺組織表示に適していない。しかしながら、一旦、細長い複合ゲルマーカー４０が肺組織１１４の表面１１６又はその上方に配置された複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２と共に展開され、そして複合ゲルマーカー４０が十分な流体を吸収した後は、超音波イメージング信号は、次いで、複合ゲルマーカー４０を通って肺組織１１４中の腫瘍１１０まで伝播し得る。複合ゲルマーカー４０のこのイメージング信号導管は、他のイメージングモダリティオプションと比較してより適切かつ便利なイメージングモダリティであり得る超音波イメージング装置１６を用いて、腫瘍のイメージングを治療する医師を補助するように機能する。

いくつかの場合において、本明細書中で議論される複合ゲルマーカーの実施形態４０を展開するための肺注射は、２０ゲージ針を有する１９ゲージ導入器１０６を使用して実施され得る。このような注射は肺１１４における配置を確認するために、ＣＴ又はＸ線透視ガイダンスの下で行われ得る。超音波イメージングはいくつかの場合において、注射の約１分～約１０分後に、複合ゲルマーカーの実施形態４０に対して効果的に実施され得る。いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０について、超音波イメージングは注入後約１分～約１０分、注入後７日、注入後２１日、又は任意的な他の適切な時間に移植部位を観察するために、胸壁を通るカラードップラーを使用して実施されることができ、そしてなお高度に可視的な超音波イメージングシグナルを提供することが示された。複合ゲルマーカー配置の領域は、いくつかの場合において、肺表面からのドップラー超音波を用いて画像化され得る。したがって、本明細書で論じられる複合ゲルマーカーの実施形態４０は最初の肺生検中に、又は計画された外科的切除の数週間前の任意的な時点に配置されてもよく、手術当日のスケジューリングを容易にする。次いで、超音波イメージングを、胸腔鏡手術又は小開胸術の間に使用して、切除の前に結節の位置を確認し得る。

さらに、膨張した複合ゲルマーカー４０によって形成されたイメージング信号導管を使用して肺腫瘍１１０をより効率的に撮像するために、特定の修正又は撮像オプションを使用することができる。例えば、図３２は、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２の上に配置されたトランスデューサ１２６のトランスデューサ窓１２４と、トランスデューサ窓１２４と複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２との間に配置され、これらに接触している任意的な液体充填膨張可能レンズ１２８とを有する超音波システムによって撮像されている複合ゲルマーカー４０及び腫瘍１１０を示す。複合ゲルマーカー４０及び標的部位１１０のこのような画像化の視覚的表示の例は図３３に示され、これは画像化プロセスの間の超音波イメージングシステムコンソールのスクリーン１２９を示す。画像化されている複合ゲルマーカーの実施形態４０の画像化された表示１２７が、ディスプレイスクリーン１２９上に示されている。腫瘍１１０が識別され、超音波イメージングによって位置特定されると、腫瘍組織１１０及び複合ゲルマーカー４０は、図３４に示されるように外科的切除又は任意的な他の適切な方法によって除去され得る。場合によっては、複合ゲルマーカー４０も肺組織１１４から除去される点まで、複合ゲルマーカー４０を撮像導管として使用して超音波撮像ガイダンス下で切除が実行されてもよい。

患者の身体内の標的部位をマーキングし、超音波撮像するいくつかの方法はアプリケータ５６のカニューレ６６からシールド１０２を取り外すことで使用のためにアプリケータ５６を準備するステップと、アプリケータ５６のカニューレ６６の遠位端８２を患者の皮膚の表面下の患者の身体１２内の標的部位１１０に前進させるステップを含むことができる。場合によっては、患者の身体１２内の標的部位１１０がＸ線透視法又はＭＲＩなどの超音波イメージングモダリティ以外のイメージングモダリティで識別され、位置決めされ得る。さらに、いくつかの例では導入器１０６が標的部位１１０まで前進させられ、続いて、カニューレ６６が導入器１０６の内側管腔を通って標的部位１１０まで前進させられ得る。場合によっては導入器１０６の位置がカニューレ６６の軸方向位置を案内するために使用されてもよく、それによって、導入器１０６はその遠位端が標的部位１１０に隣接する位置に配置される。次いで、カニューレ６６は、導入器１０６の内腔を通って前進させられ、そして導入器１０６に対して固定され得る。いくつかの実施形態では、カニューレ６６及び導入器１０６のそれぞれのルアー装具を連結することによって、カニューレ６６が導入器１０６に対して固定されてもよい。

カニューレ６６の遠位端８２は、カニューレ６６の遠位端８２とカニューレ６６の内側管腔６８内に配置された位置決めロッド７０の遠位端８４との間のカニューレ６６の内側管腔６８内の空洞内に配置されたマルチモード複合ゲルマーカー４０が標的部位１１０に対して所望の位置にあるように、前進され得る。このような方法はまた、標的部位１１０の組織１１４、複合ゲルマーカー４０、位置決めロッド７０、及びアプリケータ５６のハンドル５８に対してアプリケータ５６の収縮ノブ８０及びカニューレ６６を、カニューレ６６の内側管腔６８の内側表面の外側半径方向の拘束が複合ゲルマーカー４０から除去されて複合ゲルマーカー４０を標的部位１１０に展開するまで、近位側に後退させる工程を包含し得る。その後、カニューレ６６及び位置決めロッド７０を患者の身体１２から引き抜くことができる。複合ゲルマーカー４０及び隣接する標的部位１１０は、その後、超音波イメージングを用いてイメージングされることができ、標的部位１１０は標的部位１１０の超音波イメージングの間に、又はそれと併せて、任意に処置され得る。

図３５～３８は乳房組織１３０内の標的部位病変１１０をマーキングするために、乳房組織１３０内に１つ以上のマルチモード複合ゲルマーカー４０を展開するための展開方法の実施形態を示す。腫瘍の組織及び周囲の組織１３０内の結果として生じるチャネル１１８及び生検部位は、肺組織１１４の画像化及び処置に関して上記で議論されたものと同じ生検方法及びデバイスによって、乳房組織１３０内に作製され得る。その後、図３５に示すように、１つ以上のマルチモード複合ゲルマーカー４０を装填したアプリケータ５６のカニューレ６６は、腫瘍１１０の実質的に中心に位置する空所１１８の底部又は遠位端に複合ゲルマーカー４０の第１の端部１２０が配置され、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２が腫瘍１１０の外境界１３２に隣接して配置されるように、カニューレ６６が患者の乳房組織１３０の腫瘍１１０内に空所１１８内に配置されるまで、任意選択の導入器１０６の内腔を介して前進され得る。カニューレ６６のこのような位置決めの後、図３６に示されるように、アプリケータ５６のカニューレ６６の遠位端８２は近位に引っ込められ、カニューレ６６の引っ込めの間、複合ゲルマーカー４０の軸方向位置を維持するために、アプリケータ５６の位置決めロッド７０が複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２に対して遠位に押し付ける。その後、カニューレ６６、位置決めロッド７０及びアプリケータ５６は、図３７に示されるように、腫瘍の中心の生検サンプルの除去によって残された組織チャネル内にマルチモード複合ゲルマーカー４０を配置したまま、除去され得る。

いくつかの状況では、図３５～３７に示されるように、組織病変又は腫瘍１１０の中心をマーキングするためにマルチモード複合ゲルマーカー４０のそのような実施形態を使用するのではなく、図３５～３７の方法によって、図３８に示されるように、２つ以上の複合ゲルマーカー４０が組織病変１１０の周辺をマーキングするために、患者１２の乳房組織１３０又は肺組織１１４などの任意的な他の組織中の腫瘍１１０の両端に配置された位置に展開され得る。さらに、場合によっては、臨床医が組織の表面から腫瘍１１０の中心まで細長い複合ゲルマーカー４０の経路をたどることが可能であり得るという点で、局在化「ワイヤ」又は導管として機能し、腫瘍１１０の中心をマーキングするという二重の目的を果たすために、複合ゲルマーカー４０の第２の端部１２２を組織の表面まで、又はそれを超えて延在させる、そのような方法のための細長い複合ゲルマーカー４０を使用することが望ましい場合がある。このような細長い複合ゲルマーカー４０は、同様の実施形態に関して上述したものと同様の寸法を有することができる。

図３５～３８に示される乳房腫瘍イメージングなどの適用（又は、指示、表示）のために使用される複合ゲルマーカーの実施形態４０はいくつかの場合において、肺組織１１４の処置及びイメージングに関して上記で議論されるようなシグナル導管をイメージングするために使用される複合ゲルマーカー４０よりも軸方向長さが短くてもよい。したがって、腫瘍１１０の中心をマーキングするために主に使用されるペレット型複合ゲルマーカーの実施形態４０は、場合によっては約１ｍｍ～約３ｍｍの横断寸法及び約２ｍｍ～約１０ｍｍの軸方向長さを有し得る。そのような適用（又は、指示、表示）のためのいくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は、ゼラチンペレット中に分散された２μｍの超音波可視シリカシェルの２ｍｇ／ｍｌ濃度を含み得る（又は、２ｍｇ／ｍｌ濃度の２μｍの超音波可視シリカシェルを含み得る）。約５ｍｍペレットの寸法を有する複合ゲルマーカーの実施形態４０は、標準的な１４ゲージアプリケータ５６内に配置され得る。場合によっては、このような複合ゲルマーカーの実施形態４０は図１４の複合ゲルマーカーの実施形態４０に示されるような放射線不透過性コイルワイヤ１３４で包まれてもよい。このような放射線不透過性コイルワイヤ１３４は、金、白金、タンタル等を含む放射線不透過性イメージング材料２９の細いワイヤを含むことができる。放射線不透過性コイルワイヤは、場合によってはマルチモードマーカーとしても機能し得る。特に、放射線不透過性コイルワイヤ１３４は１つの層に放射線不透過性イメージング材料２９を含み、別の層にＭＲＩイメージング材料２９を含む延伸（又は、引っ張り／引き込み／drawn）充填管材料を含むことができる。そのような放射線不透過性コイルワイヤの実施形態は約０．０００５インチ～約０．００５インチの外側横方向寸法を有することができ、これらのモダリティのいずれにおいても著しいブルーム（又は、曇り／bloom）を生じることなく、放射線不透過性イメージングシグネチャならびにＭＲＩシグネチャを提供するように構成することができる。いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は、ゼラチン材料４８及び２μｍのシリカシェルを含み得る。このような複合ゲルマーカー４０は、約１．６ｍｍの外径及び約６ｍｍの長さを有し得る。いくつかの複合ゲルマーカーの実施形態４０は、約１．６ｍｍの外径及び約６ｍｍの長さを有する２μｍシリカシェルとゼラチン材料４８を含んでもよい。複合ゲルマーカーのこのような実施形態はまた、上述の放射線不透過性コイルワイヤ１３４のようなコイルワイヤを含んでもよく、ワイヤ１３４は約０．１２ｍｍの直径を有し、ワイヤは、約１．６ｍｍのコイル直径及び約２ｍｍの長さを有するコイル構成を形成し得る。

本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない要素が存在しない場合に適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各例において、用語「含む」、「本質的に含む」、及び「からなる」のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。使用された用語及び表現は説明の用語として使用され、限定の用語ではなく、そのような用語及び表現の使用は示され、説明された特徴又はその一部のいかなる均等物も除外せず、様々な修正が可能である。用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」はそれが文脈上明らかでない限り、それが改変する要素の１つ又は複数を指すことができる（例えば、「１つの試薬」は、１つ又は複数の試薬を意味することができる）。したがって、実施形態は代表的な実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書で開示された概念の修正及び変形は当業者に頼ることができ、そのような修正及び変形は本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。

上記の詳細な説明に関して、その中で使用される同様の参照番号は、同じ又は同様の寸法、材料、及び構成を有し得る同様の要素を指す。特定の形態の実施形態を図示し説明してきたが、本発明の実施形態の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることは明らかであろう。したがって、本発明は、前述の詳細な説明によって限定されることを意図するものではない。
下記は、本願の出願当初に記載の発明である。
＜請求項１＞
シリカから形成される第１の内側層と、
前記第１の内側層の外側表面上に配置され、周囲の組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含むシリカから形成される第２の層と、
前記第１の内側層の内側表面内に配置された中空の空隙
を含むシェル本体を有する、マルチモードイメージングのためのシリカシェル。
＜請求項２＞
前記第２の層の外側表面上に配置された疎水性ポリマーコーティングをさらに含む、請求項１に記載のシリカシェル。
＜請求項３＞
前記疎水性ポリマーコーティングがオクチルトリエトキシシランを含む、請求項２に記載のシリカシェル。
＜請求項４＞
前記シェル本体が、約５０ｎｍ～約２．２ミクロンの外側横方向寸法を有する、請求項１に記載のシリカシェル。
＜請求項５＞
前記シェル本体が、約１．８ミクロン～約２．２ミクロンの外側横方向寸法を有する、請求項４に記載のシリカシェル。
＜請求項６＞
前記第２の層の前記イメージング材料が、直接目視観察による画像形成のための染料を含む、請求項１に記載のシリカシェル。
＜請求項７＞
前記染料がメチレンブルーを含む、請求項６に記載のシリカシェル。
＜請求項８＞
前記第２の層の前記イメージング材料が放射線不透過性材料を含む、請求項１に記載のシリカシェル。
＜請求項９＞
前記第２の層の前記イメージング材料がＭＲＩイメージング材料を含む、請求項１に記載のシリカシェル。
＜請求項１０＞
テンプレート上にシリカから第１の内側層を形成するステップと、
焼成によって前記テンプレートを除去するステップと、
シリカを含み、イメージング材料と混合された第２の層を前記第１の内側層の外側表面上に塗布するステップ
を有する、マルチモードイメージングのためのシリカシェルを製造する方法。
＜請求項１１＞
前記第２の層の外側表面上に疎水性ポリマーコーティングを適用するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
＜請求項１２＞
イメージング材料と混合された第２の層を適用するステップが、直接目視観察によるイメージングのために構成された染料と混合された第２の層を適用するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
＜請求項１３＞
直接目視観察によるイメージングのために構成された染料と混合された第２の層を適用するステップが、メチレンブルーと混合された第２の層を適用するステップを含む、請求項１２に記載の方法。
＜請求項１４＞
イメージング材料と混合された第２の層を適用するステップが、放射線不透過性材料と混合された第２の層を適用するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
＜請求項１５＞
イメージング材料と混合された第２の層を適用するステップが、ＭＲＩイメージング材料と混合された第２の層を適用するステップを含む、請求項１０に記載の方法。
＜請求項１６＞
複数のシリカシェルであって、各シリカシェルは、シリカから形成される層と、前記シリカから形成される層の内側表面内に配置される中空ボイドとを有するシェル本体を含む、前記複数のシリカシェルと、
患者の周囲組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料と、
前記複数のシリカシェル及び前記イメージング材料の周りに配置され、膨張可能なゲルマーカー本体を形成するゲル材料
を含む、超音波イメージングのためのマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項１７＞
前記複数のシリカシェルが、
シリカから形成される第１の内側層と、
前記第１の内側層の外側表面上に配置され、周囲の組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含むシリカから形成される第２の層と、
前記第１の内側層の内側表面内に配置された中空の空隙
を含むシェル本体含む、請求項１６に記載のマルチモード複合ゲルマーカー：
＜請求項１８＞
前記複数のシリカシェルが、前記第２の層の外側表面上に配置された疎水性ポリマーコーティングをさらに含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項１９＞
前記疎水性ポリマーコーティングがオクチルトリエトキシシランを含む、請求項１８に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２０＞
前記ゲル材料が吸湿性ゲル材料を含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２１＞
前記吸湿性ゲル材料がキトサンを含む、請求項２０に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２２＞
前記ゲル材料がポリエチレングリコールを含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２３＞
前記第２の層の前記イメージング材料が、直接目視観察によるイメージングのための染料を含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２４＞
前記染料がメチレンブルーを含む、請求項２３に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２５＞
前記第２の層の前記イメージング材料が放射線不透過性材料を含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２６＞
前記第２の層の前記イメージング材料がＭＲＩイメージング材料を含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２７＞
前記ゲル材料によってカプセル化された放射線不透過性マーカーをさらに含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２８＞
前記ゲル材料によってカプセル化されたＭＲＩ画像化可能なマーカーをさらに含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項２９＞
膨張可能な前記ゲルマーカー本体の外側表面の周りに巻き付けられるＭＲＩ画像化可能なワイヤをさらに含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項３０＞
前記ゲル材料が、生体適合性、崩壊までの体内持続時間、膨張比、膨張率に特有な特性を含む、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項３１＞
膨張可能な前記ゲルマーカー本体が非膨張状態で約２ｍｍ～約４０ｍｍの長さ及び約０．５ｍｍ～約２ｍｍの横断寸法を有する、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項３２＞
膨張可能な前記ゲルマーカー本体が約１：１．５～約１：１０の乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比を有する、請求項１７に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項３３＞
膨張可能な前記ゲルマーカー本体が、約１：２～約１：３の乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比を有する、請求項３２に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
＜請求項３４＞
内部キャビティと、スライドボアと、収縮スロットとを含むハンドルと、
その長さにわたって延在する内側管腔を有するカニューレと、
前記カニューレの前記内側管腔内に配置され、前記ハンドルに固定された近位端を有する位置決めロッドと、
前記カニューレの近位端に固定され、前記カニューレの前記内側管腔と同軸の内側管腔を有し、前記ハンドルの前記スライドボア内でスライドすることで前記カニューレと前記位置決めロッドとの間の相対的な軸方向変位を与える前記収縮シャトルと、
前記収縮シャトルに固定された収縮ノブであって、前記カニューレの遠位端が前記位置決めロッドの遠位端を超えて遠位に延在する遠位側軸方向位置と前記カニューレの遠位端が前記位置決めロッドの遠位端の近位に配置された近位側軸方向位置の間で、前記収縮スロットが前記収縮ノブと前記カニューレの軸方向移動を機械的に制限するように前記ハンドルの前記収縮スロット内で遠位側軸方向位置に配置された前記収縮ノブと、
前記収縮ノブ及びカニューレが遠位側軸方向位置にある状態で、前記カニューレの遠位端と前記位置決めロッドの遠位端との間の前記カニューレの前記内側管腔内に形成されたキャビティ内に配置された非膨張状態の複合ゲルマーカー
を有する、患者の皮下組織内の標的部位にマルチモード複合ゲルマーカーを送達するためのアプリケータ。
＜請求項３５＞
前記ハンドルの前記内部キャビティの内側表面に固定され、当該内側表面から内側に延びる第１のタブと、
前記カニューレ及び前記位置決めロッドの長手方向軸に実質的に平行な方向に沿って前記第１のタブに対して重なり合った構成で前記収縮シャトルから外向きに延在する第２のタブであって、前記第１のタブと第２のタブの間の重なり合いを排除するように前記収縮ノブが押し下げられるまで、遠位側軸方向位置にある間の前記収縮ノブの近位側への収縮が前記第１のタブと第２のタブとの重なり合った構成によって機械的に防止される、前記第２のタブ
を有するインターロックをさらに含む、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項３６＞
取り外し可能なインターロックであって、前記収縮ノブが遠位側軸方向位置にあるときに前記収縮ノブの近位側の前記収縮スロットにスナップ嵌合し、それによって、前記取り外し可能なインターロックが前記収縮スロットから手動で取り外されるまで、前記収縮ノブの近位側への収縮を機械的に防止する、前記取り外し可能なインターロックをさらに有する、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項３７＞
内側管腔を有するルアー装具をさらに含み、前記ルアー装具は前記収縮シャトルの遠位端に配置及び固定され、前記ルアー装具の内側管腔が前記カニューレの内側管腔と流体連通する、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項３８＞
剛性管状本体を含み、前記カニューレ上に取り外し可能に配置されるシールドをさらに有する、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項３９＞
前記シールドは、前記シールドの前記剛性管状本体の近位端に固定されたルアー装具をさらに有する、請求項３８に記載のアプリケータ。
＜請求項４０＞
前記複合ゲルマーカーが、超音波イメージングのためのマルチモード複合ゲルマーカーを含み、
複数のシリカシェルであって、各シリカシェルは、シリカから形成される層と、前記シリカから形成される層の内側表面内に配置される中空ボイドとを有するシェル本体を含む、前記複数のシリカシェルと、
患者の周囲組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料と、
前記複数のシリカシェル及び前記イメージング材料の周りに配置され、膨張可能なゲルマーカー本体を形成する吸湿性ゲル材料を含む、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項４１＞
前記複数のシリカシェルが、
シリカから形成される第１の内側層と、
前記第１の内側層の外側表面上に配置され、周囲の組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含むシリカから形成される第２の層と、
前記第１の内側層の内側表面内に配置された中空の空隙
を含むシェル本体含む複数のシリカシェルを含む、請求項４０に記載のアプリケータ。
＜請求項４２＞
前記カニューレの内側管腔の遠位端に配置されたプラグをさらに含み、前記プラグは、前記カニューレの内側管腔の内側表面及び前記複合ゲルマーカーの外側表面に着脱可能に固定される、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項４３＞
プラグがポリエチレングリコールを含む、請求項４２に記載のアプリケータ。
＜請求項４４＞
前記位置決めロッドの長手方向軸に実質的に垂直に位置する実質的に平面の構成を有し、前記カニューレが摺動可能に配置される開口を有する調整可能なスタンドオフをさらに有し、前記調整可能なスタンドオフは、その遠位端で前記調整可能なスタンドオフに固定された剛性スタンドオフシャフトに支持され、その近位端でラチェットシャトルに固定される、請求項３４に記載のアプリケータ。
＜請求項４５＞
前記ラチェットシャトルは、前記ラチェットシャトルが付勢力に抗して半径方向に押し下げられたときに、前記ラチェットシャトル及び調整可能なスタンドオフが前記カニューレの位置に対して軸方向に自由に平行移動されるように、前記ハンドルに連結される、請求項４４に記載のアプリケータ。
＜請求項４６＞
前記カニューレの内側管腔内に配置された位置決めロッドの遠位端とカニューレの遠位端の間の前記カニューレの内側管腔内のキャビティ内に配置された複合ゲルマーカーが標的部位に対して所望の位置となるように、患者の身体の表面下の患者の身体内の標的部位にアプリケータの前記カニューレの遠位端を前進させるステップと、
カニューレの内側管腔の内側表面の外側半径方向の拘束が複合ゲルマーカーから除去されるまで、標的部位の組織、複合ゲルマーカー、位置決めロッド、及びアプリケータのハンドルに対してアプリケータのカニューレ及び収縮ノブを近位方向に収縮させて複合ゲルマーカーを標的部位に展開するステップと、
カニューレ及び位置決めロッドを患者の身体から引き抜くステップと、
その後、標的部位及び複合ゲルマーカーを超音波イメージングで画像化するステップ
を有する、患者の身体内の標的部位をマーキングし、超音波撮像する方法。
＜請求項４７＞
前記複合ゲルマーカーの展開の前に、蛍光透視法を用いて前記患者の身体内の前記標的部位を特定することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
＜請求項４８＞
前記カニューレの遠位端を前記標的部位に前進させる前に、前記アプリケータの前記カニューレからシールドを除去するステップをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
＜請求項４９＞
前記標的部位に隣接する位置に導入器を前進させ、次いで、前記導入器の内側管腔を通して前記アプリケータの前記カニューレを前記標的部位に前進させることをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
＜請求項５０＞
前記複合ゲルマーカーの展開前に、前記アプリケータのルアー装具を前記導入器のルアー装具に係合させるステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
＜請求項５１＞
患者の身体の肺組織内に配置された標的部位をマーキングし、超音波イメージングする方法であって、
複合ゲルマーカーが標的部位から患者の肺の外表面レベルまで延在した状態で患者の肺組織内の前記標的部位に前記複合ゲルマーカーを展開するステップと、
複合ゲルマーカーを通って肺の外表面レベルから標的部位まで伝搬する超音波イメージング信号で肺の外表面レベルから複合ゲルマーカーを通って標的部位まで標的部位及び複合ゲルマーカーを画像化するステップを含む、方法。
＜請求項５２＞
前記複合ゲルマーカーを展開するステップが、
複数のシリカシェルであって、各シリカシェルは、シリカから形成される層と、前記シリカから形成される層の内側表面内に配置される中空ボイドとを有するシェル本体を含む、前記複数のシリカシェルと、
患者の周囲組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料と、
前記複数のシリカシェル及び前記イメージング材料の周りに配置され、膨張可能なゲルマーカー本体を形成するゲル材料を含む超音波イメージングのために前記複合ゲルマーカーを展開するステップを含む、請求項５１に記載の方法。
＜請求項５３＞
前記複合ゲルマーカーを展開するステップが、前記複合ゲルマーカーを展開するステップを含み、前記複合ゲルマーカーの複数のシリカシェルは、
シリカから形成される第１の内側層と、
前記第１の内側層の外側表面上に配置され、患者の周囲の組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料を含むシリカから形成される第２の層と、
前記第１の内側層の内側表面内に配置された中空の空隙
を含む、請求項５２に記載の方法。
＜請求項５４＞
前記複合ゲルマーカーを展開するステップの前に、コンピュータ断層撮影法を用いて、前記患者の肺内の前記標的部位を同定及び位置特定するステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
＜請求項５５＞
前記標的部位が腫瘍を含み、前記複合ゲルマーカーを展開するステップの前に前記標的部位から組織生検試料を除去することをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
＜請求項５６＞
前記標的部位に前記複合ゲルマーカーを展開するステップは、前記組織生検試料の除去によって作製されたチャネル内にアプリケータのカニューレを前進させるステップをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
＜請求項５７＞
前記複合ゲルマーカーを展開するステップが、アプリケータのカニューレと前記カニューレの遠位端に配置された前記複合ゲルマーカーとを肺組織の外側表面レベルから前記標的部位まで前進させるステップと、位置決めロッドの遠位端を用いて前記標的部位に対する前記複合ゲルマーカーの軸方向位置を維持しながら、前記カニューレを近位に引き出すこととを含む、請求項５１に記載の方法。
＜請求項５８＞
前記カニューレを、導入器の内側管腔を通して前記標的部位まで前進させるステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
＜請求項５９＞
前記標的部位を画像化することと、複合ゲルマーカーコンピュータ断層撮影画像化とをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
＜請求項６０＞
前記標的部位は腫瘍を含み、さらに、超音波イメージングガイダンスを使用しながら、前記腫瘍を外科的に切除することを含む、請求項５１に記載の方法。

Claims (15)

1. 超音波イメージングのためのマルチモード複合ゲルマーカーであって、
   複数のシリカシェルであって、各シリカシェルは、シリカから形成される第１の内側層と、シリカから形成される前記第１の内側層の内側表面内に配置される中空の空隙と、前記第１の内側層上に配置されるシリカから形成される第２の層とを有するシェル本体を含む、前記複数のシリカシェルと、
   患者の周囲組織と識別できるイメージング信号を生成するように構成されたイメージング材料と、
   前記複数のシリカシェルの周りに配置されたゲル材料を有する膨張可能なゲルマーカー本体と、
   前記ゲル材料によってカプセル化された放射線不透過性マーカーと、
   を含み、
   前記複数のシリカシェルは、外面に配置された疎水性ポリマーコーティングをさらに含み、
   前記マルチモード複合ゲルマーカーは前記イメージング材料と前記放射線不透過性マーカーを含む、マルチモード複合ゲルマーカー。
2. 前記疎水性ポリマーコーティングがオクチルトリエトキシシランを含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
3. 前記ゲル材料が吸湿性ゲル材料を含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
4. 前記吸湿性ゲル材料がキトサンを含む、請求項３に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
5. 前記ゲル材料がポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
6. 前記イメージング材料が、直接目視観察によるイメージングのための染料を含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
7. 前記染料がメチレンブルーを含む、請求項６に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
8. 前記イメージング材料が放射線不透過性材料を含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
9. 前記イメージング材料がＭＲＩイメージング材料を含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
10. 前記ゲル材料によってカプセル化されたＭＲＩ画像化可能なマーカーをさらに含む、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
11. 膨張可能な前記ゲルマーカー本体が非膨張状態で２ｍｍ～４０ｍｍの長さ及び０．５ｍｍ～２ｍｍの横断寸法を有する、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
12. 膨張可能な前記ゲルマーカー本体が１：１．５～１：１０の乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比を有する、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
13. 膨張可能な前記ゲルマーカー本体が、１：２～１：３の乾燥した非膨張状態から水飽和膨張状態へのサイズ膨張比を有する、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
14. 前記放射線不透過性マーカーはガンマ形状の放射線不透過性のリボンマーカーである、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
15. 前記放射線不透過性マーカーは金、白金、タンタル、ビスマス、又は、バリウムを有する、請求項１に記載のマルチモード複合ゲルマーカー。
    

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