CN110891613A - 多模式成像标记物 - Google Patents

Abstract

讨论了可用于标记患者体内部位的成像标记物实施方案。一些成像标记物实施方案对于用超声成像模式的成像特别有用，并且一些成像标记物实施方案可以适用于具有成像模式的多种模式的成像。本文还讨论了用于制造和使用成像标记物的方法实施方案。

Description

多模式成像标记物

相关申请

本申请要求W.Blair等人于2017年4月7日提交的标题为“Multi-mode ImagingMarkers,Methods and Elements Thereof”的美国临时专利申请序列号62/483274和W.Blair等人于2018年3月20日提交的标题为“Multi-mode Imaging Markers,Methods andElements Thereof”的美国临时专利申请序列号62/645677的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景技术

识别、定位和标记患者体内特征的能力可用于许多适应症。用可以在稍后时间成像的标记物识别患者体内的特定区域可以用于多种目的，包括随时间观察该标记区域，观察肿瘤或其他类型的组织病变的位置或异常，以用于随后的研究或除去组织病变以及其他目的。在某些临床环境下，当使用第一种成像模式对目标组织病变进行最有效的成像和标记时，可能会出现困难，但随后的干预措施，如手术切除组织病变，最好使用第二种成像模式或在相当长的一段时间后发生的后续干预措施来完成。当可用于特定临床程序的成像模式与要成像的组织类型不相容时，可能产生其它困难，例如用于肺组织的超声成像，该肺组织是多孔的，高密度的空气进入组织界面，从而干扰超声能量的传播。所需要的是可用于使用多种成像模式在患者体内标记感兴趣的位置的成像标记物。还需要在合适的时间段内位置稳定、功能完整的成像标记物。

发明内容

用于多模式成像的二氧化硅壳的一些实施方案可以包括壳体，该壳体具有由二氧化硅形成的第一内层和由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包括配置用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料。二氧化硅壳还包括位于第一内层的内表面内的中空空隙。对于一些实施方案，二氧化硅壳还可以包含位于第二层的外表面上的疏水性聚合物涂层。

制造用于多模式成像的二氧化硅壳的方法的一些实施方案可以包括：在模板上由二氧化硅形成第一内层，通过煅烧除去模板，并将混合有成像材料的二氧化硅的第二层施加到第一层的外表面上。这样的方法实施方案还可以包括在第二层的外表面上施加疏水性聚合物涂层。

用于超声成像的多模式复合凝胶标记物的一些实施方案可以包括多个二氧化硅壳，每个二氧化硅壳包含具有由二氧化硅形成的层的壳体和位于由二氧化硅形成的层的内表面内的中空空隙。复合凝胶标记物还可以包括配置为产生与周围组织不同的成像信号的成像材料以及位于多个二氧化硅壳和成像材料周围以形成可膨胀的凝胶标记物主体的亲水凝胶材料。对于这种多模式复合凝胶标记物的一些实施方案，多个二氧化硅壳可以包括壳体，该壳体具有由二氧化硅形成的第一内层和由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包括配置用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料。二氧化硅壳还包括位于第一内层的内表面内的中空空隙。在一些情况下，疏水性聚合物涂层可以位于多个二氧化硅壳的第二层的外表面上。

用于将多模式复合凝胶标记物递送至患者皮下组织内目标部位的施加器的一些实施方案可以包括具有内部空腔、滑孔和回缩槽的手柄。施加器还可以包括套管和定位杆，所述套管具有延伸其长度的内腔，所述定位杆位于套管的内腔内并且具有固定至手柄的近端。施加器还可以具有固定到套管近端的回缩梭，该回缩梭包括与套管的内腔同轴的腔，并在手柄的滑孔内滑动，从而在套管和定位杆之间产生相对的轴向位移。施加器还可以包括固定到回缩梭的回缩旋钮，该回缩旋钮在远端轴向位置处位于手柄的回缩槽内，使得回缩槽机械地限制回缩旋钮和套管在远端轴向位置和近端轴向位置之间的轴向运动，对于远端轴向位置，套管的远端向远端延伸超过定位杆的远端，对于近端轴向位置，套管的远端设置在定位杆的远端的附近。处于未膨胀状态的复合凝胶标记物可以位于在套管的远端和定位杆的远端之间的套管的内腔内形成的空腔中，并且回缩旋钮和套管处于远端轴向位置。

在一些情况下，施加器还可包括联锁，该联锁具有固定到手柄的内部空腔的内表面并向内延伸的第一凸片和从回缩梭向外延伸的第二凸片。第二凸片可以沿着基本上平行于定位杆和套管的纵向轴线的方向与第一凸片处于重叠构造，使得直到按下回缩旋钮以消除第一凸片和第二凸片之间的重叠，在第一凸片和第二凸片的重叠构造才机械地使回缩旋钮在远端轴向位置时向近端缩回。对于一些实施方案，这样的施加器还可以具有可移除联锁，该可移除联锁包括可移除块，该可移除块具有在回缩旋钮处于远端轴向位置时在回缩旋钮近端回缩槽安装的卡扣。该构造用于直到将可移除联锁从回缩槽中手动移除，才机械地使回缩旋钮向近端回缩。

对患者体内的目标部位进行标记和超声成像的一些方法可以包括将施加器的套管的远端推进到患者皮肤表面以下的患者体内的目标部位。可以推进套管的远端，使得位于套管远端和位于套管内腔的定位杆远端之间的套管内腔中的空腔的多模式复合凝胶标记物相对于所述目标部位处于期望位置。这样的方法还可以包括相对于目标部位的组织、复合凝胶标记物、定位杆和施加器的手柄向近端回缩施加器的回缩旋钮和套管，直到从复合凝胶标记物除去套管内腔内表面的外径约束，以将复合凝胶标记物部署在目标部位。此后，可以将套管和定位杆从患者体内抽出。复合凝胶标记物和邻近的目标部位随后可以用超声成像来成像。

布置在患者体内肺组织内的目标部位的一些标记和超声成像方法可以包括在患者的肺组织内的目标部位处部署复合凝胶标记物，其中复合凝胶标记物从目标部位延伸到患者肺部的外表面水平。此后，用从外表面水平通过复合凝胶标记物传播到目标部位的超声成像信号从患者肺部的外表面水平可以用超声进行通过标记物到目标部位的成像。

在以下描述、实施例、权利要求和附图中进一步描述了一些实施方案。当结合所附示例性附图时，根据以下详细描述，实施方案的这些特征将变得更加明显。

附图说明

图1是针对在外科手术切除肿瘤期间的多模式成像的一般过程的流程图。

图2是患者躺在桌子上并由多种成像模式成像的示意图。

图3是用于产生中空球形结构的球形模板实施方案的正视图。

图4是图3的模板实施方案的横截面。

图5是图3的模板实施方案的横截面，其上布置有二氧化硅颗粒层的实施方案，该二氧化硅颗粒层形成球形二氧化硅壳。

图6是图5的二氧化硅壳实施方案的横截面，其中从二氧化硅壳的内部容积内除去球形模板。

图7是图6的二氧化硅壳实施方案的横截面，其中二氧化硅颗粒的第二层与位于图6的二氧化硅壳的外表面上的视觉上不同的染料结合的实施方案。

图8是图7的二氧化硅壳的横截面，其中疏水性聚合物的任选外层涂覆在二氧化硅颗粒和染料的第二外层的外表面上。

图9是由图8的划线部分9-9指示的图8的二氧化硅壳结构的放大图。

图10是针对如图8所示的二氧化硅壳实施方案的制造方法的流程图。

图11是针对如图8所示的二氧化硅壳实施方案的制造方法的流程图。

图12是用于制造包括多个图8的二氧化硅壳的复合凝胶标记物实施方案，以及至少一个其他标记物实施方案的模制方法的透视图，复合凝胶标记物和至少一个其他标记物用可膨胀的亲水性凝胶彼此之间基本上固定地模制在一起。

图13是沿着图12的线13-13截取的图12的复合凝胶标记物实施方案的横截面。

图14是已经被复合线实施方案包裹的复合凝胶标记物实施方案的正视图。

图15是如图12所示的模制方法实施方案的流程图。

图16是用于部署如图12和图13所示的复合凝胶标记物实施方案的施加器(也称为标记物部署装置)的透视图，其中套管回缩旋钮和细长套管处于远端非部署位置。

图17是图16的施加器的正视图。

图18是图16的施加器的分解透视图。

图19是沿着图17的线19-19截取的图17的施加器的截面的放大图。

图20是图19所示施加器的环绕部分20-20的放大图。

图21是在锁定位置中在梭的翅片和施加器的壳体的带状物之间形成的联锁的正视图。

图22示出了处于解锁位置的图21的联锁。

图22A是包括可调节支座的施加器实施方案的透视图。

图23A是图16的施加器的纵向截面的正视图，其中回缩旋钮和套管位于远端非部署位置。

图23B是图16的施加器的纵向截面的正视图，其中回缩旋钮和套管位于中间的部分部署位置。

图23C是图16的施加器的纵向截面的正视图，其中回缩旋钮和套管位于近端部署位置。

图24A是图23A的施加器的环绕部分24A-24A的放大图，其示出了位于套管内非部署位置的复合凝胶标记物实施方案。

图24B是图23B的施加器的环绕部分24B-24B的放大图，其示出了位于套管内和套管外处于部分部署位置的复合凝胶标记物实施方案。

图24C是图23C的施加器的环绕部分24C-24C的放大图，其示出了位于套管外部和远端的部署位置的复合凝胶标记物实施方案。

图25是局部剖视图的正视图，其示出了位于患者的肺组织上方的活检套管的远端和位于肺组织表面下方的肿瘤。

图26示出了活检套管推进到图25的肺组织中，活检套管的远端位于肿瘤中。

图27示出了由于活检套管的回缩而从肿瘤中取出组织样品之后的图26的肺组织。

图28示出了图16的施加器的套管的远端，该远端位于从先前的活检过程留在肺组织中的空隙上方。

图29示出了将加载的施加器的套管的远端部分放置在通过除去活检样本而留下的空隙中，其中复合凝胶标记物实施方案的第一端位于肿瘤内的空隙内，而复合凝胶标记物的第二端位于肺的外表面附近。

图30示出了在施加器的定位杆压向复合凝胶标记物的第二端时，施加器的套管向近端回缩，以在套管回缩期间保持复合标记物相对于周围组织的轴向位置。

图31示出了位于通过除去活检样本而留下的组织通道内的复合凝胶标记物。

图32示出了由超声系统成像的复合凝胶标记物，其中传感器的传感器窗口位于标记物上方，并且填充液体的充气透镜位于传感器窗口和复合凝胶标记物之间并与它们接触。

图33示出了显示屏，该显示屏描绘了图32的膨胀的复合凝胶标记物的超声图像的可视图像显示实施方案。

图34示出了通过外科手术切除除去肿瘤组织和复合凝胶标记物的图32的肺组织。

图35示出了位于患者乳腺组织的肿瘤内的加载的施加器的套管的远端部分的正视图，其中复合凝胶标记物的第一端位于空隙的底部，复合凝胶标记物的第二端位于肿瘤的外边界附近。

图36示出了施加器的套管的远端向近端缩回，而相对于组织保持基本静止的施加器的定位杆向远端压向复合凝胶标记物的第二端，以在套管回缩期间保持复合凝胶标记物的轴向位置。

图37示出了复合凝胶标记物，其位于通过从肿瘤中心除去活检样本而留下的组织通道内。

图38示出了通过图35至图37的方法部署的两个复合凝胶标记物，其位于布置在乳腺组织中肿瘤的两端，以标记肿瘤的周围。

附图旨在说明一些示例性实施方案，而不是限制性的。为了清楚和易于图示，可能未按比例绘制附图，并且在一些情况下，可能夸大或放大了各个方面，以帮助理解特定实施方案。

具体实施方式

如上所述，识别、定位和标记患者体内特征的能力用于许多的适应症。用可以在稍后时间成像的标记物识别患者体内的特定区域可以用于多种目的，包括随时间观察该标记区域，观察肿瘤或其他类型的组织病变的位置或异常，以用于随后的研究、切除或其他类型的治疗，例如消融或辅助治疗以及其他目的。在某些临床环境下，当使用第一成像模式对目标组织病变进行最有效的成像和标记时，可能会出现困难，但手术切除组织病变最好使用第二成像模式来完成。在这些情况下，在部署之后位置和时间上稳定并且可以通过至少两种不同的成像模式成像的标记物实施方案可能是有用的。

例如，优选由专家例如放射科医生用荧光、计算机断层扫描(CT)成像或MRI对组织病变进行成像和标记。因此，用于识别放射科医生在例如荧光检查下部署的组织病变位置的标记物，必须适合于在相应的荧光检查下成像以促进该标记物的部署。在放射科医生进行该部署之后，可能是在组织病变的手术切除或其他类型的治疗期间，可以使用不同类型的成像来促进随后的治疗过程。例如，在这样的外科手术过程中，可以使用通过外科医生的眼睛直接观察标记物的视觉成像和/或使用包括彩色多普勒超声成像的超声成像。在直接观察标记物的情况下，标记物实施方案必须在视觉上与周围组织不同以进行视觉成像。在超声成像的情况下，标记物必须反射与周围组织反射的超声信号不同的超声信号。此外，在一些情况下，使用第二、第三或第四类型的成像来评估从患者身上手术切除后的切除组织或任何其他合适的适应症可能是有用的。作为这种类型的多模式成像以及相应的诊断和治疗过程的实例，参见图1所示的流程图10。对于这些的情况，标记物或其一部分可以位于切除的组织内，并且在手术后分析期间再次便于肿瘤或其他异常组织在切除的组织内的定位。另外，如果一些标记物保留在病变部位，则可以将它们用作辅助治疗等的基准。

图2是通过包括四个不同模式的多个成像模式对患者的身体组织成像的示意图。特别地，通过观察者的眼睛14直接进行观察，对患者的身体12和标记物13(可以包括本文讨论的任何标记物实施方案)进行视觉成像。这样的视觉观察还可以包括相机成像，例如可以由机器人手术装置或显微镜使用的相机成像，其可以在手术期间或在病理过程中或任何其他合适的用途中使用。某些音频成像在一些情况下也可能有用。图2中所示的患者的身体12和标记物13还通过使用超声探头16和监视器18进行超声成像，使用C型臂单元20进行透视检查，并用虚线轮廓表示MRI设备的磁体22的MRI进行成像，为清楚起见未显示MRI设备的其余部分。尽管在图2中示出了患者12和标记物13同时由四个不同的成像模式成像，但是这些成像模式中的任何一个或每个都可以在不同的时间和不同的位置进行。另外，患者12和标记物13还可以通过任何其他合适的成像模式同时或不同时间成像。

除非另有说明，否则术语成像的标记物13或标记物13的成像在本文中是指识别来自标记物实施方案的返回信号，该信号不同于围绕或邻近标记物的组织(或其他材料)的返回信号。例如，标记物实施方案13的直接视觉成像可以包括由于标记物实施方案13与周围组织之间的(例如)颜色差异，观察者相对于周围组织看到标记物实施方案13的能力。用超声成像的标记物实施方案13可以反射相对于这种标记物实施方案13的周围组织或邻近组织反射的超声信号在强度、波长、相位等方面不同的超声信号。另外，在许多情况下，有效成像不需要包括投影到显示屏上的图像以供操作者观看，例如荧光镜、超声和磁共振成像(MRI)的典型情况。标记物实施方案13的成像可以包括标记物实施方案13的一些类型的能量信号的反射或返回，该成像可以从多个原点投影，以通过例如三角测量的方法在三维空间中指定标记物实施方案的位置。这样的技术可以提供标记物实施方案13相对于能量信号的多个原点的位置的位置信息。关于音频成像，可以将可听声音配置为根据探测器与标记物的接近度和/或这样的探测器相对于标记物13的适当方向性来增加音调、强度、频率等。

对于某些适应症，可能希望使用某些类型的成像模式。在许多情况下，例如直接视觉观察和超声成像的成像模式可能比其他成像模式更可取，因为它们不使患者或主治医生受到高能电磁辐射的伤害，并且使用方便且相对便宜。图3至图9示出了二氧化硅壳24的构建，包括将染料添加到这种小的二氧化硅壳结构中，使得由于二氧化硅壳24的中空性质以及增强超声特征的其他特性，能够用肉眼看到适当数量的这种染色的二氧化硅球，并提供强的超声成像特征。

用于多模式成像的二氧化硅壳24的一些实施方案可以包括壳体26，该壳体26具有由二氧化硅形成的第一内层28和由二氧化硅形成的第二层30，第二层30位于第一内层28的外表面32上，并且包括配置用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料29。二氧化硅壳24还包含位于第一内层的内表面内的中空空隙34。对于一些实施方案，二氧化硅壳24还可以包含位于第二层30的外表面38上的疏水性聚合物涂层36。合适的成像材料29的实施方案可以包含各种材料，这些材料适合于针对包括直接视觉观察、超声成像、荧光检查、MRI等的各种相应的成像模式专门产生不同的返回信号。

在一些情况下可以具有球形构造的这些小的二氧化硅壳实施方案24对于利用直接视觉观察、超声成像或这两种模式的多模式成像的适应症可能是有用的。一些复合凝胶标记物实施方案40(下面讨论)可以包含中空的二氧化硅壳24，其在多普勒超声成像上具有不同的信号。在一些情况下，与传统的导丝定位相比，注入这种二氧化硅壳24的肿瘤切除后，标记物迁移明显更少。在术中设置的彩色多普勒超声成像和B模式超声成像可以在术中识别一些这样的二氧化硅壳实施方案24。

在B模式超声成像下，本文讨论的一些复合凝胶标记物实施方案看起来可能类似于其他可商购获得的超声标记物。然而，在一些情况下，在多普勒模式下，本文所讨论的包含中空二氧化硅壳24的一些复合凝胶标记物实施方案可以产生可靠和高度着色的信号。在标准B模式超声下可见的本文讨论的复合凝胶标记物实施方案40可能会出现类似于先前可用成像标记物的成像特征或反射信号的成像特征，然而，包含中空的二氧化硅壳实施方案24等的这些相同的复合凝胶标记物40在多普勒超声下也可以发射彩色信号，从而可以用任何标准超声机快速识别。此外，本文讨论的一些复合凝胶标记物实施方案40在可以用超声成像的任何深度都是可见的。本文讨论的一些凝胶标记物实施方案40也可以以蓝灰色标记出现在肺表面上，该蓝灰色标记的外观可能与周围的肺组织不同，以进一步方便定位这种复合凝胶标记物40。

制造用于多模式成像的二氧化硅壳的方法的一些实施方案可以包括：在模板42上由二氧化硅形成第一内层28，通过煅烧除去模板42，并将混合有成像材料29的二氧化硅的第二层30施加到第一层28的外表面32上。这样的方法实施方案还可以包括在第二层30的外表面38上施加疏水性聚合物涂层36。图3示出了可以用作形成二氧化硅壳实施方案24的模板42的聚苯乙烯珠。在一些情况下，聚苯乙烯珠42可以具有球形构造并且直径为约1.8微米至约2.2微米，这可以产生具有约1.8微米至约2.2微米的外部横向尺寸、在一些情况下为外径的二氧化硅壳24。然而，在一些情况下，具有不同形状和其他尺寸的实施方案可能是合适的。例如，具有约50nm、100nm、200nm、350nm的直径以及包括更大尺寸的其他尺寸的这种二氧化硅壳24已经显示出产生与周围组织不同的强反射性和独特的超声特征和返回信号，并且可以用于本文所讨论的任何标记物实施方案，包括复合凝胶标记物实施方案40。可用于超声成像并用在复合凝胶标记物40等中的一些此类二氧化硅壳实施方案24可具有约50纳米至约20微米、更具体地约100纳米至约2.2微米、甚至更具体地约200纳米至约1.8微米的外部横向尺寸或直径。

对于一些实施方案，聚苯乙烯珠42可以由Polyscience公司编号19814-15的零件制造。通常，如图10的流程图44所示，制造中空二氧化硅壳24的方法可包括将多个聚苯乙烯模板珠42与混合溶剂如95％乙醇混合，向溶剂中加入四甲氧基硅烷(TMOS)，在高剪切下混合各组分一段较长的时间，例如在一些情况下为约4小时至6小时，以产生附着在聚苯乙烯模板42上的二氧化硅颗粒，如图5所示。

然后在约530℃至约570℃的温度下进行煅烧过程约5小时，以从二氧化硅壳24的中心除去聚苯乙烯模板42以形成中空二氧化硅球，如图6所示。这些新形成的仅在该阶段包含第一层28的中空二氧化硅壳作为第一内层28，然后进行第二次处理，可以通过将中空二氧化硅壳28与更多的TMOS、混合溶剂和用于直接目视观察的成像材料29例如染色剂，更具体地例如亚甲蓝合并到容器中并再次在高剪切条件下混合以镀覆或以其他方式将二氧化硅颗粒的第二层30添加到预先存在的二氧化硅壳28的第一内层，第二层30被注入包含亚甲基蓝的成像材料29。在一些情况下，在第二混合过程中，亚甲蓝也可能注入到形成基于二氧化硅壳的二氧化硅颗粒的第一层或内层28的空隙中，如图7所示。在一些情况下，在第二层镀覆过程中添加亚甲蓝，因为亚甲蓝不容易承受用于从第一层28的内部空隙34中除去模板42的煅烧过程的温度。

然后可以将染色的二氧化硅壳24干燥以驱除任何剩余的混合溶剂。现在，干燥的二氧化硅壳24是多层和中空的，向壳材料或其部分注入亚甲蓝，使它们具有鲜明的蓝色，当将它们放置在颜色类似于外科手术过程中通常遇到的组织颜色的材料上时，肉眼可见。此后，二氧化硅壳24可以涂覆有任选的疏水性聚合物涂层36或任何其他合适的涂层，以密封每个二氧化硅壳24内的中空空腔34并防止例如体液等的流体进入。当在体内环境中部署时，为了维持二氧化硅壳24的中空特性而可以使用的其他合适的涂层或构造，除了将这种中空的二氧化硅壳24混合到注塑或挤出工艺中之外，还可以包括涂漆、粉末涂层、分散涂层。涂覆的二氧化硅壳24的这种实施方案在图8和图9中示出。在一些情况下，可以使用溶解在例如乙醇的溶剂中的例如辛基三乙氧基硅烷的聚合物来涂覆二氧化硅壳24。

因此，通过提供可以被人类操作者的裸眼(或机器人装置的视觉成像系统)识别的独特的视觉信号以及为包括彩色多普勒成像的超声成像提供强的超声成像特征，在这种构造中的二氧化硅壳24可以用作多模式成像标记物。图11示出了流程图46，其概述了用于制造二氧化硅壳24的类似过程，并且包括关于某些工艺实施方案的特定参数的更多细节。在一些情况下，可以在第一层28、第二层30或二氧化硅壳24的两层、它们各自的内部体积34或其外表面32、38中还包含或替代其他成像材料29。例如，诸如不透射线的材料之类的成像材料29可以包含在这种二氧化硅壳24的第一层28或第二层30中，以在荧光检查等下提供成像特征。MRI成像材料29，例如本文讨论的那些MRI成像材料中的任何一种，也可以被如此包含在这种二氧化硅壳24的第一层28或第二层30中，以在MRI成像下提供MRI图像特征。应该注意的是，尽管本文中讨论的二氧化硅壳实施方案24通常描述为由二氧化硅制成，但是本文所述的相同功能和用途可以通过类似的结构来实现，所述结构并非主要由二氧化硅制成，其不同于球形却保留了中空构造。

在一些情况下，对于上述制造二氧化硅壳24的方法，可能需要在每个二氧化硅壳24的外表面38上保持一定量的任选的疏水性涂层，以确保二氧化硅壳24的完整性和成像质量，特别是在一些情况下关于壳体的彩色多普勒超声成像质量。因此，在一些情况下，可能需要避免在溶剂中漂洗二氧化硅壳24，在涂覆了任选的疏水性涂层36后，该溶剂可能会溶解疏水性涂层36。对于一些实施方案，可能希望最终和干燥的二氧化硅壳24具有任选的疏水性聚合物涂层36，其占设置在二氧化硅壳24的第二层30的外表面38上的二氧化硅壳24的总重量的约0.1重量％至约5.0重量％。在一些其他情况下，任选的疏水性涂层36可能不是必需的，以保持包括用于彩色多普勒超声成像的二氧化硅壳24的完整性成像质量。在这些情况下，仅希望通过防止液体进入二氧化硅壳24的内部空间来保持二氧化硅壳24的中空特性。在一些情况下，外疏水性聚合物涂层36可以由如上面所讨论的辛基三乙氧基硅烷等制成。

包含外径为约1.8微米至约2.2微米、更具体地为约2微米的二氧化硅壳的一些示例性的中空二氧化硅壳实施方案24可以通过将约18微升(±1mg)的(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DETA)与约40ml(±2％)的100％乙醇混合来制备。也可以将约60ml外径约为2微米的聚苯乙烯模板珠42和约400g(±1％)的95％乙醇添加到一升脱热原FEP容器中的DETA/醇混合物中，并以约3500rpm搅拌约一个小时。通常，用于以下程序的所有容器都将进行脱热原处理，以保持所处理组分的纯度，并且在受控环境区域中执行以下许多或所有以下程序。此后，可以将约3.3ml(3.4534g±2％)的四甲氧基硅烷(TMOS)加入到醇、DETA和聚苯乙烯模板珠42的混合物中，继续搅拌约4小时，以在聚苯乙烯模板珠42的外表面上镀覆二氧化硅的第一内层28。

然后可以将搅拌的TMOS材料转移到无菌试管中，并以约3000rpm离心约30分钟，之后，可以用无菌注射器等将来自离心的TMOS混合物的流体除去，然后丢弃。然后可以用每个试管中约50ml的95％乙醇漂洗保留在试管中的颗粒，并再次以约3000rpm离心约30分钟。然后可以将该冲洗步骤重复两次。在一些情况下，也可能需要将颗粒从一个试管转移到另一试管中，以固结颗粒并减少每个漂洗周期后使用的试管的数量。

然后可将颗粒转移至一个或多于一个坩埚，例如两个20ml至30ml的坩埚，并在层流罩等下风干过夜。然后可以将包含颗粒的坩埚转移到烘箱中，烘箱中的温度以每分钟约2摄氏度的速度升高至约550摄氏度的温度。此后可将坩埚中的颗粒保持在约550摄氏度的温度下约5小时，以煅烧颗粒结构并从颗粒的内腔34中除去聚苯乙烯模板珠42，留下中空的二氧化硅壳结构28。此后，可以使二氧化硅壳28冷却，然后用去热原的钢刮刀等将其彼此分开。

为了将第二层材料30镀覆到煅烧的中空二氧化硅壳28上，可以将约6g的亚甲蓝29在约6000rpm下与约500ml(400g±1％)的95％乙醇混合约一小时，然后过滤。然后可以将此亚甲蓝混合物转移到50ml试管中，并以约3000rpm离心约十分钟。再一次，可以在50ml试管中将约18微升的DETA与约40ml(31.3g±2％)的95％乙醇混合，然后可以在FEP容器中将其依次添加到上一步的醇和亚甲蓝混合物中。也可以将煅烧的中空二氧化硅壳28添加到该醇、DETA和亚甲蓝混合物中，然后可以将整个混合物以约3500rpm搅拌约1小时。在约1小时的时候，可以添加约3.3ml(3.4534g±2％)的TMOS，并继续搅拌约3.5个小时以上，以在最初生产的二氧化硅壳28上进行染色和壳镀。

再一次，可以将这种材料随后转移到50ml试管中，并以约3000rpm离心约30分钟，之后，可以用无菌注射器除去离心的TMOS和亚甲蓝混合物中的液体，然后将其丢弃。然后可以将残留在试管中的二氧化硅壳24用约20ml至约30ml的95％乙醇冲洗，并再次以约3000rpm离心约30分钟。然后可以将该冲洗步骤重复两次以上，以减少每次冲洗后的试管数量，以固结二氧化硅壳24并如上所述减少试管数量。然后可以将壳转移到一个或多于一个坩埚中，并在层流罩等下风干过夜。

然后可通过在涡旋混合器中将约100微升(90mg±2％)的辛基三乙氧基硅烷与约10ml(7.6957g±2％)的100％乙醇混合约30秒来制备疏水性外层溶液。然后可以将两层中空二氧化硅壳24添加到该混合物中，并用刮刀等混合以产生均匀的悬浮液。可以将二氧化硅壳24浸泡在该混合物中并使其干燥过夜，以将疏水性外层36施加到二氧化硅壳24上。然后可以将二氧化硅壳24转移至50ml试管中，并在95％乙醇中漂洗一次，并以约3000rpm离心约30分钟，然后丢弃流体。漂洗流体步骤的漂洗、离心和丢弃可以重复两次以上。然后可以将三次冲洗的两层中空二氧化硅壳24转移到一个或多于一个坩埚中，并在层流罩等下风干过夜。

然后可以将干燥的二氧化硅壳24再次用95％乙醇冲洗，再次离心，并再次干燥过夜。然后可以将坩埚和放置在其中的二氧化硅壳在约60摄氏度的稳定烘箱中加热约2小时。然后可以测量和观察所得的两层中空二氧化硅壳24，以验证二氧化硅壳24的生产工艺和质量。在一些情况下，用于该过程的聚苯乙烯模板珠42可包含Polysciences公司制造的编号19814-15的零件，DETA可以包含Gelest公司制造的编号SIT8398.0的零件，TMOS可以包含Spectrum公司制造的编号T2033的零件，辛基三乙氧基硅烷可以包含Spectrum公司制造的编号01472的零件，亚甲蓝可以包含Alfa Aesar公司制造的编号J60823的零件。

在一些情况下，通过以上讨论的镀覆工艺生产的两层中空二氧化硅壳24可以进一步加工成复合凝胶标记物40，如图12至图15通常所示的，用于二氧化硅壳24的测试、复合凝胶标记物40的测试或标记与患者身体相关的部位12的临床应用。在一些情况下，可以通过将通过上述方法制造的中空二氧化硅壳24与例如壳聚糖的凝胶材料48，更具体地，经加工的壳聚糖70/2000组合，来制造功能性测试样品。对于这样的样品，可以将约2mg的两层中空二氧化硅壳24与约1ml的壳聚糖48的混合物注入具有内腔直径为约2.3mm至约2.5mm的多个硅胶管50中。然后可将管50冷冻，然后用氢氧化钠溶液冻干，该氢氧化钠溶液包含约25ml的氢氧化钠混合约100ml的蒸馏水。然后可以将这种冻干的凝胶标记物实施方案40从硅胶管50中移出并用于测试、临床用途或任何其他合适的目的。在一些情况下，这样的凝胶标记物实施方案40可能能够快速水合，在一些情况下，当在24小时内置于水性环境中时实现完全水合。这样的凝胶标记物实施方案40的尺寸和构造可以设置成以足够的干涉量装配到20规格的注射器施加器装置中，以进行准确和及时的部署。这样的凝胶标记物实施方案40还可以构造成用作在组织中的迁移最少的外部急性可见的肺组织标记物，注射后24小时或多于24小时使用彩色多普勒超声成像系统可见，并且保持超声可见度约2周或多于2周。

本文讨论了可以包含二氧化硅纳米球和二氧化硅微球的二氧化硅壳的各种实施方案。加利福尼亚大学董事会于2008年8月13日提交、2009年2月19日公开的标题为“HollowSilica Nanospheres and Methods of Making Same”的PCT公开第WO2009/023697号和加利福尼亚大学董事会于2013年9月27日提交、2014年4月3日公开的标题为“DegradableSilica Nanoshells for Ultrasonic Imaging/Therapy”的PCT公开第WO2014/052911号以及加利福尼亚大学董事会于2016年3月21日提交、2016年9月22日公开的标题为“SilicaNanostructures,"Large-Scale Fabrication Methods,and Applications Thereof”的PCT公开第WO2016/149711号中讨论了有关各种纳米球和微球实施方案的制造和性能的更多细节，所有这些通过引用整体并入本文。

完成了以上讨论的这些二氧化硅壳实施方案24后，它们就可以用作多模式成像标记物13，并且可以用于在各种条件和各种配置下进行成像。本文讨论的二氧化硅壳实施方案24本身可用于多种适应症，包括观察和/或测量体内过程以及患者体内12中某些组织或流体类型的分布。例如，可以通过彩色多普勒超声成像的二氧化硅壳24可以通过直接部署到组织中、全身注射到血流、淋巴系统等中或任何其他合适的方法引入患者的身体12中。然后可以例如通过彩色多普勒成像来观察两层二氧化硅壳24的分散。在一些情况下，已经发现可以通过对由彩色多普勒成像产生的图像数据进行像素计数分析，来测量患者身体12内的一定量的组织或流体中的二氧化硅壳实施方案24的浓度。这样，在将这种二氧化硅壳24引入患者身体12中以后，就可以使用彩色多普勒超声对患者身体12内的期望位置进行成像。然后可以对通过彩色多普勒超声过程收集的图像数据执行像素计数分析，针对给定体积的组织或流体的成像确定的二氧化硅壳24的浓度水平。这样的方法可以用于使患者的组织内的肿瘤成像并且测量已经被肿瘤吸收的二氧化硅壳24的浓度以及定位肿瘤或其他类型的组织病变的位置。

尽管前面讨论了将独立式二氧化硅壳24用于患者体内12成像，为了使二氧化硅壳实施方案24在部署到患者目标组织中之后保持稳定的位置并提供所需的功能性和寿命，可能需要将所需数量的二氧化硅壳实施方案24封装到复合凝胶标记物40中。如上所述，这样的复合凝胶标记物40可以包含凝胶材料48、由凝胶材料48结合的期望浓度的二氧化硅壳24以及也可以由凝胶材料48结合的任何其他组分。例如，如图12和图13所示，不透射线的成像材料29或单独的不透射线的标记物52可以包含在复合凝胶标记物40中，以便于在基于X射线的成像方法例如荧光检查、CT等下进行成像。这种不透射线的成像材料29和标记物52的实例可以包括金、铂、钽、铋、钡等。在一些情况下，考虑使用不透射线的硫酸钡，其中少量的硫酸钡可用于CT、荧光检查等的成像。在一些情况下，已经发现以硫酸钡/凝胶材料48至少约为1重量％的比混合硫酸钡与凝胶材料48可通过乳房X线照相术成像。对于这些实施方案，粒径为约2微米至约5微米的硫酸钡粉末可能是有用的。复合凝胶标记物实施方案40中可包含适合于MRI用途的成像材料，例如包含钆的化合物例如DTPA钆、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁等，以促进MRI成像模式。

用于超声成像的多模式复合凝胶标记物40的一些实施方案可以包含多个二氧化硅壳24，每个二氧化硅壳24包含壳体26，该壳体26具有由二氧化硅形成的层28和设置在二氧化硅层28的内表面35内的中空空隙34，如图6的二氧化硅壳实施方案24所示。复合凝胶标记物40还可以包含配置为产生与周围组织不同的成像信号的成像材料29以及位于多个二氧化硅壳24和成像材料29周围以形成可膨胀的复合凝胶标记物主体54的亲水凝胶材料48。对于这种多模式复合凝胶标记物40的一些实施方案，多个二氧化硅壳24可以包含壳体26，该壳体具有由二氧化硅形成的第一内层28和由二氧化硅形成的第二层30，第二层位于第一内层28的外表面32上，并且包含配置成用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料29，例如图7所示的二氧化硅壳实施方案24。二氧化硅壳24还包含位于第一内层28的内表面35内的中空空隙34。在一些情况下，疏水性聚合物涂层36可以位于多个二氧化硅壳24的第二层30的外表面38上，如图8所示。

包含染料如亚甲蓝等的视觉上不同的成像材料29也可以包含在复合凝胶标记物40的凝胶材料48中，以使这种复合凝胶标记物主体54部署后，在视觉上与周围组织不同，以便于直接视觉观察这种凝胶标记物实施方案40。用于增强成像的成像材料29的任何合适或期望的组合可以包含在本文讨论的包含二氧化硅壳24的二氧化硅壳实施方案24的壳结构中或复合凝胶标记物实施方案40的凝胶材料48中，以实现各种复合凝胶标记物实施方案40的期望的多模式成像标记物特性。例如，任何成像材料29，例如不透射线的材料、MRI材料、视觉上不同的材料例如染料都可以包含在二氧化硅壳实施方案24的结构中，或者以其他方式固定在与二氧化硅壳结构24分开封装的复合凝胶标记物实施方案40的凝胶材料48内。在特定的复合凝胶标记物实施方案40中也可以包含不同类型的二氧化硅壳24。例如，一些复合凝胶标记物实施方案40可以包含具有不同直径、壁厚、涂层厚度、成像功能等的二氧化硅壳24，以提供期望的寿命、功能、时间释放功能或任何其他期望功能的变化。此外，一些复合凝胶标记物实施方案40可以包含具有不同成像材料的各种二氧化硅壳。例如，单个复合凝胶标记物的一些实施方案可以包含在外层30中具有不透射线的成像材料29的多个二氧化硅壳24、在外层30中具有MRI成像材料29的另外的二氧化硅壳，和在外层30中具有视觉上不同的成像材料29例如染料，如亚甲蓝的另外的二氧化硅壳24。这样，具有不同成像材料29的每种类型的二氧化硅壳24可以在相同的复合凝胶标记物实施方案40内起到不同的成像功能。这种多模式复合凝胶标记物40的复合凝胶标记物主体54的一些实施方案的二氧化硅壳实施方案24与凝胶材料48的体积之比为约0.1mg/ml至约8.0mg/ml。

图12示出了模制过程，通过该过程多个二氧化硅壳24被结合在一起并由凝胶材料48用单个伽马形的不透射线的带状标记物52通过凝胶材料48封装，该凝胶材料48被模制到硅胶管50的内部圆柱形腔中。然后可以将所得的多模式复合凝胶标记物40从内圆柱形腔推出，并通过压缩复合凝胶标记物主体54进行进一步处理，以减小体积和外部轮廓，从而使得复合凝胶标记物40可随后被加载到施加器例如图16至图24所示的施加器的套管的内腔的远端部分中。复合凝胶标记物实施方案40还可以被压缩并且在一些情况下在冷冻干燥之后脱气，同时仍然放置在硅胶管50的内腔内。通常，一些这样的复合凝胶标记物实施方案40可具有约2mm至约40mm的未膨胀干长度和约0.5mm至约2mm的未膨胀干横向外部尺寸。在一些情况下，这样的复合凝胶标记物40可以包含凝胶材料48，该凝胶材料48具有体内植入情况下的生物相容性、持续时间或寿命、暴露于水性流体时的膨胀比、暴露于水性流体时的膨胀率等特有的特性。

在一些情况下，通常可以根据图15所示的流程图55的处理步骤来构建多模式复合凝胶标记物40，其中干凝胶材料48与蒸馏水以及包括本文所讨论的那些任何合适的二氧化硅壳实施方案24组合。对于一些实施方案，凝胶材料48、二氧化硅壳24和蒸馏水的组成可以是约88重量％的凝胶材料48、约3重量％的二氧化硅壳24和小于约10重量％的水。然后可以将凝胶-水-二氧化硅壳混合物分配到由软弹性材料制成的管状模具的内部圆柱形腔中，例如图12所示的管状硅胶模具50。带状不透射线的标记物实施方案52也可以包含在分配到腔中的混合物中。然后可将模制的复合凝胶标记物40冷冻并随后冻干。

冻干后，可以将复合凝胶标记物40从硅胶管50的圆柱形腔中推出并压缩，以除去空气并减小横向尺寸和面积，使得复合凝胶标记物40将装配在施加器的套管的远端部分的内腔内，如图24A所示。对于一些实施方案，可以通过在两个硅胶片表面(未示出)之间滚动冻干的复合凝胶标记物40来压缩它们，以除去气穴并减小轮廓。对于一些复合凝胶标记物实施方案40，可以使用凝胶材料48，尤其是亲水性凝胶材料48，例如壳聚糖凝胶、猪凝胶、胶原蛋白、甲基纤维素、聚乙二醇(PEG)、合适的多糖、合适的水凝胶等。在一些情况下，也可能需要调整复合凝胶标记物40的凝胶材料48的配方，以调整患者身体12内的膨胀时间、复合凝胶标记物40的物理完整性的持续时间以及其他属性。对于一些实施方案，不透射线的带状标记物52可以由金属不透射线的材料例如金、铂、钽等的细长元件制成。

在一些情况下，凝胶材料48可以使用多种配方来制造，以实现最终材料的所需性能。例如，可以将凝胶材料48例如Gelita Madella Pro 100与蒸馏水以各种比例混合，以使所得到的凝胶材料特性适应特定的适应症或用途。这样的明胶材料48可以以例如约4g的凝胶材料与约100ml的蒸馏水、约4.5g的凝胶材料与约100ml的蒸馏水、或5.0g的凝胶材料与约100ml的蒸馏水的比例混合。然后可以将以这些各种比例混合的凝胶配方分配到硅胶管50的内腔中，该内腔的长度为约3cm，内腔的横向内部尺寸为约2mm、约2.4mm或任何其他合适的内部横向尺寸。注入内腔后，可将凝胶材料48和设置在凝胶材料48周围的硅胶管50冷冻。之后，可以将设置在硅胶管50内部的凝胶材料48冷冻干燥。冷冻干燥后，可在压力下将凝胶材料48轧制，以从凝胶材料48中除去空气并减小凝胶材料48的总体积。

对于经受这些工艺的凝胶材料48，在2mm硅胶管中模制的凝胶的外部横向尺寸可以为约0.025英寸至约0.031英寸，更具体地，约0.026英寸至约0.030英寸，甚至更具体地，约0.027英寸至约0.028英寸。这些轧制的凝胶垫也可以具有约7mg至约7.8mg的干重，并且在一些情况下，其轴向长度为约22mm至约24mm。在将这种凝胶垫浸入水中后，在一些情况下，凝胶垫可以膨胀至具有约23mm至约25mm的轴向长度、约1.5mm的外部横向尺寸。对于经受这些工艺的凝胶材料，在冻干并随后压缩之后，在2.4mm硅胶管中模制的凝胶的外部横向尺寸可以为约0.026英寸至约0.034英寸，更具体地，约0.029英寸至约0.033英寸，甚至更具体地，约0.031英寸至约0.032英寸。这些轧制的凝胶垫可具有约6.2mg至约8mg的干重。

用于将多模式复合凝胶标记物40递送至患者12的皮下组织内目标部位例如肿瘤位置、病变位置、目标区域位置等的施加器56的一些实施方案可以包括具有内部空腔60、滑孔62和回缩槽64的手柄58。施加器56还可以包括套管66和定位杆70，所述套管66具有延伸其长度的内腔68，所述定位杆70位于套管66的内腔68内并且具有固定至手柄58的近端72。施加器实施方案56还可以具有固定至套管66的近端76的回缩梭74，该回缩梭74包括与套管66的内腔68同轴的管腔78，并在手柄58的滑孔62内滑动，从而在套管66和定位杆70之间产生相对的轴向位移。施加器56还可以包括固定至回缩梭74的回缩旋钮80，该回缩旋钮80在远端轴向位置处位于手柄58的回缩槽64内，使得回缩槽64机械地限制回缩旋钮80和套管66在远端轴向位置和近端轴向位置之间的轴向运动，对于远端轴向位置(图16和图23A所示)，套管66的远端82向远端延伸超过定位杆70的远端84，对于近端轴向位置(图23C所示)，套管66的远端82设置在定位杆70的远端84的附近。

处于未膨胀状态的复合凝胶标记物40可以设置在套管66的远端82和定位杆70的远端84之间的套管66的内腔68内形成的空腔中，并且回缩旋钮80和套管66处于远端轴向位置。这样设置的复合凝胶标记物40可以包括本文讨论的任何复合凝胶标记物实施方案40。在一些情况下，可能需要在套管66的内腔68内包括任选的插塞85，该插塞85将复合凝胶标记物40可移除地固定中套管66的内腔68，以防止布置在内腔68内的复合凝胶标记物40在部署之前意外地从内腔68中掉出。这种插塞85的实例在图24A中示出。插塞实施方案85可以形成为复合凝胶标记物体54的一部分(例如下面讨论的第一端或远端120)，或者可以分别形成在套管66的内腔68的内表面和复合凝胶标记物40的外表面之间。对于一些实施方案，插塞85可以由例如PEG等的凝胶材料48制成。当套管66的远端82相对于复合凝胶标记物40和定位杆70向近侧缩回时，插塞85可被配置为在致动回缩旋钮80时断开并释放复合凝胶标记物40。

在一些情况下，施加器56还可包括联锁86，该联锁86具有固定至手柄58的内部空腔60的内表面并从其向内延伸的第一凸片88和从回缩梭74向外延伸的第二凸片90。第二凸片90可以沿着基本上平行于定位杆70和套管66的纵向轴线92的方向与第一凸片88重叠构造，使得直到用向下的力F按下回缩旋钮80以消除第一凸片88和第二凸片90之间的重叠时(如图22所示)，第一凸片88和第二凸片90的重叠构造才机械地使回缩旋钮74在远端轴向位置时向近端缩回(如图20和如21所示)。对于一些实施方案，这样的施加器56还可以具有可移除联锁94，该可移除联锁94包括可移除块96，该可移除块96具有在回缩旋钮80处于远端轴向位置时在回缩旋钮80近端回缩槽64安装的卡扣。直到将可移除联锁94从回缩槽64中手动除去，该构造才机械地使回缩旋钮80向近端回缩。具有内腔的鲁尔接头98被设置并固定在回缩梭74的远端100上，并且鲁尔接头98的内腔与套管66的内腔68流体连通并且同轴。可移除的并且具有刚性管状体的护罩102设置在套管66上，并通过固定至护罩102的刚性管状体的近端的相应的鲁尔接头104固定至回缩梭74的鲁尔接头98。护罩102用于在使用之前在储存和运输施加器56期间保护套管66。

用于部署包括这种冻干的凝胶垫的复合凝胶标记物40的一些施加器实施方案56可以被配置为平滑地装配到当前可用的包括鲁尔锁接头98的19号导引器装置106的内腔中(如图28至图30所示)，该鲁尔锁接头98与当前可用的19号导引器装置106兼容，并且在其轴上包括0.5cm间隔的深度插入标记108。对于这样的施加器实施方案56，其具有光滑且低力的致动/部署装置、重量轻并且适合于单手部署复合凝胶标记物40、包括用于防止复合凝胶标记物意外部署的装置，例如上面讨论的联锁86和可移除联锁94可能是有用的。这样的用于部署复合凝胶标记物的施加器56可以适合于在目标位置的1cm之内标记患者身体12内的肿瘤，并在肿瘤位置的3cm之内标记肺肿瘤。

如上所述，图16至图24C示出了可用于部署一个或多于一个标记物例如图12和图13所示的复合凝胶标记物实施方案40的施加器56的实施方案。如上所述，一些施加器实施方案56包括手柄58，配置为推进到组织中的套管66以及与手柄58成固定关系设置的定位杆70。回缩旋钮80相对于手柄58在轴向方向上滑动地布置并且固定至回缩梭74，回缩梭74又固定至套管66的近端76，使得回缩旋钮80和套管66的近端76可以在由手柄58中的回缩槽64限定的轴向运动的有限范围内轴向位移，其中捕获回缩旋钮80。对于这种布置，在回缩旋钮80和套管66相对于定位杆70向远端滑动的情况下，在定位杆70的远端84和套管66的远端82之间，在套管66的内腔68中存在轴向间隙，轴向间隙的长度和横向尺寸足以容纳设置在其中的复合凝胶标记物实施方案40的外部尺寸。当回缩旋钮80和套管66相对于手柄58和定位杆70向近侧回缩时，将套管66和定位杆70从标记物部署目标部位110向近侧收回，一个或多于一个复合凝胶标记物40可以暴露并部署在适当的位置，例如，如图25所示。对于这种部署模式，可能期望回缩旋钮80和套管66的回缩位移至少与正被部署的复合凝胶标记物40的轴向长度一样大。对于一些实施方案，回缩槽64和相应的回缩位移长度可以为约1cm至约5cm，更具体地，约2cm至约4cm。另外，施加器56可配置成具有两个或多于两个复合凝胶标记物40，并在每次回缩旋钮80回缩时顺序地部署它们。对于以上讨论的施加器实施方案56，套管66和定位杆70可以由例如不锈钢的适当弹性和高强度的材料制成。手柄58、回缩梭74、回缩旋钮80、鲁尔接头98以及这些组件的其他部件可以由合适的基本刚性的聚合物例如ABS塑料、PVC塑料等制成。对于一些实施方案，套管66可具有约5cm至约20cm的长度，并且相应的定位杆70的尺寸设置成当套管处于向近侧回缩位置时略微延伸超出套管66的远端，如图23C和图24C所示。对于一些实施方案，套管66的内腔68可具有约0.5mm至约2mm的内径。

图22A示出了施加器56'的实施方案，其可以具有所有与以上讨论的施加器56相同的特征、尺寸和材料，但还包括可调支座105，该可调支座105被配置为可调节地限制从组织的外表面水平测量的套管66的远端82刺入患者12的组织中的深度。支座105具有基本平面的构造，该构造基本垂直于定位杆70的纵向轴线92。支座105还包括孔105A，套管66穿过该孔105A滑动设置。支座105由刚性的支座轴103支撑，该刚性的支座轴在其远端固定至支座105，并且在其近端固定至棘轮梭109。棘轮梭109连接至手柄58'，使得当径向按下时，棘轮梭109可以在基本上平行于定位杆70的纵向轴线92的轴向方向上平移，从而使支座105相对于套管66沿轴向方向平移。支座105提供患者组织外表面足够的表面积，使得可以沿组织表面的方向轻轻推动手柄58'，以相对于组织表面的位置固定手柄58'的位置。这样，通过棘轮梭109的棘轮轴向调整而进行的支座105的轴向调整可用于设定套管66刺入患者组织的深度。在一些情况下，棘轮梭109可被配置成当棘轮梭109被弹性偏置力径向压下时，通过使相应的棘轮梭109和手柄58'脱开，从而释放棘轮梭109的轴向位置。释放了径向向内的力并且重新连接了相关的棘轮表面(未示出)后，棘轮梭109便可以相对于支座105的轴向位置临时锁定在适当的位置。在一些情况下，支座105可具有约2cm至约20cm的轴向调整范围。对于一些实施方案，支座105和棘轮梭109可以由例如ABS塑料、PVC塑料等的刚性聚合物制成。支座轴103可以由合适的高强度弹性材料例如不锈钢等制成。

如上所述，某些成像模式不适用于成像某些类型的组织。用超声对肺组织成像是一个实例。通常，肺组织呈海绵状且多孔，具有很大比例的气穴，因此通常无法通过超声成像设备对其进行有效成像。然而，已经显示出对肺组织的微创、低成本和便利方法的需求，尤其是对肺结节的定位。在手术前很早放置的超声可见标记物可以缓解许多与现有的用于肺部结节等成像的线定位技术相关的问题。然而，如上所述，常规方法很难通过薄壁组织和气道内空气超声成像肺。尽管有这个困难，但是本文讨论的一些二氧化硅壳实施方案24和相关的复合凝胶标记物实施方案40可以在肺实质中使用超声成像对肺组织成像。

通常为亲水性的某些复合凝胶标记物实施方案40可用作用于在组织中部署的成像信号导管，否则不利于特定成像能量的传输。一些多模式复合凝胶标记物实施方案40可以包含例如超声成像的成像模式的强返回信号以及用作超声成像信号导管的能力，所述超声成像包括彩色多普勒超声成像。对于这样的应用，复合凝胶标记物实施方案40可以用于标记患者12的肺组织中的病变，并且还向复合凝胶标记物40和位于复合凝胶标记物40周围或附近的病变110的末端提供超声成像信号导管。

布置在患者体内肺组织内的目标部位110的一些标记和超声成像方法可以包括在患者的肺组织内的目标部位110处部署复合凝胶标记物40，其中复合凝胶标记物40从目标部位110延伸到患者肺部的外表面水平。此后，目标部位110可以用超声成像信号从患者肺的外表面水平通过复合凝胶标记物、特别是通过用含水流体饱和的复合凝胶标记物到达目标部位110对目标部位110进行超声成像，该超声成像信号通过复合凝胶标记物40从外表面水平到达目标部位110。与不用作成像信号导管的类似复合凝胶标记物40相比，这种复合凝胶标记物40可能需要更大的长度。多模式复合凝胶标记物40的一些这样的实施方案可具有约1cm至约10cm、更具体地约3cm至约8cm的轴向长度。在一些情况下，复合凝胶标记物实施方案40可包含凝胶和2μm微球形成约1.6mm的直径和约15mm的长度。

图25至图34示出了医疗程序的实施方案，其中多模式复合凝胶标记物实施方案40被部署在肺组织114中。复合凝胶标记物40包括如上文所讨论的用于彩色多普勒超声成像和由于亚甲蓝组分的视觉识别的二氧化硅壳24和适合于射线照相成像例如荧光检查的不透射线的带52。复合凝胶标记物40还可以包含不透射线的成像材料29，例如不透射线的粉末，其分散在整个复合凝胶标记体54或它的一部分中。在图25中，活检套管112的远端设置在患者12的肺组织114上方，并且肿瘤目标部位110显示为设置在肺组织114的外表面116下方。如图26所示，将活检套管112推进到肺组织114中，直到活检套管的远端放置在肿瘤110中。活检套管112已经切入要采样的活检组织的边界后，然后可以将活检套管112和活检样本向近侧回缩并从患者的肺组织114中除去。图27显示除去肿瘤110组织样本后的肺组织114，由于活检套管的回缩，除去了肿瘤组织样本110，在除去活检样本的肺组织114和肿瘤110中有通道118。

此后，施加器56的套管66，其远端82装有复合凝胶标记物实施方案40，可以通过任选的导引器106的内腔向远侧推进并进入先前的活检过程中留在肺组织114中的组织通道118。可以推进套管66，直到将复合凝胶标记物40的第一端120设置在肿瘤110内的通道118内并且将复合凝胶标记物40的第二端122设置在肺组织114的外表面116附近，如图29所示。在一些情况下，复合凝胶标记物40也可以轴向定位，使得复合凝胶标记物40的第二端122从肺组织114的外表面水平116向外延伸。例如，在一些情况下，在部署时，复合凝胶标记物40的第二端122可以从肺组织114的表面116延伸至少约0.1cm至约1.0cm。然后可以在施加器56的定位杆70的远端84压向复合凝胶标记物40的第二端122的同时向近侧回缩施加器56的套管66，以在套管66回缩期间维持复合凝胶标记物40相对于目标部位110的组织的位置的轴向位置。对于图16至图24C所示的施加器实施方案56，通过在相对于手柄58和定位杆70的近端方向平移回缩旋钮80可以相对于复合凝胶标记物40向近端收回套管66，同时可保持相对于肺组织114的手柄58的轴向位置。另外，对于所示的施加器实施方案56，在回缩旋钮80致动之前，首先可以相对于定位杆70的纵向轴线92用力F在向内径向方向上压回回缩旋钮80，以使回缩梭74和手柄58的联锁86脱开，如图21和图22所示。此外，对一些实施方案，可移除联锁94可从手柄58上移除，使得可移除联锁94的可移除块96与手柄58的回缩槽64脱离，从而通过消除可移除联锁94与回缩旋钮80的机械干涉而使得回缩旋钮80能够向近侧回缩。在套管66向近侧回缩并且复合凝胶标记物40部署后，然后向近端收回施加器56的套管66和定位杆70，将复合物凝胶标记物40放置在除去活检样本而留下的组织通道118内，如图31所示。导引器106还可以在手术过程中同时或在任何其他合适的时间从组织通道118向近侧收回。

在一些情况下，如果在部署复合凝胶标记物40之前未进行活检，则通常可通过放置在导引器106内腔内的管心针(未显示)直接将导引器106推进通过组织114。这样的管心针可以恰好延伸超过导引器106的远端，并且被配置为向导引器106提供尖锐的组织穿透尖端。导引器就位后，则可以从导引器106的内腔向近侧收回探针。在一些情况下，对于利用导引器106的手术，导引器106可被定位成使得导引器106的远端107从外表面水平平面116进入肺组织114约1cm至约2cm。还考虑了导引器的远端107的其他合适位置。还应注意，可以在不使用导引器106或预先存在的组织通道118的情况下进行该过程。对于一些部署实施方案，可以在例如荧光检查、CT、MRI等的任何合适的成像方式下，施加器56的套管66直接推进到肺组织114中至目标部位。在将套管66和设置在其远端82中的复合凝胶标记物40正确地定位在目标部位110之后，然后如上所述，复合凝胶标记物40可以被套管66的远端82在目标部位110处部署。

如此部署后，在一些情况下，由于凝胶材料48的亲水性，复合凝胶标记物40可能开始膨胀并吸收周围的含水体液，如图32所示。为了填充活检组织留下的空隙118并固定复合凝胶标记物40相对于周围肺组织114的位置，这种膨胀可能是有用的。膨胀的复合凝胶标记物40还可用于密封组织通道118，这在一些情况下可用于在活检部位提供止血。应当注意的是，在一些情况下，可以选择凝胶材料48和处理以将膨胀比和膨胀率调节到期望值。在一些情况下，复合凝胶标记物40的体积膨胀比可以为约1:1.5至约1:10，更具体地为约1:2至约1:3。

图25至图32所示的活检步骤实施方案和部署步骤实施方案可以借助于任何合适类型的成像模式中的一个或多于一个来执行，通常包括该过程的视觉成像、荧光镜成像、CT成像、乳房X线照相术和MRI。对于包括MRI成像材料29的复合凝胶标记物实施方案40，这样的材料可以包括钆、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、钛等。如上所述，由于肺组织114的生理特性，包括彩色多普勒超声成像在内的超声成像通常不适合肺组织适应症。然而，在细长复合凝胶标记物40已经部署并且复合凝胶标记物40的第二端122位于肺组织114的表面116处或上方并且在复合凝胶标记物40吸收了足够的流体之后，超声成像信号然后可以通过复合凝胶标记物40向下传送到肺组织114中的肿瘤110。复合凝胶标记物40的该成像信号导管的功能是帮助主治医师利用超声成像设备16对肿瘤进行成像，与其他成像方式选择相比，超声成像设备16可以是更合适和方便的成像方式。

在一些情况下，用于部署本文讨论的复合凝胶标记物实施方案40的肺部注射可以使用具有20号针头的19号导引器106进行。这样的注射可以在CT或荧光镜引导下进行以确认在肺114中的放置。在一些情况下，可以在注射后约1分钟至约10分钟对复合凝胶标记物实施方案40有效地进行超声成像。已经表明，对于一些复合凝胶标记物实施方案40，可以使用彩色多普勒穿过胸壁进行超声成像，以在注射后约1分钟至约10分钟、注射后7天、注射后21天或任何其他合适的时间观察植入物的位置，并仍提供高度可见的超声成像信号。在一些情况下，可通过肺表面的多普勒超声对复合凝胶标记物放置区域成像。因此，本文讨论的复合凝胶标记物实施方案40可以在初始肺活检期间或计划的手术切除前几周的任何时间放置，以利于在手术当天安排。然后可在胸腔镜手术或微型开胸手术期间使用超声成像，以在切除前验证结节的位置。

另外，可以使用一些修改或成像选项，以便使用由膨胀的复合凝胶标记物40形成的成像信号导管更有效地对肺肿瘤110成像。例如，图32示出了由超声系统成像的复合凝胶标记物40和肿瘤110，其中，传感器126的传感器窗口124位于复合凝胶标记物40的第二端122上方，并且任选的充液的充气透镜128位于传感器窗口124和复合凝胶标记物40的第二端122之间并与它们接触。复合凝胶标记物40和目标部位110的这种成像的视觉显示的实例在图33中示出，其示出了在成像过程中超声成像系统控制台的屏幕129。在显示屏129上示出了正在成像的复合凝胶标记物实施方案40的成像表示127。通过超声成像确定并定位肿瘤110之后，则可以通过手术切除或任何其他合适的方法去除肿瘤组织110和复合凝胶标记物40，如图34所示。在一些情况下，可以在超声成像指导下使用复合凝胶标记物40作为成像导管进行切除，直至复合凝胶标记物40也已从肺组织114上移除为止。

对患者体内目标部位进行标记和超声成像的一些方法可以包括通过从施加器56的套管66上取下护罩102准备要用的施加器56，并使施加器56的套管66的远端82推进到患者皮肤表面下方的患者身体12内的目标部位110。在一些情况下，可以以除了超声成像模式之外的诸如荧光透视或MRI的成像模式来识别和定位患者的身体12内的目标部位110。另外，在一些情况下，导引器106可能已经推进到目标部位110，并且套管66随后通过导引器106的内腔推进到目标部位110。在一些情况下，导引器106的位置可用于引导套管66的轴向位置，由此导引器106被放置在其远端邻近目标部位110的位置。然后可以将套管66推进穿过导引器106的内腔并且相对于导引器106固定。对于一些实施方案，可以通过联接套管66和导引器106的相应的鲁尔接头，将套管66相对于导引器106固定。

可以推进套管66的远端82，使得位于套管66的远端82和位于套管66的内腔中的定位杆70的远端84之间的套管66的内腔68中的空腔的多模式复合凝胶标记物40相对于所述目标部位110处于期望位置。这样的方法还可以包括相对于目标部位110的组织114、复合凝胶标记物40、定位杆70和施加器56的手柄58向近端回缩施加器56的回缩旋钮80和套管66，直到从复合凝胶标记物40去除套管66内腔68内表面的径向外约束，以便将复合凝胶标记物40部署在目标部位110。此后，可以将套管66和定位杆70从患者身体12抽出。随后可以用超声成像使复合凝胶标记物40和相邻的目标部位110成像，并且在目标部位110的超声成像期间或结合目标部位110的超声成像，可选处理目标部位110。

图35至图38示出了用于在乳腺组织130中部署一个或多于一个多模式复合凝胶标记物40以便在乳腺组织130内标记目标部位病变110的部署方法实施方案。可以通过与以上关于肺组织114的成像和处理所讨论的那些相同的活检方法和装置在乳腺组织130中创建肿瘤组织和周围组织130中的活检部位和所得通道118。此后，装有一个或多于一个多模式复合凝胶标记物40的施加器56的套管66可以通过任选的导引器106的内腔推进，直到套管66设置在患者的乳腺组织130的肿瘤110中的空隙118内，复合凝胶标记物40的第一端120设置在基本上位于肿瘤110中心的空隙118的底部或远端，而复合凝胶标记物40的第二端122设置在肿瘤110的外边界132附近，如图35所示。在套管这样定位后，施加器56的套管66的远端82可向近侧回缩，而施加器56的定位杆70向远侧压向复合凝胶标记物40的第二端122，以在套管66回缩期间维持复合凝胶标记物40的轴向位置，如图36所示。此后，可以通过将多模复合凝胶标记物40放置在通过去除肿瘤中心的活检样本而留在组织通道内的方式移除套管66、定位杆70和施加器56，如图37所示。

在一些情况下，如图35至图37所示，不是使用多模式复合凝胶标记物40的这种实施方案标记组织病变或肿瘤110的中心，可以通过图35至图37的方法将两个或多于两个复合凝胶标记物40部署在位于乳腺组织130或患者12的任何其他组织例如，肺组织114中的肿瘤110的两端的位置，以标记诸如肿瘤的组织病变110的外围，如图38所示。另外，在一些情况下，可能期望使用细长的复合凝胶标记物40用于这种方法，其中复合凝胶标记物40的第二端122延伸到组织的表面或超出组织的表面，以达到标记肿瘤110的中心并用作定位“线”或导管的双重目的，因为临床医生可能遵循细长的复合凝胶标记物40从组织表面到肿瘤110中心的路径。这种细长的复合凝胶标记物40可以具有与以上关于类似实施方案所讨论的那些类似的尺寸。

在一些情况下，用于诸如图35至图38所示的乳腺肿瘤成像的适应症的复合凝胶标记物实施方案40的轴向长度可以短于如上所述的用于对肺组织114的治疗和成像进行信号导管成像的复合凝胶标记物40的轴向长度。这样，主要用于标记肿瘤110的中心的丸状复合凝胶标记物实施方案40在一些情况下可以具有约1mm至约3mm的横向尺寸和约2mm至约10mm的轴向长度。用于这写适应症的一些复合凝胶标记物实施方案40可以包括分散在凝胶丸粒中的浓度为2mg/ml的2μm超声可见二氧化硅壳。具有约5mm小球的尺寸的复合凝胶标记物实施方案40可被部署在标准的14号施加器56中。在一些情况下，这样的复合凝胶标记物实施方案40可以用不透射线的线圈线134缠绕，如图14的复合凝胶标记物实施方案40所示。这种不透射线的线圈线134可以包括不透射线的成像材料29的细线，该不透射线的成像材料29包括金、铂、钽等。不透射线的线圈线在一些情况下还可以用作多模式标记物。特别地，不透射线的线圈线134可以包括拉制的填充管材料，其包括在一层中的不透射线的成像材料29和在另一层中的MRI成像材料29。这种不透射线的线圈线的实施方案可以具有大约0.0005英寸至大约0.005英寸的外部横向尺寸，并且可以配置为提供不透射线的成像特征以及MRI特征，而不会在这些模式中的任何一种上产生明显的光晕。一些复合凝胶标记物实施方案40可以包括凝胶材料48和2μm的二氧化硅壳。这种复合凝胶标记物40可具有约1.6mm的外径和约6mm的长度。一些复合凝胶标记物实施方案40可包括凝胶材料48和2μm的二氧化硅壳，其外径为约1.6mm，长度为约6mm。复合凝胶标记物的这种实施方案还可包括盘绕的线，例如上面讨论的不透射线的线圈线134，其中线134具有约0.12mm的直径并形成线圈直径为约1.6mm且长度为约2mm的盘绕构造。

本文说明性地描述的实施方案可以在不存在本文未具体公开的任何元件的情况下适当地实践。因此，例如，在本文的每种情况下，术语“包括”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任何一个都可以用另外两个术语中的任一个代替。已经采用的术语和表述用作描述性术语，而不是限制性的，并且此类术语和表述的使用不排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同形式，并且各种修改是可能的。要素前不使用数量词可以表示其修饰的一个或多个要素(例如，“试剂”可以指一种或多于一种试剂)，除非在上下文中清楚地描述了一个要素或多于一个要素。因此，应理解的是，尽管已经通过代表性实施方案和任选特征具体公开了实施方案，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变型，并且这些修改和变型被认为在本公开的范围内。

关于以上详细描述，其中使用的相似参考标号指代可以具有相同或相似尺寸、材料和构造的相似要素。尽管已经示出和描述了实施方案的特定形式，但是显而易见的是，在不脱离本发明实施方案的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，无意于通过前述详细描述来限制本发明。

Claims (60)

1.一种用于多模式成像的二氧化硅壳，其包含：

壳体，其包含：

由二氧化硅形成的第一内层，和

由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包含配置用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料；和

位于第一内层的内表面内的中空空隙。

2.根据权利要求1所述的二氧化硅壳，其还包含位于第二层的外表面上的疏水性聚合物涂层。

3.根据权利要求2所述的二氧化硅壳，其中所述疏水性聚合物涂层包含辛基三乙氧基硅烷。

4.根据权利要求1所述的二氧化硅壳，其中所述壳体的外部横向尺寸为约50纳米至约2.2微米。

5.根据权利要求4所述的二氧化硅壳，其中所述壳体的外部横向尺寸为约1.8微米至约2.2微米。

6.根据权利要求1所述的二氧化硅壳，其中第二层的成像材料包含用于通过直接视觉观察成像的染料。

7.根据权利要求6所述的二氧化硅壳，其中所述染料包含亚甲蓝。

8.根据权利要求1所述的二氧化硅壳，其中第二层的成像材料包含不透射线的材料。

9.根据权利要求1所述的二氧化硅壳，其中第二层的成像材料包含MRI成像材料。

10.一种用于多模式成像的二氧化硅壳的制造方法，其包括：

由二氧化硅在模板上形成第一内层；

通过煅烧除去模板；和

将包含二氧化硅并且二氧化硅与成像材料混合的第二层施加到第一内层的外表面上。

11.根据权利要求10所述的方法，其还包括在第二层的外表面上施加疏水性聚合物涂层。

12.根据权利要求10所述的方法，其中施加混合有成像材料的第二层包括施加混合有配置用于通过直接视觉观察成像的染料的第二层。

13.根据权利要求12所述的方法，其中施加混合有配置用于通过直接视觉观察成像的染料的第二层包括施加混合有亚甲蓝的第二层。

14.根据权利要求10所述的方法，其中施加混合有成像材料的第二层包括施加混合有不透射线的材料的第二层。

15.根据权利要求10所述的方法，其中施加混合有成像材料的第二层包括施加混合有MRI成像材料的第二层。

16.一种用于超声成像的多模式复合凝胶标记物，其包含：

多个二氧化硅壳，每个二氧化硅壳包含具有由二氧化硅形成的层的壳体和位于由二氧化硅形成的层的内表面内的中空空隙；

成像材料，其配置为产生不同于患者的周围组织的成像信号；和

凝胶材料，其围绕多个二氧化硅壳和成像材料设置并且形成可膨胀的凝胶标记物。

17.根据权利要求16所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述多个二氧化硅壳包含：

壳体，其包含：

由二氧化硅形成的第一内层，和

由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包含配置用于产生与患者的周围组织不同的成像信号的成像材料；和

位于第一内层的内表面内的中空空隙。

18.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中多个二氧化硅壳还包含位于第二层的外表面上的疏水性聚合物涂层。

19.根据权利要求18所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述疏水性聚合物涂层包含辛基三乙氧基硅烷。

20.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述凝胶材料包含亲水性凝胶材料。

21.根据权利要求20所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述亲水性凝胶材料包含壳聚糖。

22.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述凝胶材料包含聚乙二醇。

23.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中第二层的成像材料包含用于通过直接视觉观察成像的染料。

24.根据权利要求23所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述染料包含亚甲蓝。

25.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中第二层的成像材料包含不透射线的材料。

26.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中第二层的成像材料包含MRI成像材料。

27.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其还包含不透射线的标记物，所述不透射线的标记物被所述凝胶材料包封。

28.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其还包含MRI可成像标记物，所述MRI可成像标记物被所述凝胶材料包封。

29.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其还包含缠绕在可膨胀的凝胶标记体的外表面周围的MRI可成像线。

30.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述凝胶材料包含特异于生物相容性、分解前的体内持续时间、膨胀比、膨胀率的性质。

31.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中处于未膨胀状态的可膨胀的凝胶标记体的长度为约2mm至约40mm，横向尺寸为约0.5mm至约2mm。

32.根据权利要求17所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述可膨胀的凝胶标记体具有约1:1.5至约1:10的干燥的未膨胀状态与水饱和的膨胀状态的尺寸膨胀比。

33.根据权利要求32所述的多模式复合凝胶标记物，其中所述可膨胀的凝胶标记体具有约1:2至约1:3的干燥的未膨胀状态与水饱和的膨胀状态的尺寸膨胀比。

34.一种用于将多模式复合凝胶标记物递送至患者皮下组织内的目标部位的施加器，其包括：

包含内部空腔、滑孔和回缩槽的手柄；

具有内腔的套管，所述内腔沿套管长度延伸；

位于套管的内腔内并且具有固定至手柄的近端的定位杆；

固定至套管近端的回缩梭，该回缩梭包括与套管的内腔同轴的管腔，并在手柄的滑孔内滑动，从而在套管和定位杆之间产生相对的轴向位移；

固定至回缩梭的回缩旋钮，该回缩旋钮位于手柄在远端轴向位置处的回缩槽内，使得回缩槽机械地限制回缩旋钮和套管在远端轴向位置和近端轴向位置之间的轴向运动，对于所述远端轴向位置，套管的远端向远端延伸超过定位杆的远端，对于所述近端轴向位置，套管的远端设置在定位杆的远端附近；和

处于未膨胀状态的复合凝胶标记物，其位于在套管的远端和定位杆的远端之间的套管的内腔内形成的腔中，并且回缩旋钮和套管处于远端轴向位置。

35.根据权利要求34所述的施加器，其还包括联锁，所述联锁包括：

第一凸片，其固定至手柄的内部空腔的内表面并从其向内延伸；

从回缩梭向外延伸的第二凸片，其沿基本上平行于定位杆和套管的纵向轴线的方向与第一凸片处于重叠构造，使得第一凸片和第二凸片的重叠构造机械地限制在远端轴向位置的回缩旋钮向近端缩回，直到按下回缩旋钮以消除第一凸片和第二凸片之间的重叠。

36.根据权利要求34所述的施加器，其还包括可移除的联锁，所述可移除的联锁包括可移除块，当所述回缩旋钮处于远侧轴向位置时，所述可移除块卡扣嵌入所述回缩旋钮的近端回缩槽中，从而机械地限制所述回缩旋钮向近端缩回，直到手动将可移除联锁从回缩槽中移除。

37.根据权利要求34所述的施用器，其还包括具有内腔的鲁尔接头，所述鲁尔接头设置并固定至所述回缩梭的远端上，并且所述鲁尔接头的内腔与所述套管的内腔流体连通。

38.根据权利要求34所述的施加器，其还包括护罩，所述护罩包括刚性管状体并且可移除地设置在所述套管上方。

39.根据权利要求38所述的施加器，其中所述护罩还包括鲁尔接头，所述鲁尔接头固定至所述护罩的刚性管状体的近端。

40.根据权利要求34所述的施加器，其中所述复合凝胶标记物包含用于超声成像的多模式复合凝胶标记物，其包含：

多个二氧化硅壳，每个二氧化硅壳包含具有由二氧化硅形成的层的壳体和位于由二氧化硅形成的层的内表面内的中空空隙；

成像材料，其配置为产生不同于周围组织的成像信号；和

亲水凝胶材料，其围绕多个二氧化硅壳和成像材料设置并且形成可膨胀的凝胶标记体。

41.根据权利要求40所述的施加器，其中所述多个二氧化硅壳包含多个包含以下结构的二氧化硅壳：

壳体，其具有：

由二氧化硅形成的第一内层，和

由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包含配置用于产生与周围组织不同的成像信号的成像材料；和

位于第一内层的内表面内的中空空隙。

42.根据权利要求34所述的施加器，其还包括布置在所述套管的内腔的远端的插塞，所述插塞可拆卸地固定至所述套管的内腔的内表面和所述复合凝胶标记物的外表面。

43.根据权利要求42所述的施加器，其中所述插塞包含聚乙二醇。

44.根据权利要求34所述的施加器，其还包括可调支座，该可调支座具有基本垂直于所述定位杆的纵向轴线的基本平面的构型和可滑动地设置所述套管的孔，可调支座还由刚性支座轴支撑，该刚性支座轴在其远端固定至可调支座，并在其近端固定至棘轮梭。

45.根据权利要求44所述的施加器，其中棘轮梭连接到手柄，使得当棘轮梭在偏置力的作用下被径向压下时，棘轮梭和可调支座可相对于套管的位置沿轴向自由移动。

46.一种对患者体内目标部位进行标记和超声成像的方法，其包括：

将施加器的套管的远端推进到患者身体表面下方的患者体内目标部位，使得位于套管远端和位于套管内腔的定位杆远端之间的套管内腔中的腔的复合凝胶标记物相对于所述目标部位处于期望位置；

相对于目标部位的组织、复合凝胶标记物、定位杆和施加器的手柄向近端回缩施加器的回缩旋钮和套管，直到从复合凝胶标记物除去套管内腔内表面的外径约束，以将复合凝胶标记物部署在目标部位；

将套管和定位杆从患者体内收回；和

随后对目标部位和复合凝胶标记物进行超声成像。

47.根据权利要求46所述的方法，其还包括在部署所述复合凝胶标记物之前，通过荧光检查来识别患者体内的目标部位。

48.根据权利要求46所述的方法，其还包括在将套管的远端推进到目标部位之前，从施加器的套管除去护罩。

49.根据权利要求46所述的方法，其还包括将导引器推进到与所述目标部位相邻的位置，然后通过所述导引器的内腔将施加器的套管推进至目标部位。

50.根据权利要求49所述的方法，其还包括在部署复合凝胶标记物之前，将施加器的鲁尔接头与导引器的鲁尔接头接合。

51.一种标记和超声成像位于患者身体肺组织内的目标部位的方法，其包括：

在患者的肺组织内的目标部位处部署复合凝胶标记物，并使复合凝胶标记物从目标部位延伸至患者肺的外表面水平；和

用穿过复合凝胶标记物从肺的外表面水平到达目标部位的超声成像信号从肺的外表面水平通过复合凝胶标记物至目标部位对目标部位和复合凝胶标记物成像。

52.根据权利要求51所述的方法，其中部署复合凝胶标记物包括部署用于超声成像的包含以下的复合凝胶标记物：

多个二氧化硅壳，每个二氧化硅壳包含具有由二氧化硅形成的层的壳体和位于由二氧化硅形成的层的内表面内的中空空隙；

成像材料，其配置为产生不同于周围组织的成像信号；和

凝胶材料，其围绕多个二氧化硅壳和成像材料设置，并且形成可膨胀的凝胶标记体。

53.根据权利要求52所述的方法，其中部署复合凝胶标记物包括部署其中多个二氧化硅壳包含以下结构的复合凝胶标记物：

壳体，其具有：

由二氧化硅形成的第一内层，和

由二氧化硅形成的第二层，第二层位于第一内层的外表面上，并且包括配置用于产生与患者的周围组织不同的成像信号的成像材料；和

位于第一内层的内表面内的中空空隙。

54.根据权利要求51所述的方法，其还包括在部署复合凝胶标记物之前，使用计算机断层扫描术识别并定位患者肺内的目标部位。

55.根据权利要求51所述的方法，其中所述目标部位包括肿瘤，并且所述方法还包括在部署复合凝胶标记物之前从所述目标部位除去组织活检样本。

56.根据权利要求55所述的方法，其中将复合凝胶标记物部署在目标部位还包括将施加器的套管推进到通过除去组织活检样本而产生的通道中。

57.根据权利要求51所述的方法，其中部署复合凝胶标记物包括从肺组织的外表面向目标部位推进施加器的套管和位于套管远端的复合凝胶标记物，和在定位杆的远端保持复合凝胶标记物相对于目标部位的轴向位置的同时向近端收回套管。

58.根据权利要求57所述的方法，其还包括使所述套管通过导引器的内腔推进至所述目标部位。

59.根据权利要求51所述的方法，其还包括用计算机断层扫描术成像对所述目标部位和复合凝胶标记物成像。

60.根据权利要求51所述的方法，其中所述目标部位包括肿瘤，并且还包括在使用超声成像指导的同时手术切除肿瘤。

Images