JP7139805B2

JP7139805B2 - 化合物探索装置、化合物探索方法、及び化合物探索プログラム

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Publication number: JP7139805B2
Application number: JP2018169832A
Authority: JP
Inventors: 泰紀上村; 崇之柴▲崎▼
Original assignee: Fujitsu Ltd
Current assignee: Fujitsu Ltd
Priority date: 2018-09-11
Filing date: 2018-09-11
Publication date: 2022-09-21
Anticipated expiration: 2038-09-11
Also published as: US11837323B2; CN110890126B; JP2020042576A; US20200082904A1; CN110890126A

Description

本発明は、化合物探索装置、化合物探索方法、及び化合物探索プログラムに関する。

タンパク質は、アミノ酸が１次元的に枝分かれすることなくつながった鎖状の高分子である。タンパク質は、その鎖状の高分子が折り畳まれることによって、特定の立体構造（三次元形状）をしている。そして、タンパク質の立体構造は、アミノ酸の配列によって決まる。

タンパク質の立体構造は、タンパク質の機能に深く関連している。タンパク質の分子認識機能は、立体構造中の特定の領域が特定の分子と特異的に結合することによって実現されている。そのため、タンパク質の立体構造を求めることはタンパク質の機能を理解する上で重要である。

タンパク質の立体構造は、例えば、Ｘ線結晶解析や、核磁気共鳴（ＮＭＲ：ＮｕｃｌｅａｒＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）によって求めることができる。しかし、Ｘ線結晶解析やＮＭＲによって一つのタンパク質の立体構造を決定するには長い時間を要する。また、Ｘ線結晶解析においては、まず一種類のタンパク質の単結晶を作る必要があるが、この単結晶が作成できない場合、当該タンパク質の立体構造についてＸ線結晶解析ができない。また、ＮＭＲでは結晶化の必要はなく、水溶液中の立体構造を求めることができるが、大きなタンパク質では立体構造に関する多くの情報が得られない。

一方、タンパク質の立体構造が不明であっても、タンパク質のアミノ酸配列は、遺伝子情報から、又はタンパク質自体から、比較的簡単に求めることができる。

そこで、アミノ酸配列からタンパク質の立体構造を予測しようとする試みがなされている。例えば、タンパク質の折り畳みをＤｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって求める方法がある。この方法は、鎖状のアミノ酸がどの位置にあるのかをダイアモンド格子上に埋め込んでいく手法であり、三次元の構造体（立体構造）が表現できる。この方法を用いて求めた立体構造のエネルギーは、例えば、イジングモデルを用いて算出することができる。そして、イジングモデルを解くには、例えば、アニーリングマシンが用いられる。

Ｒ．Ｂａｂｂｕｓｈｅｔ．ａｌ．，ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＥｎｅｒｇｙＦｕｎｃｔｉｏｎｓｆｏｒＬａｔｔｉｃｅＨｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒＭｏｄｅｌｓ：ＡＣａｓｅＳｔｕｄｙｉｎＣｏｎｓｔｒａｉｎｔＳａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎＰｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇａｎｄＡｄｉａｂａｔｉｃＱｕａｎｔｕｍＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓ，１５５，２０１－２４４

イジングモデルを解くアニーリングマシンには、ハードウェアの制約により、扱える演算ビット、又は量子ビットの数に制約が存在する。
一方で、タンパク質の折り畳み問題を解くために必要なビット数は、タンパク質の規模（アミノ酸残基の数）に対して、図１のグラフのように指数関数的に増加する。
このように、ハードウェアで扱えるビットの数の制約により解ける問題規模が制限され、アミノ酸の探索対象を広げることができない。

本発明は、所定の化合物の探索に必要な演算ビット又は量子ビットの数を抑制することができ、大きい分子量の化合物の探索が可能となる、化合物探索装置、化合物探索方法、及び化合物探索プログラムを提供することを目的とする。

１つの態様では、開示の化合物探索装置は、
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索装置において、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義する定義部と、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する制限部と、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる割当部と、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する演算部と、
を有する。

他の１つの態様では、開示の化合物探索方法は、
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索方法において、
コンピュータが、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義し、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成し、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当て、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する。

他の１つの態様では、開示の化合物探索プログラムは、
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索プログラムにおいて、
コンピュータに、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義させ、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成させ、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てさせ、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出させる。

一つの側面では、所定の化合物の探索に必要な演算ビット又は量子ビットの数を抑制することができ、大きい分子量の化合物の探索が可能となる化合物探索装置を提供できる。
また、一つの側面では、所定の化合物の探索に必要な演算ビット又は量子ビットの数を抑制することができ、大きい分子量の化合物の探索が可能となる化合物探索方法を提供できる。
また、一つの側面では、所定の化合物の探索に必要な演算ビット又は量子ビットの数を抑制することができ、大きい分子量の化合物の探索が可能となる化合物探索プログラムを提供できる。

図１は、アミノ酸残基の数と、必要なｂｉｔ数との関係を表すグラフである。図２Ａは、タンパク質の安定構造を探索するための模式図である（その１）。図２Ｂは、タンパク質の安定構造を探索するための模式図である（その２）。図２Ｃは、タンパク質の安定構造を探索するための模式図である（その３）。図３Ａは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を説明するための模式図である（その１）。図３Ｂは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を説明するための模式図である（その２）。図３Ｃは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を説明するための模式図である（その３）。図３Ｄは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を説明するための模式図である（その４）。図３Ｅは、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を説明するための模式図である（その５）。図４は、開示の技術において格子空間を制限した状態の概念図である。図５は、開示の化合物探索装置の構成例である。図６は、図５の化合物探索装置１０Ａを用いてタンパク質の安定構造を探索する方法を示すフローチャートである。図７は、半径ｒにある各格子をＳ_ｒとした場合を表す図である。図８Ａは、制限格子空間を生成しない場合のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その１）。図８Ｂは、制限格子空間を生成しない場合のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その２）。図８Ｃは、制限格子空間を生成しない場合のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その３）。図８Ｄは、制限格子空間を生成しない場合のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その４）。図９は、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表した図である。図１０Ａは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その１）。図１０Ｂは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その２）。図１０Ｃは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その３）。図１１は、Ｈ_ｏｎｅを説明するための図である。図１２は、Ｈ_ｃｏｎｎを説明するための図である。図１３は、Ｈ_ｏｌａｐを説明するための図である。図１４Ａは、Ｈ_ｐａｉｒを説明するための図である（その１）。図１４Ｂは、Ｈ_ｐａｉｒを説明するための図である（その２）。図１５は、重みファイルの一例である。図１６は、焼き鈍し法に用いる最適化装置（演算部）の概念的構成を示す図である。図１７は、遷移制御部の回路レベルのブロック図である。図１８は、遷移制御部の動作フローを示す図である。図１９は、開示の化合物探索装置の他の構成例である。図２０は、開示の化合物探索装置の他の構成例である。図２１は、図２０の化合物探索装置１０Ｃを用いてタンパク質の安定構造を探索する方法を示すフローチャートである。図２２は、直鎖数制限パラメータＭを設定した場合の、アミ酸残基の配列の制限を説明するための図である（その１）。図２３は、直鎖数制限パラメータＭを設定した場合の、アミ酸残基の配列の制限を説明するための図である（その２）。図２４は、開示の化合物探索装置の他の構成例である。図２５は、図２４の化合物探索装置１０Ｄを用いてタンパク質の安定構造を探索する方法を示すフローチャートである。図２６は、直鎖数制限パラメータＭを用いた場合の最大空間を説明するための図である。図２７は、必要なｂｉｔ数を対比したグラフである。

（化合物探索装置、化合物探索方法、化合物探索プログラム）
開示の化合物探索装置は、複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索装置である。
化合物探索装置は、定義部と、制限部と、割当部と、演算部とを少なくとも有する。
定義部は、複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義する。
制限部は、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する。
割当部は、制限格子空間に複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。
演算部は、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する。

開示の化合物探索方法は、複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索方法である。
化合物探索方法においては、コンピュータが、複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義し、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成し、制限格子空間に複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当て、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する。

開示の化合物探索プログラムは、複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索プログラムである。
化合物探索プログラムにおいては、コンピュータに、複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義させ、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成させ、制限格子空間に複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てさせ、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出させる。

開示の技術の詳細を説明する前に、化合物であるタンパク質の折り畳みをＤｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって求める方法について、説明する。
タンパク質の安定構造の探索は、通常、以下の手順で行われる。

まず、タンパク質の粗視化を行う（図２Ａ）。タンパク質の粗視化は、例えば、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基単位１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化することで行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて構造探索を行う（図２Ｂ）。構造探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
次に、粗視化モデルを全原子に戻す（図２Ｃ）。

Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、鎖状のアミノ酸がどの位置にあるのかをダイアモンド格子上に埋め込んでいく手法であり、三次元の構造体が表現できる。以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
直線構造で表した場合に、５つのアミノ酸残基が結合した図３Ａの構造を持つ直鎖ペンタペプチドを例として、考える。図３Ａ～図３Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。
まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図３Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図３Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。
次に、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図３Ｃにおいて、図３Ｂにおいて番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
次に、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図３Ｄにおいて、図３Ｃにおいて番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。
次に、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図３Ｅにおいて、図３Ｄにおいて番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
このようにして、配置可能な場所をつないでいくことで、三次元の構造体が表現できる。

ここで、アミノ酸残基が直線状に結合していくと、結合させるアミノ酸残基の数（ｎ）に応じて、半径（ｎ）のダイアモンド格子空間を設定する必要がある。
しかし、タンパク質においては、通常、アミノ酸残基同士の相互作用によって、アミノ酸残基が直鎖状に並ぶことはほとんどない。
そのため、図４に示すように、ダイアモンド格子空間の半径ｒを、アミノ酸残基の数（ｎ）に一致させなくとも、タンパク質の立体構造を求めることができる。

そこで、開示の技術においては、複数の化合物基（例えば、アミノ酸残基）のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成し、その制限格子空間に複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。そうすることで、所定の化合物の探索に必要な演算ビット又は量子ビットの数を抑制することができ、大きい分子量の化合物の探索が可能となる。

化合物基としては、例えば、アミノ酸残基である。
化合物基がアミノ酸残基の場合、化合物としては、例えば、タンパク質が挙げられる。
アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、人工アミノ酸であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β－アラニン、β－フェニルアラニンなどが挙げられる。人工アミノ酸としては、例えば、パラベンゾイルフェニルアラニンなどが挙げられる。

タンパク質におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０～３０程度であってもよいし、数百であってもよい。
例えば、中分子創薬を対象とするタンパク質であれば、１０～３０程度であってもよい。

以下、装置例、フローチャート等を用いて、開示の技術の一例を説明する。

化合物探索装置の構成例を図５に示す。
図５に示す化合物探索装置１０Ａは、化合物基数カウント部１１と、定義部１２と、制限部１３と、割当部１４と、Ｈ生成部１５と、重み抽出部１６と、重みファイル作成部１７と、演算部１８と、出力部１９とを有する。

図６に、図５の化合物探索装置１０Ａを用いてタンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。
まず、化合物基数カウント部１１では、入力されたタンパク質（アミノ酸酸残基の配列）を構成するアミノ酸残基（化合物基）の数（ｎ）がカウントされる（Ｓ１０１）。

次に、定義部１２では、アミノ酸残基の数（ｎ）に基づいて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子の集合である格子空間が定義される（Ｓ１０２）。
ここで、格子空間の定義の一例を説明する。格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳ_ｒとする。すると、各格子点Ｓ_ｒは、図７のように表すことができる。

ここで、開示の技術と異なり、制限格子空間を生成しない場合、例えば、１～５個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合Ｖ_１～Ｖ_５は図８Ａ～図８Ｄのようになる。
ここで、図８Ａにおいては、Ｖ_１＝Ｓ_１であり、Ｖ_２＝Ｓ_２である。
図８Ｂにおいて、Ｖ_３＝Ｓ_３である。
図８Ｃにおいて、Ｖ_４＝Ｓ_２、Ｓ_４である。
図８Ｄにおいて、Ｖ_５＝Ｓ_３、Ｓ_５である。
なお、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表すと図９のようになる。図９において、Ａ＝Ｓ１であり、Ｂ＝Ｓ_２であり、Ｃ＝Ｓ_３である。
そして、制限格子空間を生成しない場合、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖ_ｉは、以下の式で表される。

ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。

他方、開示の技術においては、制限部１３において、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する。例えば、ダイアモンド格子空間の大きさを表す空間制限パラメータＬ（Ｌ＜ｎ）を設定し（Ｓ１０３）、その空間制限パラメータＬの制限下で、ｉ個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合をＶ_ｉとする（Ｓ１０４）。
そうすることで、ｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間であるＶ_ｉは、以下の式で表される。

ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、空間制限パラメータＬが偶数、かつｉ＜Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。
空間制限パラメータＬが偶数、かつｉ＞Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．Ｌ－１｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．Ｌ｝である。
空間制限パラメータＬが奇数、かつｉ＜Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。
空間制限パラメータＬが奇数、かつｉ＞Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．Ｌ｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．Ｌ－１｝である。

以上により、アミノ酸残基が入る空間が定義される。

次に、割当部１４では、制限格子空間に複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。即ち、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振ることが行われる（Ｓ１０５）。具体的には、図１０Ｂ～図１０Ｅに示すように、各アミノ酸残基の入る空間に対して、その位置にアミノ酸残基が在ることを１とし、無いことを０として表すビットを割り振る。なお、図１０Ａ～図１０Ｃにおいては、各アミノ酸残基２～４に対して複数のＸ_ｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基１つに対して、１つのビットＸ_ｉが割り当てられる。

次に、Ｈ_ｏｎｅ，Ｈ_ｃｏｎｎ，Ｈ_ｏｌａｐ，Ｈ_ｐａｉｒを設定し、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルを作成する（Ｓ１０６）。
Ｈ_ｏｎｅ，Ｈ_ｃｏｎｎ，Ｈ_ｏｌａｐ，Ｈ_ｐａｉｒの設定は、Ｈ生成部１５のＨ_ｏｎｅ生成部１５Ａ、Ｈ_ｃｏｎｎ生成部１５Ｂ、Ｈ_ｏｌａｐ生成部１５Ｃ、Ｈ_ｐａｉｒ生成部１５Ｄにおいてそれぞれ行われる。

ここで、Ｄｉａｍｏｎｄｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、全エネルギーは、以下のように表現できる。

ここで、Ｈ_ｏｎｅは、１～ｎ番目のアミノ酸はそれぞれ一つしかないという制約を表す。
Ｈ_ｃｏｎｎは、１～ｎ番目のアミノ酸はそれぞれ繋がっているという制約を表す。
Ｈ_ｏｌａｐは、１～ｎ番目のアミノ酸はそれぞれ重ならないという制約を表す。
Ｈ_ｐａｉｒは、アミノ酸同士の相互作用を表す制約を表す。

各制約の一例は、以下の通りである。
なお、以下において説明する図１１～図１４において、Ｘ_１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_２～Ｘ_５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_６～Ｘ_１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_１４～Ｘ_２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。

Ｈ_ｏｎｅの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈ_ｏｎｅは、図１１において、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５のうち、いずれか一つだけ１であるため、いずれか二つ以上１になっていた場合エネルギーが上がる関数であり、一つだけ１であった場合は０になるペナルティーの項である。
なお、上記関数において、λ_ｏｎｅは、重み付けのための係数である。

Ｈ_ｃｏｎｎの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ｄ、Ｘ_ｕは、１又は０を取る。即ち、Ｈ_ｃｏｎｎは、図１２において、Ｘ_２が１のとき、Ｘ_１３、Ｘ_６、Ｘ_７のいずれかがが１であればエネルギーが下がる式であり、すべてのアミノ酸残基が連結していると０になるペナルティー項である。
なお、上記関数において、λ_ｃｏｎｎは、重み付けのための係数である。例えば、λ_ｏｎｅ＞λ_ｃｏｎｎの関係にある。

Ｈ_ｏｌａｐの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈ_ｏｌａｐは、図１３において、Ｘ_２が１のとき、Ｘ_１４が１になった場合にペナルティーが発生する項である。
なお、上記関数において、λ_ｏｌａｐは、重み付けのための係数である。

Ｈ_ｐａｉｒの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈ_ｐａｉｒは、図１４Ａ及び図１４Ｂにおいて、Ｘ_１が１のとき、Ｘ_１５が１になった場合にＸ_１のアミノ酸残基とＸ_１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}が働きエネルギーが下がるという関数である。相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ－ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ）ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。

次に、合成部１５Ｅにおいて、Ｈ_ｏｎｅ，Ｈ_ｃｏｎｎ，Ｈ_ｏｌａｐ,及びＨ_ｐａｉｒを合成することでＨが算出される。

次に、重み抽出部１６において、上記各関数における重み係数（λ_ｏｎｅ、λ_ｃｏｎｎ、λ_ｏｌａｐ）が抽出される。
次に、重みファイル作成部１７において、抽出された重み係数に対応した重みファイルが作成される。重みファイルは、例えば、行列であり、例えば、２Ｘ_１Ｘ_２＋４Ｘ_２Ｘ_３の場合、図１５のような行列のファイルとなる。

作成した重みファイルを用いることで、以下のイジングモデルのエネルギー式を表現できる。

上記関数において、状態Ｘ_ｉ、Ｘ_ｊは、０又は１を表し、０は、無いことを意味し、１は、在ることを意味する。右辺の１項目のＷ_ｉｊは、重み付けのための係数である。
右辺の１項目は、全ニューロン回路から選択可能な２つのニューロン回路の全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つのニューロン回路の状態と重み値との積を積算したものである。
また、右辺の２項目は、全ニューロン回路のそれぞれのバイアス値と状態との積を積算したものである。ｂ_ｉは、ｉ番目のニューロン回路のバイアス値を示している。

次に、演算部１８（アニーリングマシン）において、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する（Ｓ１０７）。
演算部１８（アニーリングマシン）としては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば、量子アニーリングマシンであっても、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシンであっても、ＣＰＵ（ＣｅｎｔｒａｌＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＵｎｉｔ）やＧＰＵ（ＧｒａｐｈｉｃｓＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＵｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（ＳｉｍｕｌａｔｅｄＡｎｎｅａｌｉｎｇ）の何れであっても良い。

算出された結果は、出力部１９から出力される。結果は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を構成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。

以下に、焼き鈍し法、及び演算部１８（アニーリングマシン）の一例について説明する。
焼き鈍し法（シミュレーテッド・アニーリング法、ＳＡ法）はモンテカルロ法の一種であり、乱数値を用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。最大化の場合は、評価関数の符号を変えればよい。

各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。そして、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。

焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを次の何れかの関数ｆ（）により決める。

ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータで次のように変化させる。
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。

ここで、Ｔ_０は、初期温度値であり問題に応じて十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布にしたがう。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られるはずである。この様子が材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と呼ばれるのである。このとき、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。

図１６に焼き鈍し法を行う最適化装置（演算部１８）の概念的構成を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べているが、本来の基本的な焼き鈍し法は遷移候補を１つずつ発生させるものである。

最適化装置１００には、まず現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１がある。また、複数の状態変数の値の何れかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合の、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２がある。そして、最適化装置１００には、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４がある。

遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移の何れかを受け入れるか否かを確率的に決定するものである。

遷移制御部１１４をさらに細分化すると、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び、確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。

一回の反復における動作は次のようなものである。まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。

初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達したり、エネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたとき、動作が終了する。最適化装置１１０が出力する答えは終了時の状態である。

図１７は、候補を１つずつ発生させる通常の焼き鈍し法における遷移制御部、特に可否判定部のために必要な演算部分の構成例の回路レベルのブロック図である。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。

セレクタ１１４ｂ２は、各状態遷移の候補に対して計算されたエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝のうち、乱数発生回路１１４ｂ１が生成した乱数値である遷移番号Ｎに対応するものを選択して出力する。

ノイズテーブル１１４ｂ３の機能については後述する。ノイズテーブル１１４ｂ３として、例えば、ＲＡＭ（ＲａｎｄｏｍＡｃｃｅｓｓＭｅｍｏｒｙ）、フラッシュメモリ等のメモリを用いることができる。

乗算器１１４ｂ４は、ノイズテーブル１１４ｂ３が出力する値と、温度値Ｔとを乗算した積（前述した熱励起エネルギーに相当する）を出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である－ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。

図１７に示されている遷移制御部１１４は、基本的に前述した機能をそのまま実装するものであるが、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについてはこれまで説明していないのでこれを補足する。

許容確率ｐで１を、（１－ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがってこの比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。

即ちｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路で、上記の機能を実現できる。

このままでもよいのであるが、次のような変形を行っても同じ機能が実現できる。２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数としてｆの逆関数ｆ^－１を採用すると、－ΔＥ／Ｔがｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。さらに温度値Ｔが正であることから－ΔＥがＴｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよい。図１７中のノイズテーブル１１４ｂ３はこの逆関数ｆ^－１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するテーブルである。

遷移制御部１１４には、判定結果等を保持するラッチやそのタイミングを発生するステートマシン等も存在するが、図１７では図示を簡単にするため省略されている。

図１８は、遷移制御部１１４の動作フローである。動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。

なお、図５に示した化合物探索装置１０Ａは、演算部１８が、制限部１３等と同一空間的に配置された例であるが、開示の化合物探索装置は、図１９に示す化合物探索装置１０Ｂのように、演算部１８が、制限部１３等と空間的に離れていてもよい。

次に、他の装置例、フローチャート等を用いて、開示の技術の他の一例を説明する。
化合物探索装置の構成例を図２０に示す。
図２０に示す化合物探索装置１０Ｃは、化合物基数カウント部１１と、定義部１２と、制限部１３と、割当部１４と、Ｈ生成部１５と、重み抽出部１６と、重みファイル作成部１７と、演算部１８と、出力部１９とを有する。
図２１に、図２０の化合物探索装置１０Ｃを用いてタンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。
制限部１３を除いて、図２０に示す化合物探索装置１０Ｃの各部は、図５に示す化合物探索装置１０Ａの各部と同じである。
図２１のフローチャートにおいて、工程Ｓ２０１は、図６のフローチャートの工程Ｓ１０１に相当し、工程Ｓ２０２は、工程Ｓ１０２に相当し、工程Ｓ２０４は、工程Ｓ１０４に相当し、工程Ｓ２０５は、工程Ｓ１０５に相当し、工程Ｓ２０６は、工程Ｓ１０６に相当し、工程Ｓ２０７は、工程Ｓ１０７に相当する。
そのため制限部１３、及び工程２０３に着目して説明する。

直鎖で並ぶアミノ酸残基の数の最大数Ｍ（直鎖数制限パラメータＭ）を設定する（Ｓ２０３）ことで、制限部１３では、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する。

前述の通り、タンパク質においては、通常、アミノ酸残基同士の相互作用によって、アミノ酸残基が直鎖状に並ぶことはほとんどない。
そのため、直鎖で並ぶアミノ酸残基の数の最大数Ｍ（直鎖数制限パラメータＭ）を設定し、この制限の下でアミノ酸残基が配置すべきでない領域を除外して制限格子空間を生成することで、演算ビット数又は量子ビットを抑制することができる。ここで、Ｍは、当然に、アミノ酸残基の数（ｎ）より小さい（Ｍ＜ｎ）。
例えば、図２２に示すように、直鎖数制限パラメータＭを５とすると、直鎖で並ぶアミノ酸残基の数は、最大数で５となる。
直鎖数制限パラメータＭの設定下では、制限格子空間は、アミノ酸残基の数の増加に伴って、図２３に示すように増加する。即ち、ｎ個のアミノ酸残基について、直鎖数制限パラメータＭを用いた場合の最大格子空間Ｋは、以下の式で求められる。

ここで、制限格子空間の生成に、空間制限パラメータＬ（Ｌ＜ｎ）を併用してもよい。その場合、Ｌ≦Ｋとすることが好ましい。

次に、他の装置例、フローチャート等を用いて、開示の技術の他の一例を説明する。
化合物探索装置の構成例を図２４に示す。
図２４に示す化合物探索装置１０Ｄは、化合物基数カウント部１１と、定義部１２と、制限部１３と、割当部１４と、Ｈ生成部１５と、重み抽出部１６と、重みファイル作成部１７と、演算部１８と、出力部１９とを有する。
図２５に、図２４の化合物探索装置１０Ｄを用いてタンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。
制限部１３を除いて、図２４に示す化合物探索装置１０Ｄの各部は、図２０に示す化合物探索装置１０Ｃの各部と同じである。
図２５のフローチャートにおいて、工程Ｓ３０１は、図２１のフローチャートの工程２０１に相当し、工程Ｓ３０２は、工程Ｓ２０２に相当し、工程Ｓ３０３は、工程Ｓ２０３に相当し、工程Ｓ３０５は、工程Ｓ２０４に相当し、工程Ｓ３０６は、工程Ｓ２０５に相当し、工程Ｓ３０７は、工程Ｓ２０６に相当し、工程Ｓ３０８は、工程Ｓ２０７に相当する。
そのため制限部１３、及び工程３０４に着目して説明する。

直鎖で並ぶアミノ酸残基の数の最大数Ｍ（直鎖数制限パラメータＭ）を設定しつつ（Ｓ３０３）、更に、ｉ個目のアミノ酸残基の移動先の最大Ｓ（ｉ）を定義する（Ｓ３０４）ことで、制限部１３では、複数の化合物基のいずれかを格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を格子空間に配置する場合において、格子空間から次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する。

直鎖数制限パラメータＭを用いた場合、各アミノ酸残基の空間半径ｒは、例えば、Ｍ＝５（Ｋ＝８）、ｎ＝１１、Ｌ＝Ｋの場合、以下の表１のとおりとなる。

これを図で表すと、図２６のようになり、最大空間は同じであるが、余剰空間が発生しており、６番目や７番目のアミノ酸残基では、実際には少ない空間でよいことがわかる。

そこで、直鎖数制限パラメータＭに加え、直鎖数制限パラメータＭを用いた空間パラメータｓ（ｘ）を導入することによって、次のように空間を制限することができ、精度を落とさずにさらにビット数を抑えることができる。

ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝

そして、空間制限パラメータＬが偶数、かつｉ＜Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（１），ｓ（３），．．．．．Ｓ（ｉ）｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（ｉ）｝である。
空間制限パラメータＬが偶数、かつｉ＞Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（Ｌ－１）｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（Ｌ）｝である。
空間制限パラメータＬが奇数、かつｉ＜Ｌのとき、
・奇数番目(i=奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（１），ｓ（３），．．．．．Ｓ（ｉ）｝である。
・偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（ｉ）｝である。
空間制限パラメータＬが奇数、かつｉ＞Ｌのとき、
・奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（Ｌ）｝である。
・偶数番目(i=偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛ｓ（２），ｓ（４），．．．．．Ｓ（Ｌ－１）｝｝である。

上記において図５、及び図６を用いて説明した開示の技術を実施例１とし、図２０、及び図２１を用いて説明した開示の技術を実施例２とし、図２４、及び図２５を用いて説明した開示の技術を実施例３とし、各実施例において、以下のようにパラメータを定めた場合の、必要ｂｉｔ数の変化を図２７に示した。
・実施例１：Ｌ＝１５
・実施例２：Ｌ＝１５、Ｍ＝５
・実施例３：Ｌ＝１５、Ｍ＝５
・比較例１：制限なし。
いずれの場合も、制限を設けなかった比較例１と比較して、必要なｂｉｔ数を減らすことができ、問題規模の大きい化合物（例えば、タンパク質）を探索の対象とすることができるようになることが確認できた。

以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索装置において、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義する定義部と、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する制限部と、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる割当部と、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する演算部と、
を有する化合物探索装置。
（付記２）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定することにより行う付記１に記載の化合物探索装置。
（付記３）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定すること、及び前記最大数を設定して生成する生成格子空間に存在する余剰の格子を除外することにより行う付記１に記載の化合物探索装置。
（付記４）
前記化合物基は、アミノ酸残基である、付記１から３のいずれかに記載の化合物探索装置。
（付記５）
前記化合物は、たんぱく質である、付記４に記載の化合物探索装置。
（付記６）
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索方法において、
コンピュータが、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義し、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成し、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当て、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する、
化合物探索方法。
（付記７）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定することにより行う付記６に記載の化合物探索方法。
（付記８）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定すること、及び前記最大数を設定して生成する生成格子空間に存在する余剰の格子を除外することにより行う付記６に記載の化合物探索方法。
（付記９）
前記化合物基は、アミノ酸残基である、付記６から８のいずれかに記載の化合物探索方法。
（付記１０）
前記化合物は、たんぱく質である、付記９に記載の化合物探索方法。
（付記１１）
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索プログラムにおいて、
コンピュータに、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義させ、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成させ、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てさせ、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出させる、
化合物探索プログラム。
（付記１２）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定することにより行う付記１１に記載の化合物探索プログラム。
（付記１３）
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定すること、及び前記最大数を設定して生成する生成格子空間に存在する余剰の格子を除外することにより行う付記１１に記載の化合物探索プログラム。
（付記１４）
前記化合物基は、アミノ酸残基である、付記１１から１３のいずれかに記載の化合物探索プログラム。
（付記１５）
前記化合物は、たんぱく質である、付記１４に記載の化合物探索プログラム。

１０Ａ化合物探索装置
１０Ｂ化合物探索装置
１０Ｃ化合物探索装置
１０Ｄ化合物探索装置
１１化合物基数カウント部
１２定義部
１３制限部
１４割当部
１５Ｈ生成部
１６重み抽出部
１７重みファイル作成部
１８演算部
１９出力部

Claims

複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索装置において、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義する定義部と、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成する制限部と、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てる割当部と、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する演算部と、
を有する化合物探索装置。
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定することにより行う請求項１に記載の化合物探索装置。
前記制限格子空間の生成を、直鎖で並ぶ化合物基の数の最大数を設定すること、及び前記最大数を設定して生成する生成格子空間に存在する余剰の格子を除外することにより行う請求項１に記載の化合物探索装置。
前記化合物基は、アミノ酸残基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物探索装置。
前記化合物は、たんぱく質である、請求項４に記載の化合物探索装置。
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索方法において、
コンピュータが、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義し、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成し、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当て、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する、
化合物探索方法。
複数の化合物基が連結した化合物を探索する化合物探索プログラムにおいて、
コンピュータに、
前記複数の化合物基が順次配置される格子の集合である格子空間を定義させ、
前記複数の化合物基のいずれかを前記格子空間のいずれかの格子に配置後、次の化合物基を前記格子空間に配置する場合において、前記格子空間から前記次の化合物基を配置すべきでない領域を除外した制限格子空間を生成させ、
前記制限格子空間に前記複数の化合物基が配置されうる各格子点にビットをそれぞれ割り当てさせ、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出させる、
化合物探索プログラム。