JP7176381B2 - 環状分子の構造探索方法、及び構造探索装置、並びにプログラム - Google Patents
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Description
本件は、三次元格子空間を用いて環状分子の安定構造を探索する構造探索方法、及び構造探索装置、並びに前記構造探索方法を実行するプログラムに関する。
サイズの大きな分子の安定構造が必要とされる場面は多い。そのような場面としては、例えば、創薬などが挙げられる。しかし、例えば、タンパク質などのサイズの大きな分子は、全ての原子を露わに考慮する計算では、現実的な時間内に安定構造を探索することが困難になる。
そこで、分子の構造を粗く捉える（粗視化する）ことで、計算時間を短縮する技術が研究されている。例えば、タンパク質については、アミノ酸残基の１次元配列情報のみから粗視化構造を探索する、格子タンパク質（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）という技術が研究されている。その一例として、直鎖のタンパク質の単純立方格子構造については、量子アニーリングの技術を用いて、安定構造を高速に探索する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。現在の技術では、Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎの構造を量子アニーリングなどのアニーリングマシンで高速に探索するための技術は、直鎖構造に限定されている。しかし、創薬分野において標的となるタンパク質に結合する医薬候補化合物を考えると、環状の方が強く結合しやすい。そのため、創薬への応用を考えた場合、環状分子の安定構造探索を可能にすることが必要である。
Ｒ． Ｂａｂｂｕｓｈ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｌａｔｔｉｃｅ Ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ： Ａ Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇ ａｎｄ Ａｄｉａｂａｔｉｃ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ， １５５， ２０１－２４４
本件は、環状分子の安定構造を探索することができる環状分子の構造探索方法、及び環状分子の構造探索装置、並びに、前記構造探索方法を実行するプログラムを提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の環状分子の構造探索方法は、コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を含み、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含む。
開示の環状分子の構造探索方法は、コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を含み、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含む。
開示の環状分子の構造探索装置は、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索装置であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する作成部を備え、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成部が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、前記結合基を格子点に配置し、かつ前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする。
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する作成部を備え、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成部が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、前記結合基を格子点に配置し、かつ前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする。
開示のプログラムは、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索プログラムであって、
コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を実行させ、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含む。
コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を実行させ、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含む。
開示の環状分子の構造探索方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、環状分子の安定構造を探索することができる環状分子の構造探索方法を提供できる。
開示の環状分子の構造探索装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、環状分子の安定構造を探索することができる環状分子の構造探索装置を提供できる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、環状分子の安定構造を探索することができるプログラムを提供できる。
開示の環状分子の構造探索装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、環状分子の安定構造を探索することができる環状分子の構造探索装置を提供できる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、環状分子の安定構造を探索することができるプログラムを提供できる。
（環状分子の構造探索方法）
開示の環状分子の構造探索方法は、コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法である。
環状分子の構造探索方法は、作成工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
作成工程においては、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に環状分子の立体構造を作成する。
そして、環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、作成工程は、以下の処理１～処理３を含む。
処理１：環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理。
処理２：結合基を格子点に配置する処理。
処理３：ｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理。
開示の環状分子の構造探索方法は、コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法である。
環状分子の構造探索方法は、作成工程を含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
作成工程においては、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に環状分子の立体構造を作成する。
そして、環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、作成工程は、以下の処理１～処理３を含む。
処理１：環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理。
処理２：結合基を格子点に配置する処理。
処理３：ｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理。
開示の技術の詳細を説明する前に、タンパク質の折り畳みをＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって求める方法について、説明する。
タンパク質の安定構造の探索は、通常、以下の手順で行われる。
タンパク質の安定構造の探索は、通常、以下の手順で行われる。
まず、タンパク質の粗視化を行う（図１Ａ）。タンパク質の粗視化は、例えば、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基単位１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化することで行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて構造探索を行う（図１Ｂ）。構造探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
次に、粗視化モデルを全原子に戻す（図１Ｃ）。
次に、作成した粗視化モデルを用いて構造探索を行う（図１Ｂ）。構造探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
次に、粗視化モデルを全原子に戻す（図１Ｃ）。
Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、一般的に、鎖状のアミノ酸がどの位置にあるのかをダイアモンド格子上に埋め込んでいく手法であり、三次元の構造体が表現できる。以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
直線構造で表した場合に５つのアミノ酸残基が結合した図２Ａの構造を持つ直鎖ペンタペプチドを例として、考える。図２Ａ～図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。
まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。
次に、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂにおいて番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
次に、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃにおいて番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。
次に、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄにおいて番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
このようにして、配置可能な場所をつないでいくことで、三次元の構造体が表現できる。
直線構造で表した場合に５つのアミノ酸残基が結合した図２Ａの構造を持つ直鎖ペンタペプチドを例として、考える。図２Ａ～図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。
まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。
次に、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂにおいて番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
次に、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃにおいて番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。
次に、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄにおいて番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
このようにして、配置可能な場所をつないでいくことで、三次元の構造体が表現できる。
従来の上記技術を、環状分子である環状のタンパク質に適用した場合、以下のようになる。
アミノ酸残基の数が偶数の環状のタンパク質の場合について、アミノ酸残基の数が８個の環状のタンパク質を、図３Ａを用いて説明する。アミノ酸残基の数が８個の環状のタンパク質の場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の８番目（最後）のアミノ酸残基とは、隣り合う格子に配置できるために、ダイアモンド格子に環状構造を再現できる。
一方、アミノ酸残基の数が奇数の環状のタンパク質の場合について、アミノ酸残基の数が７個の環状のタンパク質を、図３Ｂを用いて説明する。アミノ酸残基の数が７個の環状のタンパク質の場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは、隣り合う格子に配置できないために、ダイアモンド格子に環状構造を再現できない。
そのため、アミノ酸残基の数が奇数の環状のタンパク質の場合については、立体構造を得られないことになる。
しかし、図３Ｂのような場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは、近い配置ため、実現可能な環状構造と考えることができる。
アミノ酸残基の数が偶数の環状のタンパク質の場合について、アミノ酸残基の数が８個の環状のタンパク質を、図３Ａを用いて説明する。アミノ酸残基の数が８個の環状のタンパク質の場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の８番目（最後）のアミノ酸残基とは、隣り合う格子に配置できるために、ダイアモンド格子に環状構造を再現できる。
一方、アミノ酸残基の数が奇数の環状のタンパク質の場合について、アミノ酸残基の数が７個の環状のタンパク質を、図３Ｂを用いて説明する。アミノ酸残基の数が７個の環状のタンパク質の場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは、隣り合う格子に配置できないために、ダイアモンド格子に環状構造を再現できない。
そのため、アミノ酸残基の数が奇数の環状のタンパク質の場合については、立体構造を得られないことになる。
しかし、図３Ｂのような場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは、近い配置ため、実現可能な環状構造と考えることができる。
そこで、本発明者は、図３Ｂのような場合において、環状のタンパク質の立体構造を得る方法を検討した。
ここで、図３Ｂにおいて、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは近い距離にあるため、これらをつなぎ合わせる処理を施すことで、環状のタンパク質を得ることができる。
ここで、図３Ｂにおいて、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは近い距離にあるため、これらをつなぎ合わせる処理を施すことで、環状のタンパク質を得ることができる。
一方、図３Ｃに示すような配列の場合、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは距離が遠いため、これらをつなぎ合わせることは適当ではない。
そこで、本発明者は、アミノ酸残基の数が奇数の環状のタンパク質の場合には、図４に示すように、結合基Ｓを追加しつつ、最後に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにした。
そうすることで、結合基Ｓによって、格子点が環状に繋がり、ダイアモンド格子に環状のタンパク質の立体構造が得られる。更に、最後に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにすることで、図３Ｃのように、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは距離とが遠くなることを避けることができる。
そうすることで、結合基Ｓによって、格子点が環状に繋がり、ダイアモンド格子に環状のタンパク質の立体構造が得られる。更に、最後に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにすることで、図３Ｃのように、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは距離とが遠くなることを避けることができる。
すなわち、本発明者は、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法において、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に環状分子の立体構造を作成する際に、環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合には、環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、結合基を格子点に配置する処理と、ｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理と、を行うことで、環状分子の安定構造を求めることができることを見出した。
結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理は、結合基に末端基を結合し、末端基が、三次元格子空間において、結合基を挟んで、ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われることが好ましい。
例えば、図５に示すように、結合基を挟んで、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基と対向する位置に末端基Ｅを追加する。そうすることにより、得られる環状分子において、図３Ｃのように、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは距離とが遠くなることを避けることができる。
なお、結合基、及び末端基は、環状分子には存在しない仮想的な基である。
例えば、図５に示すように、結合基を挟んで、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基と対向する位置に末端基Ｅを追加する。そうすることにより、得られる環状分子において、図３Ｃのように、配列の１番目（最初）のアミノ酸残基と、配列の７番目（最後）のアミノ酸残基とは距離とが遠くなることを避けることができる。
なお、結合基、及び末端基は、環状分子には存在しない仮想的な基である。
更に、作成された環状分子の立体構造については、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出することが行われる。
化合物基としては、例えば、アミノ酸残基である。
化合物基がアミノ酸残基の場合、環状分子としては、例えば、環状のタンパク質が挙げられる。
アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、人工アミノ酸であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β－アラニン、β－フェニルアラニンなどが挙げられる。人工アミノ酸としては、例えば、パラベンゾイルフェニルアラニンなどが挙げられる。
化合物基がアミノ酸残基の場合、環状分子としては、例えば、環状のタンパク質が挙げられる。
アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、人工アミノ酸であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β－アラニン、β－フェニルアラニンなどが挙げられる。人工アミノ酸としては、例えば、パラベンゾイルフェニルアラニンなどが挙げられる。
タンパク質におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０～３０程度であってもよいし、数百であってもよい。
以下、フローチャート等を用いて、開示の技術の一例を説明する。
図６に、タンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。
図６に、タンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。
＜工程Ｓ１０１＞
まず、アミノ酸残基の数（ｎ）に基づいて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子の集合である３次元格子空間が定義される（Ｓ１０１）。
ここで、３次元格子空間の定義の一例を説明する。格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳｒとする。すると、各格子点Ｓｒは、図７のように表すことができる。
まず、アミノ酸残基の数（ｎ）に基づいて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子の集合である３次元格子空間が定義される（Ｓ１０１）。
ここで、３次元格子空間の定義の一例を説明する。格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳｒとする。すると、各格子点Ｓｒは、図７のように表すことができる。
例えば、１～５個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合Ｖ１～Ｖ５は図８Ａ～図８Ｄのようになる。
ここで、図８Ａにおいては、Ｖ１＝Ｓ１であり、Ｖ２＝Ｓ２である。
図８Ｂにおいて、Ｖ３＝Ｓ３である。
図８Ｃにおいて、Ｖ４＝Ｓ２、Ｓ４である。
図８Ｄにおいて、Ｖ５＝Ｓ３、Ｓ５である。
なお、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を三次元で表すと図９のようになる。図９において、Ａ＝Ｓ１であり、Ｂ＝Ｓ２であり、Ｃ＝Ｓ３である。
そして、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖｉは、以下の式で表される。
ここで、図８Ａにおいては、Ｖ１＝Ｓ１であり、Ｖ２＝Ｓ２である。
図８Ｂにおいて、Ｖ３＝Ｓ３である。
図８Ｃにおいて、Ｖ４＝Ｓ２、Ｓ４である。
図８Ｄにおいて、Ｖ５＝Ｓ３、Ｓ５である。
なお、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を三次元で表すと図９のようになる。図９において、Ａ＝Ｓ１であり、Ｂ＝Ｓ２であり、Ｃ＝Ｓ３である。
そして、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖｉは、以下の式で表される。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。
＜工程Ｓ１０２＞
次に、アミノ酸残基の数（ｎ）が、偶数か奇数かを判定し、偶数の場合には工程Ｓ１０４に進み、奇数の場合には、工程Ｓ１０３に進む（Ｓ１０２）。
次に、アミノ酸残基の数（ｎ）が、偶数か奇数かを判定し、偶数の場合には工程Ｓ１０４に進み、奇数の場合には、工程Ｓ１０３に進む（Ｓ１０２）。
＜工程Ｓ１０３＞
次に、アミノ酸残基の数（ｎ）が奇数の場合、工程Ｓ１０３では、三次元格子空間に配置される要素に、結合基Ｓと末端基Ｅとが追加される。
結合基Ｓは、環状のタンパク質のｎ番目に配置したアミノ酸残基と１番目に配置したアミノ酸残基との間に挿入される。末端基Ｅは結合基Ｓに結合している。末端基Ｅには、結合基Ｓを挟んで、ｎ番目に配置したアミノ酸残基と対向する位置に配置される制約が課される。
次に、アミノ酸残基の数（ｎ）が奇数の場合、工程Ｓ１０３では、三次元格子空間に配置される要素に、結合基Ｓと末端基Ｅとが追加される。
結合基Ｓは、環状のタンパク質のｎ番目に配置したアミノ酸残基と１番目に配置したアミノ酸残基との間に挿入される。末端基Ｅは結合基Ｓに結合している。末端基Ｅには、結合基Ｓを挟んで、ｎ番目に配置したアミノ酸残基と対向する位置に配置される制約が課される。
＜工程Ｓ１０４＞
次に、ｉ個目のアミノ酸残基、結合基Ｓ、及び末端基Ｅの移動先の格子点の集合をＶｉとする（Ｓ１０４）。
以上により、アミノ酸残基、結合基Ｓ、及び末端基Ｅが入る空間が定義される。
次に、ｉ個目のアミノ酸残基、結合基Ｓ、及び末端基Ｅの移動先の格子点の集合をＶｉとする（Ｓ１０４）。
以上により、アミノ酸残基、結合基Ｓ、及び末端基Ｅが入る空間が定義される。
＜工程Ｓ１０５＞
次に、各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。即ち、各ビットＸ１～Ｘｎに空間の情報を割り振ることが行われる（Ｓ１０５）。具体的には、図１０Ａ～図１０Ｃに示すように、各アミノ酸残基、結合基、及び末端基の入る空間に対して、その位置にアミノ酸残基、結合基、及び末端基が在ることを１とし、無いことを０として表すビットを割り振る。なお、図１０Ａ～図１０Ｃにおいては、各アミノ酸残基２～４に対して複数のＸｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基に対して、１つのビットＸｉが割り当てられる。
次に、各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。即ち、各ビットＸ１～Ｘｎに空間の情報を割り振ることが行われる（Ｓ１０５）。具体的には、図１０Ａ～図１０Ｃに示すように、各アミノ酸残基、結合基、及び末端基の入る空間に対して、その位置にアミノ酸残基、結合基、及び末端基が在ることを１とし、無いことを０として表すビットを割り振る。なお、図１０Ａ～図１０Ｃにおいては、各アミノ酸残基２～４に対して複数のＸｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基に対して、１つのビットＸｉが割り当てられる。
＜工程Ｓ１０６＞
次に、Ｈｏｎｅ、Ｈｃｏｎｎ、Ｈｏｌａｐ、Ｈｐａｉｒ、Ｈｂｏｎｄ、Ｈｅｎｄを設定し、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルを作成する（Ｓ１０６）。
次に、Ｈｏｎｅ、Ｈｃｏｎｎ、Ｈｏｌａｐ、Ｈｐａｉｒ、Ｈｂｏｎｄ、Ｈｅｎｄを設定し、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルを作成する（Ｓ１０６）。
ここで、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、全エネルギーは、以下のように表現できる。
以下の式は、アミノ酸残基の数（ｎ）が偶数の場合の全エネルギー式である。
以下の式は、アミノ酸残基の数（ｎ）が偶数の場合の全エネルギー式である。
以下の式は、アミノ酸残基の数（ｎ）が奇数の場合の全エネルギー式である。
Ｈｃｏｎｎは、１～ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約を表す。
Ｈｏｌａｐは、１～ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ重ならないという制約を表す。
Ｈｐａｉｒは、アミノ酸残基同士の相互作用を表す制約を表す。
Ｈｂｏｎｄは、結合基Ｓは１番目のアミノ酸残基とｎ番目のアミノ酸残基とに隣接するという制約を表す。
Ｈｅｎｄは、末端基Ｅは結合基Ｓを挟んでｎ番目のアミノ酸残基と対向するという制約を表す。
各制約の一例は、以下の通りである。
なお、以下において説明する図１１～図１４Ａ、図１４Ｂにおいて、Ｘ１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ２～Ｘ５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ６～Ｘ１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ１４～Ｘ２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
なお、以下において説明する図１１～図１４Ａ、図１４Ｂにおいて、Ｘ１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ２～Ｘ５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ６～Ｘ１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ１４～Ｘ２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｈｏｎｅの一例を以下に示す。
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈｏｎｅは、図１１において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のうち、いずれか一つだけ１であるため、いずれか二つ以上１になっていた場合エネルギーが上がる関数であり、一つだけ１であった場合は０になるペナルティーの項である。
なお、上記関数において、λｏｎｅは、重み付けのための係数である。
なお、上記関数において、λｏｎｅは、重み付けのための係数である。
Ｈｃｏｎｎの一例を以下に示す。
なお、上記関数において、λｃｏｎｎは、重み付けのための係数である。例えば、λｏｎｅ＞λｃｏｎｎの関係にある。
Ｈｏｌａｐの一例を以下に示す。
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈｏｌａｐは、図１３において、Ｘ２が１のとき、Ｘ１４が１になった場合にペナルティーが発生する項である。
なお、上記関数において、λｏｌａｐは、重み付けのための係数である。
なお、上記関数において、λｏｌａｐは、重み付けのための係数である。
Ｈｐａｉｒの一例を以下に示す。
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。即ち、Ｈｐａｉｒは、図１４Ａ及び図１４Ｂにおいて、Ｘ１が１のとき、Ｘ１５が１になった場合にＸ１のアミノ酸残基とＸ１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）が働きエネルギーが下がるという関数である。相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ－ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ） ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。
Ｈｂｏｎｄについては、結合基Ｓは１番目のアミノ酸残基とｎ番目のアミノ酸残基とに隣接するという制約を満たすように適宜設定される。
Ｈｅｎｄについては、末端基Ｅは結合基Ｓを挟んでｎ番目のアミノ酸残基と対向するという制約を満たすように適宜設定される。
Ｈｅｎｄについては、末端基Ｅは結合基Ｓを挟んでｎ番目のアミノ酸残基と対向するという制約を満たすように適宜設定される。
そして、Ｈｏｎｅ、Ｈｃｏｎｎ、Ｈｏｌａｐ、及びＨｐａｉｒ、必要に応じてＨｂｏｎｄ、及びＨｅｎｄを合成することでＨが算出される。
次に、上記各関数における重み係数（λｏｎｅ、λｃｏｎｎ、λｏｌａｐ）が抽出される。
次に、抽出された重み係数に対応した重みファイルが作成される。重みファイルは、例えば、行列であり、例えば、２Ｘ１Ｘ２＋４Ｘ２Ｘ３の場合、図１５のような行列のファイルとなる。
次に、抽出された重み係数に対応した重みファイルが作成される。重みファイルは、例えば、行列であり、例えば、２Ｘ１Ｘ２＋４Ｘ２Ｘ３の場合、図１５のような行列のファイルとなる。
作成した重みファイルを用いることで、以下のイジングモデルのエネルギー式を表現できる。
右辺の１項目は、全ニューロン回路から選択可能な２つのニューロン回路の全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つのニューロン回路の状態と重み値との積を積算したものである。
また、右辺の２項目は、全ニューロン回路のそれぞれのバイアス値と状態との積を積算したものである。ｂｉは、ｉ番目のニューロン回路のバイアス値を示している。
＜工程Ｓ１０７＞
次に、アニーリングマシンにおいて、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する（Ｓ１０７）。
アニーリングマシンとしては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば、量子アニーリングマシンであっても、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシンであっても、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）やＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）の何れであっても良い。
次に、アニーリングマシンにおいて、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する（Ｓ１０７）。
アニーリングマシンとしては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば、量子アニーリングマシンであっても、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシンであっても、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）やＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）の何れであっても良い。
以下に、焼き鈍し法、及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法（シミュレーテッド・アニーリング法、ＳＡ法）はモンテカルロ法の一種であり、乱数値を用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。最大化の場合は、評価関数の符号を変えればよい。
焼き鈍し法（シミュレーテッド・アニーリング法、ＳＡ法）はモンテカルロ法の一種であり、乱数値を用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。最大化の場合は、評価関数の符号を変えればよい。
各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。そして、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。
焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを次の何れかの関数ｆ（）により決める。
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを次の何れかの関数ｆ（）により決める。
ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータで次のように変化させる。
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。
ここで、Ｔ０は、初期温度値であり問題に応じて十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布にしたがう。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られるはずである。この様子が材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と呼ばれるのである。このとき、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布にしたがう。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られるはずである。この様子が材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と呼ばれるのである。このとき、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。
図１６に焼き鈍し法を行う最適化装置（演算部１８）の概念的構成を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べているが、本来の基本的な焼き鈍し法は遷移候補を１つずつ発生させるものである。
最適化装置１００には、まず現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１がある。また、複数の状態変数の値の何れかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合の、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２がある。そして、最適化装置１００には、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４がある。
遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移の何れかを受け入れるか否かを確率的に決定するものである。
遷移制御部１１４をさらに細分化すると、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び、確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。
一回の反復における動作は次のようなものである。まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。
初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達したり、エネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたとき、動作が終了する。最適化装置１１０が出力する答えは終了時の状態である。
図１７は、候補を１つずつ発生させる通常の焼き鈍し法における遷移制御部、特に可否判定部のために必要な演算部分の構成例の回路レベルのブロック図である。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。
セレクタ１１４ｂ２は、各状態遷移の候補に対して計算されたエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝のうち、乱数発生回路１１４ｂ１が生成した乱数値である遷移番号Ｎに対応するものを選択して出力する。
ノイズテーブル１１４ｂ３の機能については後述する。ノイズテーブル１１４ｂ３として、例えば、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、フラッシュメモリ等のメモリを用いることができる。
乗算器１１４ｂ４は、ノイズテーブル１１４ｂ３が出力する値と、温度値Ｔとを乗算した積（前述した熱励起エネルギーに相当する）を出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である－ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である－ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。
図１７に示されている遷移制御部１１４は、基本的に前述した機能をそのまま実装するものであるが、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについてはこれまで説明していないのでこれを補足する。
許容確率ｐで１を、（１－ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがってこの比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。
即ちｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路で、上記の機能を実現できる。
このままでもよいのであるが、次のような変形を行っても同じ機能が実現できる。２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数としてｆの逆関数ｆ－１を採用すると、－ΔＥ／Ｔがｆ－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。さらに温度値Ｔが正であることから－ΔＥがＴｆ－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよい。図１７中のノイズテーブル１１４ｂ３はこの逆関数ｆ－１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するテーブルである。
遷移制御部１１４には、判定結果等を保持するラッチやそのタイミングを発生するステートマシン等も存在するが、図１７では図示を簡単にするため省略されている。
図１８は、遷移制御部１１４の動作フローである。動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。
＜工程Ｓ１０８＞
工程Ｓ１０８では、算出結果を出力する。結果は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を構成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。
工程Ｓ１０８では、算出結果を出力する。結果は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を構成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の環状分子の構造探索方法を実行させるプログラムである。
プログラムにおいて、環状分子の構造探索方法の実行における好適な態様は、開示の環状分子の構造探索方法における好適な態様と同じである。
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の環状分子の構造探索方法を実行させるプログラムである。
プログラムにおいて、環状分子の構造探索方法の実行における好適な態様は、開示の環状分子の構造探索方法における好適な態様と同じである。
プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。プログラムをＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）にプログラムを記録しておき、必要に応じて随時、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示のプログラムを記録してなる。
コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
記録媒体は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示のプログラムを記録してなる。
コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
記録媒体は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
（環状分子の構造探索装置）
開示の環状分子の構造探索装置は、作成部を少なくとも備え、更に必要に応じて、算出部などのその他の部を備える。
作成部は、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に環状分子の立体構造を作成する。
環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、作成部は、環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、結合基を格子点に配置し、かつｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする。
開示の環状分子の構造探索装置は、作成部を少なくとも備え、更に必要に応じて、算出部などのその他の部を備える。
作成部は、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に環状分子の立体構造を作成する。
環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、作成部は、環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、結合基を格子点に配置し、かつｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基とが、結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする。
算出部は、作成された環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する。具体的には、例えば、工程Ｓ１０６、工程Ｓ１０７に記載の方法により行われる。
図１９に、開示の環状分子の構造探索装置の構成例を示す。
環状分子の構造探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
環状分子の構造探索装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。ＲＡＭは、ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
図２０に、開示の環状分子の構造探索装置の他の構成例を示す。
図２０の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図２０の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
図２１に、開示の環状分子の構造探索装置の他の構成例を示す。
図２１の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
図２１の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を含み、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とする環状分子の構造探索方法。
（付記２）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理が、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記１に記載の環状分子の構造探索方法。
（付記３）
作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する工程を含む付記１から２のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記４）
前記作成する工程が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する処理を含む付記１から３のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記５）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記１から４のいずれかに記載の環状分子の構造探索方法。
（付記６）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記５に記載の環状分子の構造探索方法。
（付記７）
ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索装置であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する作成部を備え、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成部が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、前記結合基を格子点に配置し、かつ前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする、ことを特徴とする環状分子の構造探索装置。
（付記８）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにすることが、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記７に記載の環状分子の構造探索装置。
（付記９）
作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する算出部を含む付記７から８のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記１０）
前記作成部が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する付記７から９のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記１１）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記７から１０のいずれかに記載の環状分子の構造探索装置。
（付記１２）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記１１に記載の環状分子の構造探索装置。
（付記１３）
ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索プログラムであって、
コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を実行させ、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とするプログラム。
（付記１４）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理が、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記１３に記載の環状分子のプログラム。
（付記１５）
コンピュータに、作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出させる工程を実行させる付記１３から１４のいずれかに記載のプログラム。
（付記１６）
前記作成する工程が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する処理を含む付記１３から１５のいずれかに記載のプログラム。
（付記１７）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記１３から１６のいずれかに記載の環状分子のプログラム。
（付記１８）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記１７に記載の環状分子のプログラム。
（付記１）
コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を含み、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とする環状分子の構造探索方法。
（付記２）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理が、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記１に記載の環状分子の構造探索方法。
（付記３）
作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する工程を含む付記１から２のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記４）
前記作成する工程が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する処理を含む付記１から３のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記５）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記１から４のいずれかに記載の環状分子の構造探索方法。
（付記６）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記５に記載の環状分子の構造探索方法。
（付記７）
ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索装置であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する作成部を備え、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成部が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、前記結合基を格子点に配置し、かつ前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする、ことを特徴とする環状分子の構造探索装置。
（付記８）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにすることが、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記７に記載の環状分子の構造探索装置。
（付記９）
作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する算出部を含む付記７から８のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記１０）
前記作成部が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する付記７から９のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記１１）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記７から１０のいずれかに記載の環状分子の構造探索装置。
（付記１２）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記１１に記載の環状分子の構造探索装置。
（付記１３）
ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索プログラムであって、
コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を実行させ、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とするプログラム。
（付記１４）
前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理が、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる付記１３に記載の環状分子のプログラム。
（付記１５）
コンピュータに、作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出させる工程を実行させる付記１３から１４のいずれかに記載のプログラム。
（付記１６）
前記作成する工程が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する処理を含む付記１３から１５のいずれかに記載のプログラム。
（付記１７）
前記環状分子が、環状のタンパク質である付記１３から１６のいずれかに記載の環状分子のプログラム。
（付記１８）
前記化合物基が、アミノ酸残基である付記１７に記載の環状分子のプログラム。
１０ 環状分子の構造探索装置
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
１１ ＣＰＵ
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ
Claims (8)
- コンピュータを用いて、ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を含み、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とする環状分子の構造探索方法。 - 前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理が、前記結合基に末端基を結合し、前記末端基が、前記三次元格子空間において、前記結合基を挟んで、前記ｎ番目に配置した化合物基と対向する位置に配置されることにより行われる請求項１に記載の環状分子の構造探索方法。
- 作成された前記環状分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、最小エネルギーを算出する工程を含む請求項１から２のいずれかに記載の構造探索方法。
- 前記作成する工程が、前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数か偶数かを判定する処理を含む請求項１から３のいずれかに記載の構造探索方法。
- 前記環状分子が、環状のタンパク質である請求項１から４のいずれかに記載の環状分子の構造探索方法。
- 前記化合物基が、アミノ酸残基である請求項５に記載の環状分子の構造探索方法。
- ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索装置であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する作成部を備え、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成部が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入し、前記結合基を格子点に配置し、かつ前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする、ことを特徴とする環状分子の構造探索装置。 - ｎ個の化合物基が環状に連結した環状分子の安定構造を探索する環状分子の構造探索プログラムであって、
コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記環状分子の立体構造を作成する工程を実行させ、
前記環状分子の化合物基の数（ｎ）が奇数の場合、前記作成する工程が、前記環状分子におけるｎ番目に配置した化合物基と１番目に配置した化合物基との間に結合基を挿入する処理と、前記結合基を格子点に配置する処理と、前記ｎ番目に配置した化合物基と前記１番目に配置した化合物基とが、前記結合基を挟んで対向する位置に配置されないようにする処理とを、含むことを特徴とするプログラム。
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