JP2021082165A - 構造探索方法、構造探索プログラム、及び構造探索装置 - Google Patents

Abstract

【課題】効率的に安定構造を探索することができる構造探索方法、構造探索プログラム及び構造探索装置を提供する。【解決手段】ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、を含む。制約条件として、ｎ個の化合物基の夫々は一つしかないという第１制約と、ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、ｎ個の化合物基の連結に際して、制約を満たさないときに算出されるイジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、を有する。【選択図】図８

Description

本件は、構造探索方法、構造探索プログラム、及び構造探索装置に関する。

近年、創薬などの場面においては、計算機（コンピュータ）を用いてサイズの大きな分子の安定構造を求めることが必要となる場合がある。しかし、例えば、タンパク質などのサイズの大きな分子は、全ての原子を露わに考慮する計算では、現実的な時間内に安定構造を探索することが困難になる場合がある。

そこで、分子の構造を粗く捉える（粗視化する）ことで、計算時間を短縮する技術が研究されている。
分子構造の粗視化に関する技術としては、例えば、タンパク質におけるアミノ酸残基の一次元配列情報に基づき、直鎖（一続き）の単純立方格子構造に粗視化して、格子タンパク質（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術が研究されている。Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎにおいては、量子アニーリングの技術を用いて、安定構造を高速に探索する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。

このようなＬａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎにおける安定構造をアニーリングマシンで探索する技術においては、複数の制約条件を同時に満たすことが難しく、効率的に安定構造を探索しにくい。

Ｒ． Ｂａｂｂｕｓｈ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｌａｔｔｉｃｅ Ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ： Ａ Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇ ａｎｄ Ａｄｉａｂａｔｉｃ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ， １５５， ２０１−２４４

一つの側面では、本件は、効率的に安定構造を探索することができる構造探索方法、構造探索プログラム、及び構造探索装置を提供することを目的とする。

上記の課題を解決するための手段の一つの実施態様は、以下の通りである。
すなわち、一つの実施態様では、構造探索方法は、ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、を含み、前記制約条件が、前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、を有する。

また、一つの実施態様では、構造探索プログラムは、ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索プログラムであって、コンピュータに、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、を実行させることを含み、前記制約条件が、前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、を有する。

さらに、一つの実施態様では、構造探索装置は、ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成するユニットと、前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出するユニットと、を含み、前記制約条件が、前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、を有する。

一つの側面では、本件は、安定構造を探索する構造探索方法、構造探索プログラム、及び構造探索装置を提供できる。

図１Ａは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その１）。 図１Ｂは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その２）。 図１Ｃは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その３）。 図２Ａは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その１）。 図２Ｂは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その２）。 図２Ｃは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その３）。 図２Ｄは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その４）。 図２Ｅは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その５）。 図３は、Ｈ_ｏｎｅの一例を説明するための図である。 図４は、Ｈ_ｏｌａｐの一例を説明するための図である。 図５は、Ｈ_ｃｏｎｎの一例を説明するための図である。 図６は、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。 図７は、第３制約の一例を説明するための図である。 図８は、本件で開示する構造探索装置の一例のブロック図を示す。 図９は、本件で開示する構造探索装置の構成例を表す図である。 図１０は、本件で開示する構造探索装置の他の構成例を表す図である。 図１１は、本件で開示する構造探索装置の他の構成例を表す図である。 図１２は、タンパク質の安定構造を探索する方法の一例を示すフローチャートである。 図１３は、半径ｒにある各格子をＳ_ｒとした場合を表す図である。 図１４Ａは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その１）。 図１４Ｂは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その２）。 図１４Ｃは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その３）。 図１４Ｄは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合を表す図である（その４）。 図１５は、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表した図である。 図１６Ａは、各ビットＸ_１〜Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その１）。 図１６Ｂは、各ビットＸ_１〜Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その２）。 図１６Ｃは、各ビットＸ_１〜Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例である（その３）。 図１７は、Ｈ_ｏｎｅを説明するための図である。 図１８は、Ｈ_ｏｌａｐを説明するための図である。 図１９Ａは、Ｈ_ｐａｉｒを説明するための図である（その１）。 図１９Ｂは、Ｈ_ｐａｉｒを説明するための図である（その２）。 図２０は、重みファイルの一例を示す図である。 図２１は、焼き鈍し法に用いる最適化装置（制御部）の機能構成の一例を示す図である。 図２２は、遷移制御部の回路レベルの一例を示すブロック図である。 図２３は、遷移制御部の動作フローの一例を示す図である。 図２４は、構造探索装置の記憶部のデータ構成例である。 図２５は、図２４のデータ構成例に対応した処理フローである。

まず、本件で開示する技術の詳細を説明する前に、Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを用いた技術の一つであるＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって、タンパク質の折り畳み構造を求める方法について説明する。

Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを用いたタンパク質（又はべプチド）の構造探索を行う際には、まず、タンパク質の粗視化を行う。ここで、タンパク質の粗視化は、例えば、図１Ａに示すように、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基ごとの単位である粗視化粒子１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化して粗視化モデルを作成することにより行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて安定な結合構造の探索を行う。図１Ｂにおいては、粗視化粒子１Ｃが矢印の終点に位置する結合構造が安定である場合の例を示す。ここで、安定な結合構造の探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
そして、図１Ｃに示すように、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を用いて探索した安定な結合構造に基づいて、粗視化モデルを全原子のモデルに戻す。

ここで、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、一般的に、タンパク質を形成する鎖状のアミノ酸を粗視化した粒子（粗視化モデル）を、ダイアモンド格子の格子点に当てはめていく手法であり、三次元のタンパク質の構造を表現可能である。
以下では、説明の簡略化のため、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法について、二次元の場合を例として説明する。

図２Ａは、５つのアミノ酸残基が結合した直鎖ペンタペプチドが直線構造を有する場合の構造の一例を示す図である。また、図２Ａ〜図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。

Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。
続いて、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂで番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
そして、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃで番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。
さらに、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄで番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
このようにして特定された配置可能な場所どうしを、アミノ酸残基の番号の順に繋いでいくことにより、粗視化したタンパク質の構造を表現することができる。

そして、粗視化したタンパク質の構造に関し、制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する。そうすることにより、タンパク質の安定構造を求めることができる。

ここで、制約条件としてＨ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、Ｈ_ｃｏｎｎ、コスト関数としてＨ_ｐａｉｒを設定すると、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法における、全エネルギーは、以下のように表現できる。

ここで、Ｈ_ｏｎｅは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ一つしかないという制約を表す。
Ｈ_ｏｌａｐは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ重ならないという制約を表す。
Ｈ_ｃｏｎｎは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約を表す。
Ｈ_ｐａｉｒは、アミノ酸残基同士の相互作用を表すコスト関数を表す。

ハミルトニアン（Ｈ_ｏｎｅ）に関し、図３に示すように、アミノ酸残基が２つある場合、以下の式（Ａ）で表されるハミルトニアン（Ｈ_ｏｎｅ）は、正になる。即ち、アミノ酸残基が２つある場合、この制約条件によるハミルトニアン（Ｈ_ｏｎｅ）は、全エネルギーを増大させる。

ここで、Ｃ_１は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

ハミルトニアン（Ｈ_ｏｌａｐ）に関し、図４に示すように、あるアミノ酸残基がある格子点で重なる場合、以下の式（Ｂ）で表されるハミルトニアン（Ｈ_ｏｌａｐ）は、正になる。即ち、あるアミノ酸残基がある格子点で重なる場合、この制約条件によるハミルトニアン（Ｈ_ｏｌａｐ）は、全エネルギーを増大させる。

ここで、Ｃ_２は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

ハミルトニアン（Ｈ_ｃｏｎｎ）に関し、図５に示すように、隣接する２つのアミノ酸残基が繋がっている場合、以下の式（Ｃ）で表されるハミルトニアン（Ｈ_ｃｏｎｎ）は、負になる。即ち、隣接する２つのアミノ酸残基が繋がっている場合、この制約条件によるハミルトニアン（Ｈ_ｃｏｎｎ）は、全エネルギーを減少させる。

ここで、Ｃ_３は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

ハミルトニアン（Ｈ_ｐａｉｒ）に関し、図６に示すように、隣接する２つのアミノ酸残基同士が相互作用している場合、以下の式（Ｄ）で表されるハミルトニアン（Ｈ_ｐａｉｒ）は、正になる。即ち、隣接する２つのアミノ酸残基同士が相互作用している場合、この制約条件によるハミルトニアン（Ｈ_ｏｌａｐ）は、全エネルギーを増大させる。

ここで、Ｅ_１４は、相互作用に関する係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。相互作用は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ−ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ） ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。

Ｈ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐは、それぞれの制約を満たさないと、全エネルギーを増大させる。即ち、Ｈ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐは、それぞれの制約を満たさないと、タンパク質の構造を不安定化させる制約である。
一方、Ｈ_ｃｏｎｎは、通常、その制約を満たさないと、全エネルギーを減少させる。即ち、Ｈ_ｃｏｎｎは、その制約を満たさないと、タンパク質の構造を安定化させる制約である。

したがって、Ｈ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐと、Ｈ_ｃｏｎｎとの関係は、非独立であり、一方の制約を満たすと、他方の制約が満たされにくい。その結果、効率的に安定構造を探索しにくい。

そこで開示の技術では、Ｈ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐと、Ｈ_ｃｏｎｎとの関係を独立にし、全ての制約が満たされやすくする。即ち、開示の技術を用いると、複数の制約条件を同時に満たしやすくなる。その結果、開示の技術を用いると、効率的に安定構造を探索することができる。

（構造探索方法、及び構造探索装置）
本件で開示する構造探索方法は、ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する方法である。
構造探索方法は、コンピュータを用いた方法である。
構造探索方法は、立体構造を作成する工程と、最小エネルギーを算出する工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。

本件で開示する構造探索装置は、立体構造を作成するユニットと、最小エネルギーを算出するユニットとを備え、更に必要に応じて、その他のユニットを備える。
構造探索装置は、例えば、メモリと、プロセッサとを有し、更に必要に応じて、その他のユニットを有する。
プロセッサは、メモリに結合されている。
プロセッサは、立体構造を作成する工程を実行するように構成されている。
プロセッサは、最小エネルギーを算出する工程を実行するように構成されている。
プロセッサは、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）又はその組み合わせである。

立体構造を作成する工程では、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。
立体構造を作成するユニットは、格子の集合である三次元格子空間の各格子点にｎ個の化合物基を順次配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。

化合物基としては、例えば、アミノ酸残基である。
化合物基がアミノ酸残基の場合、化合物としては、例えば、タンパク質が挙げられる。
アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、人工アミノ酸であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニン、β−フェニルアラニンなどが挙げられる。人工アミノ酸としては、例えば、パラベンゾイルフェニルアラニンなどが挙げられる。

タンパク質におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０〜３０程度であってもよいし、数百であってもよい。
例えば、中分子創薬を対象とするタンパク質であれば、１０〜３０程度であってもよい。

最小エネルギーを算出する工程では、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する。
最小エネルギーを算出するユニットは、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する。

ここで、制約条件は、第１制約と、第２制約と、第３制約とを有する。
第１制約は、ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという制約である。
第２制約は、ｎ個の化合物基は各格子点において互いに重ならないという制約である。
第３制約は、ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、制約を満たさないときに算出されるイジングモデルのエネルギーを増大させる制約である。

第３制約は、例えば、以下の（１）及び（２）で表される制約である。
（１）ある格子点に化合物基がある場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある。
（２）ある格子点に化合物基がない場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中に化合物基がないか、又はある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある。

第３制約の一例は、以下の式（Ｅ）で表すことができる。なお、この例は、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法について、二次元の場合の例である。

式中、Ｃは、重みづけのための係数であり、正の整数である。ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４は、それぞれ「１」又は「０」を取る。ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４の位置関係は、図７に示す位置関係である。
η（ｑ_０）は、ｑ_０に隣接し、連結する化合物基を表現するビットの集合である。
ここで、ｑ_０が「１」の場合とは、ある格子点に化合物基がある場合である。そして、ｑ_０が「１」の場合、Ｑが「１」のときのみ、Ｈは「０」となる。図７に示す位置関係の場合、Ｑが「１」になるのは、ｑ_１＋ｑ_２＋ｑ_３＋ｑ_４＝１の場合である。即ち、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の一つのみが「１」となる場合である。よって、Ｑが「１」になるのは、ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある場合である。
また、ｑ_０が「０」の場合とは、ある格子点に化合物基がない場合である。そして、ｑ_０が「０」の場合、Ｑが「０」のとき又はＱが「１」のときに、Ｈは「０」となる。図７に示す位置関係の場合、Ｑが「０」になるのは、ｑ_１＋ｑ_２＋ｑ_３＋ｑ_４＝０又は１の場合である。即ち、Ｑが「０」になるのは、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の全てが「０」の場合、又はｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の一つのみが「１」となる場合である。よって、Ｑが「０」になるのは、ある格子点に隣接する全ての格子点の中に化合物基がない場合か、又はある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある場合である。

図８に、開示の構造探索装置の一例のブロック図を示す。
図８の構造探索装置１０は、立体構造を作成するユニット５１と、最小エネルギーを算出するユニット５１とを有する。

図９に、開示の構造探索装置の構成例を示す。
構造探索装置１０は、例えば、制御部１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。

制御部１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。

メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。ＲＡＭは、ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、制御部１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。

記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、制御部１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、制御部１１により実行される。

表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。

図１０に、開示の構造探索装置の他の構成例を示す。
図１０の構成例は、クラウド型の構成例であり、制御部１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、制御部１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。

図１１に、開示の構造探索装置の他の構成例を示す。
図１１の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、制御部１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、制御部１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。

以下、フローチャート等を用いて、開示の技術の一例を説明する。
図１２に、タンパク質の安定構造を探索するフローチャートを示す。

＜工程Ｓ１０１＞
まず、アミノ酸残基の数（ｎ）に基づいて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子の集合である３次元格子空間が定義される（Ｓ１０１）。
ここで、３次元格子空間の定義の一例を説明する。格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳ_ｒとする。すると、各格子点Ｓ_ｒは、図１３のように表すことができる。

例えば、１〜５個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合Ｖ_１〜Ｖ_５は図１４Ａ〜図１４Ｄのようになる。
ここで、図１４においては、Ｖ_１＝Ｓ_１であり、Ｖ_２＝Ｓ_２である。
図１４Ｂにおいて、Ｖ_３＝Ｓ_３である。
図１４Ｃにおいて、Ｖ_４＝Ｓ_２、Ｓ_４である。
図１４Ｄにおいて、Ｖ_５＝Ｓ_３、Ｓ_５である。
なお、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表すと図１５のようになる。図１５において、Ａ＝Ｓ_１であり、Ｂ＝Ｓ_２であり、Ｃ＝Ｓ_３である。
そして、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖ_ｉは、以下の式で表される。

ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。

＜工程Ｓ１０２＞
次に、ｉ個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合をＶ_ｉとする（Ｓ１０２）。
以上により、アミノ酸残基が入る空間が定義される。

＜工程Ｓ１０３＞
次に、各格子点にビットをそれぞれ割り当てる。即ち、各ビットＸ_１〜Ｘ_ｎに空間の情報を割り振ることが行われる（Ｓ１０３）。具体的には、図１６Ａ〜図１６Ｃに示すように、各アミノ酸残基の入る空間に対して、その位置にアミノ酸残基が在ることを１とし、無いことを０として表すビットを割り振る。なお、図１６Ａ〜図１６Ｃにおいては、各アミノ酸残基２〜４に対して複数のＸ_ｉに割当てられているが、実際は、一つのアミノ酸残基に対して、一つのビットＸ_ｉが割り当てられる。

＜工程Ｓ１０４＞
次に、Ｈ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、Ｈ_ｃｏｎｎ、Ｈ_ｐａｉｒを設定し、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルを作成する（Ｓ１０４）。

ここで、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、全エネルギーは、以下のように表現できる。

ここで、Ｈ_ｏｎｅは、１〜ｎ番目のアミノ酸はそれぞれ一つしかないという制約（第１制約）を表す。
Ｈ_ｏｌａｐは、１〜ｎ番目のアミノ酸はそれぞれ重ならないという制約（第２制約）を表す。
Ｈ_ｃｏｎｎは、第３制約を表す。
Ｈ_ｐａｉｒは、アミノ酸同士の相互作用を表すコスト関数である。

Ｈ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、及びＨ_ｐａｉｒの一例は、以下の通りである。
なお、以下において説明する図１７〜図１９Ａ、図１９Ｂにおいて、Ｘ_１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_２〜Ｘ_５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_６〜Ｘ_１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ_１４〜Ｘ_２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。

Ｈ_ｏｎｅの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、「１」又は「０」を取る。即ち、Ｈ_ｏｎｅは、図１７において、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５のうち、いずれか一つだけ「１」であるため、いずれか二つ以上「１」になっていた場合エネルギーが上がる関数であり、一つだけ「１」であった場合は０になるペナルティーの項である。
なお、上記関数において、λ_ｏｎｅは、重み付けのための係数である。

Ｈ_ｏｌａｐの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、「１」又は「０」を取る。即ち、Ｈ_ｏｌａｐは、図１８において、Ｘ_２が「１」のとき、Ｘ_１４が「１」になった場合にペナルティーが発生する項である。
なお、上記関数において、λ_ｏｌａｐは、重み付けのための係数である。

Ｈ_ｐａｉｒの一例を以下に示す。

上記関数において、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、「１」又は「０」を取る。即ち、Ｈ_ｐａｉｒは、図１９Ａ及び図１９Ｂにおいて、Ｘ_１が「１」のとき、Ｘ_１５が「１」になった場合にＸ_１のアミノ酸残基とＸ_１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}が働きエネルギーが下がるという関数である。相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ−ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ） ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。

第３制約（Ｈ_ｃｏｎｎ）は、ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、制約を満たさないときに算出されるイジングモデルのエネルギーを増大させる制約である。
第１制約及び第２制約は、それぞれの制約を満たさないと、全エネルギーを増大させる。即ち、第１制約及び第２制約は、それぞれの制約を満たさないと、タンパク質の構造を不安定化させる制約である。
第３制約は、その制約を満たさないと、全エネルギーを増大させる。第３制約は、その制約を満たさないと、タンパク質の構造を不安定化させる制約である。

もし、第３制約が、その制約を満たさないと、全エネルギーを減少させる制約である場合、第１制約及び第２制約と、第３制約との関係は非独立となり、一方の制約を満たすと、他方の制約が満たされにくい。その結果、効率的に安定構造を探索しにくい。
しかし、開示の技術では、第３制約は、その制約を満たさないと、全エネルギーを増大させる制約である。そのため、第１制約及び第２制約と、第３制約との関係は独立となり、全ての制約が満たされやすくする。即ち、複数の制約条件を同時に満たして、効率的に安定構造を探索することができる。

第３制約は、例えば、例えば、以下の（１）及び（２）で表される制約である。
（１）ある格子点に化合物基がある場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある。
（２）ある格子点に化合物基がない場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中に化合物基がないか、又はある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある。

次に、以下のイジングモデルのエネルギー式を用いた計算を通じて抽出され最適化された、上記各関数における重み係数（例えば、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、λ_ｃｏｎｎ、λ_ｐａｉｒなど）に対応した重みファイルは、例えば、行列であり、２Ｘ_１Ｘ_２＋４Ｘ_２Ｘ_３の場合、図２０のような行列のファイルとなる。

作成した重みファイルを用いることで、以下のイジングモデルのエネルギー式を表現できる。

上記の関数において、状態Ｘ_ｉ、Ｘ_ｊは、「０」又は「１」であり、「０」は、アミノ酸残基が無いことを意味し、「１」は、アミノ酸残基が存在することを意味する。右辺の１項目のＷ_ｉｊは、重み付けのための係数である。
右辺の１項目は、全回路から選択可能な２つの回路の全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つの回路の状態と重み値との積を積算したものである。
また、右辺の２項目は、全回路のそれぞれのバイアス値と状態との積を積算したものである。ｂ_ｉは、ｉ番目の回路のバイアス値を示している。

＜工程Ｓ１０５＞
次に、アニーリングマシンにおいて、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する（Ｓ１０５）。
アニーリングマシンとしては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。アニーリングマシンとしては、例えば、量子アニーリングマシン、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシン、ＣＰＵやＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）を行うマシンなどが挙げられる。また、アニーリングマシンとしては、例えば、デジタルアニーラ（登録商標）を用いてもよい。

以下に、焼き鈍し法及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法は、乱数値や量子ビットの重ね合わせを用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。また、評価関数の値を最大化する場合は、評価関数の符号を変えればよい。

まず、各変数に離散値の一つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば、一つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。このため、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。
もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、離散最適化問題を解く際には、その状態を採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。

焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
以下では、焼き鈍し法を用いて最適解を求める方法について、順序を追って説明する。

（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（−ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを、次のいずれかの関数ｆ（ ）により決める。

ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータであり、例えば、次のように変化させることができる。

（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。

ここで、Ｔ_０は、初期温度値であり問題に応じて、十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布に従う。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られると考えられる。この様子が、材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と称される。なお、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。

図２１に焼き鈍し法を行う最適化装置の機能構成の一例を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べるが、基本的な焼き鈍し法は、遷移候補を一つずつ発生させるものである。

最適化装置１００は、現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１を有する。また、最適化装置１００は、複数の状態変数の値のいずれかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合における、各状態遷移のエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２を有する。さらに、最適化装置１００は、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４を有する。

遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移のいずれかを受け入れるか否かを確率的に決定する。

ここで、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、遷移制御部１１４は、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。

最適化装置１００における、一回の反復における動作は次のようなものである。
まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を一つまたは複数発生する。次に、エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。
そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの一つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。

初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達する、又はエネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたときに動作が終了する。最適化装置１００が出力する答えは、終了時の状態である。

図２２は、候補を一つずつ発生させる通常の焼き鈍し法における遷移制御部、特に可否判定部のために必要な演算部分の構成例の回路レベルのブロック図である。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。

セレクタ１１４ｂ２は、各状態遷移の候補に対して計算されたエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝のうち、乱数発生回路１１４ｂ１が生成した乱数値である遷移番号Ｎに対応するものを選択して出力する。

ノイズテーブル１１４ｂ３の機能については後述する。ノイズテーブル１１４ｂ３として、例えば、ＲＡＭ、フラッシュメモリ等のメモリを用いることができる。

乗算器１１４ｂ４は、ノイズテーブル１１４ｂ３が出力する値と、温度値Ｔとを乗算した積（前述した熱励起エネルギーに相当する）を出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である−ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。

図２２に示されている遷移制御部１１４は、基本的に前述した機能をそのまま実装するものであるが、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについて、更に詳細に説明する。

許容確率ｐで１を、（１−ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがって、この比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。

すなわち、ｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路により、上記の機能を実現できる。

また、次のような変形を行っても、上記の機能と同じ機能が実現できる。
２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって、比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数として、ｆの逆関数ｆ^−１を採用すると、−ΔＥ／Ｔがｆ^−１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路とすることができることがわかる。さらに、温度値Ｔが正であることから、−ΔＥがＴｆ^−１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。
図２２中のノイズテーブル１１４ｂ３はこの逆関数ｆ^−１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するテーブルである。

遷移制御部１１４には、判定結果等を保持するラッチやそのタイミングを発生するステートマシン等も存在するが、図２２では図示を簡単にするため省略されている。

図２３は、遷移制御部１１４の動作フローの一例を示す図である。図２３に示す動作フローは、一つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。

＜工程Ｓ１０６＞
工程Ｓ１０６では、算出結果を出力する。結果は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を構成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。

図２４に、構造探索装置の記憶部のデータ構成例を示す。
図２５に、データ構成例に対応した処理フローを示す。
図２５に示す処理フローでは、まず、Ｓ２０１において、第１制約を構築する。ここでの第１制約は、以下のように表される。
＜第１制約＞

続いて、Ｓ２０２において、第２制約を構築する。ここでの第２制約は、以下のように表される。
＜第２制約＞

続いて、Ｓ２０３において、第３制約を構築する。ここでの第３制約は、以下のように表される。
＜第３制約＞

続いて、Ｓ２０４において、隣接する２つの化合物基の相互作用を踏まえたコスト関数を構築する。ここでのコスト関数は、以下のように表される。
＜コスト関数＞

続いて、Ｓ２０５において、構築された第１制約、第２制約、第３制約、及びコスト関数を用いて、アニーリングマシンにおいて、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行する。そして、得られたエネルギーを記憶部のＥに保存し、得られた構造を記憶部のＣＰに保存する。

なお、開示の構造探索方法における第３制約に対して、従来技術でのハミルトニアン（Ｈ_ｃｏｎｎ）は、例えば、以下のように表される。

（プログラム）
開示の構造探索プログラムは、コンピュータに、開示の構造探索方法を実行させるプログラムである。
構造探索プログラムにおいて、構造探索方法の実行における態様は、開示の構造探索方法における態様と同じである。

プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。

プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）にプログラムを記録しておき、必要に応じて随時、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。

（記録媒体）
開示の記録媒体は、開示の構造探索プログラムを記録してなる。
開示の記録媒体は、コンピュータが読み取り可能である。
開示の記録媒体は、一過性であってもよいし、非一過性であってもよい。
開示の記録媒体は、例えば、開示の構造探索方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録した記録媒体である。

記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
記録媒体は、プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。

以下、本発明の具体的な実施例について説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

（比較例１）
タンパク質Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎの粗視化格子モデルの安定構造探索を、図１２のフローチャートに従って行った。
制約条件としてＨ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、Ｈ_ｃｏｎｎ、コスト関数としてＨ_ｐａｉｒを設定した。Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法における全エネルギーは、以下のように表現できる。

ここで、Ｈ_ｏｎｅは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ一つしかないという制約である。
Ｈ_ｏｌａｐは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ重ならないという制約である。
Ｈ_ｃｏｎｎは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約である。
Ｈ_ｐａｉｒは、アミノ酸残基同士の相互作用を表すコスト関数である。

制約条件を決めるパラメータ３個の取り得るパターン（各パラメータが５〜３０まで、５の整数倍の値を取る場合）２１６個のうち、最安定構造を探索できるパターンは２個のみであった。
その２個のパターンのそれぞれについて、アニーリングマシンを用いて、アニーリングのＩｔｅｒａｔｉｏｎ数３０万の探索を２０回行い、Ｅ（ｘ）の最低値を求めた結果、最安定構造に達したものは１回のみであった。

（実施例１）
比較例１において、Ｈ_ｃｏｎｎを、開示の技術の第３制約に代えた以外は、比較例１と同様にして、タンパク質Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎの粗視化格子モデルの安定構造探索を、図１２のフローチャートに従って行った。
ここでの第３制約は以下の（１）及び（２）で表される制約である。
（１Ａ）ある格子点にアミノ酸残基がある場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基がある。
（２）ある格子点にアミノ酸残基がない場合、ある格子点に隣接する全ての格子点の中にアミノ酸残基がないか、又はある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基がある。

制約条件を決めるパラメータ３個の取り得るパターン（各パラメータが５〜３０まで、５の整数倍の値を取る場合）２１６個の全てで、最安定構造を探索可能であった。
２１６個のパターンのぞれぞれについて、アニーリングマシンを用いて、アニーリングのＩｔｅｒａｔｉｏｎ数３０万の探索を２０回行い、Ｅ（ｘ）の最低値を求めた結果、全てが最安定構造に達した。

比較例１と実施例１との対比から、開示の技術では、効率的に安定構造を探索できることが確認できた。

以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、
を含み、
前記制約条件が、
前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
を有する、
ことを特徴とする構造探索方法。
（付記２）
前記第３制約が、
前記ある格子点に化合物基がある場合、前記ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基があり、
前記ある格子点に化合物基がない場合、前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中に化合物基がないか、又は前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある、
という制約である、
付記１に記載の構造探索方法。
（付記３）
前記化合物が、タンパク質であり、前記化合物基が、アミノ酸残基である付記１から２のいずれかに記載の構造探索方法。
（付記４）
ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索プログラムであって、
コンピュータに、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、
を実行させることを含み、
前記制約条件が、
前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
を有する、
ことを特徴とする構造探索プログラム。
（付記５）
前記第３制約が、
前記ある格子点に化合物基がある場合、前記ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基があり、
前記ある格子点に化合物基がない場合、前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中に化合物基がないか、又は前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある、
という制約である、
付記４に記載の構造探索プログラム。
（付記６）
前記化合物が、タンパク質であり、前記化合物基が、アミノ酸残基である付記４から５のいずれかに記載の構造探索プログラム。
（付記７）
ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成するユニットと、
前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出するユニットと、
を含み、
前記制約条件が、
前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
を有する、
ことを特徴とする構造探索装置。
（付記８）
前記第３制約が、
前記ある格子点に化合物基がある場合、前記ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基があり、
前記ある格子点に化合物基がない場合、前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中に化合物基がないか、又は前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある、
という制約である、
付記７に記載の構造探索装置。
（付記９）
前記化合物が、タンパク質であり、前記化合物基が、アミノ酸残基である付記７から８のいずれかに記載の構造探索装置。

１０ 構造探索装置
１１ 制御部
１２ メモリ
１３ 記憶部
１４ 表示部
１５ 入力部
１６ 出力部
１７ Ｉ／Ｏインターフェース部
１８ システムバス
１９ ネットワークインターフェース部
２０ ネットワークインターフェース部
３０ コンピュータ
４０ コンピュータ

Claims (5)

1. ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する、コンピュータによる構造探索方法であって、
   格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、
   前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、
   を含み、
   前記制約条件が、
   前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
   前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
   前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
   を有する、
   ことを特徴とする構造探索方法。
2. 前記第３制約が、
   前記ある格子点に化合物基がある場合、前記ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基があり、
   前記ある格子点に化合物基がない場合、前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中に化合物基がないか、又は前記ある格子点に隣接する前記全ての格子点の中の一つの格子点のみに化合物基がある、
   という制約である、
   請求項１に記載の構造探索方法。
3. 前記化合物が、タンパク質であり、前記化合物基が、アミノ酸残基である請求項１から２のいずれかに記載の構造探索方法。
4. ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索プログラムであって、
   コンピュータに、
   格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程と、
   前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出する工程と、
   を実行させることを含み、
   前記制約条件が、
   前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
   前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
   前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
   を有する、
   ことを特徴とする構造探索プログラム。
5. ｎ個の化合物基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
   格子の集合である三次元格子空間の各格子点に前記ｎ個の化合物基を順次配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成するユニットと、
   前記各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデルの最小エネルギーを算出するユニットと、
   を含み、
   前記制約条件が、
   前記ｎ個の化合物基のそれぞれは一つしかないという第１制約と、
   前記ｎ個の化合物基は前記各格子点において互いに重ならないという第２制約と、
   前記ｎ個の化合物基の連結に関する制約であって、前記制約を満たさないときに算出される前記イジングモデルのエネルギーを増大させる第３制約と、
   を有する、
   ことを特徴とする構造探索装置。

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