JP2023041460A - 探索プログラム、探索方法及び探索装置 - Google Patents

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Abstract

Figure 2023041460000001
【課題】中分子の粗視化モデルにおいて最適な配置の組み合わせを効率的に探索する。
【解決手段】探索プログラムは、中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータに、前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、前記第２配置を出力する、処理を実行させる。
【選択図】図１

Description

本発明は、探索プログラム、探索方法及び探索装置に関する。
近年、創薬の分野では、副作用の少ない中分子（分子量５００～３０００）による創薬が期待されており、中分子の安定構造を探索するための探索方法の開発が進められている。
一例として、複数のアミノ酸を含む中分子の粗視化モデルに対して複数のアミノ酸の相互作用ポテンシャルを適用し、格子状に区切られた格子空間においてコスト演算式の値が最小となる最適なアミノ酸の配置を、組み合わせ最適化問題として解く探索方法が挙げられる。当該探索方法によれば、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせを効率的に探索することができる。
特開２０１９－１５９６８３号公報 特開２０１５－００７５３７号公報 特開２０２１―０８２１６５号公報
一方で、上記探索方法を用いた場合であっても、例えば、残基数の多いペプチド等の粗視化モデルにおいて最適なアミノ酸の配置の組み合わせを探索しようとすると、組み合わせ最適化問題に使用されるビット数が膨大となるため、探索時間が増大する。
一つの側面では、中分子の粗視化モデルにおいて最適な配置の組み合わせを効率的に探索することを目的とする。
一態様によれば、探索プログラムは、
中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータに、
前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、
探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、
前記第２配置を出力する、処理を実行させる。
中分子の粗視化モデルにおいて最適な配置の組み合わせを効率的に探索することができる。
探索システムのシステム構成の一例を示す図である。 端末装置のハードウェア構成の一例を示す図である。 コスト演算式情報の一例を示す図である。 制約項演算式情報の一例を示す図である。 端末装置の機能構成の一例を示す図である。 イジング装置の機能構成の一例を示す図である。 探索処理の流れを示すフローチャートである。 探索処理の具体例を示す図である。
以下、各実施形態について添付の図面を参照しながら説明する。なお、本明細書及び図面において、実質的に同一の機能構成を有する構成要素については、同一の符号を付することにより重複した説明を省略する。
［第１の実施形態］
＜探索システムのシステム構成＞
はじめに、第１の実施形態に係る探索システムのシステム構成について説明する。図１は、探索システムのシステム構成の一例を示す図である。探索システム１００は、中分子の分子構造を粗視化した粗視化モデルを探索対象として、格子空間において所定の制約条件のもとでコストが最小となる最適な配置の組み合わせを探索するシステムである。
図１に示すように、探索システム１００は、端末装置１１０（探索装置の一例）と、量子アニーリング装置などのイジング装置１２０とを有する。
端末装置１１０には、探索プログラムがインストールされており、当該プログラムが実行されることで、端末装置１１０は、探索対象情報取得部１１１、第１段階実行部１１２、第２段階実行部１１３、出力部１１４、第３段階実行部１１５として機能する。
探索対象情報取得部１１１は、最適な配置の組み合わせを探索する探索対象の中分子の粗視化モデルを取得する。第１の実施形態において、探索対象情報取得部１１１が取得する探索対象の中分子の粗視化モデルは、例えば、
・ペプチドの主鎖粒子を形成するアミノ酸のα炭素を中心とした骨格部分、及び、
・側鎖粒子、
をそれぞれ１つの粗視化粒子に置き換え、
・単純立方格子（ＦＣＣ：face-centered cubic）の空間（格子空間）に配置、
したモデルである。なお、格子空間の各点には、位置を表すビットが割り当てられており、粗視化粒子の配置が決まれば、粗視化粒子間の距離が一意に定まる。
探索対象情報取得部１１１は、取得した探索対象の中分子の粗視化モデルを、第１段階実行部１１２に通知する。
第１段階実行部１１２は、格子空間において所定の制約条件のもとでコスト演算式の値が最小となる最適なアミノ酸配置の組み合わせを、イジング装置１２０が、組み合わせ最適化問題として解くのに必要な情報として、最適化用情報格納部１１６より、
・コスト演算式情報（詳細は後述）、及び、
・制約項演算式情報（詳細は後述）、
を読み出す。
また、第１段階実行部１１２は、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、コスト演算式情報及び制約項演算式情報を用いて、予め定められた初期配置から最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。イジング装置１２０に指示するにあたり、第１段階実行部１１２では、イジング装置１２０に対して第１探索用情報を送信する。ここでいう第１探索用情報には、予め定められた初期配置の粗視化モデルと、コスト演算式情報及び制約項演算式情報とが含まれる。
なお、第１の実施形態において、第１段階実行部１１２は、最適な配置の組み合わせを探索する際にイジング装置１２０の計算量（ビット数）が削減されるよう、コスト演算式情報を変形したうえでイジング装置１２０に送信する。つまり、第１段階実行部１１２が第１探索用情報を送信する際に、第１探索用情報に含めるコスト演算式情報は、計算量（ビット数）が削減されるように変形された変形後のコスト演算式情報である。
第２段階実行部１１３は、第１段階実行部１１２が最適な配置の組み合わせを探索するよう指示したことに応じて、イジング装置１２０より送信された第１探索結果を取得する。
また、第２段階実行部１１３は、最適化用情報格納部１１６よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を読み出す。更に、第２段階実行部１１３は、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、変形されていないコスト演算式情報及び制約項演算式情報を用いて更なる最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。イジング装置１２０に指示するにあたり、第２段階実行部１１３では、イジング装置１２０に対して第２探索用情報を送信する。ここでいう第２探索用情報には、第１探索結果を初期配置とする粗視化モデルと、変形されていないコスト演算式情報及び制約項演算式情報とが含まれる。
出力部１１４は、第２段階実行部１１３が最適な配置の組み合わせを探索するよう指示したことに応じて、イジング装置１２０より送信された第２探索結果を取得し、第３段階実行部１１５に通知する。
また、出力部１１４は、取得した第２探索結果を評価し、最適な配置の組み合わせについて改善の余地があるか否かを判定する。改善の余地がないと判定した場合、出力部１１４は、第２探索結果を、最適解として出力する。
また、出力部１１４は、第２探索結果を第３段階実行部１１５に通知したことに応じて、イジング装置１２０より送信された第３探索結果を取得し、再び第３段階実行部１１５に通知する。
更に、出力部１１４は、取得した第３探索結果を評価し、最適な配置の組み合わせについて改善の余地があるか否かを判定する。改善の余地がないと判定した場合、出力部１１４は、第３探索結果を、最適解として出力する。
第３段階実行部１１５は、出力部１１４より通知された、第２探索結果または第３探索結果を取得する。
また、第３段階実行部１１５は、最適化用情報格納部１１６よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を読み出す。更に、第３段階実行部１１５は、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、コスト演算式情報及び制約項演算式情報を用いて更なる最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。イジング装置１２０に指示するにあたり、第３段階実行部１１５では、イジング装置１２０に対して第３探索用情報を送信する。ここでいう第３探索用情報には、第２探索結果（あるいは第３探索結果）を初期配置とする粗視化モデルと、コスト演算式情報及び制約項演算式情報とが含まれる。
なお、第１の実施形態において、第３段階実行部１１５は、イジング装置１２０が最適な配置の組み合わせを探索する際に、局所解に陥ることがないよう、制約項演算式情報に含まれる係数を変化させたうえでイジング装置１２０に送信する。つまり、第３段階実行部１１５が第３探索用情報を送信する際に含める制約項演算式情報は、局所解に陥ることがないように係数を変化させた変化後の制約項演算式情報である。
一方、イジング装置１２０には、最適化プログラムがインストールされており、当該プログラムが実行されることで、イジング装置１２０は、組み合わせ最適化部１２１として機能する。
組み合わせ最適化部１２１は、端末装置１１０より第１探索用情報を受信すると、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として解くことで第１探索結果を算出し、算出した第１探索結果を、端末装置１１０に送信する。上述したように、第１探索用情報に含まれるコスト演算式情報は、計算量（ビット数）が削減されるように変形された変形後のコスト演算式情報であるため、組み合わせ最適化部１２１では、第１探索結果を高速に算出することができる。
また、組み合わせ最適化部１２１は、端末装置１１０より第２探索用情報を受信すると、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として解くことで第２探索結果を算出し、算出した第２探索結果を、端末装置１１０に送信する。上述したように、第２探索用情報に含まれる粗視化モデルは、第１探索結果を初期配置としているため、組み合わせ最適化部１２１では、第２探索結果を高速に算出することができる。また、上述したように、第２探索用情報に含まれるコスト演算式情報は、変形されていないコスト演算式情報であるため、組み合わせ最適化部１２１では、精度の高い第２探索結果を算出することができる。
また、組み合わせ最適化部１２１は、端末装置１１０より第３探索用情報を受信すると、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として解くことで第３探索結果を算出し、算出した第３探索結果を、端末装置１１０に送信する。上述したように、第３探索用情報に含まれる制約項演算式情報は、係数を変化させた変化後の制約項演算式情報であるため、組み合わせ最適化部１２１では、局所解に陥ることなく精度の高い第３探索結果を算出することができる。
＜端末装置のハードウェア構成＞
次に、端末装置１１０のハードウェア構成について説明する。図２は、端末装置のハードウェア構成の一例を示す図である。
図２に示すように、端末装置１１０は、プロセッサ２０１、メモリ２０２、補助記憶装置２０３、Ｉ／Ｆ（Interface）装置２０４、通信装置２０５、ドライブ装置２０６を有する。なお、端末装置１１０の各ハードウェアは、バス２０７を介して相互に接続されている。
プロセッサ２０１は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）等の各種演算デバイスを有する。プロセッサ２０１は、各種プログラム（例えば、探索プログラム等）をメモリ２０２上に読み出して実行する。
メモリ２０２は、ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＲＡＭ（Random Access Memory）等の主記憶デバイスを有する。プロセッサ２０１とメモリ２０２とは、いわゆるコンピュータを形成し、プロセッサ２０１が、メモリ２０２上に読み出した各種プログラムを実行することで、当該コンピュータは各種機能を実現する。
補助記憶装置２０３は、各種プログラムや、各種プログラムがプロセッサ２０１によって実行される際に用いられる各種情報を格納する。例えば、最適化用情報格納部１１６は、補助記憶装置２０３において実現される。
Ｉ／Ｆ装置２０４は、外部装置の一例である操作装置２１０、出力装置２２０と、端末装置１１０とを接続する接続デバイスである。
通信装置２０５は、他の装置の一例であるイジング装置１２０と通信するための通信デバイスである。
ドライブ装置２０６は記録媒体２３０をセットするためのデバイスである。ここでいう記録媒体２３０には、ＣＤ－ＲＯＭ、フレキシブルディスク、光磁気ディスク等のように情報を光学的、電気的あるいは磁気的に記録する媒体が含まれる。また、記録媒体２３０には、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等のように情報を電気的に記録する半導体メモリ等が含まれていてもよい。
なお、補助記憶装置２０３にインストールされる各種プログラムは、例えば、配布された記録媒体２３０がドライブ装置２０６にセットされ、該記録媒体２３０に記録された各種プログラムがドライブ装置２０６により読み出されることでインストールされる。あるいは、補助記憶装置２０３にインストールされる各種プログラムは、通信装置２０５を介してネットワークからダウンロードされることで、インストールされてもよい。
なお、ここでは、端末装置１１０のハードウェア構成についてのみ説明し、イジング装置１２０のハードウェア構成については説明しなかったが、イジング装置１２０のハードウェア構成は、例えば、端末装置１１０と同様であってもよい。この場合、イジング装置１２０は、メモリに読み出された最適化プログラムがプロセッサによって実行されることで、組み合わせ最適化部１２１として機能する。
あるいは、イジング装置１２０のハードウェア構成は、いわゆる量子コンピュータと同様のハードウェア構成であってもよい。
＜コスト演算式情報の具体例＞
次に、最適化用情報格納部１１６に格納されるコスト演算式情報の具体例について説明する。図３は、コスト演算式情報の一例を示す図である。図３のコスト演算式情報３００に示すように、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題としてアニーリング法により解くための定式化において、コストは、下式（１）のハミルトニアンで表される。
Figure 2023041460000002
このように、コストは、粗視化粒子間の相互作用エネルギを表現する項と、粗視化粒子のＬ体とＤ体との違いを表現する項とを含む。
また、図３の粗視化粒子間の相互作用エネルギ情報３１０に示すように、粗視化粒子間の相互作用エネルギを表現する項のハミルトニアンは、下式（２）により定義される。
Figure 2023041460000003
なお、上式（２）において、
・Ｎ：粗視化粒子（アミノ酸残基）の総数、
・Ｑｉ：ｉ番目の粗視化粒子（アミノ酸残基）の主鎖粒子を表現するビット番号の集合、
・ＱＳＣ ｉ：ｉ番目の粗視化粒子（アミノ酸残基）の側鎖粒子を表現するビット番号の集合、
・η（ａ）：ビット番号ａが表現する格子点からポテンシャルデータが存在する距離内の側鎖粒子の格子点を表現するビット番号の集合、
・ω（ａ）：ビット番号ａが表現する粗視化粒子（アミノ酸残基）、
・ω（ｂ）：ビット番号ｂが表現する粗視化粒子（アミノ酸残基）、
・Ｐω（ａ）ω（ｂ）：粗視化粒子（アミノ酸残基）ω（ａ）と、粗視化粒子（アミノ酸残基）ω（ｂ）との間に働く相互作用エネルギ、
・ｑａ：ビット番号ａの変数、
・ｑｂ：ビット番号ｂの変数、
である。
また、図３のライブラリ情報３１１に示すように、粗視化粒子（アミノ酸残基）ω（ａ）と、粗視化粒子（アミノ酸残基）ω（ｂ）との間に働く相互作用エネルギＰω（ａ）ω（ｂ）は、粗視化粒子の種類ごとに、それぞれの距離について予め計算されている。図３のライブラリ情報３１１の例は、粗視化粒子ω（ａ）と粗視化粒子ω（ｂ）との間の相互作用エネルギＰω（ａ）ω（ｂ）が、距離１～距離ｎについて予め計算され、ライブラリ化された様子を示している。
また、図３のＬ体／Ｄ体の区別に関する情報３２０に示すように、粗視化粒子（アミノ酸残基）のＬ体とＤ体の違いを表現する項のハミルトニアンは、下式（３）により定義される。
Figure 2023041460000004
なお、上式（３）において、
・η（ａ）：ビット番号ａが表現する格子点に隣接する主鎖粒子の格子点を表現するビット、
・η（ｂ）：ビット番号ｂが表現する格子点に隣接する主鎖粒子の格子点を表現するビット、
・β（ｂ）：ビット番号ｂが表現する格子点に隣接する側鎖粒子の格子点を表現するビット、
・Ｓ（ａ，ｂ，ｃ，ｄ）：ポテンシャルの値、
・ｑｃ：ビット番号ｃの変数、
・ｑｄ：ビット番号ｄの変数、
である。
＜制約項演算式情報の具体例＞
次に、最適化用情報格納部１１６に格納される制約項演算式情報の具体例について説明する。図４は、制約項演算式情報の一例を示す図である。図４に示すように、最適化用情報格納部１１６には、４種類の制約項演算式情報が格納されている。
このうち、制約項演算式情報４１０は、各粗視化粒子（アミノ酸残基）が格子空間の１箇所にのみ存在することを保証する制約条件であり、下式（４）により定義される。
Figure 2023041460000005
なお、上式（４）において、
・Ｎ：粗視化粒子（アミノ酸残基）の総数、
・Ｑｉ：ｉ番目の粗視化粒子（アミノ酸残基）の主鎖粒子を表現するビット番号の集合、
・ＱＳＣ ｉ：ｉ番目の粗視化粒子（アミノ酸残基）の側鎖粒子を表現するビット番号の集合、
・ｑａ：ビット番号ａの変数、
・ｑｂ：ビット番号ｂの変数、
・λｏｎｅ：係数、
である。
また、制約項演算式情報４２０は、複数の粗視化粒子（アミノ酸残基）が同一の格子点に存在しないことを保証する制約条件であり、下式（５）により定義される。
Figure 2023041460000006
なお、上式（５）において、
・Ｖ：格子空間、
・θ（ν）：格子点νを表現する全てのビット番号の集合、
・λｏｌａｐ：係数、
である。
また、制約項演算式情報４３０は、各粗視化粒子（アミノ酸残基）が分子の配列通りに連結していることを保証する制約条件であり、下式（６）により定義される。
Figure 2023041460000007
なお、上式（６）において、
・ｄ（ａ，ｂ）：ａ番目とｂ番目のビット変数に対応する格子点間の距離、
・ｄ（ａ，ｃ）：ａ番目とｃ番目のビット変数に対応する格子点間の距離、
・ｄ０：最近接格子点間の距離、
・ｑｃ：ビット番号ｃの変数、
・ｑｉ：ビット番号ｉの変数、
・ｑｊ：ビット番号ｊの変数、
・λｃｏｎｎ：係数、
である。
また、制約項演算式情報４４０は、連結しない粗視化粒子（アミノ酸残基）が隣接格子に存在しないことを保証する制約条件であり、下式（７）により定義される。
Figure 2023041460000008
なお、上式（７）において、
・η（ａ）：ａ番目のビットが表現する格子点の隣接格子点を表現するビット番号の集合、
・ｃ：環状かつｉ＝Ｎ／２のときに１、その他の場合は２、
・λｎａｄｊ：係数、
である。
＜端末装置の機能構成の詳細＞
次に、端末装置１１０の機能構成の詳細について説明する。図５は、端末装置の機能構成の一例を示す図である。図１を用いて説明したように、端末装置１１０は、探索対象情報取得部１１１、第１段階実行部１１２、第２段階実行部１１３、出力部１１４、第３段階実行部１１５として機能する。
また、図５に示すように、第１段階実行部１１２は、更に、実行指示部５１１、コスト演算式情報変形部５１２、演算式情報取得部５１３を有する。
また、第２段階実行部１１３は、探索結果取得部５２１、実行指示部５２２、演算式情報取得部５２３を有する。
また、出力部１１４は、探索結果取得部５３１、評価部５３２を有する。更に、第３段階実行部１１５は、実行指示部５４１、係数変更部５４２、演算式情報取得部５４３を有する。以下、第１段階実行部１１２、第２段階実行部１１３、出力部１１４、第３段階実行部１１５がそれぞれ有する各部の詳細について説明する。
演算式情報取得部５１３は、最適化用情報格納部１１６よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を読み出し、コスト演算式情報変形部５１２に通知する。
コスト演算式情報変形部５１２は、演算式情報取得部５１３より、コスト演算式情報を取得し、最適な配置の組み合わせを探索する際のイジング装置１２０の計算量（ビット数）を削減するよう、取得したコスト演算式情報を変形する。具体的には、コスト演算式情報変形部５１２は、コスト演算式情報３００において、粗視化粒子のＬ体とＤ体との違いを表現する項を省略することで、下式（８）に示す変形後のコスト演算式情報を生成する。
Figure 2023041460000009
上式（８）の場合、上式（１）で示したコスト演算式情報と比較して、計算量（ビット数）を削減することができるため、第１探索結果を高速に算出する際の探索時間を大幅に短縮することができる。
また、コスト演算式情報変形部５１２は、変形後のコスト演算式情報と、制約項演算式情報とを、実行指示部５１１に通知する。
実行指示部５１１は、探索対象情報取得部１１１より、予め定められた初期配置の粗視化モデルを取得するとともに、コスト演算式情報変形部５１２より、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報を取得する。また、実行指示部５１１は、予め定められた初期配置の粗視化モデルと、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報とを含む第１探索用情報を、イジング装置１２０に送信し、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。
探索結果取得部５２１は、イジング装置１２０より第１探索結果を取得し、実行指示部５２２に通知する。
演算式情報取得部５２３は、最適化用情報格納部１１６よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を読み出し、実行指示部５２２に通知する。
実行指示部５２２は、探索結果取得部５２１より第１探索結果を取得し、演算式情報取得部５２３より、コスト演算式情報及び制約項演算式情報を取得する。また、実行指示部５２２は、取得した第１探索結果を初期配置とする粗視化モデルと、変形されていないコスト演算式情報及び制約項演算式情報とを含む第２探索用情報を、イジング装置１２０に送信し、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。第２探索用情報の場合、第１探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせが探索される。このため、粗視化粒子のＬ体とＤ体との違いを表現する項が含まれていたとしても（つまり、Ｌ体／Ｄ体を考慮した配置についても）、精度の高い第２探索結果を高速に算出することができる。
探索結果取得部５３１は、イジング装置１２０より第２探索結果または第３探索結果を取得し、評価部５３２に通知する。
評価部５３２は、探索結果取得部５３１より通知される第２探索結果または第３探索結果を評価し、最適な配置の組み合わせについて改善の余地があるか否かを判定する。改善の余地がないと判定した場合、評価部５３２は、直前の探索結果を最適解として出力する。
なお、直前の探索結果とは、例えば、第２探索結果が通知された後に、第３探索結果が通知された場合であって、第２探索結果と第３探索結果とで、最適な配置の組み合わせが更新されていない場合には、第２探索結果を最適解として出力する。また、例えば、ｋ回目（ｋは任意の整数）の第３探索結果が通知された後に、ｋ＋１回目の第３探索結果が通知された場合であって、ｋ回目とｋ＋１回目とで、最適な配置の組み合わせが更新されていない場合には、ｋ回目の第３探索結果を最適解として出力する。
また、評価部５３２は、最適な配置の組み合わせについて改善の余地があると判定した場合、探索結果取得部５３１から通知された第２探索結果または第３探索結果を、実行指示部５４１に通知する。
演算式情報取得部５４３は、最適化用情報格納部１１６よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を読み出し、係数変更部５４２に通知する。
係数変更部５４２は、演算式情報取得部５４３よりコスト演算式情報及び制約項演算式情報を取得し、制約項演算式情報に含まれる係数を変化させる。また、係数変更部５４２は、変化後の制約項演算式情報及びコスト演算式情報を実行指示部５４１に通知する。
実行指示部５４１は、評価部５３２より第２探索結果または第３探索結果を取得し、係数変更部５４２より、変化後の制約項演算式情報及びコスト演算式情報を取得する。また、実行指示部５４１は、取得した第２探索結果または第３探索結果を初期配置とする粗視化モデルと、コスト演算式情報及び変化後の制約項演算式情報とを含む第３探索用情報を、イジング装置１２０に送信し、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。第３探索用情報の場合、変化後の制約項演算式情報及びコスト演算式情報を用いて最適な配置の組み合わせが探索されるため、局所解に陥ることなく精度の高い探索結果を算出することができる。
これは、粗視化粒子を人為的な格子空間に配置する場合、実際の分子とは位置や形状が異なるため、制約条件の寄与によっては局所的なエネルギ障壁を増大させ、最適解近傍に移ることが困難になる場合があるところ、第３探索用情報によれば、
・係数変更部５４２が制約項演算式情報の係数を変化させ、
・制約条件を一時的に弱める、
ことで、最適解近傍に移りやすくなり、より精度の高い解に到達する可能性を高めることができる。
＜イジング装置の機能構成の詳細＞
次に、イジング装置１２０の機能構成の詳細について説明する。図６は、イジング装置の機能構成の一例を示す図である。図１を用いて説明したように、イジング装置１２０は、組み合わせ最適化部１２１として機能する。また、図６に示すように、組み合わせ最適化部１２１は、更に、ＱＵＢＯ生成部６１１、変換部６１２、最適解計算部６１３を有する。
ＱＵＢＯ生成部６１１は、端末装置１１０より、第１探索用情報、第２探索用情報、第３探索用情報を取得する。また、ＱＵＢＯ生成部６１１は、第１探索用情報に含まれる変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報をＱＵＢＯ（Quadratic Unconstrained Binary Optimization）へ変換する。また、ＱＵＢＯ生成部６１１は、第２探索用情報に含まれる、変形されていないコスト演算式情報及び制約項演算式情報をＱＵＢＯに変換する。更に、ＱＵＢＯ生成部６１１は、第３探索用情報に含まれるコスト演算式情報及び変化後の制約項演算式情報をＱＵＢＯに変換する。
変換部６１２は、変換したＱＵＢＯを、デジタルアニーラに適した形式に変換する。
最適解計算部６１３は、デジタルアニーラに適した形式に変換されたＱＵＢＯを、デジタルアニーラで解くことで、最適な配置の組み合わせを探索する。また、最適解計算部６１３は、第１探索用情報に基づいて探索した最適な配置の組み合わせを、第１探索結果として、端末装置１１０に送信する。また、最適解計算部６１３は、第２探索用情報に基づいて探索した最適な配置の組み合わせを、第２探索結果として、端末装置１１０に送信する。更に、最適解計算部６１３は、第３探索用情報に基づいて探索した最適な配置の組み合わせを、第３探索結果として、端末装置１１０に送信する。
＜探索処理の流れ＞
次に、探索システム１００による探索処理の流れについて説明する。図７は、探索処理の流れを示すフローチャートである。
ステップＳ７０１において、端末装置１１０の探索対象情報取得部１１１は、探索対象の中分子の粗視化モデルを取得する。
ステップＳ７０２において、端末装置１１０の第１段階実行部１１２は、読み出したコスト演算式情報３００において、粗視化粒子のＬ体とＤ体との違いを表現する項を省略した変形後のコスト演算式情報を生成する。
ステップＳ７０３において、端末装置１１０の第１段階実行部１１２は、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。このとき、端末装置１１０の第１段階実行部１１２は、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報４１０～４４０により、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。
ステップＳ７０４において、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１は、第１探索結果を算出し、端末装置１１０の第２段階実行部１１３は、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１より第１探索結果を取得する。
ステップＳ７０５において、端末装置１１０の第２段階実行部１１３は、第１探索結果を初期配置として、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。このとき、端末装置１１０の第２段階実行部１１３は、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０により、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。
ステップＳ７０６において、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１は、第２探索結果を算出し、端末装置１１０の出力部１１４は、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１より第２探索結果を取得する。
ステップＳ７０７において、端末装置１１０の第３段階実行部１１５は、読み出した制約項演算式情報４１０～４４０のいずれか１つまたは複数の係数を変化させ、変化後の制約項演算式情報を生成する。
ステップＳ７０８において、端末装置１１０の第３段階実行部１１５は、出力部１１４が取得した最新の探索結果を初期配置として、探索対象の中分子の粗視化モデルについて、最適な配置の組み合わせを探索するよう、イジング装置１２０に指示する。このとき、端末装置１１０の第３段階実行部１１５は、コスト演算式情報３００及び変化後の制約項演算式情報により、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する。
ステップＳ７０９において、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１は、第３探索結果を算出し、端末装置１１０の出力部１１４は、イジング装置１２０の組み合わせ最適化部１２１より第３探索結果を取得する。
ステップＳ７１０において、端末装置１１０の出力部１１４は、ステップＳ７０９において取得した第３探索結果について、改善の余地があるか否かを判定する。ステップＳ７１０において改善の余地があると判定した場合には（ステップＳ７１０においてＹＥＳの場合には）、ステップＳ７０７に戻る。
この場合、端末装置１１０の第３段階実行部１１５では、２回目の変化後の制約項演算式情報を生成し（ステップＳ７０７）、１回目の第３探索結果を初期配置として、最適な配置の組み合わせを探索するよう指示する（ステップＳ７０８）。これにより、端末装置１１０の出力部１１４では、２回目の第３探索結果を取得する（ステップＳ７０９）。
以降、探索システム１００では、ステップＳ７１０において、端末装置１１０の出力部１１４が、改善の余地がないと判定するまで、ステップＳ７０７～ステップＳ７１０の処理を繰り返す。
一方、ステップＳ７１０において改善の余地がないと判定した場合には（ステップＳ７１０においてＮＯの場合には）、ステップＳ７１１に進む。
ステップＳ７１１において、端末装置１１０の出力部１１４は、改善の余地がないと判定する直前の探索結果を最適解として出力する。
＜探索処理の具体例＞
次に、探索システム１００による探索処理の具体例について説明する。図８は、探索処理の具体例を示す図であり、３種類のペプチド（ペプチドＡ（残基数＝１２）、ペプチドＢ（残基数＝１０）、ペプチドＣ（残基数＝１５））の粗視化モデルを探索対象として、最適な配置の組み合わせを探索した様子を示している。
このうち、図８（ａ）は、比較例として、
・変形後のコスト演算式情報を用いることなく、かつ、
・変化後の制約項演算式情報を用いることなく、
最適な配置の組み合わせを探索した場合を示している（つまり、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いて最適な配置の組み合わせを探索した場合を示している）。
具体的には、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＡのビット数は"６０，６７１"であり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１２８２"削減され、
・探索時間が"２５５"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
同様に、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＢのビット数は"４２，９１８"であり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"９６６"削減され、
・探索時間が"１８８"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
同様に、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＢのビット数は"４２，９１８"であり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"９２６"削減され、
・探索時間が"８５５"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
一方、図８（ｂ）は、図７に示した探索処理を実行して（つまり、変形後のコスト演算式情報、及び、変化後の制約項演算式情報を用いて）、最適な配置の組み合わせを探索した場合を示している。
具体的には、第１段階において、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＡのビット数は"８，１９２"となり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１３８７"削減され、
・探索時間が"４１"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
同様に、第１段階において、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＢのビット数は"８，１９２"となり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"９６０"削減され、
・探索時間が"４２"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
同様に、第１段階において、変形後のコスト演算式情報及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＣのビット数は"１４，２９８"となり、最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１１７２"削減され、
・探索時間が"７１２"ｓｅｃかかった、
ことを示している。
また、第２段階において、変形されていないコスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＡのビット数は"６０，６７１"となるものの、第１探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１３５７"削減され、
・探索時間が"０"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
同様に、第２段階において、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＢのビット数は"４２，９１８"となるものの、第１探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"９３０"削減され、
・探索時間が"０"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
同様に、第２段階において、コスト演算式情報３００及び制約項演算式情報４１０～４４０を用いた場合、ペプチドＣのビット数は"１６７，２５６"となるものの、第１探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１１１２"削減され、
・探索時間が"１"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
また、第３段階において、コスト演算式情報３００と、係数を"０．６"倍した変化後の制約項演算式情報とを用いた場合、第２探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１３５７"削減され、
・探索時間が"０"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
同様に、第３段階において、コスト演算式情報３００と、係数を"０．６"倍した変化後の制約項演算式情報とを用いた場合、第２探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１００１"削減され、
・探索時間が"０"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
同様に、第３段階において、コスト演算式情報３００と、係数を"０．８"倍した変化後の制約項演算式情報とを用いた場合、第２探索結果を初期配置として最適な配置の組み合わせを探索することで、
・コストが"１１３２"削減され、
・探索時間が"１"ｓｅｃとなった、
ことを示している。
図８（ａ）と図８（ｂ）とを対比すると、ペプチドＡ～ペプチドＣのいずれも、
・図８（ｂ）の方が、コスト削減量は大きくなり（図８（ｂ）の"第３段階"の"コスト"参照）、
・図８（ｂ）の方が、探索時間が短くなる（図８（ｂ）の"合計時間"参照）、
ことが確認された。つまり、探索システム１００によれば、中分子の粗視化モデルにおいて最適な配置の組み合わせを効率的（高速かつ高精度）に探索することができる。
以上の説明から明らかなように、第１の実施形態に係る端末装置１１０は、中分子の粗視化モデルにおける配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として多段階で探索するよう指示する。その際、第１の実施形態に係る端末装置１１０では、第１段階において、アミノ酸のＬ端とＤ体との区別を省略して粗視化モデルのコストを算出することで、コストが最小となる配置の組み合わせを探索するよう指示する。また、第１の実施形態に係る端末装置１１０では、第２段階において、第１段階で探索された配置を初期配置として、アミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しながら粗視化モデルのコストを算出することで、コストが最小となる配置を探索するよう指示する。更に、第１の実施形態に係る端末装置１１０では、第２段階において探索された配置を、粗視化モデルにおける最適な配置の組み合わせとして出力する。
これにより、第１の実施形態によれば、精度の高い配置の組み合わせを高速に探索することができる。つまり、第１の実施形態によれば、中分子の粗視化モデルにおいて最適な配置の組み合わせを効率的に探索することができる。
［第２の実施形態］
上記第１の実施形態では、ＱＵＢＯ生成部６１１が、第１探索用情報及び第２探索用情報を順次変換するものとして説明した。しかしながら、ＱＵＢＯ生成部６１１による変換タイミングはこれに限定されない。例えば、第１探索用情報に含まれる変形後のコスト演算式情報と、第２探索用情報に含まれる変形されていないコスト演算式情報とは、最適解計算部６１３が最適は配置の組み合わせを探索する前に、先に変換しておいてもよい。
また、上記第１の実施形態では、探索システム１００が端末装置１１０とイジング装置１２０とを有するものとして説明した。しかしながら、探索システム１００は、端末装置１１０とイジング装置１２０以外の装置（つまり、３台以上の装置）により形成されてもよい。あるいは、探索システム１００は、一体化された装置（つまり、１台の装置）により形成されてもよい。この場合、探索処理（図７）は、例えば、当該１台の装置により、探索プログラム（探索プログラム＋最適化プログラム）が実行されることで実現されることになる。
また、上記第１の実施形態では、端末装置１１０が、探索対象情報取得部１１１～第３段階実行部１１５を有し、イジング装置１２０が、組み合わせ最適化部１２１を有するものとして説明した。しかしながら、端末装置１１０の一部の機能は、イジング装置１２０において実現されてもよい。同様に、イジング装置１２０の一部の機能は、端末装置１１０において実現されてもよい。
なお、開示の技術では、以下に記載する付記のような形態が考えられる。
（付記１）
中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータに、
前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、
探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、
前記第２配置を出力する、
処理を実行させるための探索プログラム。
（付記２）
前記複数のアミノ酸の配置を制約する複数の制約項のうちのいずれかの制約項の係数を変化させながら前記複数のアミノ酸の第３配置を探索するよう指示し、
前記第３配置が、前記第２配置から更新されていない場合に、前記第２配置を出力する、
処理を前記コンピュータに更に実行させるための、付記１に記載の探索プログラム。
（付記３）
前記第３配置の探索において、前記複数の制約項のうちのいずれかの制約項の前記係数を下げながら前記第３配置を探索するよう指示する、付記２に記載の探索プログラム。
（付記４）
前記複数の制約項には、前記中分子に含まれる前記複数のアミノ酸の各々が、格子空間の１箇所にのみ存在することを保証するための制約項が含まれる、付記２に記載の探索プログラム。
（付記５）
前記複数の制約項には、前記中分子に含まれる前記複数のアミノ酸の各々が、同一の格子点に存在しないことを保証するための制約項が含まれる、付記２に記載の探索プログラム。
（付記６）
前記複数の制約項には、前記中分子に含まれる前記複数のアミノ酸の各々が、所定の配列で互いに連結していることを保証するための制約項が含まれる、付記２に記載の探索プログラム。
（付記７）
前記複数の制約項には、前記中分子に含まれる前記複数のアミノ酸について、連結しないアミノ酸が隣接する格子に存在しないことを保証するための制約項が含まれる、付記２に記載の探索プログラム。
（付記８）
前記第３配置の探索において、ｋ回目（ｋは任意の整数）に制約項の係数を下げた際に探索された配置に対して、ｋ＋１回目に制約項の係数を下げた際に探索された配置が更新されていない場合、ｋ回目に制約項の係数を下げた際に探索された配置を出力する、付記３に記載の探索プログラム。
（付記９）
中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータが、
前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、
探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、
前記第２配置を出力する、
処理を実行する探索方法。
（付記１０）
中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示する探索装置であって、
前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示する第１段階実行部と、
探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示する第２段階実行部と、
前記第２配置を出力する出力部と
を有する探索装置。
なお、上記実施形態に挙げた構成等に、その他の要素との組み合わせ等、ここで示した構成に本発明が限定されるものではない。これらの点に関しては、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で変更することが可能であり、その応用形態に応じて適切に定めることができる。
１００ ：探索システム
１１０ ：端末装置
１１１ ：探索対象情報取得部
１１２ ：第１段階実行部
１１３ ：第２段階実行部
１１４ ：出力部
１１５ ：第３段階実行部
１２１ ：組み合わせ最適化部
３００ ：コスト演算式情報
３１０ ：粗視化粒子間の相互作用エネルギ情報
３１１ ：ライブラリ情報
３２０ ：Ｌ体／Ｄ体の区別に関する情報
４１０～４４０ ：制約項演算式情報
５１１ ：実行指示部
５１２ ：コスト演算式情報変形部
５１３ ：演算式情報取得部
５２１ ：探索結果取得部
５２２ ：実行指示部
５２３ ：演算式情報取得部
５３１ ：探索結果取得部
５３２ ：評価部
５４１ ：実行指示部
５４２ ：係数変更部
５４３ ：演算式情報取得部
６１１ ：ＱＵＢＯ生成部
６１２ ：変換部
６１３ ：最適解計算部

Claims (6)

  1. 中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータに、
    前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、
    探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、
    前記第２配置を出力する、
    処理を実行させるための探索プログラム。
  2. 前記複数のアミノ酸の配置を制約する複数の制約項のうちのいずれかの制約項の係数を変化させながら前記複数のアミノ酸の第３配置を探索するよう指示し、
    前記第３配置が、前記第２配置から更新されていない場合に、前記第２配置を出力する、
    処理を前記コンピュータに更に実行させるための、請求項１に記載の探索プログラム。
  3. 前記第３配置の探索において、前記複数の制約項のうちのいずれかの制約項の前記係数を下げながら前記第３配置を探索するよう指示する、請求項２に記載の探索プログラム。
  4. 前記第３配置の探索において、ｋ回目（ｋは任意の整数）に制約項の係数を下げた際に探索された配置に対して、ｋ＋１回目に制約項の係数を下げた際に探索された配置が更新されていない場合、ｋ回目に制約項の係数を下げた際に探索された配置を出力する、請求項３に記載の探索プログラム。
  5. 中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示するコンピュータが、
    前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示し、
    探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示し、
    前記第２配置を出力する、
    処理を実行する探索方法。
  6. 中分子に含まれる複数のアミノ酸の配置の組み合わせを、組み合わせ最適化問題として、多段階で探索するよう指示する探索装置であって、
    前記複数のアミノ酸のＬ体とＤ体とを区別しない第１コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第１配置を探索するよう指示する第１段階実行部と、
    探索された前記第１配置を初期配置として、前記複数のアミノ酸の前記Ｌ体と前記Ｄ体とを区別した第２コスト演算式の値を算出することで、前記複数のアミノ酸の第２配置を探索するよう指示する第２段階実行部と、
    前記第２配置を出力する出力部と
    を有する探索装置。
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