JP2022062322A - 構造探索プログラム、構造探索装置、及び構造探索方法 - Google Patents

Abstract

【課題】複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができる構造探索プログラムなどの提供。【解決手段】複数の基が連結した化合物の構造を探索する構造探索プログラムであって、 複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程、をコンピュータに行わせる構造探索プログラム等である。【選択図】図９

Description

本件は、構造探索プログラム、構造探索装置、及び構造探索方法に関する。

近年、創薬などの場面においては、計算機（コンピュータ）を用いてサイズの比較的大きな分子の安定構造を求めることが必要となる場合がある。しかし、例えば、ペプチドやタンパク質などのサイズの比較的大きな分子は、全ての原子を露わに考慮する計算では、現実的な時間内に安定構造を探索することが困難になる場合がある。

そこで、分子の構造を粗く捉える（粗視化する）ことで、計算時間を短縮する技術が研究されている。分子構造の粗視化に関する技術としては、例えば、タンパク質におけるアミノ酸残基の一次元配列情報に基づき、タンパク質を直鎖（一続き）の単純立方格子構造に粗視化して、格子タンパク質（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術が研究されている。Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを利用した技術においては、量子アニーリングの技術を用いて、安定構造を高速に探索する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。

Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを利用した技術においては、例えば、安定構造を探索するタンパク質における、各アミノ酸残基の配置に関する複数の制約に基づく目的関数式を用いて、当該タンパク質の安定構造を探索する。
しかしながら、上記の複数の制約に基づく目的関数式においては、当該複数の制約を同時に満たすことが困難である場合があり、効率的にタンパク質の構造を探索することができないときがある。

Ｒ． Ｂａｂｂｕｓｈ ｅｔ．ａｌ．， Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｌａｔｔｉｃｅ Ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｏｄｅｌｓ： Ａ Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇ ａｎｄ Ａｄｉａｂａｔｉｃ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ， １５５， ２０１－２４４

一つの側面では、本件は、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができる構造探索プログラム、構造探索装置、及び構造探索方法を提供することを目的とする。

上記の課題を解決するための手段の一つの実施態様は、以下の通りである。
すなわち、一つの実施態様では、構造探索プログラムは、複数の基が連結した化合物の構造を探索する構造探索プログラムであって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を、
三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する工程、
をコンピュータに行わせる。

一つの側面では、本件は、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができる構造探索プログラム、構造探索装置、及び構造探索方法を提供できる。

図１Ａは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。 図１Ｂは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。 図１Ｃは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である。 図２Ａは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。 図２Ｂは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。 図２Ｃは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。 図２Ｄは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。 図２Ｅは、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である。 図３は、Ｈ_ｏｎｅの一例を説明するための図である。 図４は、Ｈ_ｏｌａｐの一例を説明するための図である。 図５は、従来技術におけるＨ_ｃｏｎｎの一例を説明するための図である。 図６は、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。 図７は、Ｈ_ｃｏｎｎの他の一例を説明するための図である。 図８は、式（Ｅ）で表される関数の関数値と変数の関係の一例を示す図である。 図９は、本件で開示する技術の一例における、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値が所定値となるようにする制約項の関数値と変数の関係の一例を示す図である。 図１０は、格子空間における基間距離と最短距離との関係の一例を示す図である。 図１１は、本件で開示する構造探索装置のハードウェア構成例を示す図である。 図１２は、本件で開示する構造探索装置の他のハードウェア構成例を示す図である。 図１３は、本件で開示する構造探索装置の機能構成例を示す図である。 図１４は、本件で開示する技術の一例を用いてタンパク質の安定構造を探索する際のフローチャートの一例である。 図１５は、半径ｒにある各格子をＳ_ｒとした場合の一例を表す図である。 図１６Ａは、アミノ酸残基の配置先の格子点の集合の一例を表す図である。 図１６Ｂは、アミノ酸残基の配置先の格子点の集合の一例を表す図である。 図１６Ｃは、アミノ酸残基の配置先の格子点の集合の一例を表す図である。 図１６Ｄは、アミノ酸残基の配置先の格子点の集合の一例を表す図である。 図１７は、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表した場合の一例を示す図である。 図１８Ａは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。 図１８Ｂは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。 図１８Ｃは、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である。 図１９は、Ｈ_ｏｎｅの一例を説明するための図である。 図２０は、Ｈ_ｏｌａｐの一例を説明するための図である。 図２１Ａは、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。 図２１Ｂは、Ｈ_ｐａｉｒの一例を説明するための図である。 図２２は、焼き鈍し法に用いるアニーリングマシンの機能構成の一例を示す図である。 図２３は、遷移制御部の動作フローの一例を示す図である。 図２４Ａは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２４Ｂは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２４Ｃは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２４Ｄは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２４Ｅは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２４Ｆは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２５Ａは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２５Ｂは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２５Ｃは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例示す図である。 図２５Ｄは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２５Ｅは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２５Ｆは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２６Ａは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２６Ｂは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２６Ｃは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２６Ｄは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２６Ｅは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ａは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ｂは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ｃは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ｄは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ｅは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２７Ｆは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２８Ａは、比較例２における、低エネルギー側の２０種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２８Ｂは、比較例２において得られた「ＰＬＰ－２」についての最安定構造を示す図である。 図２９Ａは、実施例１における、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。 図２９Ｂは、実施例１における、「ＰＬＰ－２」の立体構造の探索結果の一例を示す図である。 図２９Ｃは、実施例１で探索した「ＰＬＰ－２」の安定構造の探索結果（エネルギー値が「－４３２」の結果）と、当該環状ペプチドのＮＭＲにより特定された構造とを重ね合わせて示す一例の図である。

（構造探索プログラム）
本件で開示する技術は、従来技術では、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を配置して、複数の基が連結した化合物の構造を探索する際に、当該化合物の構造を効率的に探索することができないという、本発明者の知見に基づくものである。そこで、本件で開示する技術の詳細を説明する前に、従来技術の問題点等について、構造を探索する化合物がタンパク質である場合を例として説明する。

タンパク質（又はペプチド）の安定構造を探索する際には、上述したように、タンパク質を形成するアミノ酸残基を粗視化して、格子タンパク質（Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術を用いることができる。ここでは、Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを用いた技術の一つとして、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって、タンパク質の安定構造としての折り畳み構造を求める方法について説明する。

Ｌａｔｔｉｃｅ Ｐｒｏｔｅｉｎを用いたタンパク質（又はペプチド）の構造探索を行う際には、まず、タンパク質の粗視化を行う。ここで、タンパク質の粗視化は、例えば、図１Ａに示すように、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基ごとの単位である粗視化粒子１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化して粗視化モデルを作成することにより行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて安定な結合構造の探索を行う。図１Ｂにおいては、粗視化粒子１Ｃが矢印の終点に位置する結合構造が安定である場合の例を示す。ここで、安定な結合構造の探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
そして、図１Ｃに示すように、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を用いて探索した安定な結合構造に基づいて、粗視化モデルを全原子のモデルに戻す。

ここで、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、一般に、タンパク質を形成する鎖状のアミノ酸を粗視化した粒子（粗視化モデル）を、ダイアモンド格子の格子点に当てはめていく手法であり、三次元のタンパク質の構造を表現可能である。
以下では、説明の簡略化のため、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法について、二次元の単純立方格子の場合を例として説明する。

図２Ａは、５つのアミノ酸残基が結合した直鎖ペンタペプチドが直線構造を有する場合の構造の一例を示す図である。また、図２Ａ～図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。

Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。続いて、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂで番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
そして、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃで番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。さらに、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄで番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
こうして特定された配置可能な場所どうしを、アミノ酸残基の番号の順に繋いでいくことにより、粗視化したタンパク質の構造を表現することができる。

このように、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法などを用いることにより、格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に、粗視化したアミノ酸残基を配置することで、三次元格子空間にタンパク質（ペプチド）の立体構造を作成することができる。
ここで、三次元格子空間にタンパク質（ペプチド）の立体構造を作成して、タンパク質の構造を探索する際には、三次元格子空間における、粗視化したアミノ酸残基の配置の組み合わせを適切に選択することが求められる。粗視化したアミノ酸残基の配置の組み合わせを適切に選択するためには、例えば、アミノ酸残基の配置が所定の条件を満たすように、アミノ酸残基の配置を決定することが好ましい。

アミノ酸残基の配置についての条件としては、例えば、三次元格子空間にアミノ酸残基を配置して作成する立体構造を、タンパク質（ペプチド）として矛盾なく存在し得る構造、かつ、エネルギー的に安定な構造とすることができる条件とすることができる。このような条件としては、例えば、下記の３つの制約と、アミノ酸残基どうしの相互作用を含む条件とすることができる。
〔制約〕
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しない
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のそれぞれは、互いに重ならない（アミノ酸残基は、一つの格子点においては重複して存在しない）
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基はそれぞれ繋がっている（アミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、三次元格子空間において隣接する格子点に存在する）
〔相互作用〕
・タンパク質（ペプチド）を形成するアミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用

つまり、三次元格子空間にタンパク質の立体構造を作成して、タンパク質の安定構造を探索する際には、上記の３つの制約を満たすと共に、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用が安定な（エネルギーが低い）構造を探索することが好ましい。

ここで、上記の３つの制約を満たすと共に、互いにペプチド結合しないアミノ酸残基どうしの相互作用が安定な構造を探索する際には、例えば、これらの３つの制約と相互作用をそれぞれ項（関数）として含む目的関数式を用いることができる。例えば、このような目的関数式の値が最も小さくなるアミノ酸残基の配置を探索することにより、タンパク質の安定構造を探索することができる。
このような目的関数式としては、例えば、制約条件としてＨ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、及びＨ_ｃｏｎｎを含み、相互作用を表す項としてＨ_ｐａｉｒを設定すると、Ｄｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法における、全エネルギーを表す目的関数式は、次の数式のように表現できる。

ここで、Ｈ_ｏｎｅは、１～ｎ番目のアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す。
Ｈ_ｏｌａｐは、１～ｎ番目のアミノ酸残基のそれぞれは、互いに重ならない（アミノ酸残基は、一つの格子点においては重複して存在しない）という制約を表す。
Ｈ_ｃｏｎｎは、１～ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ繋がっている（アミノ酸残基のうち、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしは、三次元格子空間において隣接する格子点に存在する）という制約を表す。
Ｈ_ｐａｉｒは、アミノ酸残基同士の相互作用を表す。

次の式（Ａ）は、上記の数式におけるＨ_ｏｎｅの従来技術の具体例を表す数式である。

ここで、Ｃ_１は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

上記のＨ_ｏｎｅについて、図３に示すように、例えば、番号２が付されたアミノ酸残基が格子空間に２つある場合、ｑ_iとｑ_ｊは両方とも「１」（アミノ酸残基が配置されることを意味する）となるため、上記の式（Ａ）で表されるＨ_ｏｎｅは、正の値になる。このため、上記の式（Ａ）で表されるＨ_ｏｎｅにおいては、同一のアミノ酸残基が２つ存在する場合、Ｈ_ｏｎｅは、正の値となり、全エネルギーを表す目的関数式の値を増大させる。
このため、上記の式（Ａ）で表されるＨ_ｏｎｅの値が小さくなる（例えば、０となる）ようにアミノ酸残基の配置を探索することにより、１～ｎ番目のアミノ酸残基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を実現できる。

続いて、次の式（Ｂ）は、上記の全エネルギーを表す目的関数式におけるＨ_ｏｌａｐの従来技術の具体例を表す数式である。

ここで、Ｃ_２は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

上記のＨ_ｏｌａｐについて、図４に示すように、例えば、番号２が付されたアミノ酸残基（ｑ_i）と、番号４が付されたアミノ酸残基（ｑ_ｊ）とが、一つの格子点で重なる場合、ｑ_iとｑ_ｊは両方とも「１」となるため、上記の式（Ｂ）で表されるＨ_ｏｌａｐは、正の値になる。このため、上記の式（Ｂ）で表されるＨ_ｏｌａｐにおいては、異なるアミノ酸残基が互いに重なって配置される場合、Ｈ_ｏｌａｐは、正の値となり、全エネルギーを表す目的関数式の値を増大させる。
このため、上記の式（Ｂ）で表されるＨ_ｏｌａｐの値が小さくなる（例えば、０となる）ようにアミノ酸残基の配置を探索することにより、１～ｎ番目のアミノ酸残基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を実現できる。

続いて、次の式（Ｃ）は、上記の全エネルギーを表す目的関数式におけるＨ_ｃｏｎｎの従来技術の具体例を表す数式である。

ここで、Ｃ_３は、重み付けのための係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。

上記のＨ_ｃｏｎｎについて、図５に示すように、まず、構造を探索するタンパク質において互いに連結する（隣接する）アミノ酸残基である、番号３が付されたアミノ酸残基（ｑ_i）と、番号４が付されたアミノ酸残基（ｑ_ｊ）との関係を考える。このとき、番号３が付されたアミノ酸残基（ｑ_i）と、番号４が付されたアミノ酸残基（ｑ_ｊ）とが、格子空間において隣接する位置に配置される場合、ｑ_iとｑ_ｊは両方とも「１」となるため、上記の式（Ｃ）で表されるＨ_ｃｏｎｎは、負の値になる。このため、上記の式（Ｃ）で表されるＨ_ｃｏｎｎにおいては、互いにペプチド結合するアミノ酸残基どうしが、格子空間において隣接する格子点に配置される場合、Ｈ_ｃｏｎｎは、負の値となり、全エネルギーを表す目的関数式の値を減少させる。
このため、上記の式（Ｃ）で表されるＨ_ｃｏｎｎの値が小さくなる（例えば、大きな負の値となる）ようにアミノ酸残基の配置を探索することにより、１～ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約を実現できる。

続いて、次の式（Ｄ）は、上記の全エネルギーを表す目的関数式におけるＨ_ｐａｉｒの従来技術の具体例を表す数式である。

ここで、Ｅ_１４は、相互作用に関する係数であり、正の整数である。ｑ_iは、「１」又は「０」を取る。ｑ_ｊは、「１」又は「０」を取る。相互作用に関する係数Ｅ_１４は、例えば、２つのアミノ酸残基の組み合わせごとに定義される。相互作用に関する係数Ｅ_１４は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ－ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ） ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定することができる。

上記のＨ_ｐａｉｒについて、図６に示すように、例えば、番号１が付されたアミノ酸残基（ｑ_i）と、番号４が付されたアミノ酸残基（ｑ_ｊ）とが、互いに隣接して配置された場合に、
これらのアミノ酸残基間における相互作用を、上記の式（Ｄ）で表すことができる。
このため、上記の式（Ｄ）で表されるＨ_ｐａｉｒの値が小さくなる（より安定な相互作用となる）ようにアミノ酸残基の配置を探索することにより、アミノ酸残基同士の相互作用を考慮して、タンパク質のより安定な構造を探索することができる。

ここで、上述したように、上記の式（Ａ）で表されるＨ_ｏｎｅと、上記の式（Ｂ）で表されるＨ_ｏｌａｐとは、それぞれの制約が満たされない場合に、全エネルギーを表す目的関数式の値を増大（不安定化）させる。つまり、上述した従来技術においては、同じアミノ酸残基が複数存在すると不安定化するＨ_ｏｎｅ及び異なるアミノ酸残基が重なって配置されると不安定化するＨ_ｏｌａｐとを用いて、タンパク質の安定構造を探索する。
また、上記の式（Ｃ）で表されるＨ_ｃｏｎｎは、制約が満たされる場合に、全エネルギーを表す目的関数式の値を減少（安定化）させる。つまり、上述した従来技術においては、個々の連結するアミノ酸残基間に成り立つ関係性（２つの格子点間の関係性）に基づき、連結するアミノ酸残基が隣接して配置されるときに安定化するＨ_ｃｏｎｎを用いて、タンパク質の安定構造を探索する。

ここで、上述した、上記の式（Ａ）で表されるＨ_ｏｎｅと、上記の式（Ｂ）で表されるＨ_ｏｌａｐと、上記の式（Ｃ）で表されるＨ_ｃｏｎｎとは、互いに独立した制約ではなく、特定の制約が満たされると、他の制約が満たされにくくなる場合がある。より具体的には、従来技術においては、安定化に寄与するＨ_ｃｏｎｎと、不安定化に寄与するＨ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐとが、バッティング（競合）してしまい、全ての制約を同時に満たすことが困難な場合があり、効率的に構造を探索することができないことがある。

また、タンパク質におけるアミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約を表すＨ_ｃｏｎｎについては、他の例として、ある格子点と、当該格子点に隣接する全ての格子点との関係に基づいた制約を用いる技術がある。
ある格子点と、当該格子点に隣接する全ての格子点との関係に基づいた制約は、例えば、以下の（１）及び（２）で表される制約とすることができる
（１）ある格子点にアミノ酸残基がある場合、当該格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基があるという制約
（２）ある格子点にアミノ酸残基がない場合、当該格子点に隣接する全ての格子点の中にアミノ酸残基がないか、又は当該格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基があるという制約

この制約は、例えば、以下の式（Ｅ）で表すことができる。なお、式（Ｅ）は、二次元の場合のＤｉａｍｏｎｄ ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を用いたときの例である。

式中、Ｃは、重みづけのための係数であり、正の整数である。ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４は、それぞれ「１」又は「０」を取る。ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の位置関係は、図７に示す位置関係である。
η（ｑ_０）は、ｑ_０に隣接し、連結するアミノ酸残基を表現するビットの集合である。
ここで、ｑ_０が「１」の場合とは、ある格子点にアミノ酸残基がある場合を意味する。そして、ｑ_０が「１」の場合、Ｑが「１」のときのみ、Ｈは「０」となる。図７に示す位置関係の場合、Ｑが「１」になるのは、ｑ_１＋ｑ_２＋ｑ_３＋ｑ_４＝１の場合である。言い換えると、図７に示す位置関係の場合、Ｑが「１」になるのは、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の一つのみが「１」となる場合である。
よって、Ｑが「１」になるのは、ある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基がある場合である。

また、ｑ_０が「０」の場合とは、ある格子点にアミノ酸残基がない場合である。そして、ｑ_０が「０」の場合、Ｑが「０」のとき又はＱが「１」のときに、Ｈは「０」となる。図７に示す位置関係の場合、Ｑが「０」になるのは、ｑ_１＋ｑ_２＋ｑ_３＋ｑ_４＝０又は１の場合である。言い換えると、Ｑが「０」になるのは、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の全てが「０」の場合、又はｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の一つのみが「１」となる場合である。よって、Ｑが「０」になるのは、ある格子点に隣接する全ての格子点の中にアミノ酸残基がない場合か、又はある格子点に隣接する全ての格子点の中の一つの格子点のみにアミノ酸残基がある場合である。

上記の式（Ｅ）は、ｎ個のアミノ酸残基の連結に関する制約項であって、制約を満たさないときに、全エネルギーを表す目的関数式の値を増大させる制約を表す。このため、アミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約（Ｈ_ｃｏｎｎ）として上記の式（Ｅ）を用いることにより、Ｈ_ｏｎｅと、Ｈ_ｏｌａｐと、Ｈ_ｃｏｎｎとを互いに独立の関係にすることができる。よって、Ｈ_ｃｏｎｎとして上記の式（Ｅ）を用いることにより、Ｈ_ｏｎｅと、Ｈ_ｏｌａｐと、Ｈ_ｃｏｎｎとのバッティング（競合）をなくすことができるため、全ての制約が満たされやすくなり、タンパク質として矛盾なく存在し得る構造を探索しやすくなる。

しかしながら、上記の式（Ｅ）におけるＨ（Ｈ_ｃｏｎｎ）は、「１」又は「０」の値を取るｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４により定まる二値の関数であり、関数形状がフラットな関数である。
図８は、式（Ｅ）で表される関数（制約項）の関数値と変数の関係の一例を示す図である。図８に示すように、上記の式（Ｅ）は、ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４が取り得るビット変数空間において、関数値が低くなる局所解が所々に存在する以外は、一定の値となる関数であり、関数形状がフラット（山や谷がない二値の関数値）である。このため、例えば、一つの局所解に達したとしても、他の局所解を探索して達するための指標（手がかり）がなく、構造の探索が非効率的となってしまい、安定な構造を探索することが難しい場合があった。

以上、化合物がタンパク質であり、格子点にアミノ酸残基を配置する場合を例として説明したように、従来技術では、目的関数式における複数の基の連結状態に関する制約が他の制約と独立しておらず、全ての制約を同時に満たすことが困難な場合があった。また、他の技術においては、目的関数式における複数の基の連結状態に関する制約を表す制約項の関数形状がフラットであり、構造の探索が非効率的となってしまう場合があった。
このように、これらの技術では、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができなかった。

そこで、本発明者は、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができるプログラム等について鋭意検討を重ね、以下の知見を得た。
すなわち、本発明者らは、下記の構造探索プログラム等により、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができることを知見した。

本件で開示する技術の一例としての構造探索プログラムは、複数の基が連結した化合物の構造を探索する構造探索プログラムであって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を、
三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する工程、
をコンピュータに行わせる。

ここで、本件で開示する技術の一例では、複数の基が連結した化合物の構造を探索する際に、複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を配置して、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。
本件で開示する技術の一例では、各格子点に複数の基を配置する際に、複数の基における、互いに連結する基どうしの間の距離（基間距離）を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離（格子点間の最短距離）を基準とした係数値で表現する。そして、本件で開示する技術の一例では、上記の係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づいて、各格子点に複数の基を配置する。

ここで、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間における、連結状態に関する制約項である。つまり、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、構造を探索する化合物において、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約（Ｈ_ｃｏｎｎ）を表す制約項とすることができる。
係数値が所定値となるようにする制約項においては、三次元格子空間に配置する第１の基（一の基）と第２の基（他の基）の配置については、特に制限はなく任意の格子点に配置した場合の基間距離を用いて、係数値を表現することができる。このため、係数値が所定値となるようにする制約項は、複数の基を配置する三次元格子空間における各格子点について、隣接する格子点の関係だけではなく、三次元格子空間に存在する全ての格子点（準備した全てのビット間）についての関係を考慮することができる。
このため、本件で開示する技術の一例では、目的関数式に含まれる化合物の構造についての制約（例えば、Ｈ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、及びＨ_ｃｏｎｎ）を互いに独立の関係にすることができる。したがって、本件で開示する技術の一例では、目的関数式に含まれる化合物の構造についての制約どうしのバッティング（競合）をなくすことができるため、全ての制約が満たされやすくなり、化合物として矛盾なく存在し得る構造を探索しやすくなる。

また、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値は、例えば、最短距離に対する基間距離の大きさに対応する係数値とすることができる。このため、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値は、例えば、基間距離が大きい（長い）場合に値が大きくなり、基間距離が小さい（短い）場合に値が小さくなるような係数値とすることができる。さらに、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値は、例えば、基間距離と最短距離が一致する場合（基間距離が最も短くなる場合）に最小値を取るような係数値とすることができる。

そして、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、係数値が小さくなるように制約する制約項とすることができる。つまり、係数値が所定値となるようにする制約項は、互いに連結する基どうしの間の基間距離と格子点間の最短距離とが、近い値になるようにする制約項とすることができる。
このように、本件で開示する技術の一例では、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値が小さくなる（基間距離と最短距離とが近い値になる）ようにする制約項とすることができる。より具体的には、係数値が所定値となるようにする制約項としては、例えば、基間距離と最短距離とが一致するように制約して、当該係数値が「０」に近づくようにする（所定値が「０」である）制約項とすることが好ましい。こうすることにより、化合物の安定構造を、より確実に作成（探索）することができる。
本件で開示する技術の一例では、上述したように、係数値が所定値となるようにする制約項を用いることにより、例えば、構造を探索する化合物において、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約（Ｈ_ｃｏｎｎ）を表す制約を表すことができる。
上述したような係数値が所定値となるようにする制約項としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。係数値が所定値となるようにする制約項としては、例えば、係数値を基間距離と最短距離との差を用いて表現した制約項、係数値を基間距離と最短距離との比を用いて表現した制約項、基間距離と最短距離との差の二乗を用いて表現した制約項などが挙げられる。

ここで、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値は、上述したように、最短距離に対する基間距離の大きさに対応する係数値として、基間距離に応じた多値の係数とすることができる。このため、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値を用いることで、制約項を傾斜のある（山と谷のある）関数形状とすることができる。
図９は、本件で開示する技術の一例における、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値が所定値となるようにする制約項の関数値と変数の関係の一例を示す図である。図９に示すように、本件で開示する技術の一例における、係数値が所定値となるようにする制約項は、格子点を表すビットが取り得るビット変数空間において、関数値は、傾斜のある（山と谷のある）関数形状とすることができる。このため、本件で開示する技術の一例では、一つの局所解（例えば、図９の左側の局所解）に達した場合に、その周囲の傾斜（傾き）を考慮して、他の局所解を探索することができ、化合物の構造を効率的に探索することができる。

このように、本件で開示する技術の一例では、上記の係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、各格子点に複数の基を配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。このため、本件で開示する技術の一例では、傾斜のある関数形状を有する、独立した制約項を含む目的関数式を用いるため、複数の基が連結した化合物の構造を効率的に探索することができる。

以下では、本件で開示する構造探索プログラムの一例において、コンピュータに行わせる各工程ついて、詳細に説明する。
本件で開示する構造探索プログラムは、例えば、立体構造を作成する工程を少なくともコンピュータに行わせ、更に必要に応じてその他の工程をコンピュータに行わせる。

本件で開示する構造探索プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。

本件で開示する構造探索プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。

さらに、本件で開示する構造探索プログラムを、上記の記録媒体に記録する場合には、必要に応じて、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータなど）に本件で開示する構造探索プログラムを記録しておいてもよい。この場合、外部記憶領域に記録された本件で開示する構造探索プログラムは、必要に応じて、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。
なお、本件で開示する構造探索プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。

まず、本件で開示する構造探索プログラムは、複数の基が連結した化合物の構造を探索するプログラムである。
構造を探索する化合物としては、複数の基（化合物残基）が連結した化合物であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
複数の基としては、それぞれの基どうしが互いに結合可能なものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アミノ酸残基、反応性を有するモノマー（単量体）などが挙げられる。例えば、複数の基をアミノ酸残基とする場合は、化合物はタンパク質又はペプチドとすることができ、複数の基を、反応性を有するモノマー（単量体）とする場合は、化合物はポリマー（重合体）とすることができる。これらの中でも、本件で開示する技術の一例では、化合物がタンパク質又はペプチドであり、複数の基がアミノ酸残基であることが好ましい。なお、本件で開示する技術の一例では、例えば、比較的多くの数のアミノ酸残基が連結した化合物をタンパク質と称し、比較的少ない数のアミノ酸残基が連結した化合物をペプチドと称することがある。
また、複数の基が連結した化合物としては、直鎖（一続き）のものに限られるものではなく、化合物中に分岐構造を有するものであってもよい。

アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、非天然アミノ酸（修飾アミノ酸、人工アミノ酸）であってもよい。天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β－アラニン、β－フェニルアラニンなどが挙げられる。なお、ペプチド（タンパク質）におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０以上５０以下程度であってもよいし、数百であってもよい。
また、修飾アミノ酸としては、例えば、上述したような天然アミノ酸の構造の一部を修飾（置換）したアミノ酸などが挙げられる。具体的には、修飾アミノ酸としては、例えば、天然アミノ酸の構造の一部をメチル化したアミノ酸などを用いることができる。

また、例えば、各格子点にアミノ酸残基を配置する場合、各アミノ酸残基をそれぞれ１つの粒子として扱ってもよいし、アミノ酸残基をペプチド（タンパク質）中における主鎖と側鎖に分けて別の粒子（主鎖粒子と側鎖粒子）として扱ってもよい。アミノ酸残基をペプチド（タンパク質）中における主鎖と側鎖に分けて、それぞれを別の粒子として扱う場合、側鎖を持たないアミノ酸（例えば、グリシンなど）については、主鎖粒子でもあり側鎖粒子でもある粒子とみなして扱うことが好ましい。

＜立体構造を作成する工程（立体構造作成工程）＞
立体構造を作成する工程（立体構造作成工程）では、複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。
三次元格子空間の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、単純立方格子、体心立方格子、面心立方格子などが挙げられる。

また、立体構造を作成する工程では、例えば、三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基（一の基）と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基（他の基）との間の基間距離を求める。言い換えると、立体構造を作成する工程では、例えば、三次元格子空間に配置する複数の基における第１の基（一の基）を特定し、構造を探索する化合物において当該第１の基に連結する第２の基（他の基）との間の基間距離を求める。
基間距離を求める手法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。基間距離を求める手法としては、例えば、複数の基を配置する三次元格子空間における各格子点の位置の情報に基づき、第１の基が配置される第１の格子点と、第２の基が配置される第２の格子点との間の距離を求める手法などが挙げられる。

そして、立体構造を作成する工程では、格子点間の最短距離を基準とした係数値で表現し、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、各格子点に複数の基を配置する。

＜＜係数値が所定値となるようにする制約項＞＞
係数値が所定値となるようにする制約項は、上述したように、例えば、三次元格子空間に配置する複数の基における第１の基と、構造を探索する化合物において当該第１の基に連結する第２の基との間における、連結状態に関する制約項である。つまり、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、構造を探索する化合物において、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約（Ｈ_ｃｏｎｎ）を表す制約項とすることができる。

ここで、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値としては、最短距離に対する基間距離の関係を表すことができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値としては、上述したように、例えば、基間距離が大きい（長い）場合に値が大きくなり、基間距離が小さい（短い）場合に値が小さくなるような係数値とすることが好ましい。さらに、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値は、例えば、基間距離と最短距離が一致する場合に最小値を取るような係数値とすることが好ましい。
そして、係数値が所定値となるようにする制約項は、例えば、最短距離を基準として表現された基間距離についての係数値が小さくなる（基間距離と最短距離とが近い値になる）ようにする制約項とすることができる。より具体的には、係数値が所定値となるようにする制約項としては、例えば、基間距離と最短距離とが一致するように制約して、当該係数値が「０」に近づくようにする制約項とすることが好ましい。こうすることにより、化合物の安定構造を、より確実に作成（探索）することができる。

このような制約項としては、例えば、係数値を基間距離と最短距離との差を用いて表現した制約項、係数値を基間距離と最短距離との比を用いて表現した制約項、基間距離と最短距離との差の二乗を用いて表現した制約項などが挙げられる。

係数値を基間距離と最短距離との差を用いて表現した制約項としては、例えば、下記式（１）で表される制約項を用いることができる。

ただし、式（１）において、
Ｈ_ｃｏｎｎは、係数値が所定値となるようにする制約項であり、
ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
ｄ_ｉｊは、複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の基間距離であり、
ｄ_０は、最短距離であり、
ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、ｄ_ｉｊとｄ_０との差の絶対値で表される係数値であり、
ｑ_ｉは、ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
ｑ_ｊは、ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。

上記の式（１）について、図１０を参照して説明する。
図１０は、格子空間における基間距離と最短距離との関係の一例を示す図である。図１０において、例えば、ｑ_ｉで表される格子点を、複数の基における第１の基（一の基）を配置する第１の格子点（一の格子点）とし、ｑ_ｊで表される格子点を、構造を探索する化合物において当該第１の基に連結する第２の基（他の基）の配置候補となる第２の格子点（他の格子点）とする。
このとき、図１０に示すように、ｑ_ｉで表される格子点に配置される第１の基と、ｑ_ｊで表される格子点に配置される第２の基の間の基間距離はｄ_ｉｊで表される。さらに、図１０に示すように、格子点間の最短距離は、互いに隣接して位置する格子点間の距離であるｄ_０で表される。

上記の式（１）では、図１０に示したような関係の基間距離ｄ_ｉｊと、格子点間の最短距離ｄ_０との差の絶対値を係数値として用いる。上記の式（１）においては、基間距離ｄ_ｉｊと最短距離ｄ_０との差が「０」となる（基間距離ｄ_ｉｊと最短距離ｄ_０とが一致する）ときに、係数値も「０」となる。
このため、上記の式（１）で表される制約項においては、複数の基を配置した際の係数値がそれぞれ「０」となるときに、制約項の値も「０（最小値）」となる。したがって、上記の式（１）で表される制約項においては、制約項の値が「０」に近づくような配置の組合せを探索することにより、構造を探索する化合物において、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表すことができる。

また、係数値を基間距離と最短距離との比を用いて表現した制約項としては、例えば、下記式（２）で表される制約項を用いることができる。

ただし、式（２）において、
Ｈ_ｃｏｎｎは、係数値が所定値となるようにする制約項であり、
ａ（ｎ）は、複数の基のうちのｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
ａ（ｎ＋１）は、複数の基のうちのｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
ｄ_ｉｊは、ｉ番目の格子点に配置される基と、ｊ番目の格子点に配置される基との間の基間距離であり、
ｄ_０は、最短距離であり、
ａｂｓ｛（ｄ_ｉｊ／ｄ_０）－１｝は、ｄ_ｉｊとｄ_０との比から１を引いた数の絶対値で表される係数値であり、
ｑ_ｉは、ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
ｑ_ｊは、ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。

上記の式（２）では、図１０に示したような関係の基間距離ｄ_ｉｊと、格子点間の最短距離ｄ_０との比から１を引いた数の絶対値を係数値として用いる。上記の式（２）においては、基間距離ｄ_ｉｊと最短距離ｄ_０との差が「０」となる（基間距離ｄ_ｉｊと最短距離ｄ_０とが一致する）ときに、係数値も「０」となる。
このため、上記の式（２）で表される制約項においては、複数の基を配置した際の係数値がそれぞれ「０」となるときに、制約項の値も「０（最小値）」となる。したがって、上記の式（２）で表される制約項においては、制約項の値が「０」に近づくような配置の組合せを探索することにより、構造を探索する化合物において、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表すことができる。

なお、本件で開示する技術においては、制約項における係数値が「０」となる構造（例えば、最安定な構造）を探索することは必須ではなく、例えば、化合物して存在可能な構造であれば、多少不安定な構造の探索を行ってもよい。また、化合物における最安定構造を探索する場合においても、制約項における係数値が「０」となる構造を探索することは必須ではなく、他の制約項のパラメータとのバランスを考慮して、相対的に係数値が小さくなる構造を探索してもよい。

＜＜目的関数式＞＞
目的関数式とは、一般に、組合せ最適化問題における条件や制約に基づいた関数を意味し、当該目的関数式における変数（パラメータ）が、組合せ最適化問題における最適な組合せとなるときに、最小の値をとる関数である。なお、目的関数式（目的関数）は、エネルギー関数、コスト関数、ハミルトニアンなどと称される場合もある。
ここで、三次元格子空間の各格子点に、複数の基（化合物残基）を配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成することは、各格子点に配置する化合物残基の組合せを最適化する最適化問題と考えることができる。このため、例えば、目的関数式が最小の値となる変数の組合せを探索することにより、組合せ最適化問題の解を探索すること、即ち、三次元格子空間に化合物の安定な立体構造を探索することができる。

目的関数式としては、係数値が所定値となるようにする制約項を含み、化合物が安定な立体構造となるときに低い値となるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
目的関数式としては、例えば、下記の４つの項を少なくとも含むものが好ましい。
・複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項
・複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項
・複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表す制約項
・複数の基どうしの相互作用を表す項

ここで、上記４つの項のうち、複数の基どうしの相互作用を表す項以外の３つの項は、例えば、作成する化合物の立体構造を、化合物として矛盾なく存在し得る構造とするための制約項であると考えることができる。これらの３つの制約項は、例えば、各項が表す制約を満たすときに値が小さくなる（例えば、値がゼロとなる）項とすることができる。こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、例えば、探索した化合物の立体構造が、化合物として矛盾なく存在し得る構造であるときに、目的関数式の値が小さくなるため、より適切な立体構造を探索することができる。
また、上記の複数の基どうしの相互作用を表す項は、作成する化合物の立体構造を、エネルギー的に安定な構造とするための相互作用を表す項と考えることができる。複数の基どうしの相互作用を表す項は、例えば、三次元格子空間の各格子点に配置した複数の基の間の距離に応じて、相互作用が安定な（エネルギーが低い）ときに、より小さな値となる項とすることができる。こうすることにより、本件で開示する技術の一例では、例えば、探索した化合物の立体構造が、よりエネルギー的に安定な構造であるときに、目的関数式の値が小さくなるため、より適切な立体構造を探索することができる。
つまり、本件で開示する技術の一例においては、上記の４つの項を含む目的関数式に基づき、化合物の立体構造を作成することにより、探索する立体構造を、化合物として矛盾なく存在し得る構造、かつ、エネルギー的に安定な構造とすることができる。

また、本件で開示する技術の一例において、目的関数式としては、例えば、下記の式（３）で表されるものを用いることが好ましい。本件で開示する技術の一例では、例えば、下記の式（３）を最小化（最適化）することにより、化合物の立体構造を作成することで、より安定な化合物の構造を探索することができる。

ただし、式（３）において、
Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、目的関数式であり、
Ｈ_ｏｎｅは、複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｎｅは、Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｏｌａｐは、複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｌａｐは、Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｃｏｎｎは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、式（１）又は式（２）で表される制約項であり、
Ｃは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
λ_ｃｏｎｎは、Ｈ_ｃｏｎｎ及びＣの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｐａｉｒは、複数の基どうしの相互作用を表す項である。

上記の式（３）において、Ｈ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、及びＨ_ｃｏｎｎは、例えば、作成する化合物の立体構造が、化合物として矛盾なく存在し得る構造とするための制約項であり、各項が表す制約を満たすときに値が小さくなる（例えば、値がゼロとなる）項とすることができる。
また、上記の式（３）において、Ｈ_ｐａｉｒは、例えば、作成する化合物の立体構造を、エネルギー的に安定な構造とするための相互作用を表す項であり、相互作用が安定な（エネルギーが低い）ときに、より小さな値となる項とすることができる。
なお、上記の式（３）におけるＨ_ｏｎｅ、Ｈ_ｏｌａｐ、Ｈ_ｃｏｎｎ、及びＨ_ｐａｉｒについての、より具体的な表現等に関しては後述する。

上記の式（３）においては、例えば、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれパラメータを適宜調整することにより、化合物の最安定構造を探索することができる。また、上記の式（３）を用いて化合物の構造を探索する際には、例えば、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれパラメータを異なる値で設定した計算を、並列して同時に行ってもよい。
なお、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれパラメータは、例えば、正の整数とすることができる。

ここで、目的関数式を最小化する手法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した目的関数式に基づいて最小化する手法が好ましい。言い換えると。本件で開示する技術の一例では、立体構造を作成する工程が、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した目的関数式に基づく最適化処理により行われることが好ましい。なお、下記式（４）で表されるイジングモデル式は、ＱＵＢＯ（Ｑｕａｄｒａｔｉｃ Ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ Ｂｉｎａｒｙ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）形式のイジングモデル式である。

ただし、上記式（４）において、Ｅは、イジングモデル式に変換した目的関数式である。
ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値である。
ｂ_ｉは、ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値である。
ｘ_ｉは、ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
ｘ_ｊは、ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。

ここで、上記式（４）におけるｗ_ijは、例えば、イジングモデル式に変換する前の目的関数式における各パラメータの数値などを、ｘ_ｉとｘ_ｊの組み合わせ毎に抽出することにより求めることができ、通常は行列となる。
上記式（４）における右辺の一項目は、全てのビットから選択可能な２つのビットの全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つの回路の状態（ステート）と重み値（ウエイト）との積を積算したものである。
また、上記式（４）における右辺の二項目は、全てのビットのそれぞれのバイアスの値と状態との積を積算したものである。
つまり、イジングモデル式に変換する前の目的関数式のパラメータを抽出して、ｗ_ij及びｂ_ｉを求めることにより、目的関数式を、上記式（４）で表されるイジングモデル式に変換することができる。

上記のようなイジングモデル式に変換した目的関数式の最適化（最小化）は、例えば、アニーリングマシンなどを用いた焼き鈍し法（アニーリング）を行うことにより、短時間で実行することができる。つまり、本件で開示する技術の一例では、立体構造を作成する工程が、イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデル式の最小エネルギーを算出することにより行われることが好ましい。
目的関数式の最適化に用いるアニーリングマシンとしては、例えば、量子アニーリングマシン、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシン、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）やＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）を行うマシンなどが挙げられる。また、アニーリングマシンとしては、例えば、デジタルアニーラ（登録商標）を用いてもよい。
なお、アニーリングマシンを用いた焼き鈍し法の詳細については後述する。

＜その他の工程＞
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

（構造探索方法）
本件で開示する構造探索方法は、複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索方法であって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を、
三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する工程、
を含む。

本件で開示する構造探索方法は、例えば、本件で開示する構造探索プログラムにおける、立体構造を作成する工程と同様に行うことができる。また、本件で開示する構造探索方法における好適な態様は、例えば、本件で開示する構造探索プログラムにおける、立体構造を作成する工程の好適な態様と同様にすることができる。
本件で開示する構造探索方法は、例えば、コンピュータを用いて、立体構造を作成する工程を行う方法とすることができる。

（構造探索装置）
本件で開示する構造探索装置は、複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を、
三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する部、
を有する。

本件で開示する構造探索装置は、立体構造を作成する部（立体構造作成部）を備え、更に必要に応じて、その他の部（ユニット）を備える。
構造探索装置は、例えば、メモリと、プロセッサとを有し、更に必要に応じて、その他のユニットを有する。プロセッサとしては、立体構造を作成する工程を実行できるように、メモリに結合されているものを好適に用いることができる。
プロセッサは、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）又はその組み合わせとすることができる。
このように、本件で開示する構造探索装置は、例えば、本件で開示する構造探索プログラムを実行する装置（コンピュータ）とすることができる。したがって、本件で開示する構造探索装置における好適な態様は、本件で開示する構造探索プログラムにおける好適な態様と同様にすることができる。

（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する構造探索プログラムを記録してなる。
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
また、本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する構造探索プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。

以下では、装置の構成例やフローチャートなどを用いて、本件で開示する技術の一例を更に詳細に説明する。
図１１に、本件で開示する構造探索装置のハードウェア構成例を示す。
構造探索装置１００においては、例えば、制御部１０１、主記憶装置１０２、補助記憶装置１０３、Ｉ／Ｏインターフェイス１０４、通信インターフェイス１０５、入力装置１０６、出力装置１０７、表示装置１０８が、システムバス１０９を介して接続されている。

制御部１０１は、演算（四則演算、比較演算、焼き鈍し法の演算等）、ハードウェア及びソフトウェアの動作制御などを行う。制御部１０１としては、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）であってもよいし、焼き鈍し法に用いるアニーリングマシンの一部であってもよく、これらの組み合わせでもよい。
制御部１０１は、例えば、主記憶装置１０２などに読み込まれたプログラム（例えば、本件で開示する構造探索プログラムなど）を実行することにより、種々の機能を実現する。
本件で開示する構造探索装置における立体構造作成部が行う処理は、例えば、制御部１０１により行うことができる。

主記憶装置１０２は、各種プログラムを記憶するとともに、各種プログラムを実行するために必要なデータ等を記憶する。主記憶装置１０２としては、例えば、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）及びＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）の少なくともいずれかを有するものを用いることができる。
ＲＯＭは、例えば、ＢＩＯＳ（Ｂａｓｉｃ Ｉｎｐｕｔ／Ｏｕｔｐｕｔ Ｓｙｓｔｅｍ）などの各種プログラムなどを記憶する。また、ＲＯＭとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ（Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ＲＯＭ）などが挙げられる。
ＲＡＭは、例えば、ＲＯＭや補助記憶装置１０３などに記憶された各種プログラムが、制御部１０１により実行される際に展開される作業範囲として機能する。ＲＡＭとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＤＲＡＭ（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＳＲＡＭ（Ｓｔａｔｉｃ Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）などが挙げられる。

補助記憶装置１０３としては、各種情報を記憶できれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）などが挙げられる。また、補助記憶装置１０３は、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ、ＢＤ（Ｂｌｕ－ｒａｙ（登録商標） Ｄｉｓｃ）ドライブなどの可搬記憶装置としてもよい。
また、本件で開示する構造探索プログラムは、例えば、補助記憶装置１０３に格納され、主記憶装置１０２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、制御部１０１により実行される。

Ｉ／Ｏインターフェイス１０４は、各種の外部装置を接続するためのインターフェイスである。Ｉ／Ｏインターフェイス１０４は、例えば、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ ＲＯＭ）、ＤＶＤ－ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｄｉｓｋ ＲＯＭ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ） ｆｌａｓｈ ｄｒｉｖｅ〕などのデータの入出力を可能にする。

通信インターフェイス１０５としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、無線又は有線を用いた通信デバイスなどが挙げられる。
入力装置１０６としては、構造探索装置１００に対する各種要求や情報の入力を受け付けることができれば特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、キーボード、マウス、タッチパネル、マイクなどが挙げられる。また、入力装置１０６がタッチパネル（タッチディスプレイ）である場合は、入力装置１０６が表示装置１０８を兼ねることができる。

出力装置１０７としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、プリンタなどが挙げられる。
表示装置１０８としては、特に制限はなく、適宜公知のものを用いることができ、例えば、液晶ディスプレイ、有機ＥＬディスプレイなどが挙げられる。

図１２に、本件で開示する構造探索装置の他のハードウェア構成例を示す。
図１２に示す例において、構造探索装置１００は、目的関数式を定義する処理などを行うコンピュータ２００と、イジングモデル式の最適化（基底状態探索）を行うアニーリングマシンに３００とに分かれている。また、図１２に示す例において、構造探索装置１００におけるコンピュータ２００とアニーリングマシン３００は、ネットワーク４００により接続されている。
図１２に示す例では、例えば、コンピュータ２００における制御部１０１ａとしてはＣＰＵなどを用いることができ、アニーリングマシン３００における制御部１０１ｂとしては焼き鈍し法（アニーリング）に特化した装置を用いることができる。

図１２に示す例においては、例えば、コンピュータ２００により、目的関数式を定義するための各種の設定を行って目的関数式を定義し、定義した目的関数式をイジングモデル式に変換する。そして、イジングモデル式におけるウエイト（ｗ_ij）及びバイアス（ｂ_ｉ）の値の情報を、コンピュータ２００からアニーリングマシン３００にネットワーク４００を介して送信する。
次いで、アニーリングマシン３００により、受信したウエイト（ｗ_ij）及びバイアス（ｂ_ｉ）の値の情報に基づいてイジングモデル式の最適化（最小化）を行い、イジングモデル式の最小値と、当該最小値を与えるビットの状態（ステート）を求める。そして、求めたイジングモデル式の最小値と、当該最小値を与えるビットの状態（ステート）とを、アニーリングマシン３００からコンピュータ２００にネットワーク４００を介して送信する。
続いて、コンピュータ２００により、受信したイジングモデル式に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、化合物の安定構造等を求める。

図１３に、本件で開示する構造探索装置の機能構成例を示す。
図１３に示すように、構造探索装置１００は、通信機能部１２０と、入力機能部１３０と、出力機能部１４０と、表示機能部１５０と、記憶機能部１６０と、制御機能部１７０とを備える。

通信機能部１２０は、例えば、各種のデータを外部の装置と送受信する。通信機能部１２０は、例えば、外部の装置から、安定構造を探索する化合物の構造データ、イジングモデル式に変換した目的関数式におけるバイアス及びウエイトのデータ等を受信してもよい。
入力機能部１３０は、例えば、構造探索装置１００に対する各種指示を受け付ける。また、入力機能部１３０は、例えば、安定構造を探索する化合物の構造データ、イジングモデル式に変換した目的関数式におけるバイアス及びウエイトのデータ等の入力を受け付けてもよい。
出力機能部１４０は、例えば、探索した化合物の安定構造のデータなどをプリントして出力する。
表示機能部１５０は、例えば、探索した化合物の安定構造のデータなどをディスプレイに表示する。
記憶機能部１６０は、例えば、各種プログラム、安定構造を探索する化合物の構造データ、探索した化合物の安定構造のデータなどを記憶する。

制御機能部１７０は、立体構造作成部１７１を有する。
立体構造作成部１７１は、例えば、複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に複数の基を配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。
具体的には、立体構造作成部１７１は、三次元格子空間における、複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される複数の基のうちの第１の基と、複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される複数の基のうちの一の基であって第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現する。そして、立体構造作成部１７１は、係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、各格子点に複数の基を配置し、三次元格子空間に化合物の立体構造を作成する。

立体構造作成部１７１は、目的関数式作成部１７２と、最適化処理部１７３とを有する。
目的関数式作成部１７２は、例えば、化合物の立体構造の作成に用いる目的関数式を作成すると共に、作成した目的関数式をイジングモデル式に変換する。最適化処理部１７３は、例えば、イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデル式の最小エネルギーを算出する。

図１４に、本件で開示する技術の一例を用いてタンパク質の安定構造を探索する際のフローチャートの例を示す。

まず、立体構造作成部１７１は、三次元格子空間を定義する（Ｓ１０１）。より具体的には、Ｓ１０１において、立体構造作成部１７１は、安定構造を探索するタンパク質におけるアミノ酸残基の数に基づいて、複数のアミノ酸残基が配置される格子点の集合である三次元格子空間を定義する。
ここで、三次元格子空間の定義の一例を説明する。なお、格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳ_ｒとする。すると、各格子点Ｓ_ｒは、図１５のように表すことができる。

各格子点Ｓ_ｒは、図１５のように定義すると、例えば、１個目から５個目のアミノ酸残基の配置先の格子点の集合Ｖ_１～Ｖ_５は、図１６Ａ～図１６Ｄに示すようになる。
ここで、図１６Ａにおいては、Ｖ_１＝Ｓ_１であり、Ｖ_２＝Ｓ_２である。同様に、図１６ＢにおいてはＶ_３＝Ｓ_３であり。図１６ＣにおいてはＶ_４＝Ｓ_２、Ｓ_４であり、図１６ＤにおいてはＶ_５＝Ｓ_３、Ｓ_５である。
なお、Ｓ_１、Ｓ_２、Ｓ_３を三次元で表すと図１７のようになる。図１７においては、Ａ＝Ｓ_１であり、Ｂ＝Ｓ_２であり、Ｃ＝Ｓ_３である。

また、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖ_ｉは、以下の式で表される。

ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。

続いて、図１４に戻り、立体構造作成部１７１は、ｉ番目のアミノ酸残基の配置先の格子点の集合をＶ_ｉとして定義する（Ｓ１０２）。Ｓ１０２において、ｉ番目のアミノ酸残基の配置先の格子点の集合をＶ_ｉとして定義することにより、各アミノ酸残基が配置される空間が定義される。

次に、立体構造作成部１７１は、各格子点に、計算に用いるビットを割り当てる（Ｓ１０３）。言い換えると、Ｓ１０３では、立体構造作成部１７１は、各ビットＸ_１～Ｘ_ｎに空間の情報を割り振る。
具体的には、図１８Ａから図１８Ｃに示すように、各アミノ酸残基の配置される空間に対して、その格子点にアミノ酸残基が存在することを「１」で、無いことを「０」で表すビットを割り振る。なお、図１８Ａから図１８Ｃにおいては、説明の都合上、各アミノ酸残基２～４に対して複数のＸ_ｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基に対して、１つのビットＸ_ｉが割り当てられる。

次に、図１４に戻り、立体構造作成部１７１は、下記式（１）で表される制約項を含む、下記式（３）で表される目的関数式を定義する（Ｓ１０４）。

ただし、式（１）において、
Ｈ_ｃｏｎｎは、係数値が所定値となるようにする制約項であり、
ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
ｄ_ｉｊは、複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の基間距離であり、
ｄ_０は、最短距離であり、
ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、ｄ_ｉｊとｄ_０との差の絶対値で表される係数値であり、
ｑ_ｉは、ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
ｑ_ｊは、ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。

ただし、式（３）において、
Ｈ_ｏｎｅは、複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｎｅは、Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｏｌａｐは、複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｌａｐは、Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｃｏｎｎは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、式（１）で表される制約項であり、
Ｃは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
λ_ｃｏｎｎは、Ｈ_ｃｏｎｎ及びＣの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｐａｉｒは、複数の基どうしの相互作用を表す項である。

ここで、上記の式（３）における各項の一例について説明する。
なお、以下において説明する図１９から図２１Ｂにおいて、Ｘ_１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_２～Ｘ_５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_６～Ｘ_１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。Ｘ_１４～Ｘ_２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。

Ｈ_ｏｎｅの一例を以下に示す。

上記Ｈ_ｏｎｅにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｏｎｅは、図１９において、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５のうち、いずれか一つだけ１であるため、いずれか二つ以上１になっていた場合にエネルギーが上がる関数であり、一つだけ１であった場合は０になるというペナルティーの項である。

Ｈ_ｏｌａｐの一例を以下に示す。

上記Ｈ_ｏｌａｐにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｏｌａｐは、図２０において、Ｘ_２が１のとき、Ｘ_１４が１になった場合にペナルティーが発生する項である。

Ｈ_ｐａｉｒの一例を以下に示す。

上記Ｈ_ｐａｉｒにおいて、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈ_ｐａｉｒは、図２１Ａ及び図２１Ｂにおいて、Ｘ_１が１のとき、Ｘ_１５が１になった場合にＸ_１のアミノ酸残基とＸ_１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐ_{ω（ｘ１）ω（ｘ１５）}が働きエネルギーが下がるという関数である。

続いて、図１４に戻り、立体構造作成部１７１は、目的関数式を、式（４）のイジングモデル式に変換する（Ｓ１０５）。より具体的には、Ｓ１０５において、立体構造作成部１７１は、目的関数式におけるパラメータを抽出して、下記式（４）におけるｂ_ｉ（バイアス）及びｗ_ij（ウエイト）を求めることにより、目的関数式を、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換する。

ただし、上記式（４）において、Ｅは、イジングモデル式に変換した目的関数式である。
ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値である。
ｂ_ｉは、ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値である。
ｘ_ｉは、ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
ｘ_ｊは、ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。

次に、立体構造作成部１７１は、アニーリングマシンを用いて、上記式（４）を最小化する（Ｓ１０６）。言い換えると、Ｓ１０６において、立体構造作成部１７１は、上記式（４）についての焼き鈍し法を用いた基底状態探索（最適化計算）を実行することにより、上記式（４）の最小値を算出することで、目的関数式に最小値を与えるビットの状態を特定する。
続いて、立体構造作成部１７１は、上記式（４）に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、タンパク質の立体構造を作成し、当該タンパク質の安定構造を特定する（Ｓ１０７）。より具体的には、Ｓ１０７において、立体構造作成部１７１は、上記式（４）に最小値を与えるビットの状態（ステート）に基づいて、三次元格子空間にアミノ酸残基を配置して、タンパク質の立体構造を作成することにより、当該タンパク質の安定構造を特定する。
そして、立体構造作成部１７１は、タンパク質の安定構造を出力して、処理を終了させる（Ｓ１０８）。また、タンパク質の安定構造は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を形成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。

また、図１４においては、本件で開示する技術の一例における処理の流れについて、特定の順序に従って説明したが、本件で開示する技術においては、技術的に可能な範囲で、適宜各ステップの順序を入れ替えることができる。また本件で開示する技術においては、技術的に可能な範囲で、複数のステップを一括して行ってもよい。

以下に、焼き鈍し法及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法は、乱数値や量子ビットの重ね合わせを用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。また、評価関数の値を最大化する場合は、評価関数の符号を変えればよい。

まず、各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば、１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。このため、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。
もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、離散最適化問題を解く際には、その状態を採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。

焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
以下では、焼き鈍し法を用いて最適解を求める方法について、順序を追って説明する。

（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（－ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを、次のいずれかの関数ｆ（ ）により決める。

ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータであり、例えば、次のように変化させることができる。

（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。

ここで、Ｔ_０は、初期温度値であり問題に応じて、十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布に従う。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られると考えられる。この様子が、材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と称される。なお、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。

図２２に焼き鈍し法を行うアニーリングマシンの機能構成の一例を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べるが、基本的な焼き鈍し法は、遷移候補を１つずつ発生させるものである。

アニーリングマシン３００は、現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１を有する。また、アニーリングマシン３００は、複数の状態変数の値のいずれかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合における、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２を有する。さらに、アニーリングマシン３００は、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４を有する。なお、アニーリングマシン３００は、上記の構造探索装置１００の一部とすることができる。

遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移のいずれかを受け入れるか否かを確率的に決定する。

ここで、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、遷移制御部１１４は、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。

アニーリングマシン３００における、一回の反復における動作は次のようなものである。
まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。次に、エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛－ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。
そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。

初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達する、又はエネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたときに動作が終了する。アニーリングマシン３００が出力する答えは、終了時の状態である。

図２２に示されるアニーリングマシン３００は、例えば、半導体集積回路を用いて実現され得る。例えば、遷移制御部１１４は、乱数発生部１１４ｄとして機能する乱数発生回路や、可否判定部１１４ｂの少なくとも一部として機能する比較回路や、後述のノイズテーブルなどを含んでもよい。

図２２に示されている遷移制御部１１４に関し、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについて、更に詳細に説明する。

許容確率ｐで１を、（１－ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがって、この比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。

すなわち、ｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路により、上記の機能を実現できる。

また、次のような変形を行っても、上記の機能と同じ機能が実現できる。
２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって、比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数として、ｆの逆関数ｆ^－１を採用すると、－ΔＥ／Ｔがｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路とすることができることがわかる。さらに、温度値Ｔが正であることから、－ΔＥがＴｆ^－１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。
図２２中の遷移制御部１１４は、逆関数ｆ^－１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するノイズテーブルを含んでもよい。

図２３は、遷移制御部１１４の動作フローの一例を示す図である。図２３に示す動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。

以下、本発明の具体的な実施例と、本発明に対する比較例について説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

（比較例１）
まず、比較例１として、図１２に示したような構造探索装置を用いて、図１４に示したフローチャートで、Ｓ１０４において従来技術の目的関数式（後述の式（３）において、Ｈ_ｃｏｎｎとして、図５を用いて説明した数式で表したもの）を適用して、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎの安定構造を探索した。また、アニーリングマシンとしては、デジタルアニーラ（登録商標）を用いた。
なお、比較例１で利用したＣｈｉｇｎｏｌｉｎは、アミノ酸残基の一文字表記を用いると「ＹＹＤＰＥＴＧＴＷＹ」で表されるＣｈｉｇｎｏｌｉｎのミュータントである。また、比較例１で利用したＣｈｉｇｎｏｌｉｎ（ＰＤＢ ＩＤ：２ＲＶＤ）についての詳細は、「ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／２ＲＶＤ」にて確認することができる。比較例１では、三次元格子空間として、単純立方格子を用いて、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎの１－ｂｅａｄモデル（一つのアミノ酸残基を１つの粒子に粗視化）として、構造を作成し安定構造の探索を行った。

比較例１では、以下に示すように、アミノ酸残基はそれぞれ繋がっているという制約項（Ｈ_ｃｏｎｎ）として、連結する個々のアミノ酸残基の間に成立する関係に基づいた、他の制約項（Ｈ_ｏｎｅ及びＨ_ｏｌａｐ）と非独立な制約項を含む、次の式（３）の目的関数式を用いた。

ただし、式（３）において、
Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、目的関数式であり、
Ｈ_ｏｎｅは、複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｎｅは、Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｏｌａｐは、複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
λ_ｏｌａｐは、Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｃｏｎｎは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表す制約項であり、
Ｃは、複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
λ_ｃｏｎｎは、Ｈ_ｃｏｎｎ及びＣの重み付けのためのパラメータであり、
Ｈ_ｐａｉｒは、複数の基どうしの相互作用を表す項である。

比較例１においては、Ｈ_ｃｏｎｎとして、図５に示すように、番号３が付されたアミノ酸残基（ｑ_i）と、番号４が付されたアミノ酸残基（ｑ_ｊ）とが、隣接する位置に配置される場合に、ｑ_iとｑ_ｊは両方とも「１」となり、Ｈ_ｃｏｎｎが負の値になる次の式の制約項を用いた。

比較例１では、上記の式（３）の目的関数式において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ（λ_{ｏｖｅｒｌａｐ}）、及びλ_ｃｏｎｎ（λ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}）のそれぞれのパラメータが取り得るパターンを、各パラメータが５～３０まで、５の整数倍の値を取るものとして、２１６個（６×６×６）のパターンについて構造を探索した。

図２４Ａ～図２４Ｆは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ（λ_{ｏｖｅｒｌａｐ}）、及びλ_ｃｏｎｎ（λ_{ｃｏｎｎｅｃｔ}）のそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。また、低エネルギー側とは、目的関数式の最小値が低い側のことを意味し、エネルギー値とは、目的関数式の最小値を意味し、１」となるビット番号には、アミノ酸残基が配置されることを意味する。なお、比較例１では、アニーリングのＩｔｅｒａｔｉｏｎ数を３００万として、２０並列の条件で、構造の探索を行った。なお、図２４Ａ～図２４Ｆの縦の列は、それぞれ異なる並列計算での結果を意味する。
また、比較例１で利用したＣｈｉｇｎｏｌｉｎについての、正しいエネルギー値（Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎが最安定構造となるときの目的関数式の値）は、総当たりで計算した結果、「－１２３」であった。
なお、比較例１で利用したＣｈｉｇｎｏｌｉｎについての正しいエネルギー値を求める処理としては、まず、ある格子点に存在するアミノ酸残基を表す粒子から、次のアミノ酸残基を表す粒子が配置される可能性のある格子点のすべてについて粒子の配置を特定する処理を、全てのアミノ酸残基の配置が終わるまで繰り返した。そして、このようにして得られた、すべての場合の粒子の配置について、相互に持つ相互作用エネルギーの総和を算出し、最も低いエネルギーを持つ粒子の配置を特定することにより、正しいエネルギー値（最安定構造となるときのエネルギー値）求めた。

図２４Ａ～図２４Ｆに示すように、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合には、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－１２３」となっているものはない。また、全ての解（Ｅｎｅｒｇｙ）が、「－１２３」より小さい値になっており、目的関数式の制約を満たさない解（構造）となった。

図２５Ａ～図２５Ｆは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。
図２５Ａ～図２５Ｆに示すようにλ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを３０に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～３０まで、５の整数倍に設定した場合には、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－１２３」となっているものはない。また、図２５Ｃ～図２５Ｆに示した例においては、解（Ｅｎｅｒｇｙ）が、「－１２３」より小さい値になっており、目的関数式の制約を満たさない解（構造）となった。

図２６Ａ～図２６Ｅは、比較例１において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータについて、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを５～２５まで、５の整数倍に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。
図２６Ａ～図２６Ｅに示すように、λ_ｏｎｅ及びλ_ｏｌａｐを２５に固定し、λ_ｃｏｎｎを１０に設定した場合（図２６Ｂ）には、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－１２３」となり、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎについての最安定構造を探索することができた。また、図２６Ｃ～図２６Ｅに示した例においては、解（Ｅｎｅｒｇｙ）が、「－１２３」より小さい値になっており、目的関数式の制約を満たさない解（構造）となった。

また、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータの２１６個のパターンのうち、図２６Ｂに示した以外のパターンでは、もう１つのパターンのみ、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－１２３」となり、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎについて最安定構造を探索することができた。
このように、比較例１では、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータの２１６個のパターンのうち、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎについて最安定構造を探索することができたのは、２パターンのみであった。

（比較例２）
比較例１において、Ｈ_ｃｏｎｎとして、次の式で表される制約項（Ｈ）を用いた以外は、比較例１と同様にして、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎの構造を作成し安定構造の探索を行った。つまり、比較例２では、Ｈ_ｏｎｅと、Ｈ_ｏｌａｐと、Ｈ_ｃｏｎｎとを互いに独立の関係として、構造の探索を行った。

上記の式中、ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４は、それぞれ「１」又は「０」を取る。ｑ_０、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、及びｑ_４の位置関係は、図７に示す位置関係である。

図２７Ａ～図２７Ｆは、比較例２において、λ_ｏｎｅ、λ_ｏｌａｐ、及びλ_ｃｏｎｎのそれぞれのパラメータを、５～３０までの５の整数倍の同じ値に設定した場合の、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。
図２７Ａ～図２７Ｆに示すように、比較例２おいては、全てのパターンかつ全ての並列計算において「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－１２３」となり、Ｃｈｉｇｎｏｌｉｎについての最安定構造を探索することができた。

さらに、比較例２として、比較例１において、構造を探索する対象を、環状ペプチドである「ＰＬＰ－２」に変更し、アニーリングのＩｔｅｒａｔｉｏｎ数を１０^８回とし、１００並列の条件として、構造を作成し安定構造の探索を行った。
また、比較例２で利用した「ＰＬＰ－２」は、アミノ酸残基の一文字表記を用いると「ＤＬＦＶＰＰＩＤ」で表される環状ペプチドである。また、比較例１で利用した「ＰＬＰ－２」（ＰＤＢ ＩＤ：６ＡＸＩ）についての詳細は、「ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／６ＡＸＩ」にて確認することができる。比較例２では、三次元格子空間として、面心立方格子を用いて、「ＰＬＰ－２」の２－ｂｅａｄモデル（一つのアミノ酸残基を主鎖と側鎖とで別の粒子に粗視化）として、構造を作成し安定構造の探索を行った。
なお、比較例２では、λ_ｏｎｅ＝２４、λ_ｏｌａｐ＝２４、λ_ｃｏｎｎ＝１５に、それぞれのパラメータを設定した。比較例２で利用した「ＰＬＰ－２」についての、正しいエネルギー値（ＰＬＰ－２が最安定構造となるときの目的関数式の値）は、「－４３６」である。

図２８Ａは、比較例２における、低エネルギー側の２０種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。
図２８Ａに示すように、比較例２においては、１００個の並列計算のうち、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－４３６」となり、「ＰＬＰ－２」についての最安定構造を探索することができたのは、１つの計算のみであった。
また、図２８Ｂには、比較例２において得られた「ＰＬＰ－２」についての最安定構造を示す。

（実施例１）
「ＰＬＰ－２」についての構造の探索を行った比較例２において、Ｈ_ｃｏｎｎとして、係数値を基間距離と最短距離との差を用いて表現した、下記式（１）で表される制約項を用いた以外は、比較例２と同様にして、「ＰＬＰ－２」の構造を作成し安定構造の探索を行った。

ただし、式（１）において、
Ｈ_ｃｏｎｎは、係数値が所定値となるようにする制約項であり、
ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
ｄ_ｉｊは、ｉ番目の格子点に配置される基と、ｊ番目の格子点に配置される基との間の基間距離であり、
ｄ_０は、最短距離であり、
ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、ｄ_ｉｊとｄ_０との差の絶対値で表される係数値であり、
ｑ_ｉは、ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
ｑ_ｊは、ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。

図２９Ａは、実施例１における、低エネルギー側の７種類について、エネルギー値と、「１」となるビット番号の一例を示す図である。
図２９Ａには、低エネルギー側の７種類について示したが、実施例１においては、１００個の並列計算のうち、６７個の計算において、「Ｅｎｅｒｇｙ」が「－４３６」となり、「ＰＬＰ－２」についての最安定構造を探索することができた。
このように、実施例１においては、ＰＬＰ－２」についての構造の探索を行った比較例２と比べて、非常に多くの並列計算において、最安定構造を探索することができ、「ＰＬＰ－２」の構造を効率的に探索することができた。

また、図２９Ｂは、実施例１における、「ＰＬＰ－２」の立体構造の探索結果を示す図である。図２９Ｂにおいて、「Ｅｎｅｒｇｙ」は目的関数式の値を意味し、「Ｆｒｅｑ」は、１００並列計算の内の、そのエネルギー値となった並列計算数を意味する。また、図２９Ｂにおいて、「ＲＭＳＤ（Ｒｏｏｔ Ｍｅａｎ Ｓｑｕａｒｅ Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、実験的な手法（ＮＭＲ）で得られたＰＤＢ ＩＤ：６ＡＸＩの構造と、各計算結果で得られた構造との「ズレ」の大きさを意味する。また、「ＲＭＳＤ」の行における、各構造について、左側の数値は、各アミノ酸残基のＣα炭素原子の位置との間のＲＭＳＤを示し、右側の数値は、各アミノ酸残基の側鎖の位置との間のＲＭＳＤを示す。
図２９Ｂに示すように、実施例１においては、１００並列計算のうち、６７の計算で得られた構造と、ＮＭＲで得られたＰＤＢ ＩＤ：６ＡＸＩの構造とのＣα炭素原子についてのＲＭＳＤは、０．９１となっている。さらに、図２９Ｂに示すように、実施例１においては、１００並列計算のうち、１９の計算で得られた構造と、ＮＭＲで得られたＰＤＢ ＩＤ：６ＡＸＩの構造とのＣα炭素原子についてのＲＭＳＤは、０．８０となっている。
これの結果は、実施例１により探索された安定構造は、ＮＭＲにより特定された実験的な構造と、よい一致を示していることを意味する。

図２９Ｃは、実施例１で探索した「ＰＬＰ－２」の安定構造の探索結果（エネルギー値が「－４３２」の結果）と、当該環状ペプチドのＮＭＲにより特定された構造とを重ね合わせて示す図である。図２９Ｃにおいては、径の小さい濃い色の円が、実施例１により得られた安定構造における各アミノ酸残基の主鎖（Ｃα炭素原子）の位置を示し、径の大きい薄い色の円が、ＮＭＲにより特定された、ＰＤＢ ＩＤ：６ＡＸＩにおける各アミノ酸残基のＣα炭素原子の位置を示す。
図２９Ｃに示すように、実施例１で得られた「ＰＬＰ－２」の安定構造は、ＮＭＲにより特定された「ＰＬＰ－２」の構造と、よい一致を示した。このことから、実施例１では、「ＰＬＰ－２」の安定構造を精度よく探索できたことを確認できた。

以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
複数の基が連結した化合物の構造を探索する構造探索プログラムであって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程、
をコンピュータに行わせることを特徴とする構造探索プログラム。
（付記２）
前記制約項が、下記式（１）で表される、付記１に記載の構造探索プログラム。

ただし、前記式（１）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、前記複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との差の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記３）
前記制約項が、下記式（２）で表される、付記１に記載の構造探索プログラム。

ただし、前記式（２）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、前記複数の基のうちのｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、前記複数の基のうちのｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記ｉ番目の格子点に配置される基と、前記ｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ｛（ｄ_ｉｊ／ｄ_０）－１｝は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との比から１を引いた数の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記４）
前記立体構造を作成する工程が、下記式（３）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記２又は３に記載の構造探索プログラム。

ただし、前記式（３）において、
前記Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、前記目的関数式であり、
前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｎｅは、前記Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｌａｐは、前記Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、前記式（１）又は前記式（２）で表される制約項であり、
前記Ｃは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
前記λ_ｃｏｎｎは、前記Ｈ_ｃｏｎｎ及び前記Ｃの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記複数の基どうしの相互作用を表す項である。
（付記５）
前記立体構造を作成する工程が、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記１から４のいずれかに記載の構造探索プログラム。

ただし、前記式（４）において、
前記Ｅは、前記イジングモデル式に変換した前記目的関数式であり、
前記ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値であり、
前記ｂ_ｉは、前記ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値であり、
前記ｘ_ｉは、前記ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数であり、
前記ｘ_ｊは、前記ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
（付記６）
前記立体構造を作成する工程が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを算出することにより行われる、付記５に記載の構造探索プログラム。
（付記７）
前記化合物がタンパク質又はペプチドであり、前記複数の基がアミノ酸残基である、付記１から６のいずれかに記載の構造探索プログラム。
（付記８）
複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する部、
を有することを特徴とする構造探索装置。
（付記９）
前記制約項が、下記式（１）で表される、付記８に記載の構造探索装置。

ただし、前記式（１）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、前記複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との差の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記１０）
前記制約項が、下記式（２）で表される、付記８に記載の構造探索装置。

ただし、前記式（２）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、前記複数の基のうちのｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、前記複数の基のうちのｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記ｉ番目の格子点に配置される基と、前記ｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ｛（ｄ_ｉｊ／ｄ_０）－１｝は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との比から１を引いた数の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記１１）
前記立体構造を作成する部が、下記式（３）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理を行う、付記９又は１０に記載の構造探索装置。

ただし、前記式（３）において、
前記Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、前記目的関数式であり、
前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｎｅは、前記Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｌａｐは、前記Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、前記式（１）又は前記式（２）で表される制約項であり、
前記Ｃは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
前記λ_ｃｏｎｎは、前記Ｈ_ｃｏｎｎ及び前記Ｃの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記複数の基どうしの相互作用を表す項である。
（付記１２）
前記立体構造を作成する部が、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した前記目的関数式に基づく最適化処理を行う、付記８から１１のいずれかに記載の構造探索装置。

ただし、前記式（４）において、
前記Ｅは、前記イジングモデル式に変換した前記目的関数式であり、
前記ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値であり、
前記ｂ_ｉは、前記ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値であり、
前記ｘ_ｉは、前記ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数であり、
前記ｘ_ｊは、前記ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
（付記１３）
前記立体構造を作成する部が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを算出する、付記１２に記載の構造探索装置。
（付記１４）
前記化合物がタンパク質又はペプチドであり、前記複数の基がアミノ酸残基である、付記８から１３のいずれかに記載の構造探索装置。
（付記１５）
複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索方法であって、
複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程、
を含むことを特徴とする構造探索方法。
（付記１６）
前記制約項が、下記式（１）で表される、付記１５に記載の構造探索方法。

ただし、前記式（１）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、前記複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との差の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記１７）
前記制約項が、下記式（２）で表される、付記１５に記載の構造探索方法。

ただし、前記式（２）において、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
前記ａ（ｎ）は、前記複数の基のうちのｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ａ（ｎ＋１）は、前記複数の基のうちのｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
前記ｄ_ｉｊは、前記ｉ番目の格子点に配置される基と、前記ｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
前記ａｂｓ｛（ｄ_ｉｊ／ｄ_０）－１｝は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との比から１を引いた数の絶対値で表される前記係数値であり、
前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
（付記１８）
前記立体構造を作成する工程が、下記式（３）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記１６又は１７に記載の構造探索方法。

ただし、前記式（３）において、
前記Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、前記目的関数式であり、
前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｎｅは、前記Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
前記λ_ｏｌａｐは、前記Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、前記式（１）又は前記式（２）で表される制約項であり、
前記Ｃは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
前記λ_ｃｏｎｎは、前記Ｈ_ｃｏｎｎ及び前記Ｃの重み付けのためのパラメータであり、
前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記複数の基どうしの相互作用を表す項である。
（付記１９）
前記立体構造を作成する工程が、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、付記１５から１８のいずれかに記載の構造探索方法。

ただし、前記式（４）において、
前記Ｅは、前記イジングモデル式に変換した前記目的関数式であり、
前記ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値であり、
前記ｂ_ｉは、前記ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値であり、
前記ｘ_ｉは、前記ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数であり、
前記ｘ_ｊは、前記ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
（付記２０）
前記立体構造を作成する工程が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを算出することにより行われる、付記１９に記載の構造探索方法。
（付記２１）
前記化合物がタンパク質又はペプチドであり、前記複数の基がアミノ酸残基である、付記１５から２０のいずれかに記載の構造探索方法。

１００ 構造探索装置
１０１ 制御部
１０２ 主記憶装置
１０３ 補助記憶装置
１０４ Ｉ／Ｏインターフェイス
１０５ 通信インターフェイス
１０６ 入力装置
１０７ 出力装置
１０８ 表示装置
１０９ バス
１２０ 通信機能部
１３０ 入力機能部
１４０ 出力機能部
１５０ 表示機能部
１６０ 記憶機能部
１７０ 制御機能部
１７１ 立体構造作成部
１７２ 目的関数式作成部
１７３ 最適化処理部

Claims (9)

1. 複数の基が連結した化合物の構造を探索する構造探索プログラムであって、
   複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
   前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
   配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程、
   をコンピュータに行わせることを特徴とする構造探索プログラム。
2. 前記制約項が、下記式（１）で表される、請求項１に記載の構造探索プログラム。
   

   

   ただし、前記式（１）において、
   前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
   前記ａ（ｎ）は、ｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
   前記ａ（ｎ＋１）は、ｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
   前記ｄ_ｉｊは、前記複数の格子点のうちのｉ番目の格子点に配置される基と、前記複数の格子点のうちのｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
   前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
   前記ａｂｓ（ｄ_ｉｊ－ｄ_０）は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との差の絶対値で表される前記係数値であり、
   前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
   前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
3. 前記制約項が、下記式（２）で表される、請求項１に記載の構造探索プログラム。
   

   

   ただし、前記式（２）において、
   前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記係数値が所定値となるようにする制約項であり、
   前記ａ（ｎ）は、前記複数の基のうちのｎ番目の基におけるビット番号の集合であり、
   前記ａ（ｎ＋１）は、前記複数の基のうちのｎ＋１番目の基におけるビット番号の集合であり、
   前記ｄ_ｉｊは、前記ｉ番目の格子点に配置される基と、前記ｊ番目の格子点に配置される基との間の前記基間距離であり、
   前記ｄ_０は、前記最短距離であり、
   前記ａｂｓ｛（ｄ_ｉｊ／ｄ_０）－１｝は、前記ｄ_ｉｊと前記ｄ_０との比から１を引いた数の絶対値で表される前記係数値であり、
   前記ｑ_ｉは、前記ｉ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数であり、
   前記ｑ_ｊは、前記ｊ番目の格子点に配置される基の有無を表す０又は１のバイナリ変数である。
4. 前記立体構造を作成する工程が、下記式（３）で表される前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、請求項２又は３に記載の構造探索プログラム。
   

   

   ただし、前記式（３）において、
   前記Ｈ_{ｔｏｔａｌ}は、前記目的関数式であり、
   前記Ｈ_ｏｎｅは、前記複数の基のそれぞれは一つしか存在しないという制約を表す制約項であり、
   前記λ_ｏｎｅは、前記Ｈ_ｏｎｅの重み付けのためのパラメータであり、
   前記Ｈ_ｏｌａｐは、前記複数の基のそれぞれは、互いに重ならないという制約を表す制約項であり、
   前記λ_ｏｌａｐは、前記Ｈ_ｏｌａｐの重み付けのためのパラメータであり、
   前記Ｈ_ｃｏｎｎは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約を表し、前記式（１）又は前記式（２）で表される制約項であり、
   前記Ｃは、前記複数の基はそれぞれ繋がっているという制約に関する定数項であり、
   前記λ_ｃｏｎｎは、前記Ｈ_ｃｏｎｎ及び前記Ｃの重み付けのためのパラメータであり、
   前記Ｈ_ｐａｉｒは、前記複数の基どうしの相互作用を表す項である。
5. 前記立体構造を作成する工程が、下記式（４）で表されるイジングモデル式に変換した前記目的関数式に基づく最適化処理により行われる、請求項１から４のいずれかに記載の構造探索プログラム。
   

   

   ただし、前記式（４）において、
   前記Ｅは、前記イジングモデル式に変換した前記目的関数式であり、
   前記ｗ_ｉｊは、ｉ番目のビットとｊ番目のビットとの間の相互作用を表す数値であり、
   前記ｂ_ｉは、前記ｉ番目のビットに対するバイアスを表す数値であり、
   前記ｘ_ｉは、前記ｉ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数であり、
   前記ｘ_ｊは、前記ｊ番目のビットが０又は１であることを表すバイナリ変数である。
6. 前記立体構造を作成する工程が、前記イジングモデル式について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、前記イジングモデル式の最小エネルギーを算出することにより行われる、請求項５に記載の構造探索プログラム。
7. 前記化合物がタンパク質又はペプチドであり、前記複数の基がアミノ酸残基である、請求項１から６のいずれかに記載の構造探索プログラム。
8. 複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索装置であって、
   複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
   前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
   配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する部、
   を有することを特徴とする構造探索装置。
9. 複数の基が連結した化合物の安定構造を探索する構造探索方法であって、
   複数の格子点の集合である三次元格子空間の各格子点に前記複数の基を、
   前記三次元格子空間における、前記複数の格子点のうちの第１の格子点に配置される前記複数の基のうちの第１の基と、前記複数の格子点のうちの第２の格子点に配置される前記複数の基のうちの一の基であって前記第１の基と連結する第２の基との間の基間距離を、前記複数の格子点の相互間の距離のうちの最短距離を基準とした係数値で表現し、前記係数値が所定値となるようにする制約項を含む目的関数式に基づき、
   配置し、前記三次元格子空間に前記化合物の立体構造を作成する工程、
   を含むことを特徴とする構造探索方法。

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