JP7137805B2 - 製造中のバイオポリマーおよび合成ポリマーの特性評価および制御のための装置ならびに方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月１０日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」と題する米国仮出願第６２／５４３，７２４号からの優先権を主張し、あらゆる目的のために、その全体は参照によりここに組み込まれる。

本出願は、製造中のバイオポリマーおよび合成ポリマーの特性評価ならびに制御に関する。具体的には、本開示は、製造中にバイオポリマーおよび合成ポリマーを監視ならびに制御するための流入および水中マルチ検出器測定器を備える装置および方法に関する。

製造中にプロセス変数を制御することにより製品の仕様およびプロセスを最適化するために、バイオポリマーおよび合成ポリマーの製造中に、ポリマーの特性および反応パラメータは進展するためそれらを監視することが望ましい。製造中のバイオポリマーおよび合成ポリマーの特性評価および／または制御のための装置ならびに方法が望ましい。

本出願の実施形態は、添付の図面を参照して、ほんの一例として説明される。
本開示の例示的な実施形態による、５つの検出器ステージを備える装置である。 本開示の例示的な実施形態による、示差粘度計を備える図１Ａの装置である。 本開示の例示的な実施形態による、光学部品管内に挿入するように構成される流管を備える装置である。 本開示の例示的な実施形態による、光がレンズによってコリメートされ、流管および光学部品収容管を通過する第２の光源を示す図２の装置の断面図である。 本開示の例示的な実施形態による、光がレンズによってコリメートされ、そしてレンズアセンブリによって徐々に集束される第１の光源を示す図２の装置の断面図である。 本開示の例示的な実施形態による、流管内の第１の光源のビームの非常にシャープな集束を行うレンズアセンブリを備える、図２の装置の断面図である。 本開示の例示的な実施形態による、図２～５に示す流管を受け入れるように構成されるモジュラー検出器リングを備える光学部品管である。 本開示の例示的な実施形態による、本開示の例示的な実施形態による、ＡＣＯＭＰユニットである。 本開示の例示的な実施形態による、図１～７に示す装置を用いて収集されることができるデータである。 本開示の例示的な実施形態による、固定長のユニボディ構造を有する光学部品管内に挿入するように構成される流管を備える装置である。 本開示の例示的な実施形態による、球体直径の関数としてのポリスチレンラテックス球体の偏光解消比ρ_ｕである。 本開示の例示的な実施形態による、小さな凝集体の大きな集合および大きな凝集体の小さな集合についての７つの計算された角度散乱パターンである。 本開示の例示的な実施形態による、最初のサイズが小さく、Ｒ_ｇ＝４ｎｍ、勾配がゼロの天然タンパク質（ウシ血清アルブミン、ＢＳＡ）が、Ｔ＝２５℃、１，０００ＲＰＭでガラス散乱セル内のテフロン撹拌棒との接触撹拌下で、どのように大きな凝集体の小さな集合になるかを示す多角度光散乱データである。 本開示の例示的な実施形態による、図１２に示すシステムの攪拌接触が終了した後、天然タンパク質の検出可能な損失がないことを示すサイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）データである。 本開示の例示的な実施形態による、Ｔ＝５８℃におけるＢＳＡの熱誘導凝集を示す多角度散乱データである。 図１４に示すシステムから熱誘導凝集されているＢＳＡの一定分量からのＳＥＣデータである。

様々な態様は、図面に示される配置および手段に限定されないことは言うまでもない。

例示の簡略化および明瞭化のために、好適な場合、対応するまたは類似の要素を示すために、異なる図の間で参照番号が繰り返されることが理解されるであろう。加えて、本明細書に記載の実施形態の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかし、本明細書に記載の実施形態は、これらの具体的な詳細なしで実施され得ることを当業者は理解するであろう。別の例では、説明されている関連する関連機能を不明瞭にしないように、方法、手順、および構成要素は詳細に説明されていない。また、説明は、本明細書で説明される実施形態の範囲を限定するものと見なされるべきではない。図面は必ずしも縮尺通りではなく、特定の部分の比率は、本開示の詳細および特徴をよりよく例示するために誇張されている。

本開示全体に適用されるいくつかの定義をここで提示する。用語「連結」は、介在する構成要素を介して直接的にまたは間接的に連結されることと定義され、必ずしも物理的な連結に限定されない。用語「通信可能に結合された」は、介在する構成要素を介して直接的にまたは間接的に接続されると定義され、接続は必ずしも物理的な接続に限定されず、前述の構成要素間のデータ転送に対応する接続である。接続は、オブジェクトが永続的に接続されるように、または解放可能に接続されるようにすることができる。用語「備える」、「含む」、および「有する」は、本開示では互換的に使用される。用語「備える」、「含む」および「有する」は、そのように記載されたものを含むことを意味するが、必ずしもそれに限定されない。

用語「ポリマー」は、全ての天然および合成ポリマー、ならびに別のタイプのポリマー、ナノ粒子、および他の薬剤と相互作用するポリマーから生じる集合体、を包含する一般的用語として用いられる。このような集合体は、超分子集合体を含む共有結合性、または非共有結合性のものであることができる。より具体的な用語「バイオポリマー」は、修飾もしくは合成成分、またはバイオポリマー、賦形剤、塩、緩衝液、およびその他の天然もしくは合成成分を含む配合物を含有する可能性があるものを含む、任意の天然ポリマー、またはバイオポリマー集合体を指す。この用語は、モノクローナル抗体および治療薬タンパク質、ワクチン、多糖類、ポリ核酸（例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ）、脂質および脂質構造、後者のタイプのバイオポリマーの会合、例えばプロテオグリカン、脂質小胞およびリポソーム、を含むタンパク質を含むが、これらに限定されない。ここで後者は、別のバイオポリマーまたは合成薬剤、例えば界面活性剤、合成ポリマー、およびナノ粒子を含む場合がある。この定義では、用語「合成」は、人間によって作製され、自然には発生しない物質を指す。 用語「合成ポリマー」は、チェーン成長、ステップ成長、リビング重合などを含むがこれらに限定されない利用可能なあらゆる手段によって生成される、あらゆる組成（すなわち、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリペプチド、ポリペプトイド等）および構造（例えば、直鎖、分枝鎖、星形、櫛、円形、デンドリマー、キャビタンド等）のポリマーを含み、これらから生じる前述のアセンブリを含む。用語「ポリマー含有液」は、あらゆる液体、例えば水、水溶液、有機溶媒、およびイオン性液体を指し、上記の定義によると、この中でポリマーは溶解または懸濁される。

用語「製造」は、実験室の、パイロットの、またはフルスケールの生産量であろうと、あらゆる形態のポリマーの製造に関係するプロセスを指す。製造に関与するプロセスは、意図せずにでも意図的にでも発生するプロセスである。意図せずに発生するプロセスは、通常、望ましくない効果があり、本明細書の装置および方法の１つの目的は、望ましくないプロセスを排除または最小化することである。例えば、治療用タンパク質の製造中のタンパク質の凝集は、排除または最小化される必要がある望ましくないプロセスである。装置の用途の１つは、製造中に凝集を監視し、場合によっては制御することである。処理中、例えば分子量を低下させるポリマー鎖の加水分解中のバイオポリマーの分解は望ましい場合も望ましくない場合もあり、装置の１つの目的は製造中の分解を監視し、場合によっては制御することである。意図的な修飾プロセスには、バイオポリマーを誘導体化するプロセス、例えば中性ポリサッカライドを可溶性形態に加水分解するプロセス（例えば、中性グアーガムの酸化、セルロースのカルボキシル化によるカルボキシセルロースの生成）、または、バイオポリマー、例えばポリエチレングリコール、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリペプトイドに機能性側基または末端基を追加するプロセス、を含むことができる。

用語「バイオポリマー処理ストリーム」は、バイオポリマーの製造に関わる一連の工程を指す。例えば、バイオポリマー処理ストリームは、（１）バイオポリマー原薬が生体細胞またはその他の生体媒体から分離される精製プロセス、（２）原薬が導入され、様々な液体および化学成分、例えば水、塩、ｐＨ調整剤、安定剤、例えばアルギニン、スクロース、または界面活性剤、例えばポリソルベートが追加され、材料が一定時間存在し、何らかの形態の攪拌または混合が発生する可能性がある、バッチ式調合タンク、（３）調合タンクからの材料は、能動ポンプ、重力、または他の手段を介して、さらに材料が追加される第２の調合容器に流入する、（４）この容器からろ過システムを通って流れ、（５）最終製剤として、ろ過システムからバイアルまたはシリンジ内に流れる、を含む。

用語「光」は、一般的に、スペクトルのＵＶ、可視および近赤外部分の任意の電磁放射線を指す。用語「光散乱」は、ＵＶ、可視、または近赤外の入射電磁放射線の弾性散乱、準弾性散乱、またはラマン散乱を指す。

用語「蛍光発光」は、ＵＶまたは可視スペクトルの放射線が分子に吸収された後に放射される任意の波長の光を指す。この用語は、多くの場合「ルミネセンス」および「リン光」と呼ばれる発光を含む。

用語「検出器」は、本明細書に記載されている任意のタイプの検出器を指す。概ね、用語「検出器」はその機能に関して説明される。したがって、複数の散乱角が全強度の光散乱に用いられる場合、複数の散乱信号が生成されても、これらは全て同じタイプの検出器の一部である。全強度散乱では、ＵＶ、可視、または近赤外の入射光を用いることができる。入射ＵＶ、可視光、または近赤外光の場合、散乱角ゼロにおける強度損失の検出は、セルを通過する光の強度減衰から導き出せる濃度、濁度、または他の特性を決定する手段である。これは、光散乱検出器とは異なる強度損失検出器である。蛍光を引き起こす入射ＵＶまたは可視光線の場合、蛍光検出にノッチフィルターまたはカットオフフィルターを使用することは、蛍光刺激および検出装置を構成し、全く同じＵＶまたは可視光源が両方の検出器に用いられる場合でも、強度損失検出器とは異なるタイプの検出器である。フローストリーム内の微粒子からの光散乱スパイクを特性評価する場合、粒子数濃度および他の特性、例えば粒度分布を測定するために、このような装置は粒子特性評価検出器である。同じＵＶ、可視、または近赤外の入射光源を用いる場合でも、この粒子特性評価検出器は、全散乱強度、強度損失、および蛍光検出器とは異なる。フロー粘度計は、差圧変換器を用い、前述の検出器とは異なる粘度検出器である。流動流体の粘度と管全体の圧力降下と間の関係に関するポアソンの法則と併せてフロー粘度計を使用することは、よく知られた慣行である。ＤＬＳ検出器は通常、単一角度で散乱光を検出するが、多角度モードで用いることもでき、散乱光は自己相関器で処理される。したがって、ＤＬＳ検出器は、入射光源をこれらの検出器の１つまたは複数と共有する場合でも、ＵＶまたは可視光を使用する上記の検出器とは異なる。

用語「凝集体の早期検出」は、１つまたは複数の検出器が非常に早い段階で、通常はタンパク質、または他のバイオポリマーの凝集の開始を監視できることを意味するが、合成ポリマーの場合も同様である。例えば、「初期段階」とは、Ｍ_ｗの開始値またはｎの特定の値を超える特定の量の凝集を指すことができ、例えば、Ｍ_ｗ（ｔ）が１．０１Ｍ_ｗ（ｔ＝０）に達すると、早期の凝集検出が行われる。この非限定的なケースでは、サイズが約１００ｎｍ以上でｎ＝１００粒子／ｃｍ^３になると、初期の微粒子検出が行われる。

本開示の装置に関連する用語「制御」およびその用途は、（１）オペレーターは装置によって提供される情報を用いて、製造プロセスに影響を与えるプロセス変数、例えば温度、流量、混合、試薬流量などの変更の制御決定を行う、能動的な手動制御と、（２）装置からの情報が装置自体によって処理および判断され（つまり、装置はモデルベースまたは他のタイプの計算を含む）、プロセス変数に関して取るべき制御アクションをオペレーターに通知する、コンピューター支援能動的手動制御と、（３）製造プロセスの特性に関して装置が生成する情報を装置が判断し、プロセス変数の変更に関する決定を行う、および自動化されたインターフェースを介してこれらの変更を実行する完全に自動化された能動的フィードバック制御、例えば温度、流量、試薬の添加、混合等全てをこの方法で完全に自動的に制御することができる、と、を意味することができる。

本開示は、製造中に液体中のバイオポリマーおよび合成ポリマーを連続的に特性評価することができる装置および方法を提供する。本開示の装置および方法を用いて以下の特性：バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、ポリマーの重量平均分子量Ｍ_ｗの経時変化、分解、凝集、重合、または意図的な修飾プロセスに起因するかどうか、ポリマーの凝集、分解、重合、または修飾の速度、ポリマーの分子量を変化させるメカニズム、肉眼では見ることができない粒子がある場合、それらが進展する際のその数濃度、分子量の変化の早期検出、凝集形態のポリマー質量の割合、総溶液粘度、およびポリマー固有粘度、のうちの１つまたは複数を監視することができる。

本開示の装置は、単一角度全強度光散乱装置、多角度全強度光散乱装置、粒子特性評価装置、濃度測定装置、蛍光検出装置、総溶質含有量の測定に用いることができる屈折計、フローベースの粘度計、動的光散乱装置、ｐＨ検出器、および導電率プローブ、を備えるがこれらに限定されない検出器のうちの１つまたは複数のタイプを備えてもよい。

さらに、本開示の装置は、ポリマーを含む液体の重量平均分子量Ｍ_ｗを測定するように構成される単一角度全強度光散乱装置または多角度全強度光散乱装置を備えてもよい。本開示の装置はまた、目に見えない微粒子による光散乱スパイクを検出および／または特性評価するように構成される単一角度全強度光散乱装置または多角度全強度光散乱装置を備えてもよい。本開示の装置はまた、バイオポリマーの濃度を測定することを可能にする強度検出を備えるバイオポリマー溶液を通過するＵＶ光源を備えてもよい。少なくともいくつかの場合、ポリマー含有液を通過するＵＶ光源は、蛍光を励起および検出するように構成され、蛍光発光は２波長以上、または２波長範囲以上で検出されることができる。少なくともいくつかの場合、装置は、ｐＨおよび導電率を測定または決定するように構成される検出器またはセンサーをさらに備えてもよい。

本開示の装置および方法を用いて、ポリマー修飾、製造中のプロセス変数を制御して所望の最終製品仕様を達成する方法、および製造で使用されるプロセスを最適化することを含む、ポリマー製造中の品質管理を実施することができる。本開示によれば、装置は、能動的な手動または自動フィードバック制御により、流量、攪拌速度、ｐＨ、イオン強度、加水分解剤、分子修飾剤、安定剤および賦形剤、例えばポリソルベート、アルギニン、およびショ糖の含有量を含むプロセス変数を操作するように構成されることができる。

少なくともいくつかの場合、本開示の装置の１つまたは複数をポリマー処理フローストリームの流路に直接連結することができ、ポリマー処理フローストリームの全内容物は装置を通って流れる。他の例では、ポリマー処理ストリームの一部は装置を通って直接流れるが、バイオポリマー処理ストリームからの正味の抽出も流体の損失もない。すなわち、流路を通過する処理ストリームの一部は、処理フローストリーム全体に合流する。場合によっては、ポリマー処理ストリームの一部は装置を通って迂回し、流出する内容物はポリマー処理ストリームに戻されない。この場合、ストリームの操作、例えば希釈、攪拌、放射線への曝露、化学薬品の添加等を実行することができる。少なくともいくつかの場合、本開示の装置のうちの１つまたは複数は、ポリマー処理装置内に存在する容器内に浸水可能であってもよい。場合によっては、本開示の装置のうちの１つまたは複数をＡＣＯＭＰ（重合反応の自動連続オンライン監視）システムの検出部分の全てまたは一部として使用することができ、一般的にプロセス流体の非常に小さな部分が連続的にサンプリングされ、希釈および／または調整され、検出装置を通って連続的に流れる。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、装置は、同じまたは異なる直径の管の管状流路内に直接適合するように構成されることができ、および装置はまた、フローなしでバッチプロセスに直接浸漬することもできる単一の管を備えることができる。後者の例は、バイオ医薬品製造中にタンパク質を調合するための液体を含む調合タンクである。液体は配合プロセス中に静止または攪拌されるが、それ以外はプロセス中にタンクに出入しない。装置を浸漬できる別のケースは、連続プロセスで容器からの流入および流出がある容器内にある。後者のタイプの連続プロセスは、合成ポリマーの製造にしばしば用いられる。静止している液体または攪拌されている液体を含む容器内に浸漬する場合、装置は、プロセス流路内に挿入される場合、装置が提供する全ての特性を提供することができる。静止している液体の場合は例外で、この場合、粘度計は信号を提供しないが、他の全ての検出器は信号を提供し、関連する特性を得る。この装置は、バイオポリマーと合成ポリマーの両方の製造プロセスに用いられることができる。

少なくともいくつかの場合、装置のポリマー液収容部は、その内径および／または外径は、好適な管継手を用いて装置を直接挿入することができるフローストリームの内径および／または外径と一致させることができる管（チューブ）の形態を有することができる。このように、装置は流路を変更することも、流路を狭めたり拡大したりすることによる問題を引き起こすこともしない。管は、好適な内径および／または外径を用いることにより、所望の任意の流路内に挿入されることができる。したがって、この装置はあらゆる管状流路に広く適合される。管状断面はほぼ円形であるが、他の断面形状の流路に挿入する必要がある場合、装置はそのような形状、例えば楕円で作成されることもできる。同一の直径を有する流路に適合するこのような装置は、流れに摂動を引き起こさないため、非摂動装置と見なされることができる。摂動装置の例は、装置の流路がプロセス流路とは異なる寸法であり、乱流、せん断、および製品の不安定性を引き起こす可能性がある。このような摂動状況の例として、１／４インチ管内のプロセスフローストリームが、直径がこれよりもはるかに小さい散乱フローセル、例えばＷｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造される散乱フローセルのタイプを通って流れるように制限される場合がある。

流路内に挿入可能な装置の管状ポリマー液収容部は、電磁放射を流動ポリマー含有液中に導入するため、ならびにポリマー含有液中のポリマーから散乱され、透過され、および放射される放射線を検出するために用いられる光学部品から分離可能である。したがって、管状ポリマー液収容部は使い捨てであることができ、新しいこのような管状ポリマー液収容部は同じ流路内でそれを置き換えることができる。これは、無菌状態が必要な場合に重要である、または必要になる可能性がある。使い捨て管状ポリマー液収容部は、前記光学部品と比較して比較的安価である可能性がある。

装置がバイオポリマー含有液に浸漬または浸される場合、使い捨て管状ポリマー液収容部は使用する都度に廃棄されることができ、装置の光学部品は滅菌シースに入れることができ、このシースは使用する都度に廃棄されることができる。したがって、装置の光学部品はバイオポリマー含有液と決して接触しないため、使用するたびに、新しい使い捨ての管状ポリマー液収容部および使い捨てシースを用いて使用されることができる。

場合によっては、バイオポリマーと接触する装置の部分は、生体適合性材料で作製される、または生体適合性材料でコーティングされてもよい。例えば、食品医薬品局（またはその外国の同等な機関）はタンパク質医薬品の取り扱いに関して、特定の材料を要求する場合がある。いくつかの例では、光学部品は、流路内への直接挿入に使用されるか、またはバイオポリマー含有液中への浸漬に使用されるかにかかわらず、使用後に装置全体を使い捨てできるほど十分に安価である可能性がある。必要に応じて、使用前（または廃棄しない場合は使用後）に、使い捨て管状フロー部分および光学部品の両方を滅菌することができる。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、装置は、処理中のバイオポリマーおよび合成ポリマーを含むポリマーの以下の特性：分子量および分子量分布、固有粘度、総溶液粘度、バイオポリマー濃度、微粒子の数濃度、微粒子の寸法、官能化の程度、凝集の量、分解の量、バイオポリマーの立体配座状態、超分子集合体を含むバイオポリマー構造の会合と解離、ならびに、合成ポリマーであろうとバイオポリマーであろうとナノおよび微細構造の形成の原因となるナノ粒子と他の薬剤との相互作用、の１つまたは複数を測定または決定するように構成されることができる。例えば、蛍光プローブは多くの場合、自己組織化システムに追加され、自己組織化および分解時に蛍光の変化が発生する。本開示の装置は、これらの事象を検出することができる。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、本開示の装置および方法は、治療用タンパク質の処理に用いられることができる。このような場合、原薬は、細胞培養、タンパク質の単離および精製が行われる製造プロセスの「上流」で生産される場合がある。原薬が生成されると、最終製剤を調製する方法は、原薬を溶液、酸、塩基、緩衝液、賦形剤、および安定剤と調合して、最終製剤を所望の濃度で製造することを含む。調合工程は、単一または複数の容器内で行われてもよい。次に、最終製剤をろ過し、バイアルまたはシリンジ内に入れることができる。この処理中に監視できるパラメータは、溶液中のタンパク質濃度、Ｍ_ｗ、タンパク質含有溶液の粘度、天然状態でのタンパク質安定性、およびこれらの工程中の微粒子の存在および進化を含む。タンパク質は、要因、例えば温度、流動、せん断、混合、様々な材料（例えば、金属、ガラス、プラスチック、セラミックス）への暴露、およびろ過によって容易に不安定になり、これにより、天然の構造のアンフォールディング、続いて凝集が生じる。最終製剤中の微粒子含有量を除去または最小化することは、タンパク質医薬品メーカーの主要な関心事である。

装置によって連続的に測定される特性を用いて、製剤の処理中に意思決定するための品質管理基準を形成することができる。確立された基準のうちの１つまたは複数に違反した場合には、是正処置を行いそしてプロセスを再開できるようにプロセスを停止する場合があり、または、液体製剤の全量を拒否する必要がある場合がある。これはまた、充填ステージでも連続的に適用される。基準を形成する特性は連続的に監視されるため、バイアルまたはシリンジの処理および充填を停止することなく、製剤の間欠部分を拒否することができる。充填システムが非常に自動化されているため、充填を断続的に停止できない場合、個々のバイアルまたはシリンジを一時的に違反した基準に基づいて拒否することができる。装置が測定できる特性であって、それに基づいて品質管理基準を作成できる特性は、以下の：Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座の変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、のいずれかまたは組み合わせを含む。例えば、Ｍ_ｗとＲ_ｇとの特定の関係、例えばそれらの製品が達した場合、これは受け入れられないレベルの凝集を示し、その基準を有する製剤は患者用に配布されない。同様に、非限定的な例として、粒子の数密度、光学異方性の数密度および大きな粒子の数密度、蛍光の濃度に対する比、粘度を単独または組み合わせて使用して、品質管理基準を形成することができる。

少なくともいくつかの場合、本開示の装置は、タンパク質濃度、重量平均分子量Ｍ_ｗ、微粒子の数濃度、ｎ、および粒度分布を測定するために調合タンク内に浸漬されるように構成されることができる。他の例では、本開示の装置は、流路内に挿入され、タンパク質濃度、重量平均分子量Ｍ_ｗ、微粒子の数濃度、ｎ、および粒度分布、ならびに溶液粘度を測定するように構成されてもよい。このような場合、装置は、これらの特性を滅菌状態で、使い捨てで、プロセスフローを妨げることなく測定するように構成されることができる。

プロセス流路内の位置は、調合容器間、調合ステージとろ過ステージとの間、ろ過ステージ後、および最終充填ステージであることができる。混合が行われる調合ステージに関しては、Ｍ_ｗの検出器はＭ_ｗの小さな変化（通常、Ｍ_ｗの１％の変化）に対してさえも非常に敏感であり、これは、凝集の開始を示し、粒子濃度検出器は、個々の微粒子による光散乱スパイクを検出するので、形成されている全ての微粒子（約１００ｎｍ以上）に敏感である。Ｍ_ｗおよび粒子濃度ｎ（粒子／ｃｍ^３）の変化を検出することにより、プロセス制御操作、例えば混合の強度またはタイプを変更すること、温度を変更すること、安定剤を追加すること、あるいは調合の溶液条件を変更すること、につながる可能性がある。一方、濃度検出を用いて、調合容器内への液体の添加を制御し、高精度で所望の濃度を達成することができる。蛍光の検出を用いて、調合中にタンパク質のアンフォールディングが発生しているかを決定することができる（アンフォールディングは、特定のシステムに応じて、凝集の原因となる場合、ならない場合があり、そのため、これはタンパク質の立体配座安定性の個別の測定値である）。材料が調合容器からポンプで送られる、または流れることができる場合、フローラインに直接挿入されたこれらの別の装置は同じ特性を測定し、その結果、調合プロセス後の製剤の最終特性を明らかにする。製剤は、最終ろ過および充填を行う前に、追加の製剤工程または精製工程のために１つまたは複数の別の容器に流れ込む場合がある。他の要因の中でも、最終的な製剤の粘度は測定および制御されることができる。

ろ過ステージでは、ろ過後に装置を連結することにより、蛍光、Ｍ_ｗ、ｎモニタリングにより、ろ過がタンパク質の不安定性を引き起こしているかが示される。監視信号は、パラメータ、例えば流量および温度の制御につながる可能性があり、フィルターが製剤に損傷を与えているか、そしてろ過プロセスを続行する前にフィルターを交換する必要があるのかも示す。ろ過は製剤の凝集を引き起こすこともあることが公知であるので、装置は高価な製剤の全てのロットが台無しになることを防ぐことができる。

最後の充填ステージでは、シリンジ内、バイアル内にかかわらず、装置はＭ_ｗ、ｎ（粒子数／ｃｍ^３）、アンフォールディング濃度の程度、濃度、粘度の観点から製剤の品質を再度評価することができる。バイアル、シリンジ、または他の容器内に入れる製剤は連続的に品質管理され、Ｍ_ｗ、ｎ、アンフォールディング、濃度、および粘度のうちの任意の組み合わせに必要な仕様を満たさない材料は全て拒否されることができる。すなわち、装置は連続的に監視されているため、バイアルごと、シリンジごとに、どれが受け入れられるものか、どれが受け入れられないものかを実際に決定することができる。バイアルまたはシリンジの受け入れまたは拒否はまた、個々にではなく、バイアルまたはシリンジのグループに対して行うことができる。これは、患者にとってより安全な製剤につながり、また製造業者にとって費用のかかる法的な問題を避けることができる。現在の慣例では、バイアルまたはシリンジは通常、生産ロットからの抜き取り検査のみ、例えば生産工程の最初、中間、および最後からのいくつかのバイアルである。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、本開示の装置を用いて、製造プロトコルの目標粒子濃度に到達した場合に信号を送ることができる。少なくともいくつかの場合、本開示の装置はインラインフィルターを監視することができる。このような場合、装置は、使用前にリンスされなければならないインラインフィルターと、フィルターから発せられる微粒子の濃度、およびフィルターがリンスされるにつれてこれらの微粒子の濃度が経時的にどのように減少するかを監視するように構成される装置と、を備える。このようにして、微粒子の目標濃度を製造プロトコルの一部として確立することができ、目標濃度に達し、フィルターが使用可能になると、装置は信号を送る。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、本開示の装置は、合成ポリマーおよびバイオポリマーの両方の誘導体化に用いられることができる。このような場合、特定の最終製品特性を達成するために、材料、例えばセルロース、グアーガム、アラビアゴム、ならびに多くのアルギン酸塩および細菌性多糖類は修飾されてもよい。例としては、セルロースのヒドロキシル化またはメチル化による水溶性生成物の生成があり、多くの場合、粘度調整を目的としている。もう１つは、パーソナルケアとエネルギー回収目的のためにグアーを水溶性にするためのグアーの修飾である。

少なくともいくつかの場合、本開示の装置の１つまたは複数は、修飾に使用される容器に浸漬されるように構成されてもよく、または関連するフロープロセスで、修飾の程度および凝集または分解の状態を測定するために使用されることができる。例えば、合成ポリマー、例えばポリアクリルアミドは、水酸化ナトリウムによって加水分解され、カルボキシレート基を有する帯電ポリマーに変換される。ポリアクリルアミドが電気的に中性から帯電したポリマーに処理されると、粘度が増加し、光散乱が減少する。プロセス中に形成される微粒子も監視されることができる。このような信号は、プロセスの制御につながり、修飾の程度、および条件、例えば、温度、ｐＨ等を変更する必要があるかどうか、あるいはプロセスがいつ完了するかを示す。

図１Ａは、本開示の例示的な実施形態による、５つのモジュラーステージを含む装置を例示する。装置１００は、プロセスフロー液が本体１５０の内部１１０を通って流れることができるように、プロセスフロー液を受け入れることができる流体流路１０５を画定する本体１５０を備える。少なくともいくつかの場合、流体流路１０５は本体１５０の内部ボア（内部穴）であってもよい。本体１５０はまた、第１の端部１０１および第２の端部１０２を有する。第１の端部１０１はプロセスフロー液を受け入れるように構成されてもよく、第２の端部１０２は、本体１５０の内部１１０からプロセスフロー液の流出を可能にするように構成されてもよい。

装置１００は、本体１５０に１つまたは複数の開口部をさらに備え、各開口部は、プロセスフロー液で生じる１つまたは複数のパラメータを監視することができる検出器を受け入れるように構成される。図１Ａに示すように、装置１００の本体１５０は、検出器１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、および１４２のうちの対応する１つを受け入れるように構成される開口部１１２、１１４、１１６、１１８、１２０、および１２２を備える。検出器１３２、１３４、１３６、１３８は、光源１１３、１１５、１１７、１１９を備える。このような光源は、レーザーまたはＬＥＤ（発光ダイオード）であってもよい。検出経路１２１、１２３、１２５、１２７を通って移動するプロセスフロー液の特性が、検出器１３２、１３４、１３６、１３８のうちのそれぞれ１つによって測定されるように、光源１１３、１１５、１１７、１１９は、それぞれ流体流路１０５を通る検出経路１２１、１２３、１２５、１２７を備える光またはレーザービームを生成するように構成される。図１Ａに示すように、装置１００は、ＭＡＬＳ光源１１３、粒子特性評価検出器光源１１５、ＵＶ光源１１７、および蛍光ＵＶ光源１１９を備える。検出器１３４は、別のＤＬＳ光源１１６を必要に応じて備えることができる。装置１００はまた、偏光解消散乱検出器ステージを備えることができる。少なくともいくつかの場合、本体１５０はまた、１つもしくは複数の検出器もしくは光源から発する１つもしくは複数のビームの出口点を提供するために、または検出器に連結する別の構成要素へのアクセスを提供するために、または検出器が本体１５０の外部の装置もしくは構成要素、例えばコントローラーもしくは信号処理装置と通信可能に結合することができる別の経路を提供するために、または光源の終端装置、例えばビームダンプを提供するために、対応する開口部のうちの１つと正反対にある開口部のうちの１つもしくは複数を備えることができる。場合によっては、開口部のうちの１つまたは複数は開口部に挿入されたビームストップ、例えばビームストップ１２６、１３０を有してもよい。

図１Ａに示すように、本体１５０はまた、開口部１１２および１１６のうちの対応する開口部と正反対にある開口部１２４および１２８を備え、検出器１３２および１３６、ならびに／もしくは対応する光源１１３および１１７からのビームが、流体流路１０５を通過して本体１５０を反対側から流出することを可能にし、または本体１５０の外部１０７上の検出素子１３１、１３５と連通している流体流路１０５を通る検出経路１２１、１２５を設けること、を可能にする。図１Ａに示すように、検出素子１３１は、対応する光散乱検出器１３２の散乱光を検出するように構成される検出ファイバーのセットである。本体１５０はまた、ビームストップ、例えば１つまたは複数の開口部、例えば対応する開口部１１４、１１８と正反対にあるビームストップ１２６、１３０を備えることができる。場合によっては、ビームストップ１２６、１３０は、出口開口部で置き換えられてもよい。

検出器のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数のプロセスの特性または状態を検出、測定、または監視するように構成される検出器ステージに対応する。図１Ａに示すように、装置１００は、５つの検出器ステージ１５１、１５２、１５３、１５４、１５５を備える。検出器１３２、１３４、１３６、および１３８は、それぞれ検出器ステージ１５１、１５２、１５３、および１５４に対応し、一方で検出器１４０および１４２は第５の検出器ステージ１５５に対応する。本開示の装置は、任意の数のステージを備えることができる。ステージの順序は重要ではない。少なくともいくつかの場合、検出器ステージ１５１、１５２、１５３、１５４、１５５のそれぞれは、図１Ａに示すように、一緒に積み重ねられることができるモジュラー検出器リングであることができる。図１Ａに示すように、モジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５は、連結具１９０、１９１、１９２、１９３によって相互に連結される。連結具１９０、１９１、１９２、１９３は、モジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５が共有流体流路１０５を設けるのに十分に連結または取り付けできるようにする任意の連結具であってよい。少なくともいくつかの場合、連結具１９０、１９１、１９２、１９３は、モジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５を解放可能に取り付けるように構成された解放可能な連結具を備える。少なくともいくつかの場合、取り付けられるモジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５によって規定される流体流路１０５は、連続するまたは非摂動の流体流路１０５である。連結具１９０、１９１、１９２、１９３は、モジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５を一緒に滑らせる、ボルト留めする、スナップ留めする、または連結するための手段を備えることができるが、これらに限定されない。モジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５は分離可能であるため、用途に応じて任意の数または任意のタイプのモジュラー検出器リングを選択することができる。このようにして、装置１００は、１つまたは複数のモジュラー検出器リング、例えばモジュラー検出器リング１５１、１５２、１５３、１５４、１５５の選択により用途に合わせてカスタマイズ可能である。

図１Ａに示すように、第１の検出器ステージ１５１に対応する光源１１３は、全強度の光散乱検出器、例えば単一角度またはＭＡＬＳ（多角度光散乱）などの入射源である。光源１１３は、幅の広いレーザービーム（例えば、１００ミクロン）および複数の検出角度を有する。それはＣＣＤまたはフォトダイオード（ＰＤ）検出を使用できる。高速検出は必要ではないため、例えば、最大周波数１０Ｈｚで動作するＣＣＤが好適であり、多くの場合１Ｈｚ以下が好適である。全強度の光散乱により、時間依存の重量平均分子量Ｍ_ｗ（ｔ）およびＭ_ｗ（ｔ）／Ｍ_ｏも、凝集速度、Ｍ_ｗ（ｔ）およびＭ_ｗ（ｔ）／Ｍ_ｏの変化の早期検出、ならびにＭ_ｗ（ｔ）およびＭ_ｗ（ｔ）／Ｍ_ｏの変化の原因についてのメカニズムに関する情報が得られる。多角度の外挿が用いられる場合、それはまた、ｚ－平均平均２乗回転半径の平方根、Ｒｇ、および凝集体の濃度のモデルベースの推定値も、もしある場合には提供する。Ｍ_ｏは、天然状態、すなわち、いかなる凝集、分解、または分子修飾の前のバイオポリマーの分子量である。好ましくは、入射光は、装置の円筒軸に平行または反平行な偏光方向（すなわち、電界方向）に直線偏光される。この場合、散乱面、すなわち最大散乱が発生する平面は流れに垂直であり、円形断面の周りに配置される散乱光検出ファイバーは散乱面にある。偏光解消散乱検出器を追加すると、入射光の偏光方向は装置の円筒軸に垂直になり、偏光解消光散乱の検出は入射ビームの偏光方向で最適に行われる。すなわち、検出手段はＯＣＴ本体上にあり、入射ビームに対して９０°で取り付けられ、偏光方向に平行または反平行である。偏光解消散乱検出器の機能は、偏光解消散乱強度によって光学異方性または大きな粒子（入射光の波長に近く、それを超える粒子）の発生を検出することである。偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比は、光学異方性の量または大きな粒子のサイズの尺度である。小粒子の光学異方性の原因には、球対称粒子、および形態学的異方性、例えば棒状または繊維状タンパク質凝集体に関連する可能性のある光学異方性の場合でも、粒子の結晶構造または部分的な結晶構造が含まれるが、これらに限定されない。この検出は高速である必要はなく、これらのデータを連続的に取得するには、最大１００Ｈｚで動作するＣＣＤで十分である。

図１Ａに示す検出器１３４は、第２の検出器ステージ１５２に入射源を提供する光源１１５を備える。図１Ａに示すように、第２の検出器ステージ１５２は、粒子特性評価検出器および動的光散乱（ＤＬＳ）検出器を備える検出器１３４を備えるが、少なくともいくつかの場合、検出器１３４は粒子特性評価検出器のみを備えることができる。検出器１３４がＤＬＳ検出器を備える場合、図１Ａに示すように、検出器１３４はＤＬＳ光源１１６も備える。あるいは、ＤＬＳ検出器と粒子特性評価検出器を異なるステージに分離することもできる。このような場合、ＤＬＳ光源を含むＤＬＳ検出器は、別個のステージを備えることができる。検出器１３４は、非常に小さな散乱体積を生成するために強く集束されるレーザービームを備える。粒子特性評価検出器の場合、検出は、散乱体積を通過する個々の目に見えない粒子を区別および特性評価するために、１本の光ファイバーで十分に高速であり、単位体積あたりの目に見えない粒子の数を取得し、粒度分布に関する情報を提供する。通常、１００Ｈｚ以上のサンプリング周波数が必要であるが、それより遅いサンプリング速度でも一部の情報を取得できる。

装置の全てのポリマー液含有体積内の平均濃度がｎ粒子／体積である場合、Ｖ_ｓに粒子が存在しない確率はｅｘｐ（－ｎＶ_ｓ）であるため、散乱体積Ｖ_ｓのサイズはこの用途にとって重要である。（装置のポリマー液含有体積は、通常Ｖ_ｓよりも数桁大きい）。したがって、大まかな経験則では、ｎはＶ_ｓよりも大きくなりすぎないようにすべきであり、そうでないならば、Ｖ_ｓに２つ以上の粒子が存在する可能性が高くなる。したがって、ｎ＝１０^４粒子／ｃｍ^３の場合に粒子を分離するには、約１０^－４ｃｍ^３のＶ_ｓが必要である。この方法で分離できる粒子のサイズは、単に光学設計に依存する。典型的なシステムは、およそ１００ｎｍから始まる粒子からの光散乱スパイクを検出することができる。好ましくは、入射光は、装置の円筒軸に平行または反平行な偏光方向（すなわち、電界方向）に直線偏光される。偏光解消散乱粒子特性評価検出器を追加すると、入射光の偏光方向は装置の円筒軸に垂直であり、偏光解消光散乱の検出は入射ビームの偏光方向で最適に行われる。すなわち、検出手段はＯＣＴ本体上にあり、入射ビームに対して９０°で取り付けられる。偏光解消散乱粒子特性評価検出器の機能は、偏光解消光散乱スパイクで検出、カウント、および場合によっては特性評価を行うことである。偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比は、光学異方性のまたは大きな粒子の量の尺度である。これの検出は、光散乱粒子特性評価装置の検出と同様である必要があり、１００Ｈｚ以上の検出が好ましい。

ＭＡＬＳ検出器ステージ１５１と粒子計数検出器ステージ１５２を、単一のステージに組み合わせることができる。例えば、集束レーザービームのテーパーが好適に用いられる場合、粒子計数検出器はビームウエストの最も強くに集束された部分から発する散乱を用いることができ、ＭＡＬＳ検出は光の集束された「円錐形」のビームウエストのより広い部分を用いることができる。

任意のＤＬＳで、同じ散乱体積からの散乱光がシングルモードファイバーによってピックアップされ、非常に高速な検出器、例えば光電子増倍管またはアバランシェフォトダイオードに導かれる。自己相関関数は、配線接続された自己相関器またはソフトウェアアルゴリズムのいずれかを用いて、入力信号から構築される。通常のｚ平均拡散係数および対応する流体力学直径は、自己相関関数から導かれる。ＤＬＳ信号は、コヒーレンス領域が大きく、散乱体積が小さい場合に最適である。したがって、このステージで強く集束されたビームは、粒子計数とＤＬＳの両方に役立つ。しかし、フローストリーム上のＤＬＳでは、粒子径は小さく、流速は遅くなければならないことに留意されたい。そうでないならば、散乱の速度成分は散乱光の自己相関関数に追加され、自己相関関数の分析から計算される拡散係数を誤って増加させる（したがって、等価球流体力学直径を減少させる）。多くの場合、フローＤＬＳはストップフロープロセスを用いて速度成分が自己相関関数に追加されるのを防ぐが、プロセスストリームのごく一部のみが装置を通って流れる場合を除き、この装置がストップフローを使用することは想定されていない。そうでないならば、解析中に速度成分の小さな修正が必要になる場合がある。あるいは、散乱形状は、

を有することによって自己相関関数の速度項

を除去するように構成されることができる。

図１Ａに示すように、光源１１７はポリマー濃度を測定するためのＵＶ吸収を使用する第３の検出器ステージ１５３用入射ＵＶ光を提供する。核酸は約２６０ｎｍを吸収し、タンパク質は（トリプトファンとチロシン含有量から）約２８０ｎｍを吸収し、一方、多糖類は一般的に吸収ピークが２００ｎｍ未満であるが、２００ｎｍより上に肩を有する。検出器ステージ１５３は、溶液を通過するＵＶの損失をプロセスフロー液中のバイオポリマーの濃度に変換する。検出素子１３５は、透過光の強度を測定し、それをこの測定用光源１１７からの入射強度と比較する。

図１Ａに示すように、光源１１９は第４の検出器ステージ１５４に対応する。第４の検出器ステージ１５４は、バイオポリマー立体配座の変化、物質の捕捉、および他のバイオポリマーの特性を測定するように構成される。例えば、タンパク質の蛍光スペクトルは、アンフォールドすると変化する。励起には約２８０ｎｍのＵＶレーザーが用いられ、蛍光用の２つ以上の検出ファイバーが用いられ、それぞれは異なる波長帯域通過範囲またはカットオフ範囲用のフィルターを備える。バンドパスフィルターまたはカットオフフィルター１３７、１３９は、検出される蛍光を波長範囲内に分離する機能を備える。非限定的な例によれば、１つのフィルターは３００～３２０ｎｍの波長間隔で蛍光発光を捕捉し、別のフィルターは３２０～３５０ｎｍを捕捉することができる。そしてこれらの２つの波長範囲からの強度の比は、タンパク質がアンフォールドする場合この比は変化するため、タンパク質のアンフォールディングに関する情報を提供する。光ファイバー１４１、１４３は、フィルターを通過する蛍光発光を収集し、それは光検出器、例えばＣＣＤまたはＰＤに伝達される。これらの信号の比は、立体配座の変化と共に変化する。例えば、タンパク質のアンフォールディングは、多くの場合凝集の前兆段階であり、一般的に３００ｎｍを超える２つ以上の発光波長の比の変化によって監視されることができる。別の用途は、液体環境の極性が変化するとスペクトルが変化する蛍光分子を含有する分子に関するものである。例えば、色素、例えばピラニンは蛍光強度が増加し、発光スペクトルは、水相から有機相に、例えば水からミセルの内部へ移行する場合にシフトする。蛍光比は、例えば、薬物がポリマーミセルにカプセル化され、その後放出される場合、ある環境から別の環境へこのような遷移を監視できる。

吸収条件に応じて、単一のＵＶ光源を吸収測定と蛍光測定に同時に使用できるように、第４検出器ステージ１５４のＵＶ光源１１９と第３検出器ステージ１５３の光源１１７は一体化されることができる。

図１Ａに示すように、検出器１４０、１４２は第５の検出器ステージ１５５に対応する。第５の検出器ステージ１５５は、イオン強度に直接関係する総イオン含有量を測定するように構成されるｐＨ検出器１４０および導電率検出器１４２を備える。ｐＨおよびイオン強度はタンパク質の安定性に大きな影響を及ぼす。

装置１００は、装置を通る流れを横切る２点で連結することにより追加されることができるフロー粘度計も備えることができ、例えば装置への入り口に「Ｔ」を、出口に別の「Ｔ」を入力し、感度の高い差圧変換器を用いて溶液の粘度に比例した信号を提供する。粘度は、患者に必要な体積用量を減らすために、多くの場合高濃度で製造および保管される高濃度タンパク質治療薬の重要な特性である。装置のいくつかの実施形態では、粘度計は、装置とは別個であり、流路内の装置の前に、または装置の後であってもよく、装置の管径よりも小さい管径を用いてもよい。これは、主経路の直径が大きすぎ、装置全体の差圧降下が小さすぎて正確に測定できないような低粘度のポリマー溶液の場合に起こる。

装置１００は、検出器１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２によって測定されるプロセス特性の一体化された連続分析を行い、バイオポリマーを所望の仕様内に保つか、または望ましい仕様に向けて駆動するように制御調整を行うように構成されるプロセスコントローラー１７５を必要に応じて備えることもできる。例えば、ｐＨ、イオン強度、および安定剤（賦形剤）、例えばポリソルベート、グルコース、およびアルギニンを用いて、タンパク質の凝集を抑制することができる。したがって、凝集が検出された場合、プロセスコントローラー１７５は、ポンプ１７６、１７７、１７８または他の装置に、薬剤、例えば酸／塩基、塩、または安定剤を添加することによりｐＨまたはイオン強度を変化させるように指示することができる。また、凝集の兆候が生じた場合、流量と攪拌速度を下げることができる。バイオポリマーが改質される場合、改質剤の量と種類、および温度は、プロセスコントローラーによって調整され、所望の最終バイオポリマー特性を達成することができる。

図１Ａに示すように、プロセスコントローラー１７５は、検出器１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２および／またはこのような検出器に結合する任意の構成要素と通信可能に結合することができる。少なくともいくつかの場合、プロセスコントローラー１７５は、検出器１３２、１３４、１３６、１３８、１４０、１４２、および／またはこのような検出器に結合する任意の構成要素から全ての信号を収集するように構成される信号処理ユニット１８５と通信可能に結合し、全てのプロセス特性の一体化された連続的な計算を提供することができる。装置１００は、バイオポリマープロセスまたは合成ポリマープロセスの流路内に直接挿入するように構成されてもよい。

図１Ｂは、連結点１０７、１０８および毛細管１０４、１０６を介して本体１５０に連結する任意の示差粘度計１０３をさらに備える装置１００を示す。

本体１５０を備える装置１００は、プロセスフローを乱すことなくプロセス流路内に挿入されてもよい。したがって、装置１００は、プロセスフローの一部のサンプリングまたは迂回路を必要とせずに、プロセスフローおよびその中の化学種の特性評価を提供する。したがって、装置１００は、プロセスフローのサンプリングまたは迂回路が望まれない実験室、パイロットプラント、または完全な製造場面での用途に適している。装置１００は、流れの乱れが生じないように、内径が流れを供給する流路の管の内径と一致する使い捨てインサートを含むことができる。

少なくともいくつかの場合、本体１５０の第１の端部１０１は第１の管に連結し、第２の端部１０２は第２の管に連結して液体流路を形成する。第１の管は液体を本体１５０内に導入するように構成されてもよく、第２の管は本体１５０からの液体の出口経路を提供するように構成されてもよい。このような場合、本体１５０の内径と第１および第２の管の内径とは、流路を通って流れる液体の乱れがないように実質的に同じであってもよい。

装置１００は、高度な光散乱および統計的ビッグデータ分析のその他の手法と組み合わせて、製造中にインラインでバイオ医薬品の粒子濃度、粒子径、および分子量に関する連続的なリアルタイム情報を送る。システムの光散乱部分は、静的光散乱および光散乱スパイク（ＬＳＳ）カウントアルゴリズムを利用して、タンパク質および凝集体がプロセスを通って流れる際にそれらを分析する。装置１００は、プロセス全体を通して、例えば、調合の直後、精製の前後、充填／仕上げの前などに挿入されることができる。装置１００はまた、バイアルごとの製剤の受け入れまたは拒否を行うことができる。センサーを備える滅菌使い捨てプロセスインターフェイスの開発は、バッチ間の洗浄および衛生上の考慮事項に関連するコストを削減または除外するバイオ医薬品製造における１回使い切りおよび使い捨て技術の傾向とまさに一致し、１回使い切り製造装置に向かう業界動向と一致する。また、測定器は製剤と決して接触しないので、センサーが決して汚染されないことも確実である。

図２は、本開示の例示的な実施形態による、光学部品管２７５内に挿入またはスライドするように構成される流管２２５を備える装置２００を示す。装置２００は、流動形体でおよび浸漬用の両方でバイオポリマー処理容器内で用いることができる。装置が浸漬に用いられる場合、光学部品管２７５は、光学部品管２７５とそれが浸漬されるバイオポリマー流体とのいかなる接触も防ぐことができる使い捨ての予防シース（図示せず）で覆われることができる。流管２２５の本体２５０を、その本体２５０の周りに配置される透明な窓２１０を備える黒色または黒っぽい材料、例えばプラスチックで作ることができる。本体２５０は、図１Ａおよび図１Ｂのモジュラーステージとは対照的に、ユニボディ構造である。流管２２５は、透明な材料、例えばプラスチックまたはガラスで作ることもできる。政府が規制する治療用タンパク質または他のバイオ医薬品が関係する場合、この材料はこのような規制に適合する。少なくともいくつかの場合、流管２２５は使い捨て可能であってもおよび／または使い捨て材料で作られていてもよい。使い捨て流管２２５、例えば図２に示されるようなものの使用は、多くの現在の装置の欠点である内部光学系のタンパク質汚染を防ぐ。使い捨て流管２２５は、汚染された後に廃棄されるだけで、デバイス２００の内部光学部品を洗浄する必要がなくなるため、この問題を回避する。少なくともいくつかの場合、使い捨て流管２２５は、流管を通って流れるポリマー含有液および／または流管２２５の流路内の構成要素の滅菌状態を保存または維持することができる。ただし、ＵＶベースの検出器を用いる場合、材料はＵＶ透過性でなければならない（例えば、ホウケイ酸ガラスは使用できない）、または窓２１０はＵＶ透過性窓でなければならない。光学部品管２７５の本体２５５に透明な材料が使用されている場合、黒色または黒っぽい本体または内部コーティングは、光散乱検出器に存在する迷光の量を減らす。

図２に示すように、流管２２５は窓２１０を有してもよく、あるいは、流管２２５は透明な材料で作られてもよい。流管２２５は、ねじ部２０３を有する第１の端部２０１、およびねじ部２０４を有する第２の端部２０２を備えることができる。流管２２５上のねじ部２０３、２０４を用いて、流管２２５をそれぞれ第１の製造点２１１および第２の製造点２１２に連結することができる。ねじ部２０３、２０４は、内部ねじ部でも外部ねじ部でもよい。ねじ部２０３、２０４が第１の製造点２１１および第２の製造点２１２に取り外し可能に取り付けられるように構成されている限り、ねじ部２０３、２０４は、流管２２５上にあってもよく、または光学部品管２７５上にあってもよい。流管２２５は、連結点２２１、２２２および毛細管２２３、２２４を介して流管２２５の本体２５０に連結する示差粘度計２２０を必要に応じて備えることができる。任意の粘度計２２０が用いられる場合、光学部品管２７５は、毛細管２２３、２２４が通る粘度計ポート２２６、２２７を有する。少なくともいくつかの場合、光学部品管２７５は、流管２２５上をスライドするモジュラーリング検出器を備えてもよい。装置のいくつかの実施形態では、粘度計は装置とは別個であり、流路内で装置に進み、または後続し、装置の直径よりも小さい管径を用いてもよい。これは、主経路の直径が大きすぎ、装置全体の差圧降下が小さすぎて正確に測定できないような低粘度のポリマー溶液の場合に発生する。

図２に示すように、光学部品管２７５は、光学部品管本体２５５および光源、関連するビームステアリングおよびビーム整形光学系および検出器ファイバーを備え、直接検出器は光ファイバー結合なしで好ましい任意の検出のために取り付けられる。流管２２５は、装置の使用準備ができると、光学部品管２７５に挿入またはスライドするように構成される。流管２２５が透明な材料で作られている場合、流管２２５に対する光学部品管２７５の位置合わせは不要である。図２に示すように、流管２２５が窓２１０を備える場合、流管２２５が光学部品管２７５内にスライドまたは挿入されると、流管２２５は光学部品管２７５と迅速に位置合わせすることができる。長くて狭い窓２１０により、光学部品管２７５と流管２２５の回転方向および長手方向の整列が容易になる。光学部品管２７５は、好適な位置合わせを確保するために、戻り止め、例えば小さな押し下げ可能なボールベアリング、または別の位置合わせガイド、例えば流管２２５を光学部品管２７５に「カチッ」と音を立てるために用いることができる溝、を備えることができる。

装置２００はまた、光学部品管２７５の外部２７６に取り付けられる光源２８１、２８２を備えることができる。少なくともいくつかの場合、光源２８１、２８２は、レーザーまたはＬＥＤのいずれかであることができる。レンズの対２８１を備える第１の光源２８１が図２に示されている。レンズの対２８１は、例えば、コリメーションレンズ（コリメートされていない光源が使用される場合に特に重要）と、それに続く集束レンズを備えることができる。レンズの焦点は流管２２５内のどこであってもよく、便宜上中心近くに示されている。このビームは、ＭＡＬＳ、または粒子特性評価、またはＤＬＳ、またはこれらのいずれか２つ、または３つ全てを含むいずれかの全強度散乱に使用できる。装置２００は、様々な角度での散乱光（ＭＡＬＳ）の検出に用いられる複数の散乱検出光ファイバー２９０も備えることができる。また、ＤＬＳ用のシングルモードファイバー２９１、および微粒子からの光散乱スパイクの分析に使用される別の粒子特性評価ファイバー２９２も示されている。光学部品管２７５はさらに、第１の光源２８１ビーム用の第１の出口窓２９３を、続いてビームダンプ２９４を備えることができる。黒っぽいまたは黒くされた光学部品管２７５の場合、第１の出口窓２９３およびビームダンプ２９４を除去し、光学部品管２７５の非反射内部の黒っぽい表面２７７に光を単に当てることができる場合がある。

図２に示すように、装置２００はまた、管２７５を通過するコリメートされた集束していないビームの第２の光源２８２を備えることができ、コリメーションはレンズ２８４によって生成される。これを、強度損失の検出に、例えば、バイオポリマーまたは補助物質（例えば蛍光分子含有分子）の濃度を決定するために使用することができ、また蛍光発光を生成するための励起源に使用することができる。第２の出口窓２９５は、残存する光が強度損失ファイバー２９６に衝突することを可能にする。

装置２００は、散乱光、強度損失光、または蛍光発光のいずれであっても、全ての光を受け取りおよび検出するように構成される検出器２５１をさらに備えることができる。検出器２５１は、光学部品管２７５に連結するファイバーのいずれかから検出器２５１に光を運搬するように構成される光ファイバーに連結することにより、光を受け取るように構成されることができる。例えば、検出ファイバー束２９７は検出器２５１と連結し、各ファイバーは光学部品管２７５と連結することができる。検出器２５１は、多くのＣＣＤ（電荷結合素子）、フォトダイオード、光電子増倍管、またはこれらおよび他の光検出器の任意の組み合わせのうちの１つを備えることができる。検出器２５１は、コンピューティングおよび分析装置２５２と通信可能に結合されることができる。検出器２５１からの信号は、コンピューティングおよび分析装置２５２に伝達されることができる。コンピューティングおよび分析装置２５２は、装置を通過するバイオポリマーの全ての測定された特性、例えば、Ｍ_ｗ、粒子密度、回転半径Ｒｇ、バイオポリマーの濃度、および立体配座の変化の状態を決定するように構成されることができるが、これらに限定されない。

必要に応じて、装置２００は、コンピューティングおよび分析装置２５２と通信可能に結合する製造コントローラー２５３を備えることができる。製造コントローラー２５３は、コンピューティングおよび分析装置２５２から分析データを受け取り、１つまたは複数の製造容器２５６に作用するように構成される様々なプロセス制御変数コントローラー２５４を作動させるように構成されることができる。プロセス制御変数コントローラー２５４は、プロセス変数、例えば、流量、温度、攪拌タイプおよび強度、成分、例えば酸、塩基、安定剤、および他の薬剤の添加を制御するように構成されることができる。したがって、光学部品管２７５および流管２２５を備える装置２００は、１つまたは複数の製造容器２５６と連結してもよい。装置２００と１つまたは複数の製造容器２５６との間に、例えばろ過装置または充填装置を備える別の装置も連結することができる。

図３～５は、図２に示す装置２００の断面を例示し、入射光の伝達および検出の別の態様を示す。具体的には、図３は、光が（１つもしくは複数のレンズまたは光学部品、例えば開口部または空間フィルターを含み得る）レンズアセンブリ２８４によってコリメートされ、流管２２５および管２７５を含む光学部品を通過する第２の光源２８２を例示する。第２の光源２８２は、ＬＥＤまたはレーザーであってもよい。ポリマー含有液は流管２２５内にある。レンズであることもできる第２の出口窓２９５は、スループット光を強度損失ファイバー２９６に向け、その信号は強度損失について分析され、ポリマー含有液の濃度または他の特性に変換される。ポリマー含有液からの蛍光発光は蛍光フィルター３７１、３７２を通過し、各フィルターは特徴的な波長範囲を透過させる。例えば、蛍光フィルター３７１は３００～３２０ｎｍを透過させ、蛍光フィルター３７２は３４０～３６０ｎｍを透過させる。蛍光フィルター３７１、３７２の後で、蛍光検出ファイバー３７３、３７４は、蛍光フィルター３７１、３７２からのフィルターを通った光を光検出器に伝達する。あるいは、光検出器を蛍光フィルター３７２、３７２のすぐ後ろに取り付けることができる。

図４は、第１の光源２８１がコリメートされ、そして（１つまたは複数のレンズまたは光学部品、例えば開口部または空間フィルターを含むことができる）レンズアセンブリ２８３によって徐々に集束される装置２００の断面を示す。散乱光検出ファイバー３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３は、ＭＡＬＳ信号を光検出器に中継するために、装置の周囲に様々な角度で配置される。あるいは、ファイバーの位置に光検出器を取り付けることができる。

図５は、流管２２５内の第１の光源２８１のビームの非常にシャープな集束を提供するレンズアセンブリ２８３を備える装置２００の断面を例示する。強い集束から発せられる散乱光は、シングルモードファイバー２９１によって収集され、高速光検出器（例えば、応答時間が１ナノ秒の光アバランシェダイオード）に導かれ、その信号はＤＬＳ自己相関関数を計算するために自己相関器に渡される。強い集束から発せられる散乱光はまた、シングルモードファイバーである必要のない粒子特性評価ファイバー２９２によって収集され、応答時間が少なくとも１０ミリ秒の光検出器に導かれ、そこから粒子特性評価計算が行われる。強い集束の強度変動は、全強度をスムーズに散乱するには大きすぎる可能性があるため、ビームのより広い部分がＭＡＬＳに用いられる。図５に示すように、このような検出は、散乱検出ファイバー３８５、３８６（および所望の数）を中心から外して配向させることにより達成されることができる。

少なくともいくつかの場合、装置２００の光学部品管２７５は、全ての光学アセンブリおよび粘度セグメントが単一の光学部品管２７５上にある「ユニボディ」である。

本体２５０および流管２２５を備える装置２００は、プロセスフローを乱すことなくプロセス流路内に挿入されてもよい。したがって、装置２００は、プロセスフローの一部のサンプリングまたは迂回路を必要とせずに、プロセスフローおよびその中の化学種の特性評価を提供する。したがって、装置２００は、プロセスフローのサンプリングまたは迂回路が望まれない実験室、パイロットプラント、または完全な製造場面での使用に適している。医薬品、例えば、ワクチン、タンパク質、モノクローナル抗体を目的としたバイオポリマーの生産の場合、多くの場合、サンプリング地点での汚染を引き起こす可能性があるため、生産ストリームのサンプリングは許可されていない。本体２５０および／または流管２２５は、流れに乱れが生じないように流れを供給する流路の管の内径と一致する内径を有してもよい。

少なくともいくつかの場合、流管２２５の第１の端部２０１は第１の管に連結し、第２の端部２０２は第２の管に連結して液体流路を形成する。第１の管は液体を流管２２５内に導入するように構成されてもよく、第２の管は流管２２５からの液体の出口経路を提供するように構成されてもよい。このような場合、流管２２５の内径と第１および第２の管の内径とは、流路を通って流れる液体の乱れがないように実質的に同じであってもよい。

装置２００は、高度な光散乱および統計的ビッグデータ分析のその他の手法と組み合わせて、製造中にインラインでバイオ医薬品の粒子濃度、粒子径、および分子量に関する連続的なリアルタイム情報を送る。システムの光散乱部分は、静的光散乱および光散乱スパイク（ＬＳＳ）カウントアルゴリズムを利用して、タンパク質および凝集体がプロセスを通って流れる際にそれらを分析する。装置２００は、プロセス全体を通して、例えば、調合の直後、精製の前後、充填／仕上げの前などに挿入されることができる。装置２００はまた、バイアルごとの製剤の受け入れまたは拒否を行うことができる。センサーを備える滅菌された使い捨てプロセスインターフェイスの開発は、バッチ間の洗浄および衛生上の考慮事項に関連するコストを削減または除外するバイオ医薬品製造における１回使い切りおよび使い捨て技術の傾向とまさに一致し、１回使い切り製造装置に向かう業界動向と一致する。また、測定器は製剤と決して接触しないので、センサーが決して汚染されないことも確実である。

図６は、図２～５に示す流管２２５を受け入れるように構成されるモジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５を備える光学部品管６７５を例示する。特に、モジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５は、流管２２５上をスライドするように構成され、連結具６９０、６９１、６９２、６９３、６９４によって互いに取り付けられる。図１Ａに関して上記のように、連結具６９０、６９１、６９２、６９３、６９４は、モジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５が一体化された流体流路２１５を提供するのに十分に連結または取り付けができるようにする任意の連結具であってよい。少なくともいくつかの場合、連結具６９０、６９１、６９２、６９３、６９４は、モジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５を解放可能に取り付けるように構成される解放可能な連結具を備える。少なくともいくつかの場合、取り付けられたモジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５によって画定される流体流路２１５は、連続するまたは非摂動の流体流路２１５である。連結具６９０、６９１、６９２、６９３、６９４は、モジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５を一緒に滑らせる、ボルト留めする、スナップ留めする、または連結するための手段を備えるが、これらに限定されない。モジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５は分離可能であるため、用途に応じて任意の数またはタイプのモジュラー検出器リングを選択することができる。このようにして、光学部品管６７５は、１つまたは複数のモジュラー検出器リング、例えばモジュラー検出器リング６５１、６５２、６５３、６５４、６５５の選択により用途に合わせてカスタマイズ可能である。

図６に示すように、光学部品管６７５は、検出器６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、および６４２のうちの対応する１つを受け入れるように構成される開口部６１２、６１４、６１６、６１８、６２０、および６２２を備える。検出器６３２、６３４、６３６、６３８は、光源６１３、６１５、６１７、６１９を備え、図１Ａに関して説明した検出器１３２、１３４、１３６、１３８と実質的に同じであってもよい。図６に示すように、光学部品管６７５は、図１Ａに関して上記のように、イオン強度に直接関係する総イオン含有量を測定するように構成されるｐＨ検出器６４０および導電率検出器６４２をさらに備える。

少なくともいくつかの場合、光学部品管２７５、６７５の光源はまた、遠隔に配置され、光ファイバーを介して光学部品管２７５、６７５に送られてもよい。これにより、光学部品管２７５、６７５の寸法と重量を低減することができる。レーザー、ＬＥＤ、および／または他の光源は、必要に応じて、光学部品管２７５、６７５に近くのまたはそれから遠くの独自の筐体内に配置することができる。このような場合、レンズアセンブリは光学部品管２７５、６７５上に残る。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、本開示の装置のうちの１つまたは複数は、ＡＣＯＭＰシステム、例えば図７に示すＡＣＯＭＰシステム７００の検出部分として使用されるように構成されることができる。このような場合、ＡＣＯＭＰシステム７００は、フロースルー装置に連続希釈ストリームを提供し、ＡＣＯＭＰが通常提供する測定の少なくとも一部、特にＭ_ｗ、ｎ、ポリマー濃度、および粘度を行う。

重合反応の自動連続オンライン監視（ＡＣＯＭＰ）により、温度に加えて、反応器内への開始剤とモノマーの供給、ならびに他の薬剤、例えば連鎖移動剤、架橋剤および分岐剤、阻害剤、ならびに消光剤を使用して、反応速度、減少した粘度、および分子量を制御することができる。このタイプの制御を達成する際に、ＡＣＯＭＰによって測定される変数、例えばポリマーおよびモノマーの濃度、Ｍ_ｗ、還元粘度およびＭ_{ｗ，ｉｎｓｔ}、ならびに瞬間還元粘度が用いられ、上記の制御因子によって操作され、所望の反応軌跡を追跡する。

図７は、本開示の例示的な実施形態による例示的なＡＣＯＭＰシステム７００を示し、ここで示される検出器は、本開示の装置、例えば図１および図２に示される装置１００および２００に従って具現化されることが理解される。ＡＣＯＭＰシステム７００は、ＡＣＯＭＰ反応器制御インターフェース７０１およびＡＣＯＭＰ分析制御インターフェース７０２を備える。少なくともいくつかの場合、ＡＣＯＭＰ反応器制御インターフェース７０１およびＡＣＯＭＰ分析制御インターフェース７０２は、コンピューティング装置（図示せず）に接続するプログラマブルロジックコントローラー（ＰＬＣ）制御システム（図示せず）によって制御される。コンピューティング装置は、デスクトップもしくはラップトップコンピューター、スマートフォン、タブレット、または他のいずれの同様の装置である。コンピューティング装置は、ＡＣＯＭＰシステム７００のプロセス制御変数および構成要素の視覚化および制御を可能にすることができる。

ＡＣＯＭＰ反応器制御インターフェース７０１は、ＡＣＯＭＰシステム７００の様々な構成要素を制御することができる。１つの構成要素は反応器７１０である。反応器７１０は、液体、例えばポリマー溶液、または重合を含むがこれに限定されない反応させる溶液を収容できる任意の反応器とすることができる。ＡＣＯＭＰシステム７００は、反応器７１０の外側に配置され、反応器７１０内に含まれる液体を混合することができるミキサー７４０をさらに備えることができる。ＡＣＯＭＰシステム７００は、ガスを反応器７１０内に供給することができる流量制御装置７２０、７２２をさらに備えることができる。図７に示すように、ＡＣＯＭＰユニット７００は、溶液または液体を反応器７１０に供給することができるポンプ７３０、７３２、７３４をさらに備えることができる。反応器７１０およびその中に含まれる内容物をまた、温度コントローラー７３６から加熱または冷却することができる。反応器７１０はまた、排出口（図示せず）およびボール弁（図示せず）を介して反応器７１０の底部に連結するリサイクルポンプ７５０に連結してもよい。反応器７１０の内容物は、リサイクルポンプ７５０を通って連続的に抽出され、反応器７１０の上部にリサイクルされて戻されることができる。抽出ポンプ７６０は、リサイクルポンプ７５０を介してＡＣＯＭＰシステムインターフェース７０２を反応器制御インターフェース７０１に連結する。

図７に示すように、抽出された反応器の内容物は、溶媒源７６８からの急冷溶媒の流れと混合されることができる。反応器の内容物が急冷溶媒と混合されると、その混合物は不活性プロピレン管によって動的混合チャンバー７７０に送られてもよい。混合チャンバー７７０を用いて、反応器の内容物および溶媒の２つの連続流を積極的に撹拌および混合して、１つの均質な混合物にすることができる。均質な溶液が混合チャンバーを出た後、ろ過システム７７２を通過して反応器内容物と共に反応器７１０から除去された可能性のある全ての微粒子またはゲル物質を除去することができる。そして、ろ過された均質な溶液は、１つまたは複数のインライン分析検出器、例えばＵＶ／可視吸収分光計７７４を通って流れることができる。ポリマー含有液流の一部を、ポンプ７９０によって１つまたは複数の粘度計７９２および多角度レーザー光散乱（ＭＡＬＬＳ）検出器７９４に迂回させてもよい。ＡＣＯＭＰシステム７００は、検出器７７４、７９２、７９４によって取得されるデータを分析することができるオンボード分析パッケージ７７６を備える。分析パッケージ７７６は、場合によっては、自動化および制御ソフトウェアとのインターフェースを通じて手動操作トリガーに応答する場合がある。これらのトリガーは、ポリマー反応プロセスの各工程またはフェーズに好適な重要な分析アルゴリズムを実行するように分析ソフトウェアに指示する。プロセス特性７７８は、分析パッケージ７７６により実行される分析に基づいて測定されることができる。

ＡＣＯＭＰシステム７００は、ＡＣＯＭＰ反応器制御インターフェース７０１およびＡＣＯＭＰ分析制御インターフェース７０２に結合するプロセスコントローラー７８０をさらに備えることができ、ユーザーがＡＣＯＭＰ反応器制御インターフェース７０１と対話して、反応器７１０内のポリマー反応を制御または影響する可能性のある操作を実行できる手段を提供することができる。

本開示の１つまたは複数の装置がＡＣＯＭＰの検出部分の全てまたは一部として使用される場合、アクティブ手動制御、アクティブコンピュータ支援手動制御、および全自動アクティブ制御のための手段が最近公開された。Ｔｅｒｒｙ ＭｃＡｆｅｅ， Ｎａｔａｌｉｅ Ｌｅｏｎａｒｄｉ， Ｒｉｃｋ Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ， Ｊｕｌｉａ Ｓｉｑｕｅｉｒａ， Ｔｈｏｍａｓ Ｚｅｋｏｓｋｉ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ． Ｄｒｅｎｓｋｉ， Ｗａｙｎｅ Ｆ． Ｒｅｅｄ、「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｄｕｒｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ４９ （１９）， ７１７０－７１８３， ２０１６， ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｍａｃｒｏｍｏｌ．６ｂ０１５２２。

図８は本開示の例示的な実施形態による、図１～７に示す装置を用いて収集されることができるデータを例示する。図８は、本開示の装置によって提供されることができる概念的な（実際のものではない）データを示す。これは、処理工程、例えばろ過中に凝集するタンパク質に関して予想される検出器からの様々な信号の傾向を示す。ＭＡＬＳ検出器により、Ｍ_ｗ／Ｍ_ｏ、およびＲ_ｇが得られる。Ｍ_ｗ／Ｍ_ｏは増加し、これは凝集の増加を示すが、一方、Ｒ_ｇの初期の増加は、大きな凝集の小さな集合が形成されることを示す。小さな凝集体の大きな集合（例えば、四量体）が形成された場合、Ｒ_ｇは本質的に平坦なままである。粒子濃度ｎは、書き込まれるＬＳＳ認識およびカウントソフトウェアを介して、ＬＳＳから測定される。ｍＡｂ濃度はほぼ一定であるが、凝集集合が著しく増加するにつれて、終わりに向かって減少し始める。より多くのタンパク質がアンフォールドするにつれて、蛍光比は増加する。この場合、凝集体は低い固有粘度の緻密な構造であると推定されるため、凝集体が蓄積するにつれて溶液の粘度は低下する。

本開示の少なくとも１つの態様によれば、図９に示すように、本体９５０を有する光学部品管９９８を備える装置９００が提供される。図９に示すように、本体９５０はユニボディ構造を有する。例えば、図９は、本体９５０が１つまたは複数の検出器が取り付けられることができる固定長のシャーシを設けるユニボディ構造を有する光学部品管９９８を例示する。例えば、本体９５０は、図１Ａおよび１Ｂに関して上記の別個のモジュールを備えるモジュール設計と比較して、１つまたは複数の検出器が追加されることができる単一長の管であってもよい。図９に示すように、装置９００は、ユニボディ構造および固定長を有する光学部品管９９８を備え、その中にプロセスフロー液を受け入れることができる流体流路９０５を画定する流管９９０が挿入される。その結果、プロセスフロー液は、光学部品管９９８の本体９５０の内部９１０によって受け入れられる流管９９０の内部９９３を通って流れることができる。挿入可能な流管９９０は、その円筒状本体の全体に沿って透明であるか、図２に関して上記の窓２１０と同様の透明窓（図示せず）を有する。少なくともいくつかの場合、流体流路９０５は本体９５０の内部ボアであってもよい。本体９５０はまた、第１の端部９０１および第２の端部９０２を有する。第１の端部９０１はプロセスフロー液を受け入れるように構成されてもよく、第２の端部９０２は、流管９９０の内部９９３からプロセスフロー液の流出を可能にするように構成されてもよい。場合によっては、本体９５０は、図２に関して上記の窓２１０と同様に、本体９５０の周りに配置される透明な窓（図示せず）を備えてもよい。別の場合には、本体９５０は透明な窓を備えなくてもよい。本開示の一態様によれば、光学部品管９９８のユニボディ構造は、上記の図１Ａおよび１Ｂに関して説明したモジュール設計と比較して、装置９００の均一な製造および性能を単純化し、全てよりも少ない検出器の使用により光学部品管９９８または本体９５０のいかなる未使用部分または長さは装置９００の性能に悪影響をもたらさない。

装置９００は、本体９５０に１つまたは複数の開口部をさらに備え、各開口部は、プロセスフロー液で生じる１つまたは複数のパラメータを監視することができる検出器を受け入れるように構成される。図９に示すように、装置９００の本体９５０は、検出器９３２、９３４、９３６、９３８、および９４０のうちの対応する１つを受け入れるように構成される開口部９１２、９１４ａ、９１４ｂ、９１６、および９１８を備える。検出器９３２、９３４、９３６、９３８、および９４０は、それぞれ光源９１３、９１５、９１７、および９１９を備える。このような光源は、レーザーまたはＬＥＤ（発光ダイオード）であってもよい。検出経路９２１、９２３ａ、９２３ｂ、９２５、９２７を通って移動するプロセスフロー液の特性が、検出器９３２、９３４、９３６、９３８、および９４０のうちのそれぞれ１つによって測定されるように、光源９１３、９１５、９１７、９１９は、それぞれ流体流路９０５を通る検出経路９２１、９２３ａ、９２３ｂ、９２５、９２７を備える光またはレーザービームを生成するように構成される。図９に示すように、装置９００は、ＭＡＬＳ光源９１３、ＬＳＳ粒子検出器光源９１５、偏光解消散乱ＬＳＳ粒子検出器光源９１７、ＵＶ光源９１９、およびＵＶ光源９２０を備える。少なくともいくつかの場合、本体９５０は、１つもしくは複数の検出器もしくは光源から発する１つもしくは複数のビームの出口点を提供するために、または検出器に連結する追加の構成要素へのアクセスを提供するために、または検出器が本体９５０の外部の装置または構成要素、例えばコントローラーもしくは信号処理装置と通信可能に結合することができる別の経路を提供するために、または光源の終端装置、例えばビームダンプを提供するために、対応する開口部のうちの１つと正反対にある開口部のうちの１つまたは複数を備えることができる。場合によっては、開口部のうちの１つまたは複数は開口部に挿入されたビームストップ、例えばビームストップ９２６ａ、９２６ｂ、９３０を有してもよい。

図９に示すように、本体９５０はまた、開口部９１２および９１６のうちの対応する開口部と正反対にある開口部９２４および９２８を備え、検出器９３２および９３８、ならびに／もしくは対応する光源９１３および９１９からのビームが、流体流路９０５を通過して本体９５０を反対側から流出することを可能にし、または本体９５０の外部９０７上の検出素子９３１、９３５と連通している流体流路９０５を通る検出経路９２１、９２５を設けることを可能にする。図９に示すように、検出素子９３１は、対応する光散乱検出器９３２の散乱光を検出するように構成される検出ファイバーのセットである。本体９５０はまた、ビームストップ、例えば１つまたは複数の開口部、例えば対応する開口部９１４ａ、９１４ｂ、９１８と正反対にあるビームストップ９２６ａ、９２６ｂ、９３０を備えることができる。場合によっては、ビームストップ９２６ａ、９２６ｂ、９３０は、出口開口部で置き換えられてもよい。

検出器のうちの１つまたは複数は、１つまたは複数のプロセスの特性または状態を検出、測定、または監視するように構成される検出器ステージに対応する。図９に示すように、装置９００は、５つの検出器ステージ９５１、９５２、９５３、９５４、９５５を備える。検出器９３２、９３４、９３６、９３８、および９４０は、それぞれ検出器ステージ９５１、９５２、９５３、９５４、および９５５に対応する。図９に示すように、検出器ステージ９５１はＭＡＬＳ検出器ステージに対応し、検出器ステージ９５２はＬＳＳ粒子検出器ステージに対応し、検出器ステージ９５３は偏光解消散乱ＬＳＳ粒子検出器ステージに対応し、検出器ステージ９５４はＵＶ（２６０ｎｍ～２８０ｎｍ）検出器ステージに対応し、検出器ステージ９５５はＵＶ（２６０ｎｍ～２８０ｎｍ）検出器ステージに対応する。本開示の装置は、任意の数のステージを備えることができる。ステージの順序は重要ではない。当業者は、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、任意の数、タイプ、または順序の検出器ステージをデバイス９００に備えることができることを理解するであろう。図９に示すように、検出器ステージ９５１、９５２、９５３、９５４、９５５のそれぞれは、本体９５０のユニボディ構造に組み込まれる。したがって、本体９５０は、上記の図１Ａに記載される連結具を用いず、必要ともしない。本体９５０はまた、１つまたは複数のフランジ９０３を備えることができる。

図９に示すように、検出器ステージ５は励起用の２６０～２８０ｎｍＵＶレーザーを備えることができ、蛍光用の２つ以上の検出ファイバーが用いられることができ、それぞれのファイバーは異なる波長帯域通過範囲またはカットオフ範囲用のフィルターを有する。バンドパスフィルターまたはカットオフフィルター９３７、９３９は、検出される蛍光を波長範囲内に分離する機能を備える。非限定的な例によれば、１つのフィルターは３００～３２０ｎｍの波長間隔で蛍光発光を捕捉し、別のフィルターは３２０～３５０ｎｍを捕捉することができる。そしてこれらの２つの波長範囲からの強度の比は、タンパク質がアンフォールドする場合変化するため、タンパク質のアンフォールディングに関する情報を提供する。光ファイバー９４１、９４３は、フィルターを通過する蛍光発光を収集し、それは光検出器、例えばＣＣＤまたはＰＤに伝達される。

装置９００は、検出器９３２、９３４、９３６、９３８、および９４０によって測定されるプロセス特性の一体化された連続分析を行い、バイオポリマーを所望の仕様内に保つか、または望ましい仕様に向けて駆動するように制御調整を行うように構成されるプロセスコントローラー９７５を必要に応じて備えることもできる。例えば、ｐＨ、イオン強度、および安定剤（賦形剤）、例えばポリソルベート、グルコース、およびアルギニンを使用して、タンパク質の凝集を抑制することができる。したがって、凝集が検出された場合、プロセスコントローラー９７５は、薬剤、例えば酸／塩基、塩、または安定剤を添加することにより、ポンプ９７６、９７７、９７８または他の装置にｐＨまたはイオン強度を変化させるように指示することができる。また、凝集の兆候が生じた場合、流量と攪拌速度を下げることができる。バイオポリマーが改質される場合、改質剤の量と種類、および温度は、プロセスコントローラーによって調整され、所望の最終バイオポリマー特性を達成することができる。

図９に示すように、プロセスコントローラー９７５は、検出器９３２、９３４、９３６、９３８、９４０、および／またはこのような検出器に連結する任意の構成要素と通信可能に結合することができる。少なくともいくつかの場合、プロセスコントローラー９７５は、検出器９３２、９３４、９３６、９３８、９４０、および／またはこのような検出器に連結する任意の構成要素から全ての信号を収集するように構成される信号処理ユニット９８５と通信可能に結合し、全てのプロセス特性の一体化された連続的な計算を提供することができる。装置９００は、バイオポリマープロセスまたは合成ポリマープロセスの流路内に直接挿入するように構成されてもよい。

図９に示すように、装置９００は、光学部品管９９８の本体９５０内に挿入またはスライドするように構成される流管９９０をさらに備えることができる。少なくともいくつかの場合、取り外し可能なインサートとも呼ばれる流管９９０は使い捨て可能であってもおよび／または使い捨て可能な材料で作られてもよい。また、使用後に取り外して、クリーニングしてから再挿入されることもできる。使い捨て流管９９０、例えば図９に示されるようなものの使用は、多くの現在の装置の欠点である内部光学系のタンパク質汚染を防ぐ。使い捨て流管または使い捨てインサート９９０は、汚染された後に廃棄されるだけで、装置９００の内部光学部品を洗浄する必要がなくなるため、この問題を回避する。少なくともいくつかの場合、使い捨て流管９９０は、流管を通って流れるポリマー含有液および／または流管９９０の流路内の構成要素の滅菌状態を保存または維持することができる。しかし、ＵＶベースの検出器を用いる場合、材料はＵＶ透過性でなければならない（例えば、ホウケイ酸ガラスは使用できない）。光学部品管９９８の本体９５０に透明な材料が用いられる場合、黒色または黒っぽい本体または内部コーティングは、光散乱検出器に存在する迷光の量を低減する。

流管９９０は、窓、例えば図２に関して上記の窓２１０を有してもよく、あるいは、流管９９０は透明な材料で作られていてもよい。流管９９０は、一体化された流体流路９０５、または流管９９０の内部９９３を通る連続するまたは非摂動の流体流路９０５を設けるように、光学部品管９９８の本体９５０に解放可能に取り付けられるように構成される。流管９９０は、ねじ部９９６を有する第１の端部９９１、およびねじ部９９７を有する第２の端部９９２を備えることができる。流管９９０上のねじ部９９６、９９７を用いて、流管９９０を本体９５０に、または装置９００の流路９０５内に、連結するかそうでなければ固定する。ねじ部９９６、９９７は、内部ねじでも外部ねじでもよい。ねじ部９９６、９９７を受け入れるように構成される対向するねじ部は、光学部品管９９８の本体９５０上にあってもよい。ねじ部９９６、９９７は、ねじ部９９６、９９７が流管９９０を光学部品管９９８の本体９５０に解放可能に取り付けるように構成される限り、流管９９０上にあってもよく、光学部品管９９８上にあってもよい。少なくともいくつかの場合、ねじ部９９６、９９７は、第１製造点および第２製造ポイント、例えば図２に関して上記の第１の製造点２１１および第２製造点２１２に解放可能に取り付けられるように構成される。光学部品管９９８の本体９５０はまた、好適な位置合わせを確保するために、戻り止め、例えば小さな押し下げ可能なボールベアリング、または別の位置合わせガイド、例えば流管９９０を光学部品管９９８に「カチッ」と音を立てるために用いることができる溝、を備えることができる。当業者は、流管９９０を備える装置９００はまた、図２に関して上記の特徴を備えることができることを理解するであろう。本体９５０を備える装置９００は、プロセスフローを乱すことなくプロセス流路内に挿入されてもよい。したがって、装置９００は、プロセスフローの一部のサンプリングまたは迂回路を必要とせずに、プロセスフローおよびその中の化学種の特性評価を提供する。したがって、装置９００は、プロセスフローのサンプリングまたは迂回路が望まれない実験室、パイロットプラント、または完全な製造場面での用途に好適である。装置９００は、流れの乱れが生じないように、内径が流れを供給する流路の管の内径と一致する使い捨てインサートを含むことができる。

少なくともいくつかの場合、流管９９０の第１の端部９９１は第１の管に連結し、第２の端部９９２は第２の管に連結して液体流路を形成する。第１の管は液体を流管９９０内に導入するように構成されてもよく、第２の管は流管９９０からの液体の出口経路を提供するように構成されてもよい。このような場合、流管９９０の内径ならびに第１および第２の管の内径は、流路を通って流れる液体の乱れがないように実質的に同じであってもよい。

装置９００は、高度な光散乱および統計的ビッグデータ分析のその他の手法と組み合わせて、製造中にインラインでバイオ医薬品の粒子濃度、粒子径、および分子量に関する連続的なリアルタイム情報を送る。システムの光散乱部分は、静的光散乱および光散乱スパイク（ＬＳＳ）カウントアルゴリズムを利用して、タンパク質および凝集体がプロセスを通って流れる際にそれらを分析する。装置９００は、プロセス全体を通して、例えば、調合の直後、精製の前後、充填／仕上げの前などに挿入されることができる。装置９００はまた、バイアルごとの製剤の受け入れまたは拒否を行うことができる。センサーを備えた滅菌された使い捨てプロセスインターフェイス、挿入および取り外し可能な流管の開発は、バッチ間の洗浄および衛生上の考慮事項に関連するコストを削減または除外するバイオ医薬品製造における１回使いきりおよび使い捨て技術の傾向にまさに一致し、１回使いきりの製造装置に向かう業界動向と一致する。また、測定器は製剤と決して接触しないので、センサーが決して汚染されないことも確実である。

本開示の装置は、実装される状況に応じて、様々な大きさを持つことができる。例えば、装置２００の場合、流路の内径は０．０１ｃｍ～２５０ｃｍ、またはそれ以上の範囲とすることができる。通常、バイオポリマーの処理状況では、直径は０．０５ｃｍ～５ｃｍの範囲である。装置がＡＣＯＭＰの検出部分の全てまたは一部を提供する合成ポリマー処理プラントでは、管は通常１ｃｍ～５０ｃｍの範囲である。デバイスの長さは通常、最小１ｃｍ～２５ｃｍの範囲であるが、これらの範囲は一般的なものであり、制限するものではない。

光散乱検出器の偏光に関する考慮事項。好ましくは、限定するものではないが、Ｍ_ｗおよびＲ_ｇの光散乱検出器の入射光源、および粒子濃度測定用の光散乱検出器は直線偏光される。直線偏光の方向、すなわち電界ベクトルの方向は、装置の円筒軸の方向に平行である。フローの場合、この分極方向は流れに対して平行または逆平行である。散乱光の検出手段、例えば管の本体の周りに光ファイバーが配置される開口部は、一般的に「散乱面」、すなわち偏光方向に垂直な平面、と呼ばれるものにある。これは、等方性分極率を持つ小さな粒子、例えばタンパク質およびタンパク質の小さな凝集の場合に最大の散乱が生じる平面である。このような粒子の場合、偏光方向の方向に光は散乱しない。しかし、内部の結晶構造によって、または場合によっては異方性モルフォロジーによって、粒子が光学異方性分極率を有している場合、または例えば多くの小さな有機分子が有している場合（例えば、トルエンは最初に直線偏光を偏光解消する）、偏光方向の方向に散乱する。偏光解消散乱はまた、サイズが入射光の波長に近づく、またはそれを超える大きな粒子からも発生する可能性がある。

したがって、別の検出器として、装置はまた、ｉ）ＭｗおよびＲｇの単一または多角度偏光解消光検出器、ならびに／またはｉｉ）粒子のカウントと特性評価のための単一または多角度検出器を有しもよい。場合によっては、単一の偏光解消光散乱検出器は、偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比の測定、ならびに光学異方性／大きな粒子をカウントおよび／または特性評価の両方を行うのに十分である。例えば、タンパク質の実験および製造の通常の状況下では、タンパク質および小さな凝集体は入射直線偏光を偏光解消しない。また、偏光解消光散乱検出器には検出信号はない。プロセス中に偏光解消光が検出されると、光学異方性または大きな粒子がタンパク質溶液に現れたことを示す。これらの光学異方性／大きな粒子は、タンパク質凝集体、部分的または完全な結晶構造を有する粒子、または非タンパク質性物質、例えばフィルター、膜、容器、生体細胞断片、または実験システムまたは製造システム中の他の構成要素からの破片である可能性がある。偏光解消光は、検出器ｉ）およびｉｉ）の両方、または偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比ならびに光学異方性／大きな粒子のカウントおよび特性評価の両方に用いられる単一の検出器で検出される。ｉ）で検出される場合、偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比は、有意義な品質管理基準の基礎となる。すなわち、許容可能なタンパク質溶液は、特定の値、例えば限定するものではないが、０．０５を超える偏光解消散乱強度の偏光散乱強度に対する比を持たないことが確立されることができる。散乱面内の偏光解消検出器および検出器は通常異なる感度を持っているため、例えばベンゼン、トルエン、二硫化炭素、四塩化物などの、ただしこれらに限定されない一般的な液体の既知の偏光解消比により、偏光解消比の値（偏光方向の全光散乱強度を散乱面の全光散乱強度で割った値）をスケーリングすることにより、これらの感度は互いの感度に校正されることができる。校正はまた、水溶液に懸濁した既知の偏光解消率のコロイド、例えばラテックス球を用いて行われることができ、ラテックス球は、米国科学技術研究所にまで追跡可能である。例えば、図１０は球体直径の関数としてのポリスチレンラテックス球体からの偏光解消比ρ_ｕを示す。２００ｎｍ近傍での強い偏光解消の急激な開始は、ポリスチレンの結晶化度に起因する。偏光解消比は、散乱面で散乱される全強度（すなわち、電界直線偏光ベクトルに垂直な面）に対する散乱面に垂直に散乱される全強度（偏光解消成分）である。検出器ｉｉ）で検出される場合、その検出器は、光学的に異方性または大きい粒子の数濃度ｎ（粒子数／ｃｍ^３）を一意的に測定することができる。これにより検出される、入射偏光状態が装置の円筒軸に平行な偏光散乱によって、粒子濃度検出器で検出される全ての粒子の数濃度と比較できるため、光学的に異方性または大きな粒子の割合が測定されることができる。これはまた、許容基準を形成することができ、例えば、総微粒子数は、限定されないが例えば１０^４粒子／ｃｍを超えてはならず、光学的異方性／大きな粒子は、限定されないが１０^３粒子／ｃｍ^３を超えてはならない。

光散乱Ｒ_ｇおよびＭ_ｗからの凝集体濃度Ｃ_Ａおよび凝集体質量分率ｆ_Ａの推定

タンパク質医薬品の品質管理における重要な量は、凝集体濃度Ｃ_Ａ、または同様に凝集体質量分率ｆ_Ａである。本装置は、溶液中の全ての散乱体の重量平均分子量Ｍ_ｗおよびｚ－平均平均２乗回転半径の平方根、Ｒ_ｇ＝＜Ｓ^２＞_ｚ ^１／２の測定を行い、光散乱粒子検出器は、粒子の数濃度ｎ、およびＬＳＳピーク高さ分布によるこれらの粒子の特性評価を与えるが、これらの測定値のいずれも凝集体の質量濃度を与えない。通常、凝集体濃度Ｃ_Ａ（ｇ／ｃｍ^３またはその他の濃度単位における）を測定する最良の方法は、クロマトグラフィ、例えばゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）により分離することである。しかし、この方法は時間がかかり（通常、１回の測定で１０分）、連続的なオンライン監視には用いられることはできず、装置内への個別のサンプル注入が必要である。また、関連する装置は、維持および操作するのに繊細で高価であり、多くの人手を要する。さらに、タンパク質凝集体とＧＰＣカラムとの相互作用により、凝集体のカラムへの付着、もしくは凝集体のカラムからの溶出の阻止、凝集体の含有量の過小評価につながる可能性があり、またはカラムは凝集体を破壊し、同様に凝集体濃度の過小評価につながる可能性があり、または、カラムがタンパク質を濃縮して人工凝集体を生成し、他の不要なカラム－タンパク質相互作用が発生する可能性がある。

本装置では、Ｍ_ｗおよびＲ_ｇの同時測定により、特定の仮定の下での凝集体濃度の推定が可能である。例えば、Ｍ_ｗとＲ_ｇは、一般的な方法により多角度光散乱から計算されることができる。実際には、直交法、例えばＧＰＣを使用して、Ｍ_ｗとＲ_ｇとの間の経験的関係を構築して、凝集体濃度を評価することができる。モデルも経験的関係もなくても、凝集体の定性的な型はすぐに判断されることができることに留意されたい。プロセスで形成される凝集体が小さな凝集体（ダイマー、テトラマーなど）の大きな集合である場合、測定されるＲ_ｇは、Ｍ_ｗが着実に増加していてもそれほど変化しない。これは、小さな凝集体のＲ_ｇが天然タンパク質のＲ_ｇよりもそれほど大きくなく、約５ｎｍ（例えば、これは約６．５ｎｍの動的光散乱流体力学的半径に対応する）のＲ_ｇの典型的な天然タンパク質は、典型的なＭＡＬＳ機器で検出可能な角度依存性を有していない。一方、凝集体が大きな粒子の小さな集合である場合、光散乱強度が角度に依存するようになると、Ｒ_ｇはすぐに測定可能になる。典型的なタンパク質が、小さな凝集体の大きな集合が形成され始める所定の温度に加熱されると、Ｒ_ｇは本質的に一定のままであり、一方でＭ_ｗ／Ｍ_ｏは測定可能に増加すると推測される。対照的に、タンパク質を攪拌棒で攪拌することによる凝集が監視される場合、局所的な機械的効果と界面効果により大きな粒子の小さな集合が生成され、その結果、Ｍ_ｗ／Ｍ_ｏが増加するとＲ_ｇは急速に増加する。

本明細書において、凝集体濃度を推定するためにＭ_ｗとＲ_ｇとを相関させる方法の１つの例を示す。簡略化のために、次の表記法が採用される。

以下は、ＭＡＬＳデータから測定された凝集プロセスにおける量、タンパク質および溶液についての既知の量、ならびに未知数を識別し、これらを天然タンパク質および凝集体の部分集合に関連付ける。これらにより、様々なタイプの凝集プロセス中に角度依存散乱がどのように進展するかを評価でき、溶液中の天然タンパク質の割合に対するタンパク質溶液集合の質量分率の大まかな推定値を、凝集体の形で与える作業の後半の目標のステージを設定する。

ＬＰＳおよびＳＰＬは逆のものであり、タンパク質凝集のパラダイムを制限することを最初に留意されたい。ＳＰＬの形成は、ポリマー集合（大きな凝集体）が質量でモノマー集合から広く分離されているという点で、連鎖成長重合に多少類似する。対照的に、ＬＰＳは、ダイマー、トリマー等が増加するポリマー集合の一部を構成し、天然のタンパク質質量からそれほど離れていないという点で、ステップ成長重合に類似する。

どちらの場合でも、凝集体集合の同じ特性から天然のタンパク質濃度、モル質量、およびサイズを分離することが可能であるが、ＳＰＬの場合、この分離は明確であり、特定のさらなる近似値に役立つこと（以下で説明する）、およびＬＰＳの場合、分離はあまり意味がなく、不要であり（以下でも説明する）ステップ成長モデルを支持する方がよい場合があることを理解されたい。

既知の量は：

Ｃ_Ｔ＝溶液中のタンパク質および凝集体の総濃度

Ｍ_ｏ＝天然タンパク質のモル質量

Ｒ_ｏ＝天然タンパク質の平均２乗回転半径の平方根（例えば、Ｒ_Ｈから測定される）

経時的な各時点での測定量は、

＜Ｓ^２＞_ｚ（ｔ）＝時間ｔにおけるタンパク質集合全体の回転半径の二乗平均

Ｍ_ｗ（ｔ）＝時間ｔにおけるタンパク質集合全体の重量平均モル質量

重要な３つの未知の量は、

Ｍ_Ａ，ｗ（ｔ）＝時間ｔにおける凝集体集合の重量平均モル質量

Ｒ_ｚ，Ａ（ｔ）＝時間ｔにおける凝集体集合の平均２乗回転半径の平方根

Ｃ_ｏ（ｔ）＝任意の時間ｔにおける天然タンパク質の質量濃度

凝集体の質量濃度Ｃ_Ａ（ｔ）は、Ｃ_Ｔ＝Ｃ_ｏ（ｔ）＋Ｃ_Ａ（ｔ）による質量バランスおよびＣ_ｏ（ｔ）から得られる。

凝集体の質量分率ｆ、ｆ＝Ｃ_Ａ（ｔ）／Ｃ_Ｔを表すことも便利である。

Ｚｉｍｍ方程式はＭ_Ａ、ｗ（ｔ）およびＲ_ｚ，Ａ（ｔ）を提供するため、Ｃ_Ａ（ｔ）を見出すためにもう１つの条件が必要である。ＧＰＣは、様々な注意事項と共に、これを直接測定するためにしばしば用いられる。それ以外の場合は、仮定および／またはモデルが必要とされる。これは後で扱われる。

次の簡略化した表記法が用いられる：

Ｃ≡Ｃ_Ｔ （既知）

Ｒ≡＜Ｓ^２＞_ｚ ^１／２（ｔ） （測定値）

Ｒ_Ａ≡＜Ｓ^２＞_ｚ，Ａ ^１／２（ｔ） （未知）

Ｍ≡Ｍ_ｗ（ｔ） （測定値）

Ｍ≡Ｍ_Ａ、ｗ（ｔ） （未知）

Ｃ_ｏ≡Ｃ_ｏ（ｔ） （未知）

Ｃ_Ａ≡Ｃ_Ａ（ｔ） （Ｃ_Ｔ＝Ｃ_ｏ（ｔ）＋Ｃ_Ａ（ｔ））

ｓ（Ｍ）ｄＭを質量ＭとＭ＋ｄＭとの間のタンパク質集合の質量濃度（ｇ／ｃｍ^３）とする。そして、
ｓ（Ｍ）＝Ｃ_ｏδ（Ｍ－Ｍ_ｏ）＋ｓ_Ａ（Ｍ） （１）

ここで、δ（Ｍ－Ｍ_ｏ）は逆モル質量の単位を持つデルタ関数であり、ｓ_Ａ（Ｍ）ｄＭは質量ＭとＭ＋ｄＭとの間の凝集体の質量濃度である。上記の単純化された表記法を用いると、Ｍ_ｗ（ｔ）は、

（２）
によって与えられる。

同様に、＜Ｓ^２＞_ｚ（ｔ）は、

（３）
によって与えられる。

ｆ＝Ｃ_Ａ／Ｃを凝集体形態の総タンパク質集合の割合とすると、式３ａは

（４）
によって書き換えられことができる。

Ｚｉｍｍ近似が用いられる場合を考えると、

（５）

Ａ_２が第１近似で無視される場合、ＫＣ_Ｔ／Ｒの角度外挿により、Ｍ_ｗ（ｔ）（Ｍ）および＜Ｓ^２＞_ｚ（ｔ）（Ｒ^２）の両方が得られる。（２）と（３）とを組み合わせると、２つの未知のＭＡおよびＲＡ２を含むｆの式が得られる：

（６）

Ｍ_ＡとＲ_Ａ ^２との間のスケーリング関係および小さなｆの制限に関する仮定なしでは、さらに先に進むことはできない。

光散乱の角度依存性の進化により、小さな散乱体の大きな集合を大きな散乱体の小さな集合と区別する。
計算例

２つの制限的な場合の角度依存光散乱の違いを視覚化するために、ｆ、Ｍ_Ａ、およびＲ_Ａの値を仮定すると、いくつかの特定の値のＳＰＬおよびＬＰＳが図１１で用いられる。図１１は、２つの任意ではあるが例示的なＬＰＳおよびＳＰＬ間の散乱の計算された対比を示す。ＢＳＡとして取得される天然タンパク質は、Ｍ_ｏ＝６６，５００ｇ／モル、回転半径Ｒ_ｇ＝４ｎｍである。図１１においてＬＰＳは、凝集体あたり平均５つのタンパク質とＲ_Ａ＝１０ｎｍを有する凝集体の高い質量分率、６０％を含むと解釈される。これにより、式（５）および（６）から、Ｍ＝２２６，０００およびＲ＝９．５ｎｍ、ならびに図１１に見られるゼロ勾配Ｋｃ／Ｉ角度依存性となる。示される離散データ点は、多角度光散乱装置（ＭＡＬＳ）で用いられる７つの角度に対応する。

球状型凝集体、Ｒ～Ｍ^１／３を用いると、ＳＰＬは、Ｒ_Ａ＝約１００ｎｍ、凝集体あたり１５，０００のタンパク質を有する０．０５％の質量分率の凝集体と推定される。これにより、式（５）および（６）から、Ｍ＝５６５，０００ｇ／モルおよびＲ＝９４ｎｍ、ならびに図１１に見られるＫｃ／Ｉ角度依存性は急勾配となる。

（ランダムコイルの非排水限界ではＲ_ｇ＝約０．７Ｄ_Ｈ）^ｉそして、式（３）および（４）を用いて、図１１の勾配がゼロの散乱エンベロープが得られる。
小さな凝集体の大きな集合と大きな凝集体の小さな集合を区別すること

タンパク質およびその他の溶液において凝集体は望ましくないが、凝集体のサイズは重要である。ナノメートルスケールの粒子とミクロンスケールの粒子はまったく異なる。本装置は、粒子特性の連続記録を提供できるデータを収集および分析する。図１１は、小さな凝集体の大きな集合および大きな凝集体の小さな集合についての７つの計算された角度散乱パターンを例示する。ｑ２に関して式８の導関数を用いると、＜Ｓ２＞ｚを測定できる（Ｒｇ＝＜Ｓ２＞ｚ１／２）。したがって、この導関数である勾配は、散乱を引き起こす粒子集合の回転半径のｚ平均二乗平均の直接的な尺度であり、勾配が大きいほど、粒子は大きい。勾配ゼロ、つまり水平線は、散乱体が小さすぎてこの方法で測定できないことを示す（通常、Ｒｇは約１０ｎｍ未満である）。図１２は、最初のサイズが小さく、Ｒｇ＝４ｎｍ、勾配がゼロの天然タンパク質（ウシ血清アルブミン、ＢＳＡ）が、どのようにＴ＝２５℃、１，０００ＲＰＭでガラス散乱セル内のテフロン撹拌棒との接触撹拌下で、大きな凝集体の小さな集合になるかを示す実際の多角度光散乱データを例示する。図１３は、図１２の撹拌接触が終了した後、天然タンパク質の検出可能な損失がないことを実証するＳＥＣデータを例示する。すなわち、図１２における散乱勾配の劇的な変化を引き起こす凝集体の質量分率は非常に小さいため、広く用いられているＳＥＣ法によって検出できない。図１４は、Ｔ＝５８℃におけるＢＳＡの熱誘導凝集を示す実際の多角度散乱データを例示する。ｔ＝０では、凝集前の天然タンパク質の勾配はゼロである。凝集が進行すると、勾配は本質的にゼロのままであるが、凝集体質量の増加は、Ｍｗの逆数であるｙ軸切片の減少によって確認されることができる。散乱がいくらかの勾配を得た最も遅い時間において、Ｒｇが約３９ｎｍに増加したことを示した。図１５は、前の図の熱誘導凝集されているＢＳＡの一定分量からのＳＥＣデータである。凝集体および天然ピークの下の面積は、それぞれ凝集体および天然タンパク質の質量濃度に直接比例する。凝集が進行すると、天然ピークが凝集体ピークに変換される。大部分は凝集体に変わるため、終了までに天然タンパク質はほとんど残らない。図１４のＢＳＡの攪拌誘導凝集と対照的に、Ｔ＝５８℃における熱応力下で、天然タンパク質の大きな質量分率が凝集体に変わる。
開示の記載：

記載１：装置であって、流体流路を画定する本体であって、プロセスフロー液が本体の内部を通って流れることができるように、本体はプロセスフロー液を受け入れるように構成される、本体と、前記本体に挿入される複数の検出器であって、複数の検出器のそれぞれは、１つまたは複数のプロセス特性を監視するように構成される複数の検出器と、を備える装置。

記載２：本体は、いかなる流体の流れも迂回させることなく、バイオポリマーまたは合成ポリマーのプロセス流路内に挿入されるように構成される、記載１に記載の装置。

記載３：本体は第１の端部と第２の端部とを備え、第１の端部は第１の管に連結し、第２の端部は第２の管に連結して液体流路を形成し、第１の管は液体を本体内に導入するように構成され、第２の管は本体からの液体の出口経路を設けるように構成され、本体の内径ならびに第１および第２の管の内径は、流路を通って流れる液体の乱れがないように実質的に同じである、記載１または記載２に記載の装置。

記載４：流路のサンプリングも迂回路も発生しないように、本体はプロセス流路内に挿入されるように構成される、記載１～３のいずれか１つに記載の装置。

記載５：本体はプロセス容器に浸漬されるように構成され、装置への液体の供給にフローは必要ない、記載１～４のいずれか１つに記載の装置。

記載６：１つまたは複数のプロセス特性は連続的に測定される、記載１～５のいずれか１つに記載の装置。

記載７：本体および複数の検出器は一体化された装置を形成する、記載１～６のいずれか１つに記載の装置。

記載８：本体はユニボディ構造を備える、記載１～７のいずれか１つに記載の装置。

記載９：本体は固定長を備える、記載１～８のいずれか１つに記載の装置。

記載１０：本体は、１つまたは複数の開口部をさらに備え、各開口部は、１つまたは複数の光源および対応する検出素子を受け入れるように構成される、記載１～９のいずれか１つに記載の装置。

記載１１：複数の検出器と通信可能に結合されるプロセスコントローラーをさらに備え、受信した１つまたは複数のプロセス特性に基づいて所望の製品仕様を達成するために、プロセスコントローラーは、複数の検出器から１つまたは複数のプロセス特性を受信し、およびプロセスフロー液に対する制御調整を実行するように構成される、記載１～１０のいずれか１つに記載の装置。

記載１２：複数の検出器およびプロセスコントローラーと通信可能に結合される信号処理ユニットをさらに備え、信号処理ユニットは、複数の検出器から全ての信号を収集し、および収集された信号に基づいてプロセス特性を計算するように構成される、記載１～１１のいずれか１つに記載の装置。

記載１３：１つまたは複数のプロセス特性は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、粒度分布、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、記載１～１２のいずれか１つに記載の装置。

記載１４：複数の検出器は、単一角度光散乱検出器または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、蛍光検出器、ｐＨ検出器、導電率検出器、および粘度検出器またはフロー粘度計、からなる群から選択される、記載１～１３のいずれか１つに記載の装置。

記載１５：互いに積み重ねられた複数の検出器リングモジュールをさらに備え、各検出器リングモジュールは複数の検出器を備える、記載１～１４のいずれか１つに記載の装置。

記載１６：複数のモジュラー検出器リングを一緒に解放可能に取り付けるように構成される複数の連結具をさらに備える、記載１～１５のいずれか１つに記載の装置。

記載１７：本体は、第１の端部と第２の端部とを備え、第１の端部はプロセスフロー液を受け入れるように構成され、第２の端部は本体の内部からプロセスフロー液の出口経路を設けるように構成される、記載１～１６のいずれか１つに記載の装置。

記載１８：１つまたは複数の検出器は、１つまたは複数のプロセス特性を連続的に監視するように構成される、記載１～１７のいずれか１つに記載の装置。

記載１９：１つまたは複数の検出器は、バイオポリマーの液体処理中にプロセス特性を連続的に監視するように構成される、記載１～１８のいずれか１つに記載の装置。

記載２０：１つまたは複数の検出器は、合成ポリマーの製造中にプロセス特性を連続的に監視するように構成される、記載１～１９のいずれか１つに記載の装置。

記載２１：プロセスフロー液はバイオポリマー液である、記載１～２０のいずれか１つに記載の装置。

記載２２：プロセスフロー液は合成ポリマー液である、記載１～２１のいずれか１つに記載の装置。

記載２３：プロセスフロー液の一部は装置を通って迂回し、装置を出るとプロセスストリームに戻り、流路全体が完全に閉じたシステムを構成し、プロセス流路の開始と終了の間に環境との接点はない、記載１～２２のいずれか１つに記載の装置。

記載２４：プロセスフロー液の一部は装置内に迂回し、装置を出るとメインプロセスフローストリームに戻らない、記載１～２３のいずれか１つに記載の装置。

記載２５：装置であって、内部ボアおよび外面を備える流管であって、流管は内部ボア内にポリマー含有溶液を受け入れるように構成され、光が内部ボアから外面に通過できるように構成される流管と、１つまたは複数のプロセス特性を監視するように構成される１つまたは複数の光学検出器を備え光学部品管であって、光学部品管は流管を受け入れるように構成される内部ボアを有する光学部品管と、を備える、装置。

記載２６：流管は、光が流管の内部ボアから外面に通過できるようにする１つまたは複数の窓を含む、記載２５に記載の装置。

記載２７：流管は透明な材料からなる、記載２５または記載２６に記載の装置。

記載２８：流管は使い捨て材料からなる、記載２５～２７のいずれか１つに記載の装置。

記載２９：流管は滅菌可能な材料からなる、記載２５～２８のいずれか１つに記載の装置。

記載３０：内部に流管を備える光学部品管は、光学含有管が液体内容物または容器と接触することなく、バイオポリマー処理容器内に浸漬されるように構成される、記載２５～２９のいずれか１つに記載の装置。

記載３１：光学部品管は、１つまたは複数の光源を備える、記載２５～３０のいずれか１つに記載の装置。

記載３２：１つまたは複数の光源は、ＬＥＤ光源またはレーザーを備える、記載２５～３１のいずれか１つに記載の装置。

記載３３：１つまたは複数の光学検出器と通信可能に結合されるコンピューティングおよび分析装置をさらに備え、コンピューティングおよび分析装置はポリマー含有液の１つまたは複数のプロセス特性を測定するように構成される、記載２５～３２のいずれか１つに記載の装置。

記載３４：コンピューティングおよび分析装置と通信可能に結合される製造コントローラーをさらに備え、製造コントローラーは、コンピューティングおよび分析装置から分析データを受信し、製造容器内の１つまたは複数のプロセス制御変数を変更するように構成される、記載２５～３３のいずれか１つに記載の装置。

記載３５：１つまたは複数のプロセス制御変数は、流量、温度、攪拌の種類および強度、成分、例えば酸、塩基、安定剤、ならびにその他の薬剤の添加、から成るグループから選択される、記載２５～３４のいずれか１つに記載の装置。

記載３６：ポリマー含有液体はバイオポリマー溶液であり、１つまたは複数の検出器は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、のうちの１つまたは複数を監視するように構成される、記載２５～３５のいずれか１つに記載の装置。１つまたは複数のプロセス特性は、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、請求項２２～２３のいずれか１項に記載の装置。

記載３７：１つまたは複数の検出器は、単一角度または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、蛍光検出器、および粘度検出器、からなる群から選択される、記載２５～３６のいずれか１つに記載の装置。

記載３８：光学部品管は、流管上をスライドするように構成されるモジュラーリング検出器を備える、記載２５～３７のいずれか１つに記載の装置。

記載３９：１つまたは複数の散乱光検出ファイバーをさらに備える、記載２５～３８のいずれか１つに記載の装置。

記載４０：１つまたは複数の蛍光検出ファイバーをさらに備える、記載２５～３９のいずれか１つに記載の装置。

記載４１：１つまたは複数の光源によって生成されるビームを操作するように構成される１つまたは複数のレンズアセンブリをさらに備える、記載２５～４０のいずれか１つに記載の装置。

記載４２：１つまたは複数のバンドパスフィルターをさらに備える、記載２５～４１のいずれか１つに記載の装置。

記載４３：バイオポリマー液処理中にプロセス特性を連続的に監視するための装置であって、装置は、バイオポリマープロセス液を１つまたは複数の検出器ステージで利用可能にする手段であって、２つ以上の検出器ステージは単一の一体化装置を形成する、手段と、１つまたは複数のプロセス特性の連続記録を提供するために、１つまたは複数の検出器から連続信号を分析する手段と、１つまたは複数のプロセス特性の連続記録を取得し、制御アクションを実行して、バイオポリマーのプロセス特性を以前に決定された範囲内に保持するコントローラーと、を備える、装置。

記載４４：１つまたは複数のプロセス特性は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、記載４３に記載の装置。

記載４５：１つまたは複数の検出器は、単一角度光散乱検出器または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、蛍光検出器、および粘度計、からなる群から選択される、記載４３または記載４４に記載の装置。

記載４６：使い捨ての内部透明スリーブを有するフロースルー光散乱部分を備える、装置。

記載４７：装置であって、流体流路を画定する本体であって、本体はプロセスフロー液が本体の内部を通って流れることができるように、プロセスフロー液を受け入れるように構成される、本体と、同じ流体流路内に挿入される複数の検出器であって、複数の検出器のそれぞれは、１つまたは複数のプロセス特性を監視するように構成され、複数の検出器は、サンプリング工程なしに流体流路内の成分の１つまたは複数のプロセス特性を監視する、複数の検出器と、を備える、装置。

記載４８：本体は、流体流路を変更も乱すこともさせないように構成される連結具によって取り付けられる複数のモジュラー検出器リングを備える、記載４７に記載の装置。

記載４９：サンプルチャンバーはない、記載４７または記載４８に記載の装置。

記載５０：検出器は、流体継手も連結部品も全く介在させずに同じ流路を共有する、記載４７～４９のいずれか１つに記載の装置。

記載５１：モジュラー検出器リングは、検出器が同じ流路を共有できるように、流体継手も連結部品もない共有流路を形成する、記載４７～５０のいずれか１つに記載の装置。

記載５２：１つまたは複数のレンズアセンブリをさらに備える、記載４７～５１のいずれか１つに記載の装置。

記載５３：１つまたは複数の検出開口部をさらに備える、記載４７～５２のいずれか１つに記載の装置。

記載５４：１つまたは複数の検出ファイバーをさらに備える、記載４７～５３のいずれか１つに記載の装置。

記載５５：１つまたは複数のビームダンプまたはビームストップをさらに備える、記載４７～５４のいずれか１つに記載の装置。

記載５６：プロセスフロー液中の１つまたは複数のプロセス特性を監視する方法であって、方法は、流体流路を画定する本体と、流体流路に挿入される１つまたは複数の検出器とを備える装置内にプロセスフロー液を受け入れることと、１つまたは複数の検出器で、１つまたは複数のプロセス特性を監視することと、プロセスコントローラーで、１つまたは複数の検出器から１つまたは複数のプロセス特性を受信することと、受信した１つまたは複数のプロセス特性に基づいて、所望の製品仕様を達成するために、プロセスコントローラーでプロセスフロー液に対する制御調整を実行することと、を含む、方法。

記載５７：１つまたは複数のプロセス特性が連続的に測定される、記載５６に記載の方法。

記載５８：１つまたは複数のプロセス特性は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、記載５６または記載５７に記載の方法。

記載５９：１つまたは複数の検出器は、単一角度または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、蛍光検出器、ｐＨ検出器、導電率検出器、および粘度検出器からなる群から選択される、記載５６～５８のいずれか１つに記載の方法。

記載６０：プロセスフロー液はバイオポリマー液である、記載５６～５９のいずれか１つに記載の方法。

記載６１：プロセスフロー液は合成ポリマー液である、記載５６～６０のいずれか１つに記載の方法。

記載６２：ＭＡＬＳ検出器によって提供されるＭ_ｗおよびＲ_ｇの値により、凝集体の種類とおおよその濃度を決定できる、記載５６～６１のいずれか１つに記載の方法。

記載６３：図１～７および９の装置うちのいずれか１つを、任意の組み合わせで用いることを含む方法であって、製造中のバイオ製剤液の品質管理パラメータは連続的に監視され、シリンジまたはバイアルの充填に使用される製剤を連続的に受け入れ、または拒否するために使用される、方法。

記載６４：製造中のバイオ製剤液の品質管理パラメータは連続的に監視され、最終製剤の処理および生産を継続するか、または処理を停止するかを決定するために用いられる、記載６３に記載の方法。

記載６５：品質管理パラメータは、次の特性：Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、のうちの任意の１つまたは複数を含む基準に基づく、記載６４に記載の方法。

記載６６：流体流路を画定する本体を有する光学部品管であって、プロセスフロー液が本体の内部を通って流れることができるように、本体はプロセスフロー液を受け入れるように構成される、光学部品管と、本体の長手方向軸に沿って配置される複数の検出器であって、複数の検出器のそれぞれは、プロセスフロー液またはその成分のうちの１つまたは複数のプロセス特性を監視するように構成される、複数の検出器と、を備える装置。

記載６７：流管の内部ボアおよび外面を備える流管をさらに備え、光学部品管の本体は、流管を受け入れるように構成される内部ボアを備え、複数の検出器が流管の内部ボア内に受け入れられるプロセスフロー液またはその成分の１つまたは複数のプロセス特性を監視できるように、流管は流管の内部ボア内にプロセスフロー液を受け入れるように構成され、および光が内部ボアから外面まで通過できるように構成される、記載６６に記載の装置。

記載６８：流管は、プロセスフロー液が本体の長手方向軸に沿って配置される複数の検出器と接触するのを防ぐように構成される、記載６７に記載の装置。

記載６９：光学部品管の内部ボアは、流管を受け入れるように構成され、流管の外面は光学部品管の内部ボアと解放可能に連結される、記載６７または記載６８に記載の装置。

記載７０：流管は、プロセスフロー液またはその成分の１つまたは複数のプロセス特性の監視後に使い捨て可能であるように構成される、記載６７～６９に記載の装置。

記載７１：流管は、プロセスフロー液またはその成分の１つまたは複数のプロセス特性を監視するために再利用可能であるように構成される、記載６７～７０に記載の装置。

記載７２：プロセスフロー液は、バイオポリマー、合成ポリマー、タンパク質、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つを含む、記載６６～７１に記載の装置。

記載７３：本体はユニボディ構造によって特徴付けられる、記載６６～７２のいずれか１つに記載の装置。

記載７４：流管の内部ボアは、光学部品管と解放可能に連結される場合、プロセスフロー液のための流体流路を画定する、記載６７～７３に記載の装置。

記載７５：流管は、第１の端部と第２の端部とを備え、第１の端部はプロセスフロー液を受け入れるように構成され、第２の端部は流管の内部ボアからプロセスフロー液の出口経路を設けるように構成される、記載６７～７４のいずれか１つに記載の装置。

記載７６：本体は、いかなる流体の流れも迂回させることなく、バイオポリマーまたは合成ポリマーのプロセス流路内に挿入されるように構成される、記載６６～７５に記載の装置。

記載７７：流管は第１の端部と第２の端部とを備え、第１の端部は第１の管に連結し、第２の端部は第２の管に連結してプロセスフロー液の流体流路を形成し、第１の管はプロセスフロー液を流管の内部ボア内に導入するように構成され、第２の管は流管の内部ボアからのプロセスフロー液の出口経路を設けるように構成され、流管の内部ボアの内径ならびに第１および第２の管の内径は、流体流路を通って流れる液体の乱れがないように実質的に同じである、記載６７～７６に記載の装置。

記載７８：流路のサンプリングも迂回路も発生しないように、本体はプロセス流路内に挿入されるように構成される、記載６７～７７のいずれか１つに記載の装置。

記載７９：１つまたは複数のプロセス特性が連続的に測定される、記載６６～７８のいずれか１つに記載の装置。

記載８０：本体および複数の検出器は一体化された装置を形成する、記載６６～７９のいずれか１つに記載の装置。

記載８１：本体は１つまたは複数の開口部をさらに備え、各開口部は複数の検出器のうちの１つまたは複数に対応する１つまたは複数の光源を受け入れるように構成される、記載６６～８０のいずれか１つに記載の装置。

記載８２：複数の検出器と通信可能に結合されるプロセスコントローラーをさらに備え、受信した１つまたは複数のプロセス特性に基づいて所望の製品仕様を達成するために、プロセスコントローラーは、複数の検出器から１つまたは複数のプロセス特性を受信し、およびプロセスフロー液に対する制御調整を実行するように構成される、記載６６～８１のいずれか１つに記載の装置。

記載８３：複数の検出器およびプロセスコントローラーと通信可能に結合される信号処理ユニットをさらに備え、信号処理ユニットは、複数の検出器から全ての信号を収集し、および収集された信号に基づいてプロセス特性を計算するように構成される、記載８２に記載の装置。

記載８４：１つまたは複数のプロセス特性は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、バイオポリマーの濃度、バイオポリマーの経時的アンフォールディング、バイオポリマーの分子量の経時変化、バイオポリマーの立体配座変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、分解または凝集、バイオポリマーの凝集または分解の速度、バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、光学異方性または大きな粒子の存在、光学異方性または大きな粒子の数濃度、粒度分布、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、記載６６～８３のいずれか１つに記載の装置。

記載８５：複数の検出器は、単一角度光散乱検出器または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、蛍光検出器、ｐＨ検出器、導電率検出器、および粘度検出器またはフロー粘度計からなる群から選択される、記載６６～８４のいずれか１つに記載の装置。

記載８６：本体がＡＣＯＭＰシステムからプロセスフロー液を受け入れるように、本体に連結するＡＣＯＭＰシステムをさらに備える、記載６６～８５のいずれか１つに記載の装置。

記載８７：複数の検出器は、１つまたは複数のプロセス特性を連続的にまたは実質的に連続的に監視するように構成され、プロセスコントローラーはプロセス特性の所定のセットに従ってプロセスフロー液を受け入れるか拒否するように構成される、記載８２～８６のいずれか１つに記載の装置。

記載８８：プロセスフロー液の受け入れまたは拒否は、プロセスストリームの終点として充填されている個々の容器を受け入れるために使用される、記載８２～８７のいずれか１つに記載の装置。

記載８９：プロセスフロー液は治療用バイオポリマーである、記載６６～８８のいずれか１つに記載の装置。

記載９０：容器はバイアルを含む、記載８８または記載８９に記載の装置。

記載９１：容器はシリンジを含む、記載８８または記載８９に記載の装置。

記載９２：容器の受け入れまたは拒否は、容器の群に関してである、記載８８～９１のいずれか１つに記載の装置。

記載９３：装置は、プロセスフロー液が流管の内部ボアに受け入れられる場合に静止または攪拌されるように構成される、記載８８～９２のいずれか１つに記載の装置。

記載９４：装置は、プロセス液を含む容器内に静止して浸漬されるように構成される、記載８８～９３のいずれか１つに記載の装置。

Claims (17)

1. 装置であって、
   内部ボアおよび外面を備える流管であって、前記流管は、前記内部ボア内にポリマー含有溶液を受け入れるように構成され、光が前記内部ボアへ通過する、および前記内部ボアから前記外面へ通過するように構成される、流管と、
   １つまたは複数のプロセス特性を監視するように構成される１つまたは複数の光学検出器を備える光学部品管であって、前記光学部品管は、前記流管を受け入れるように構成される内部ボアを有し、前記流管は、前記光学部品管の前記内部ボア内に取り外し可能に取り付けられるように構成される、光学部品管と、
   を備え、
   前記１つまたは複数のプロセス特性は、バイオポリマーの濃度、前記バイオポリマーの経時的アンフォールディング、前記バイオポリマーの分子量の経時変化、分解または凝集、前記バイオポリマーの凝集または分解の速度、前記バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出，総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、バイオポリマーの回転半径、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、からなる群から選択される、装置。
2. 前記流管は、光が前記流管の前記内部ボアから前記外面に通過できるようにする１つまたは複数の窓を含む、請求項１に記載の装置。
3. 前記流管は透明な材料を含む、請求項１に記載の装置。
4. 前記流管は使い捨て材料および／または滅菌可能な材料を含む、請求項１に記載の装置。
5. 内部に前記流管を備える前記光学部品管は、前記光学部品管が前記ポリマー含有溶液またはバイオポリマー処理容器と接触することなく、前記バイオポリマー処理容器内で使用されるように構成される、請求項１に記載の装置。
6. 前記光学部品管は、１つまたは複数の光源を備える、請求項１に記載の装置。
7. 前記１つまたは複数の光学検出器と通信可能に結合されるコンピューティングおよび分析装置をさらに備え、前記コンピューティングおよび分析装置は前記ポリマー含有溶液の１つまたは複数のプロセス特性を決定するように構成される、請求項１に記載の装置。
8. 前記ポリマー含有溶液はバイオポリマー溶液であり、前記１つまたは複数の検出器は、Ｍ_ｗ、Ｒ_ｇ、前記バイオポリマーの濃度、前記バイオポリマーの経時的アンフォールディング、前記バイオポリマーの分子量の経時変化、前記バイオポリマーの立体配座の変化、総溶液粘度、バイオポリマーの固有粘度、分解または凝集、前記バイオポリマーの凝集または分解の速度、前記バイオポリマーの分子量を変化させるメカニズム、目に見えない粒子の数濃度、分子量の変化の早期検出、異方性または大きな粒子の存在、異方性または大きな粒子の数濃度、および凝集した形態のバイオポリマー塊の割合、のうちの１つまたは複数を監視するように構成される、請求項１に記載の装置。
9. 前記１つまたは複数の光学検出器は、単一角度または多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器、偏光解消散乱検出器、粒子カウンター、動的光散乱（ＤＬＳ）検出器、紫外線（ＵＶ）吸収検出器、および蛍光検出器、からなる群から選択され、前記装置は粘度検出器をさらに含む、請求項１に記載の装置。
10. 前記光学部品管は、前記流管上をスライドするように構成されるモジュラーリング検出器を備える、請求項１に記載の装置。
11. １つまたは複数の散乱光検出ファイバーをさらに備える、請求項１に記載の装置。
12. 前記１つまたは複数の光源によって生成されるビームを操作するように構成される１つまたは複数のレンズアセンブリをさらに備える、請求項６に記載の装置。
13. １つまたは複数のバンドパスフィルターをさらに備える、請求項１に記載の装置。
14. 前記検出器は、流体継手も連結部品も介さずに同じ流路を共有するように構成され、試料チャンバーはない、請求項２に記載の装置。
15. １つまたは複数のビームダンプまたはビームストップをさらに備える、請求項６に記載の装置。
16. 近位端と、前記近位端から間隔を置いて配置される遠位端とを有する本体であって、
    外表面および内表面を有する流管であって、前記内表面は、前記本体の前記近位端から前記遠位端まで前記流管を通って延在する通路を画定し、前記通路はポリマー含有溶液を受け入れるように構成され、前記流管は光が前記流管を通過して前記通路に到達でき、および前記通路から前記流管を通過できるように構成される、流管と、
    前記流管を受け入れるように構成される内部ボアを画定する内面を有し、前記ポリマー含有溶液の流れを迂回させることなく前記流管内の前記ポリマー含有溶液の１つまたは複数のプロセス特性を検出するように構成される１つまたは複数の光学検出器を備える光学部品管と、を備える前記本体を備える装置であって、
    前記流管は、前記光学部品管の前記内部ボア内に取り外し可能に取り付けられるように構成される、装置。
17. 前記 流管は、前記通路が前記近位端に連結される第１の管、または前記遠位端に連結される第２の管の内径に一致する寸法であるように構成され、前記第１の管は液体を前記本体内に導入するよう構成され、前記第２の管は前記ポリマー含有溶液の出口経路を提供するよう構成される、請求項１６に記載の装置。

Images