JP7134097B2 - 神経障害性疼痛の治療のための低用量flt3受容体阻害剤 - Google Patents
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Description
知られていた。低分子キナーゼ阻害剤(受容体型チロシンキナーゼ阻害剤;RTKI)は、様々な癌の患者の治療に向けられた薬として認められており、そのうちの幾つかはFLT3活性化が関係するAMLその他の悪性疾患における腫瘍適応症のために既に市販されている。これらの化合物は、受容体チロシンの細胞内キナーゼドメインをブロックすることによって作用する。それらは、細胞アッセイでFLT3を阻害し、これらの癌性病変部のマウスモデルでも有効である。主に再発又は難治性のAML患者で実施された第1相及び第2相臨床試験では、これらの薬剤で臨床反応が一貫して観察された。
(i)ラット脊髄神経結紮(SNL)モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該FLT3受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトに対する一日用量として計算されるステップ、
(iii)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
(iii-1)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲の下限が、SNLラットモデルで決定されたHED/20と0.001mgとのうちの大きい方の値であり、かつ
(iii-2)上記一日用量範囲の上限が、SNLラットモデルで決定されたHED×20と50mgとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法によって決定される用量範囲からなる、FLT3受容体阻害剤に関する。
・CD135、Ly72、Flk-2、Flt-3又はB230315G04としても知られる「FLT3」又は「FLT3受容体」(fms様チロシンキナーゼ3)という用語は互換的に用いられ、当技術分野におけるそれらの一般的な意味を有する。FLT3受容体は任意の起源に由来するものでよいが、典型的には哺乳類(例えばヒト及び非ヒト霊長類)のFLT3受容体、特にヒトFLT3受容体である。
・「FL」又は「FLT3-リガンド」という用語は互換的に用いられ、当技術分野におけるそれらの一般的な意味を有する。これらはFLT3受容体の天然リガンドであるサイトカインをいう。FLは任意の起源に由来するものでよいが、典型的には哺乳類(例えば、ヒト及び非ヒト霊長類)FL、特にヒトFLである。「受容体阻害剤」とは、受容体アゴニストとは逆の生物学的作用を有する天然又は合成化合物を意味する。
・「FLT3受容体阻害剤」という用語は、受容体アゴニストとは逆の生物学的作用を有し、かつFLT3受容体活性化を遮断することができるか、或いは受容体チロシンキナーゼのキナーゼ活性の阻害によって作用することができる合成物又は生物学的存在を包含する。かかるFLT3受容体阻害剤としては、特に、1μM以下の濃度で、配列アミノ酸564~993(Swissprot P36888)として同定されるFLT3の細胞内ドメインに存在する任意のチロシン、特にチロシン572、589、591、599、726、768、793、842、955及び969のFLT3自己リン酸化を有意に阻害するものが挙げられる。
・「有機低分子」という用語は、医薬品に一般に用いられる有機分子に匹敵するサイズの分子をいう。この用語は、生体高分子(例えばタンパク質、核酸など)を除外する。好ましい有機低分子は約5000Da以下、さらに好ましくは1000Da以下、最も好ましくは約500Da以下の大きさのものである。
・「患者」又は「対象」という用語は、ヒト又は哺乳類、例えばげっ歯類、ネコ科、ネコ、イヌ、ウマ及び霊長類にまで拡張されることがある。好ましくは、本発明に係る「患者」又は「対象」はヒト成人である。
・「治療」という用語は、最も広義には、かかる用語が適用される障害又は状態の逆転、軽減、進行の抑制、又は予防、或いはかかる障害又は状態の1以上の症状の逆転、軽減、進行の抑制、又は予防をいう。
・「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、哺乳類、特にヒトに適宜投与したときに有害反応、アレルギー反応その他の有害な反応を生じない分子的存在及び組成物をいう。
特定の実施形態では、FLT3受容体阻害剤は低分子量分子、例えば、低有機化合物である。
国際疼痛学会(IASP)による定義(Treede et al., Neurology, 2008, 70:1630-1635)によれば、「神経障害性疼痛」という用語は、侵害受容システムとその上行路及び下行路を含めた体性感覚神経系に対する損傷又は疾患の直接的な結果として生じる慢性又は持続性の疼痛障害をいう。損傷(lesion)という用語は、通常、診断的検査(例えば、臨床画像検査、神経生理学検査、生検、臨床検査など)で異常が明らかにされている場合、或いは明らかな外傷が存在する場合に用いられる。疾患(disease)という用語は、通常、病変の根本的原因が知られている場合に用いられる(例えば、脳卒中、血管炎、糖尿病、遺伝的異常)。症状には、痛覚過敏(すなわち通常は痛みを起こす刺激によるもの)及びアロディニア(すなわち通常は痛みを起こさない刺激による痛み)が含まれる。
本発明は、神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するためのFLT3受容体阻害剤であって、該FLT3受容体阻害剤の成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ:
(i)ラットの脊髄神経結紮モデルである神経損傷モデルにおいて脊髄神経結紮誘発性機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該FLT3受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトの一日用量として計算されるステップ、
(iii)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
(iii-1)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲の下限が、SNLラットモデルで決定されたHED/20と0.001mgとのうちの大きい方の値であり、かつ
(iii-2)上記一日用量範囲の上限が、SNLラットモデルで決定されたHED×20と50mgとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法(方法1)によって決定される用量範囲からなる、FLT3受容体阻害剤に関する。
Kim and Chung(Pain, 1992, 50: 355-363)に既に記載されているように絹糸でのL5及び/又はL6脊髄神経の緊密な結紮を含む慢性脊髄神経結紮モデルが、実施例3に示すラットモデルであり、当業者に周知である。
ステップ(i)で得られた用量からヒト等価用量(HED)への変換も当業者に公知の操作である。適切なガイダンスとしては、米国保健福祉省食品医薬品局(FDA)医薬品評価研究センター(CDER)の「Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers」(2005年7月)(http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)が挙げられる。
HED=0.075/6.2(ラットのアロメトリックFDA係数)×60(体重)=0.73mg。
この最終ステップは、成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立できるようにする。その下限はHED/20と0.001mgとのうちの大きい方の値であり、上限はHED×20と50mgとのうちの小さい方の値である。
(a)任意の種類の癌の治療に使用されるFLT3受容体阻害剤の成人1人当たりの有効一日用量の4分の1、又は
(b)癌の治療のためのFLT3受容体阻害剤の成人1人当たりの一日用量であって、
(i)FLT3阻害に感受性のマウス異種移植モデルにおいて最大の腫瘍退縮を誘発する最小抑制用量を決定するステップ、及び
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトの一日用量として計算されるステップ
を含む方法によって決定される一日用量の4分の1
とのうちの小さい方の値である。
HED=20/12.3(マウスのアロメトリックFDA係数)×60=98mg。
(i)方法1によれば、ラットSNLモデルでの最大阻害は0.77mg/kgであり、HEDは0.77/6.2×60=7.5mgである。下限は、HED/20=0.37mgと0.001mgとのうちの大きい方の値つまり0.37mgであり、上限は、HED×20=149mgと50mgとのうちの小さい方の値つまり50mgである。神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのキザルチニブのヒト1人当たりの一日用量は、0.37mg~50mgの範囲である。
(ii)方法2によれば、成人1人当たりの1日当たりの一日用量は、0.3mg(癌の最大有効用量30mgの1/100)~7.5mg(癌の最大有効用量の1/4)の範囲、特に0.4mg(癌の最大有効用量の1/75)~5mg(癌の最大有効用量の1/6)の範囲、さらに特定的には成人1人当たり0.6mg(癌の最も高い有効用量の1/6)~3mg(癌の最高有効用量の1/10)の範囲である。
(i)方法1によれば、ラットSNLモデルでの最大阻害は2mg/kgであり、HEDは2/6.2×60=19.4mgである。下限は、HED/20=0.97mgと0.001mgとのうちの大きい方の値つまり0.97mgであり、上限は、HED×20=388mgと50mgとのうちの小さい方の値つまり50mgである。神経障害性疼痛及び神経障害性疼痛成分を含む慢性疼痛の治療のためのギルテリチニブのヒト1人当たりの一日用量は、0.97mg~50mgの範囲である。
(ii)方法2によれば、1日2回投与される成人1人当たりの用量は、成人1人当たり0.8mg(癌の最大有効用量80mgの1/100)~20mg(癌の最大有効用量の1/4)と50mgとのうちの小さい方の値つまり20mgの範囲、特に1.1mg(癌の最大有効用量の1/75)~80mg/6と50mgとのうちの小さい方の値つまり50mgの範囲、さらに特定的には成人1人当たり8mg(癌の有効用量の1/50)~40mg(癌の有効用量の1/10)の範囲である。
(i)方法1によれば、ラットSNLモデルでの最大阻害は4mg/kgであり、HEDは4/6.2×60=39mgである。下限は、HED/20=1.9mgと0.001mgとのうちの大きい方の値つまり1.9mgであり、上限は、HED×20=774mgと50mgとのうちの低い方の値つまり50mgである。神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療のためのミドスタウリンの1人当たりの一日用量は、1.9mg~50mgの範囲である。
(ii)方法2によれば、1日2回投与される成人1人当たりの用量は、成人1人当たり0.5mg(癌の最大有効用量の1/100)~12.5mg(癌の有効用量の1/4)の範囲、特に0.67mg(癌の最大有効用量の1/75)~8.3mg(癌の有効用量の1/6)の範囲、さらに特定的には成人1人当たり1mg(1/50)~5mg(癌の有効用量の1/10)の範囲である。
(i)ラットの脊髄神経結紮(SNL)モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該FLT3受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトに対する一日用量として計算されるステップ、
(iii)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立するステップであって、
(iii-1)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲の下限が、SNLラットモデルで決定されたHED/20と0.001mgとのうちの大きい方の値であり、かつ
(iii-2)上記一日用量範囲の上限が、SNLラットモデルで決定されたHED×20と50mgとのうちの小さい方の値であるステップ
を含む方法によって決定される用量範囲からなる、方法に関する。
本発明に係るFLT3受容体阻害剤は、有効量の上記FLT3受容体阻害剤と1種以上の医薬品添加物とを含有し得る医薬組成物で実施し得る。
1.1.材料及び方法
動物:
成体マウス(8~10週齢)(Janvier LABS(フランス、ル・ジュネスト・サン・ティスル))を国際疼痛学会のガイドラインに従って用いた。マウスはケージに12/12時間の明/暗サイクルで収容し、食物及び水は自由に摂取させた。試験環境及び観察者に10日間馴化させた後、動物の行動反応性を試験した。試験前に、マウスをプラスチック製シリンダー内又は金網上の温度・光制御試験室で60分間順応させた。
結果は平均値±標準誤差として示す。
図1は、上記の実施例1の結果を示す。CFA注射の4日後、動物は機械的過敏を示し、これは機械的刺激後の逃避行動の百分率の増加によって示される。FLT3阻害剤であるスニチニブの投与は機械的過敏を低下させず、FLT3阻害が炎症性疼痛に影響を与えないことを実証している。
2.1.材料及び方法
DRG神経細胞初代培養:
初代神経細胞培養は、以前報告されている通り(Boudes et al, J. Neurosci. 29, 46, 10060-10068)、成体マウスの腰椎部(L4~L6)後根神経節(DRG)から確立した。神経節をコラゲナーゼA(1mg/ml、Roche Diagnostic社(フランス))で45分間(37℃)2回処理し、次いでトリプシン-EDTA(0.25%、Sigma社(フランス、サン・カンタン・ファラヴィエ))で30分間処理した。これらは、10%ウシ胎児血清及びDNase(50U/ml、Sigma社(フランス、サン・カンタン・ファラヴィエ))を補充したneurobasal(Life Technologies社(フランス、セルジー・ポントワーズ))培地中で、ファイヤーポリッシュ加工パスツールピペットの先端に8~10回通すことによって機械的に解離させた。単離した細胞を遠心分離によって回収し、2%B27(Life Technologies社)、2mMグルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン(20U/ml、0.2mg/ml)を補充したneurobasal培地中に懸濁した。解離した神経細胞を、ポリ-D,L-オルニチン(0.5mg/ml)-ラミニン(5μg/ml)でコートされたカバーガラス上に2500神経細胞/ウェルの密度でプレーティングし、加湿95%空気/5%CO2雰囲気のインキュベーター内でインキュベートした。プレーティングの2時間後、死細胞及び組織片を除去するため培地を注意深く除去・交換した。細胞は実験が行われるまで37℃の培養物中に維持した。
細胞内Ca2+測定には、前述のプレーティングの18~30時間後のDRG神経細胞を使用した。細胞に、2.5μMのFura2-AM(Molecular probes、Invitrogen社(フランス))を含有するLock溶液を37℃で30分間インキュベートすることによってローディングした。ローディング溶液は3回洗浄し、Fura2-AMを37℃で20分間脱エステル化させた。[Ca2+]i測定中、細胞の灌流速度は重力流システムで制御し、温度はインライン加熱システム(Warner Instruments社)で37℃に維持した。薬剤は迅速切換局所灌流装置を用いて送達した。細胞は、NEOFLUAR 25×0.8対物レンズ(Axiovert 200、Zeiss社(フランス、ル・ペック))及びCCDカメラ(Cool SNAP ES、Roper Scientific社(フランス))を備えた倒立顕微鏡で撮像した。340nm及び380nmの励起波長を切り替るのにLambda DG-4フィルターチェンジャー(Sutter Instrument社(米国カリフォルニア州ノバート))を用いた。各波長について別個に蛍光発光を収集するため、400ロングパスダイクロイック及びD510/40m発光バンドパスを有するFuraフィルターキューブを使用した。画像を取得し、Metafluorソフトウェア(Molecular Devices社)で解析した。細胞内カルシウム濃度([Ca2+]i)の変化は、励起波長340nm及び380nmで記録したfura-2蛍光強度比(ΔF340/380)の変化としてモニターした。
結果は平均値±標準誤差として示す。2群間の比較のため、データを二元配置分散分析(two-way ANOVA)によって解析し、認められた場合には、コンピュータプログラムPrism(GraphPad社(米国カリフォルニア州サンディエゴ))を用いてt検定を行った。0.05未満のP値を統計的に有意とみなした。
図2は上述の実施例2の結果を示す。応答はカルシウム関連蛍光シグナルの変化のピーク値(ΔFpeak)±標準誤差として表す。FLT3リガンドFLは濃度0.56nMで、濃度0.5μMのカプサイシン(capsa)に対する応答を増強した。FLに対する反応はスニチニブ(Sun)によって濃度依存的に抑制された。マン・ホイットニーU検定による*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001。
3.1.材料及び方法
ラットにおける脊髄神経結紮(SNL)手術:
成体Sprague Dawleyラット(300~340g)(Janvier LABS(フランス、ル・ジュネスト・サン・ティスル))を、国際疼痛学会のガイドラインに従って用いた。ラットはケージに12/12時間の明/暗周期で収容し、食物及び水は自由に摂取させた。試験環境及び観察者に10日間馴化させた後、ラットの行動反応性を試験した。左側L5脊髄神経を、Kim and Chung (1992) Pain 50, 355-363に記載の通り損傷させた。麻酔はイソフルランで誘発及び維持した。正中線切開をL3-S2レベルで行い、L4からS2までの背側脊柱を露出させた。L6横突起の一部を精密骨鉗子で慎重に除去した。L5脊髄神経を単離し、DRGの遠位側で4-0絹縫合糸でしっかりと結紮した。創傷は吸収性縫合糸を用いて二層に閉じた。シャム手術のため、脊髄神経を単離せずかつ結紮しなかった点を除いて同様の手順を行った。手術後、シャム手術ラット及びSNLラットの姿勢を綿密にモニターしてから、それらを異なる実験に用いた。
機械的痛覚過敏は、侵害機械的刺激に対する閾値として測定した。侵害受容閾値(NT)は、Randall-Selitto法の修正法(Kayser et al., Brain Res 1990; 508:329-332)によって決定した。簡単に説明すると、ラットの後肢に、啼鳴が起こるまで一定速度で連続的に増加する圧力を加える。Basile鎮痛効果測定装置(Apelex社(フランス、マッシー);スタイラス先端径1mm)を使用した。組織損傷を防ぐために600gのカットオフ値を決定した。足刺激圧は、スニチニブ経口投与の24時間後に測定した。
スニチニブはSigma-Aldrich社から購入した。これは3%ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液中1ml/kg体重の体積で様々な用量で強制経口投与した。対照動物には同じ体積の3%DMSOを投与した。
データは平均値±標準誤差として表す。一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いて、個々の群の比較を評価した。有意な効果が観察されたときは、対照群との比較のためのダネット検定を用いて事後分析を行った。群間の多重比較には、Newman-Keuls検定を使用した。
ラット(SNLモデル)における神経損傷誘発性機械的痛覚過敏に対する一定用量のスニチニブの反応効果を確立した。0.15mg/kgのスニチニブの経口投与によって、神経損傷によって誘発された機械的過敏性が逆転した(図3)。逆に、ビヒクルの腹腔内注射は、機械的刺激に対する足引込め反応に影響を与えなかった。
次いで、スニチニブの増加用量に対する反応を確立した。最大抑制は0.075mg/kgという低い用量で得られ、この用量は疼痛感受性の最大抑制のための最小用量に対応する(図4)。SNL誘発性機械的過敏のスニチニブ阻害の50%阻害値(ID50)を与える阻害用量は、0.015mg/kgと計算された(図4)。
Claims (9)
- 神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するための、FLT3受容体阻害剤を含む医薬組成物であって、該FLT3受容体阻害剤の成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ:
(i)ラットの脊髄神経結紮モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該FLT3受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトの一日用量として計算されるステップ、
(iii)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立するステップ、ここで、成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲の下限が、ラットモデルで決定されたHED/10と0.002mgとのうちの大きい方の値であり、かつ上記一日用量範囲の上限が、ラットモデルで決定されたHED×10と25mgとのうちの小さい方の値である、
を含む方法によって決定される用量範囲からなり、前記FLT3受容体阻害剤が約5000Da以下の大きさである有機低分子であり、
ここで、前記FLT3受容体阻害剤が、スニチニブ、キザルチニブ、ギルテリチニブ及びミドスタウリンから選択され、
前記FLT3受容体阻害剤がスニチニブである場合、成人1人当たりの一日用量が、0.073~7.3mgの範囲であり、
前記FLT3受容体阻害剤がキザルチニブである場合、成人1人当たりの一日用量が、0.75~25mgの範囲であり、
前記FLT3受容体阻害剤がギルテリチニブである場合、成人1人当たりの一日用量が、1.9~25mgの範囲であり、又は
前記FLT3受容体阻害剤がミドスタウリンである場合、成人1人当たりの一日用量が、3.9~25mgの範囲である、
前記医薬組成物。 - 神経障害性疼痛及び神経障害性要素を含む慢性疼痛の治療に使用するための、FLT3受容体阻害剤を含む医薬組成物であって、該FLT3受容体阻害剤の成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲が、以下のステップ:
(i)ラットの脊髄神経結紮モデルである神経損傷モデルにおいて機械的痛覚過敏の最大阻害を誘発する該FLT3受容体阻害剤の最小阻害用量を決定するステップ、
(ii)上記用量をアロメトリック補正法によってヒト等価用量(HED)に変換するステップであって、一日用量が体重60kgのヒトの一日用量として計算されるステップ、
(iii)成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲を確立するステップ、ここで、成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲の下限が、ラットモデルで決定されたHED/10と0.002mgとのうちの大きい方の値であり、かつ上記一日用量範囲の上限が、ラットモデルで決定されたHED×10と25mgとのうちの小さい方の値である、
を含む方法によって決定される用量範囲からなり、前記FLT3受容体阻害剤が約5000Da以下の大きさである有機低分子であり、
上記FLT3受容体阻害剤がスニチニブであり、成人1人当たりの1日当たりの一日用量範囲が0.037~14.6mg/成人である、前記医薬組成物。 - 神経障害性疼痛が、代謝性疾患に由来する疼痛、例えば有痛性糖尿病性神経障害性疼痛、感染症に由来する疼痛、すなわち帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、外傷後神経障害性疼痛、腰仙部神経根障害性疼痛、手術後神経障害性疼痛、医原性神経障害性疼痛、すなわち化学療法に起因する神経障害性疼痛、及び中枢性神経障害性疼痛から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 神経障害性要素を含む慢性疼痛が、腰痛、骨関節炎性疼痛、癌性疼痛、坐骨神経痛から選択される請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 上記FLT3受容体阻害剤がキザルチニブであり、成人1人当たりの一日用量が、0.75~5mgの範囲であり、又は代替的には上記FLT3受容体阻害剤がギルテリチニブであり、成人1人当たりの一日用量が、1.9~13.3mgの範囲であり、又は代替的には上記FLT3受容体阻害剤がミドスタウリンであり、成人1人当たりの一日用量が、3.9~8.3mgの範囲である、請求項1又は3~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 上記阻害剤が遊離塩基又はその薬学的に許容される付加塩の形態で投与される、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 上記FLT3受容体阻害剤が、1日1回、1日2回、1日3回又は1週間に3回の製剤として投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 上記FLT3受容体阻害剤が経口投与向けであり、速溶錠及び徐放錠を包含する錠剤、ゲルカプセル、シロップ、散剤、顆粒及び経口懸濁剤又は溶液、舌下又は口腔投与形態で製剤化されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- FLT3受容体阻害剤は局所投与向けであり、ゲル又は皮膚パッチとして製剤化されている、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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