JP7128270B2 - 免疫療法に対する悪性疾患の応答性を決定するための方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、ドイツ特許出願DE 10 2017 125 780.2の優先権を主張し、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、WIPO ST.25規格に従うtxtフォーマットの電子配列リストを含み、記載の一部として78個の配列を有する。
本発明は、とりわけ、予測的な分子診断方法及び予測バイオマーカー並びにそれらの使用に関する。これらを用いることによって、腫瘍医学において、免疫療法に対する悪性疾患の応答性が予測される。本発明は更に、その特定の方法を実施するためのキットに関する。
個別化医療は、特定の疾患を有する患者に合わせた治療法の開発に基づいている。いわゆる免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法は、進行した腫瘍疾患においてさえも顕著な結果を示すことができるので、腫瘍学において有望なアプローチを表す。しかしながら、同じ臨床像を有する患者でさえ、同じ治療又は同じ活性物質に対して、異なる応答性を示すことがある点が、問題となっている。
本明細書では、本発明に関連する一般的な技術的背景を示すために、様々な文献が引用されている。繰り返しを避けるために、以下の記載に加えて、これらの文献の開示及び教示を全て参照する。
配列番号(SEQ ID NO):1~配列番号(SEQ ID NO):78を、本明細書の一部としての配列表の数字コード<213>又は<223>の下に、それぞれ示す。
免疫チェックポイント・タンパク質は、免疫療法の重要なターゲットである。免疫チェックポイント遮断(ICB)は、種々の悪性疾患の治療において特に有効であることが証明されている。免疫チェックポイント・インヒビターの助けを借りて、免疫抑制的な免疫チェックポイントのシグナル伝達経路は妨げられ、その結果、身体の免疫系は、変性した細胞をより良好に認識し、そして戦うことができるようになる。しかしながら、免疫療法薬は、一般に、特定の患者においてのみ作用し、何れの効果も、しばしば、数ヶ月後に観察されるようにしかならないので、臨床の現場において、患者が特定の治療に応答するかどうかについて、手がかりを治療の前に得ることは、極めて重要である。
を含む領域(2:203551590-204126647、配列番号(SEQ ID NO):1)、その転写物をコードする領域(2:203867786-203873960)、プロモーター(2:203866174-203868926 及び 2:203869477-203874095)、エンハンサー(2:203874152-203875266, 2:203876672-203878051 及び2:203879313-203881585)、CTLA4と隣接する免疫調節遺伝子ICOSの間の領域(2:203872383-203939876)、CTLA4と隣接する免疫調節遺伝子CD28との間の領域(2:203738066-203867984)、SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:31 及びSEQ ID NO:52から選択される1つ以上の領域。
例示的な実施形態及び実験結果に基づいて、本発明を以下でより詳細に説明する。これらの例示的な実施形態は、それらを説明するのに役立ち、特定の詳細に限定するものではない。
Claims (13)
- PD-1、PD-L1及び/又はPD-L2に結合し、前記結合を介して、PD-1とPD-L1及び/又はPD-1とPD-L2との間の相互作用を阻害することにより、PD-1免疫チェックポイント・シグナル伝達経路を阻害する薬学的化合物を使用した免疫療法に対する悪性疾患の応答性を予測するための方法、
ここで、前記悪性疾患の細胞及び/又は前記悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞のCTLA4遺伝子の少なくとも1つのCpGジヌクレオチドについてDNAメチル化解析を行う、ここで、前記CpGジヌクレオチドは、配列番号(SEQ ID NO)13と、少なくとも95%の配列同一性を有するCTLA4遺伝子のゲノム配列の中にある、並びに、
前記免疫療法に対する悪性疾患の応答性を、前記少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化の存在、非存在及び/又は程度に基づいて予測する、
ここで、前記DNAメチル化が非存在である場合、及び/又は前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記DNAメチル化を含んでいる場合、前記悪性疾患は、前記免疫療法に対して応答する可能性があることを示す。 - 請求項1に記載の方法、ここで、前記薬学的化合物は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び/又は抗PD-L2抗体を含む。
- 請求項1~2の何れか一項に記載の方法、ここで、前記悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞が、Tリンパ球、Bリンパ球、抗原提示細胞及び/又はナチュラル・キラー細胞から選択される。
- 請求項1~3の何れか一項に記載の方法、ここで、前記悪性疾患が、メラノーマ、がん腫、白血病、神経膠芽腫、肉腫及び/又はリンパ腫を含む。
- 請求項1~4の何れか一項に記載の方法、ここで、前記悪性疾患が、メラノーマである。
- 請求項1~5の何れか一項に記載の方法、ここで、前記薬学的化合物は、ペンブロリズマブ及び/又はニボルマブを含む。
- 以下を含む、PD-1、PD-L1及び/又はPD-L2に結合し、前記結合を介して、PD-1とPD-L1及び/又はPD-1とPD-L2との間の相互作用を阻害することにより、PD-1免疫チェックポイント・シグナル伝達経路を阻害する薬学的化合物を使用した免疫療法のための、悪性疾患に罹患している患者を選択する方法、
A) 前記患者の、悪性疾患の細胞及び/又は悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞を提供すること、
B) A)からの悪性疾患の細胞及び/又は悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞のCTLA4遺伝子の少なくとも1つのCpGジヌクレオチドについてDNAメチル化解析を行うこと、ここで、前記CpGジヌクレオチドは、配列番号(SEQ ID NO)13と、少なくとも95%の配列同一性を有するCTLA4遺伝子のゲノム配列の中にある、
C) B)で決定された少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化の存在、非存在及び/又は程度に基づいて、前記免疫療法のための患者を選択すること、
ここで、前記DNAメチル化が非存在である場合、及び/又は前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記DNAメチル化を含んでいる場合、前記患者を選択する。 - 以下のための、悪性疾患の細胞及び/又は悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞のCTLA4遺伝子の少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化解析の使用(ここで、前記CpGジヌクレオチドは、配列番号(SEQ ID NO)13と、少なくとも95%の配列同一性を有するCTLA4遺伝子のゲノム配列の中にある)、
a) 免疫療法に対する前記悪性疾患の応答性を予測するため、
b) 前記悪性疾患に対する免疫療法を個別に選択するため、及び/又は
c) 免疫療法のために、前記悪性疾患を患っている患者を選択するため、
ここで、前記免疫療法は、PD-1、PD-L1及び/又はPD-L2に結合し、前記結合を介して、PD-1とPD-L1及び/又はPD-1とPD-L2との間の相互作用を阻害することにより、PD-1免疫チェックポイント・シグナル伝達経路を阻害する薬学的化合物を含む、
ここで、a)において、前記少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化が非存在である場合、及び/若しくは前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化を含んでいる場合、前記悪性疾患は、前記免疫療法に対して応答する可能性があることを示す、並びに/又は、b)及びc)において、前記DNAメチル化が非存在である場合、及び/若しくは前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記DNAメチル化を含んでいる場合、前記免疫療法若しくは前記患者を選択する。 - 以下のための、バイオマーカーとしての、悪性疾患の細胞及び/又は悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞のCTLA4遺伝子の少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化の存在、非存在及び/又は程度の使用(ここで、前記CpGジヌクレオチドは、配列番号(SEQ ID NO)13と、少なくとも95%の配列同一性を有するCTLA4遺伝子のゲノム配列の中にある)、
i) 免疫療法に対する前記悪性疾患の応答性を予測するため、
ii) 前記悪性疾患に対する免疫療法を個別に選択するため、及び/又は
iii) 免疫療法のために、前記悪性疾患を患っている患者を選択するため、
ここで、前記免疫療法は、PD-1、PD-L1及び/又はPD-L2に結合し、前記結合を介して、PD-1とPD-L1及び/又はPD-1とPD-L2との間の相互作用を阻害することにより、PD-1免疫チェックポイント・シグナル伝達経路を阻害する薬学的化合物を含む、
ここで、i)において、前記DNAメチル化が非存在である場合、及び/若しくは前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記DNAメチル化を含んでいる場合、前記悪性疾患は、前記免疫療法に対して応答する可能性があることを示す、並びに/又は、ii)及びiii)において、前記DNAメチル化が非存在である場合、及び/若しくは前記CTLA4遺伝子の遺伝子コピーの40%以下が前記DNAメチル化を含んでいる場合、前記免疫療法若しくは前記患者を選択する。 - 請求項8又は9に記載の使用、ここで、前記免疫療法が、CTLA4免疫チェックポイント・シグナル伝達経路を阻害するように更に設計されている。
- 請求項10に記載の使用、ここで、前記免疫療法が、抗CTLA4抗体、抗CD80抗体、抗CD86抗体、及び/又は抗CD28抗体を更に含む。
- 悪性疾患の細胞及び/又は悪性疾患の細胞と相互作用する免疫細胞のCTLA4遺伝子の少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化解析のための試薬を含み(ここで、前記CpGジヌクレオチドは、配列番号(SEQ ID NO)13と、少なくとも95%の配列同一性を有するCTLA4遺伝子のゲノム配列の中にある)、前記CpGジヌクレオチドのDNAメチル化の存在、非存在及び/又は程度を決定する、請求項1~7の何れか一項に記載の方法を実施するための、又は請求項8~11の何れか一項に記載の使用のための、キット。
- 請求項1~7の何れか一項に記載の方法を実施するための、若しくは請求項8~11の何れか一項に記載の使用のための使用説明書、並びに/又は前記少なくとも1つのCpGジヌクレオチドのDNAメチル化の存在、非存在、及び/若しくは程度に基づいて、前記免疫療法に対する前記悪性疾患の応答性を予測するための使用説明書、を更に含む、請求項12に記載のキット。
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