JP7126944B2 - 遺伝子治療 - Google Patents
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Description
(a)配列番号1または9に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(b)配列番号2または8に対して少なくとも70%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号2または8のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む。
(a)配列番号3に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
(b)配列番号4に対して少なくとも70%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号4のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む。
(a)眼および/または血清において正常よりも低いI因子の活性または濃度を有する被験体、好ましくは血清中0~30もしくは0~20もしくは0~10μg/mLの濃度、またはそれに相当する活性を有する被験体、ならびに/あるいは
(b)加齢黄斑変性(AMD)関連SNP、好ましくはレアI因子バリアントに関してヘテロ接合性またはホモ接合性である被験体
において障害を治療または予防するためのものである。
(a)眼および/もしくは血清において正常レベルのI因子活性もしくは濃度、好ましくは血清中少なくとも30μg/mL、例えば30~40μg/mLを有する被験体、ならびに/または
(b)レアI因子バリアント対立遺伝子を保有していない被験体
において障害を治療または予防するためのものである。
ある実施形態では、本発明のAAVベクターは、hAATプロモーターを含まない。
ある実施形態では、本発明のAAVベクターは、ApoRエンハンサーを含まない。
別の実施形態では、本発明のAAVベクターは、2つのApoRエンハンサーを含まない。
補体系は体液性免疫系の不可欠な要素であり、組織の炎症、細胞のオプソニン化、および細胞溶解に関与している。補体系は微生物からの保護を提供し、かつ宿主組織からの外因性および内因性の血液成分残屑の排除を媒介する。
補体I因子(I因子、CFI)は、C3b/C4b不活性化因子としても知られる、ヒトではCFI遺伝子によりコードされるタンパク質である。
(配列番号9)
補体H因子(H因子、CFH)は補体制御タンパク質である。
補体D因子(D因子、CFD)は、補体系の代替補体経路に関与している。補体D因子はB因子を切断してBb因子およびBa因子にする機能を果たす。
補体成分5(C5)は補体の第5成分であり、炎症プロセスおよび殺細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている。C5はジスルフィド架橋により連結されたαおよびβポリペプチド鎖からなる。
抗体とは、親抗体と同一の抗原標的に結合する能力を保持する抗体またはそのフラグメントの任意の部分を指す。
AMDの臨床的進行は、黄斑の変化に応じた病期に特徴付けられる。初期AMDの特徴はドルーゼンであるが、これは網膜の下への細胞外血液成分屑の蓄積であり、臨床検査および眼底写真では網膜内の黄色の斑点として出現する。ドルーゼンはそのサイズにより小(<63μm)、中(63~124μm)および大(>124μm)に分類される。またドルーゼンは、眼科検査におけるそれらの縁の外観に応じて硬性または軟性とみなされる。硬性ドルーゼンは明確に輪郭を示す縁を有するが、軟性ドルーゼンは不明確かつ流動的な縁を有する。加齢性眼疾患研究(AREDS)の眼底写真による重症度スケールは、この病気に使用される主な分類システムのうちの1つである。
糖尿病性網膜症は、糖尿病に伴う高血糖値により引き起こされる、網膜の血管の損傷を特徴とする症状である。治療せずにいると、糖尿病性網膜症は失明を引き起こす可能性がある。
本明細書中に開示した医薬は、加齢黄斑変性(AMD)の治療または予防に関して、哺乳動物、好ましくはヒトの眼に送達してもよい。
網膜は、後眼房の内側を覆い、かつ視神経を経由して脳へと伝わる視覚世界の映像を感知する多層の膜である。眼の内側から外側の順に、網膜は、神経感覚網膜および網膜色素上皮の層を、該網膜色素上皮の外側にある脈絡膜と共に含む。
神経感覚網膜は、光を直接感知する光受容細胞を備えている。神経感覚網膜は、次の層:内境界膜(ILM);神経線維層;神経節細胞層;内網状層;内顆粒層;外網状層;外顆粒層(光受容体の核);外境界膜(ELM);ならびに光受容体(杆体および錐体の内節および外節)を含む。
網膜色素上皮(RPE)は、神経感覚網膜のすぐ外側に位置する細胞からなる色素沈着層である。該RPEは、光受容細胞への栄養分および他の物質の輸送、ならびに視覚を改善するための散乱光の吸収を含む、多数の機能を果たしている。
脈絡膜は、眼のRPEと外側の強膜との間に位置する血管膜である。該脈絡膜の脈管構造により、網膜への酸素および栄養分の供給が可能となる。
ある態様では、本発明は、I因子またはそのフラグメントもしくは誘導体、および/あるいはH因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターを提供する。
本発明のAAVベクターは、in vitroまたはin vivoでのI因子および/もしくはH因子導入遺伝子(またはそのフラグメントもしくは誘導体)の発現を可能にするエレメントもまた含みうる。これらは発現制御配列と称される場合がある。従って、該AAVベクターは、典型的には、導入遺伝子をコードするヌクレオチド配列に機能しうる形で連結された(例えばプロモーター配列を含む)発現制御配列を含む。
(配列番号5)
を有する。
(配列番号6)
好適な実施形態では、前記AAVベクターを眼内に投与する。
網膜下注入は、網膜下腔、すなわち神経感覚網膜の下への注入である。網膜下注入中に、注入物質は光受容細胞および網膜色素上皮(RPE)の層に方向付けられ、これらの層の間に空間を形成する。
本発明のベクターは、限局性の網膜剥離を第1溶液の網膜下注入により作成する2段階法を利用することにより、精度および安全性を高めて送達してもよい。該第1溶液は該ベクターを含まない。次に2回目の網膜下注入を利用することで、該ベクターを含む医薬を、第1網膜下注入により作成したブレブの網膜下液中に送達する。医薬を送達する注入は網膜を剥離するために利用しているわけではないので、特定量の溶液をこの第2段階で注入してもよい。
(a)溶液を、網膜を少なくとも部分的に剥離して網膜下ブレブを形成するのに有効な量で、網膜下注入により被験体に投与する段階、ただし、該溶液は前記ベクターを含まないものとする、および
(b)段階(a)により形成したブレブ内に、網膜下注入により医薬組成物を投与する段階、ただし、該医薬は前記ベクターを含むものとする、
を含む。
一定の状況下、例えば網膜変性の末期には、網膜は薄く、透明であって、該網膜が載っている破壊されかつ高度に色素沈着した上皮を背景に見ることが困難であるため、網膜を確認することは困難である。青色の生体染色色素(例えばBrilliant Peel(登録商標)、Geuder;MembraneBlue-Dual(登録商標)、Dorc)の使用により、網膜剥離手順(すなわち本発明の2段階網膜下注入法の段階(a))のために作製した網膜の孔の確認を容易にしてもよく、その結果、前記医薬を、硝子体腔への逆流のリスク無しに同一孔を通して投与することができる。
本発明のベクターは、マイクロカテーテルを用いるab externoアプローチを利用して脈絡膜上腔に送達してもよい(例えば、Pedenら (2011) PLoS One 6(2):e17140を参照されたい)。この方法では、輪部結膜の角膜周囲切開を実施することにより、裸の強膜を露出させた後、強膜切開により裸の脈絡膜を露出させる。マイクロカテーテル(例えば、場合によってはiLuminレーザー-ダイオードベースのマイクロイルミネーション装置(iScience Interventional)などの照明装置に接続されている、iScience InterventionalからのiTrack 250A)を脈絡膜上腔に挿入し、視神経乳頭に向かって後方に進める。所望の位置へのマイクロカテーテルチップの操作後、ベクターの注入により網膜および脈絡膜にブレブを形成する。
本発明の医薬、例えばAAVベクターは、調剤して医薬組成物としてもよい。これらの組成物は、該医薬に加えて、製薬上許容しうる担体、希釈剤、賦形剤、緩衝剤、安定剤または当分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。かかる物質は、毒性のないものとすべきであり、また活性成分の効果を妨げるべきではない。前記担体または他の物質の正確な性質は、投与の経路、例えば網膜下注入、直接網膜注入、脈絡膜上注入または硝子体内注入に応じて当業者が決定することができる。
本発明との関連において、予防への言及は、より一般的には予防的治療を連想させるが、治療に関する本明細書中での言及は全て、治癒的、姑息的および予防的治療を含むことが理解されよう。治療には疾患の重症度の進行を阻止することも含まれる場合がある。
本明細書中に記載した特定のタンパク質およびヌクレオチドに加えて、本発明はその変異体、誘導体、類似体、相同体およびフラグメントの使用もまた包含する。
ヒトCFI cDNAのクローニング、およびCBA-CFI-WPRE発現カセットの作成、pAAV-CBA-CFI-WPRE-bGHpAの構築およびAAV-CFIウイルスのパッケージング
最も一般的なヒトCFI配列変異体のcDNAを、Genbankからアクセッション番号NM_000204.4でダウンロードした。該cDNAは配列番号2の配列を有しており、Integrated DNA TechnologiesにgBlocks(登録商標) Gene Fragmentsとして注文した。第2のCFI構築物(そのCFI遺伝子のcDNA配列は、ヒト細胞における発現のためにコドンが最適化されている)も同様に注文した。このコドン最適化配列(「CFIco」)は配列番号8の配列を有しており、GeneWizに注文した(プラスミドpUC57中のCFIco)。
ARPE-19(ATCC(登録商標) CRL-2302(商標))は、自動車事故で頭部外傷により死亡した19歳男性の正常眼から、Amy Aotaki-Keenにより1986年に得られた自然発生的網膜色素上皮(RPE)細胞株である。これらの細胞は安定した接着単層を形成し、該単層は低い血清中濃度で培地中のラミニンコートTranswell-COLフィルター上に蒔くと形態的極性化を呈する。ARPE-19細胞はAmerican Type Culture Collection (ATCC)から入手した。細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Gibco)、1% 200mM L-グルタミン(Sigma Aldrich)および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Sigma Aldrich, 10,000単位のペニシリン、10mgのストレプトマイシン/mL)を追加したDMEM/F12(Thermo Fisher Scientific)で増殖させた。
AAV2ウイルスは、HEK-293(ATCC(登録商標)CRL-1573(商標))細胞株またはHEK-293T(ATCC(登録商標)CRL-3216(商標))細胞株(共に接着性)の、pAAV.CFIまたはpAAV.CFIcoおよびアデノウイルスのヘルパー配列とパッケージング配列(Rep/Cap)を提供するpDG(Plasmid Factory)による二重トランスフェクションにより調製した。HEK-293細胞およびHEK-293T細胞を、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Gibco)、1% 200mM L-グルタミン(Sigma Aldrich)および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Sigma Aldrich, 10,000単位のペニシリン、10mgのストレプトマイシン/mL)を追加したDMEM(Sigma)で増殖させた。細胞を72時間後に採取して溶解することによりウイルス粒子を精製した。AAV粒子はイオジキサノール勾配で精製し、40%画分から回収した。ウイルスはAmicon Ultra-15遠心式フィルターユニット(Merck Millipore)で濃縮し、等分して-80℃で保存した。ウイルスの純度はSDS PAGEにより評価し、その力価はqPCRにより測定した。
70%コンフルエントなHEK-293(「293」)細胞株およびARPE-19細胞株に、1%熱不活性化ウシ胎仔血清のみを追加した正常増殖培地中、1×104の感染多重度(MOI)でAAV.CFI、AAV.CFIcoおよびAAV.GFPを用いて形質導入した。7日後、上清を採取して遠心分離により清澄化した。上清は等分して-80℃で保存した。
定性分析のために、CFIを、Pierce Co-Immunoprecipitation(Co-IP) Kit(Thermo Fisher Scientific)を使用し、製造業者のプロトコルに従って免疫沈降させた。30μgのヒトCFIに対するアフィニティー精製モノクローナル抗体(Ox21、Thermo Fisher Scientific)を、25μLのAminoLink Plus Coupling Resinと共に室温で2時間インキュベートした。HEK-293形質導入細胞またはARPE-19形質導入細胞の上清をこの調製した樹脂と共に4℃で一晩インキュベートした。翌日、樹脂を用意されたIP Lysis/Wash Bufferを使用して数回洗浄した。結合したCFIを、前記キットの溶出バッファー(0.1Mグリシン、pH 2.7)で溶出させた後、直ちに1M Tris, pH 9.5で中和した。CFIの免疫沈降は、280nmにおける吸光度を測定することにより、またSDS PAGE分析により、評価した。CFIはC3b切断アッセイに直接使用するか、または等分して-80℃で保存した。
RPE細胞は、低い血清中濃度で培地中のラミニンコートTranswell-COLフィルター上に蒔くと形態的極性化を呈する、色素を有する非分裂細胞である。該Transwellフィルター(ポリエステル膜インサート、細孔直径0.4μm、膜直径12 mm)は、培養ウェルを2つのコンパートメント(RPE単層の網膜に面した側に対応する頂端(上)部とRPE単層の脈絡膜に面した側に対応する側底(下)部)に分ける働きをしている。低血清培地条件下に置くと、ARPE-19細胞は分化し、六角形で色素の少ない細胞になる。このトランスウェルモデルを利用することにより、休止細胞における発現を評価し、in vivoの状況を反映させることができる。
網膜下注入
8~10週齢の雌C57BL/6Jマウス(Charles River Laboratories)を全ての実験に使用した。本研究に使用した全ての動物は、UK Home Office Regulationsに従い、プロジェクトライセンス30/3363の下で人道的に取り扱った。マウスを12:12時間の明/暗サイクルで維持した。
マウスを注入の4週間後に頸椎脱臼により犠牲にした。眼を取り出し、次のように調製した。解剖顕微鏡を使用して角膜に切り込みを入れた。眼を角膜/虹彩(前部)、水晶体、および後部眼杯に分けた。全眼杯サンプルに関しては、後部眼杯を滅菌チューブに入れた。一部の眼に関しては、網膜およびRPE/脈絡膜/強膜を、このRPE/脈絡膜/強膜複合物から網膜を穏やかに剥がすことにより分離した。1条件当たり3匹のマウスのサンプルをプールしたが(図7A)、2匹のマウスのサンプルをプールして非注入対側眼と比較した、109gc/眼のAAV.CFIcoを注入した眼(図7B)は除外した。全サンプルを直ちにドライアイス上に置いてタンパク質分解を阻止し、-80℃で維持した。イムノブロッティングに関しては、サンプルをcOmplete(商標)EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail(Roche)を追加した1xRIPA溶解バッファー(Merck Millipore)でホモジナイズし、細胞を乳鉢および乳棒により、ならびに超音波により、機械的に破壊した。不溶性タンパク質を遠心分離により沈降させてから、上清を等分して-80℃で保存した。タンパク質濃度をPierce BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific)を使用して決定し、40μgのタンパク質溶解物を4x Laemmli緩衝液(250mM Tris-HCl(pH 6.8)、8%SDS、40%グリセロール、および0.02%ブロモフェノールブルー)に入れた。タンパク質を10%プレキャストポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad)で分離した。タンパク質をセミドライ式転写によりPVDF膜(Bio-Rad)にブロットし、その後該膜をブロッキングバッファー(1xTBS pH 8 [Sigma]、0.05%Tween-20および5%脱脂粉乳末[Marvel])でブロックした。CFIは、a)還元:ヒトCFIに対する抗血清(表1)および抗-ヤギIgG-HRP結合(表1)、またはb)非還元:ブロッキングバッファーで希釈したOX21(表1)およびロバ抗-マウスIgG HRP結合抗体(Abcam)を用いて検出した。β-アクチンの検出に関しては、前記膜を、Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Fisher Scientific)を使用してストリッピングし、ブロッキングバッファーで希釈した抗-β-アクチン(表1)および抗-マウスIgG HRP結合抗体(表1)を使用して再検出した。あるいは、マウス抗-β-アクチン抗体を、CFIに対するヤギ抗血清と組み合わせて使用した。
マウスを先に記載したように犠牲にし、後部眼杯を無傷のまま維持するか、または網膜およびRPEを先に記載した通りに分離した。組織サンプルを直ちにRNALater (Thermo Fisher Scientific)を含有する滅菌チューブに入れた。さらなる処理までサンプルを4℃で維持した。RNAをRNeasy Mini kit (Qiagen)を使用して単離し、組織をバッファーRLT (キットの付属品)中で乳鉢および乳棒を使用してホモジナイズした。RNase-free DNase (Qiagen)による補完処置を加えることで、ゲノムDNAが存在しないことを保証した。100 ngのRNAを、Superscript III First Strand Synthesis kit (Thermo Fisher Scientific)を使用してcDNAに逆転写した。逆転写後、反応をQIAquick PCR Purification Kit (Qiagen)を使用してクリーンアップした。qPCRを、CFX Connect(商標) Real-Time PCR Detection System (Bio Rad)を使用し、1条件(偽、CFI 107gc/眼、CFI 108gc/眼、CFIco 107gc/眼およびCFIco 108gc/眼)当たり1個の眼のcDNAに対して実行した。1.25 ngのcDNAを、1ウェル当たりにqPCR反応用の鋳型としてSYBR green master mix (iTaq Universal SYBR Green Supermix, Bio Rad)と共に使用した。各条件を3回ずつ実施した;Ct値は付属のソフトウェアを使用して取得した。ハウスキーピング遺伝子としてマウスβ-アクチンを用いる比較ΔΔCt解析を利用することにより、偽対照に対するCFIの相対発現を決定した。
マウスを頸椎脱臼により犠牲にした(注入の4週間後)。眼を取り出し、次の通りに調製した。鋸状縁のすぐ後ろに孔を作製し、眼球を0.12 M リン酸緩衝液、pH 7.2中の4%(w/v)パラホルムアルデヒド中に室温で1時間置いた。本発明者らは次に、前部および水晶体を除去し、切片または全組織標本のために眼を調製した。切片のために使用した眼杯は、0.12 Mリン酸緩衝液、pH 7.2中のショ糖の濃度を上昇させながら(10%を室温で1時間、および30%を+4℃で一晩)凍結保存し、OCT(Tissue-tek, Sakura Finetek USA inc, Ca, USA)に包埋し、型に入れて-80℃で凍結させた。切片をクリオスタットで10μmの厚さで切り、ガラススライド(Super-Frost, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)に載せた。該スライドを室温で2時間風乾してから-80℃で保存した。全組織標本のために使用した眼杯に関しては、網膜およびRPE/脈絡膜を、RPEから網膜を穏やかに剥がすことで分離し、PBS中+4℃で別々に保存した。
切片は、PBSGT溶液(PBS中0.2%(w/v)ゼラチン、0.25%(v/v) Triton X-100)中室温で60分間のインキュベーションによりブロッキングおよび透過処理を行った。全組織標本は、PBS中の0.2%(w/v)ゼラチン、1.5%(v/v) Triton X-100中、室温で2時間のインキュベーションによりブロッキングおよび透過処理を行った。続いて、切片および全組織標本をPBSGT溶液で希釈した一次抗体(表1を参照されたい)と共に室温で一晩インキュベートした。PBST溶液(PBS中0.1%(v/v) Triton X-100)中で洗浄した後、切片および全組織標本を、1:5000の希釈度でAlexa Fluor594(Life Technologies, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA)に結合した二次抗体と共にインキュベートし、PBSGT溶液中のDAPIを用いて室温で1.5時間染色した。このスライドをPBST溶液で洗浄し、続いて封入剤(Mowiol, Merck Millipore)を用いてカバーガラスを載せた(cover-slipped)。
AAV.CFIまたはAAV.CFIcoが光による網膜損傷を軽減するその能力のin vivo 機能アッセイ
アルビノBALB/cマウスを、Animal Care Facilityにおいて、12時間明/12時間暗のサイクルのもと、餌および水を自由に摂取できる状態で飼育する。動物の目の高さでの環境光強度を85±18ルクスとする。全実験は、ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchに従って実行し、また英国内務省の承認を受けている。
本開示は以下の実施形態を包含する。
[1] I因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列を含む、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
[2] 前記のI因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列が、以下(a)~(c)、すなわち
(a)配列番号1または9に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(b)配列番号2または8に対して少なくとも70%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号2または8のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む、実施形態1記載のAAVベクター。
[3] 前記ウイルスベクターがウイルス粒子の形態である、実施形態1または2記載のAAVベクター。
[4] 前記AAVウイルス粒子が、AAV2ゲノムおよびAAV2キャプシドタンパク質を含む、実施形態3記載のAAVベクター。
[5] 前記のI因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列が、CAGプロモーター、好ましくは配列番号5のヌクレオチド配列を有するプロモーターに機能しうる形で連結されている、実施形態1~4のいずれかに記載のAAVベクター。
[6] 実施形態1~5のいずれかに記載のAAVベクターを用いてトランスフェクトした細胞。
[7] 実施形態1~5のいずれかに記載のAAVベクターまたは実施形態6記載の細胞を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
[8] 補体媒介性の眼の障害の治療または予防における使用のための、実施形態1~7のいずれかに記載のAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[9] 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)または糖尿病性網膜症、好ましくはAMDである、実施形態8記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[10] 前記AMDがドライ型AMDである、実施形態9記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[11] 地図状萎縮の形成が予防されるかもしくは減少する、および/または地図状萎縮の量が減少する、実施形態8~10のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[12] 地図状萎縮の進行を遅延させる、実施形態8~10のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[13] 被験体の処置眼への投与後12ヶ月にわたり、同期間にわたる未処置の眼と比較して、地図状萎縮面積の増大に少なくとも10%の減少がみられる、実施形態12記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[14] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物の投与により、被験体における、または被験体の眼における、例えば被験体の網膜色素上皮(RPE)におけるC3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが、場合によっては被験体、またはその眼もしくはRPEにおける正常レベルを超えるレベルまで増大する、実施形態8~13のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[15] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を眼内に投与する、実施形態8~14のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[16] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を、網膜下注入、直接網膜注入、脈絡膜上注入または硝子体内注入により被験体の眼に投与する、実施形態8~15のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[17] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を網膜下注入により被験体の眼に投与する、実施形態8~16のいずれかに記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[18] 実施形態1~7のいずれかに記載のAAVベクター、細胞または医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、補体媒介性の眼の障害を治療または予防する方法。
[19] 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)または糖尿病性網膜症、好ましくはAMDである、実施形態18記載の方法。
[20] 前記AMDがドライ型AMDである、実施形態19記載の方法。
[21] 地図状萎縮の形成が予防されるかもしくは減少する、および/または地図状萎縮の量が減少する、実施形態18~20のいずれかに記載の方法。
[22] 地図状萎縮の進行を遅延させる、実施形態18~20のいずれかに記載の方法。
[23] 被験体の処置眼への投与後12ヶ月にわたり、同期間にわたる未処置の眼と比較して、地図状萎縮面積の増大に少なくとも10%の減少がみられる、実施形態22記載の方法。
[24] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物の投与により、被験体における、または被験体の眼における、例えば被験体の網膜色素上皮(RPE)におけるC3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが、場合によっては被験体、またはその眼もしくはRPEにおける正常レベルを超えるレベルまで増大する、実施形態18~23のいずれかに記載の方法。
[25] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を眼内に投与する、実施形態18~24のいずれかに記載の方法。
[26] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を、網膜下注入、直接網膜注入、脈絡膜上注入または硝子体内注入により被験体の眼に投与する、実施形態18~25のいずれかに記載の方法。
[27] 前記のAAVベクター、細胞または医薬組成物を網膜下注入により被験体の眼に投与する、実施形態18~26のいずれかに記載の方法。
[28] H因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
[29] 前記のH因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列が、以下(a)~(c)、すなわち
(a)配列番号3に対して少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(b)配列番号4に対して少なくとも70%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号4のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む、実施形態28記載のAAVベクター。
[30] 前記ウイルスベクターがウイルス粒子の形態である、実施形態28または29記載のAAVベクター。
[31] 前記AAVウイルス粒子が、AAV2ゲノムおよびAAV2キャプシドタンパク質を含む、実施形態30記載のAAVベクター。
[32] 前記のH因子またはそのフラグメントもしくは誘導体をコードするヌクレオチド配列が、CAGプロモーター、好ましくは配列番号5のヌクレオチド配列を有するプロモーターに機能しうる形で連結されている、実施形態28~31のいずれかに記載のAAVベクター。
[33] 実施形態28~32のいずれかに記載のAAVベクターを用いてトランスフェクトした細胞。
[34] 実施形態28~32のいずれかに記載のAAVベクター、または実施形態33記載の細胞を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
[35] 好ましくは前記障害が加齢黄斑変性(AMD)または糖尿病性網膜症、好ましくはAMD、好ましくはドライ型AMDである、補体媒介性の眼の障害の治療または予防における使用のための実施形態28~34のいずれかに記載のAAVベクター、細胞または医薬組成物。
[36] 前記AAVベクターが実施形態9~17のいずれかに記載した使用のためのものである、実施形態35記載の使用のためのAAVベクター、細胞または医薬組成物。
Claims (30)
- 補体媒介性の眼の障害の治療または予防における使用のための、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを含む医薬組成物であって、前記AAVベクターがI因子をコードするヌクレオチド配列を含む、医薬組成物。
- 前記のI因子をコードするヌクレオチド配列が、以下(a)~(c)、すなわち
(a)配列番号1に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(b)配列番号2に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号2のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記AAVベクターがAAVウイルス粒子の形態である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- AAVウイルス粒子がAAV2、AAV5、又はAAV8血清型である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記AAVウイルス粒子が、AAV2ゲノムおよびAAV2キャプシドタンパク質、AAV2ゲノムおよびAAV5キャプシドタンパク質、又は、AAV2ゲノムおよびAAV8キャプシドタンパク質を含む、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- 前記のI因子をコードするヌクレオチド配列が、CAGプロモーター、又は配列番号5のヌクレオチド配列を有するプロモーターに機能しうる形で連結されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 補体媒介性の眼の障害の治療または予防における使用のための、細胞を含む医薬組成物であって、前記細胞が請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物に含まれるI因子をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターを含む、前記医薬組成物。
- 製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)または糖尿病性網膜症である、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記AMDがドライ型AMDである、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物の投与により、被験体の網膜色素上皮(RPE)における又は眼における、C3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが増大する、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物の投与により、被験体におけるC3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが、被験体の眼もしくはRPEにおける正常レベルを超えるレベルまで増大する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物を眼内に投与する、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物が、網膜下注入、直接網膜注入、脈絡膜上注入または硝子体内注入により被験体の眼に投与される、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記の医薬組成物が網膜下注入により被験体の眼に投与される、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 補体媒介性の眼の障害を治療または予防するための医薬の製造における、
I因子をコードするヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター、
I因子をコードするヌクレオチド配列を含むAAVベクターを含む細胞、又は、
請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物
の使用。 - 前記のI因子をコードするヌクレオチド配列が、以下(a)~(c)、すなわち
(a)配列番号1に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、
(b)配列番号2に対して少なくとも90%の同一性を有するヌクレオチド配列、および
(c)配列番号2のヌクレオチド配列
からなる群より選択される配列を含む、請求項17に記載の使用。 - 前記AAVベクターがAAVウイルス粒子の形態である、請求項17または18に記載の使用。
- AAVウイルス粒子がAAV2、AAV5、又はAAV8血清型である、請求項19に記載の使用。
- 前記AAVウイルス粒子が、AAV2ゲノムおよびAAV2キャプシドタンパク質、AAV2ゲノムおよびAAV5キャプシドタンパク質、又は、AAV2ゲノムおよびAAV8キャプシドタンパク質を含む、請求項19又は20に記載の使用。
- 前記のI因子をコードするヌクレオチド配列が、CAGプロモーター、又は配列番号5のヌクレオチド配列を有するプロモーターに機能しうる形で連結されている、請求項17~21のいずれか1項に記載の使用。
- 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)または糖尿病性網膜症である、請求項17~22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記障害が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項17~22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記AMDがドライ型AMDである、請求項23又は24記載の使用。
- 前記の医薬の投与により、被験体の網膜色素上皮(RPE)における又は眼における、C3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが増大する、請求項17~25のいずれか1項に記載の使用。
- 前記の医薬の投与により、C3b-不活性化活性およびiC3b-分解活性のレベルが、被験体の眼もしくはRPEにおける正常レベルを超えるレベルまで増大する、請求項26に記載の使用。
- 前記の医薬が眼内に投与されるためのものである、請求項17~27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記の医薬が、網膜下注入、直接網膜注入、脈絡膜上注入または硝子体内注入により被験体の眼に投与されるためのものである、請求項17~28のいずれか1項に記載の使用。
- 前記の医薬が網膜下注入により被験体の眼に投与されるためのものである、請求項17~29のいずれか1項に記載の使用。
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