JP7121756B2 - 生物流体中の生体分子の濃度を測定するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、2017年2月10日に出願された米国特許出願第62/457,715号、2017年3月17日に出願された米国特許出願第62/473,212号、及び2017年5月2日に出願された米国特許出願第62/500,344号の優先権の恩典を主張するものであり、その全内容はすべて、参照によりその全体として本明細書に組み入れられる。
添付の配列表における資料は、本出願の参照により本明細書によって組み入れられる。C2N1140_3WO_Sequence_Listingという名前の添付の配列表テキストファイルは、2018年2月9日に作成され、36kbである。当該ファイルは、Windows OSを用いるコンピューターでMicrosoft Wordを用いて査定され得る。
本発明は、概して、神経系及び神経変性の疾患、障害、及び関連過程の診断及び治療のための分析法に関する。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な原因であり、ますます増加する公衆衛生問題である。それは、現在、米国で500万人の人々を苦しめていると推定され、2050年までに1300万人へと増加することが予想される(Herbert et al,2001,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.15(4):169-173(非特許文献1))。ADは、他の中枢神経系(CNS)変性疾患と同様に、タンパク質の産生、蓄積、及びクリアランスの乱れを特徴とする。ADにおいて、アミロイド-ベータ(Aβ)というタンパク質の代謝の調節異常は、当該疾患を有する人の脳におけるアミロイドプラークという形態でのこのタンパク質の大量の集積によって示される。加えて、タウタンパク質は、タウのもつれという形態で脳内に集積する。ADは、記憶、認知機能、及び最終的に自立の喪失、ならびに死につながる。当該疾患は、患者、家族、及び社会に人的及び金銭的な重い犠牲を強いる。この疾患の重症度及び集団におけるますます増加する罹患率が理由で、より優れた診断法及び治療が開発されることが急務である。
安定同位体標識されたタウタンパク質を定量用内部標準物質として用いる段階、及び標識されていないタウタンパク質対標識されたタウタンパク質の比率を検量線に関連付けして、サンプルにおけるタウタンパク質の濃度の測定を可能にする段階を含む、サンプルにおけるタウタンパク質またはそのフラグメントの量を測定するための方法。
[本発明1002]
前記サンプルは、CSF、血液、または血漿サンプルである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記同位体は、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 S、及び 36 Sからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記同位体標識されたタウタンパク質は 15 N標識されたタウである、本発明1001の方法。
[本発明1005]
測定することは質量分析法による分析を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記サンプル中の前記タウタンパク質を消化酵素で消化する段階をさらに含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記酵素はトリプシンである、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記消化する段階は、SEQ ID NO:68~85からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するタウタンパク質フラグメントを生成する、本発明1006の方法。
[本発明1009]
a)安定同位体標識されたタウタンパク質またはそのフラグメント;及び
b)サンプルからタウタンパク質を単離しかつ任意で前記タウタンパク質を消化するための、1種または複数種の試薬
を含む、キット。
[本発明1010]
前記同位体は、 2 H、 13 C、 15 N、 17 O、 18 O、 33 S、 34 S、及び 36 Sからなる群より選択される、本発明1009のキット。
本発明の他の態様及び特徴は、下でより詳細に記載される。
本発明は、一部には、安定同位体標識されたタンパク質及びペプチドが、それらの対応する内因性タンパク質及びペプチドよりもわずかに大きな既知の分子量を有するが、それらのより大きな質量を除けば、それらは同一の物理的または化学的特性を有し、質量分析計において同じように挙動し、そのことがそれらを理想的な定量用内部標準物質にするという原理に基づく。本明細書において提供される技法を用いて、内因性タンパク質、ペプチドフラグメント、及びプロテオフォームを定量化し、それを用いて、神経系または神経変性障害を有するまたは発症する危険性がある対象を診断し得る及び/または治療し得る。したがって、本発明は、対象における関心対象の1種または複数種のタンパク質、ペプチドフラグメント、及びプロテオフォームの濃度を算出するのに有用な方法及びキットを提供する。
*値は、タウペプチドに特異的なものに対して最も高い存在量(1.0)を提供した免疫沈降抗体に対する存在量の割合として報告されている。
(i)標識されていないものの濃度=(標識されていないもの対標識されたものの比率)×(標識されたものの濃度)
比率から算出され得る。方程式は、
(ii)標識されていないものの濃度=(標識されていないもの:定量用内部標準物質の比率)×(定量用内部標準物質の濃度)
として単純化され得る。
(iii)標識されたものの濃度=(標識されたもの対標識されていないものの比率)×(標識されていないものの濃度)
(iv)標識2の濃度=(標識2対標識1の比率)×(標識1の濃度)
(v)標識2の濃度=(標識2対標識1の比率)×(標識1の濃度)
(vi)標識3の濃度=(標識3対標識1の比率)×(標識1の濃度)
(vii)標識2の濃度=(標識2対標識1の比率)×(標識1の濃度)
(viii)標識されていないものの濃度=(標識されていないもの対標識1の比率)×(標識1の濃度)
15N標識されたタウを定量用内部標準物質として用い、0.05pg/mL~100pg/mLの範囲のタウの濃度を含有するサンプルの検量線にスパイクした。加えて、定量用内部標準物質を、2つの異なる個体由来のCSF及び血漿にスパイクした。タウを、免疫沈降を用いてサンプルから単離し、次いでトリプシンで消化し、質量分析によって分析した。標識されていない内因性タウ対定量用内部標準物質の比率をすべてのサンプルに対して算出し、検量線を作り出した。検量線は、試験された範囲(0.05pg/mL~100pg/mL)において線形であり、それを用いて、CSF及び血漿サンプルにおけるタウの濃度を算出した。タウの濃度は、CSFサンプルにおいておよそ5pg/mL及び血漿において大体0.1pg/mLであり、CSF及び血漿タウ濃度についての三つ組測定に対するアッセイ内及びアッセイ間CVは25%未満であった。本発明者らのデータは、濃度にかかわらず、タウが、本発明の方法を用いて確実にかつ再現性よく測定され得ることを示している。ヒトCSF中に存在するいくつかのタウペプチドを定量化するためのアッセイ内及びアッセイ間信頼度(%CV)の例が、表3&4に示されている。同じ分析ランに含まれる多くの他の検量線サンプル及び未知のサンプルの間でこれらのインジェクション反復分析を分散させた、単一のプールしたヒトCSFサンプルについての三つ組分析によって、アッセイ内信頼度(表3)を算出した。多くの他のサンプル及び標準物質を含む異なる分析ランにおいて別個の3日間に調製されかつ分析された(工程反復)、単一のヒトCSFプールについての三つ組分析によって、アッセイ間信頼度(表4)を算出した。
Claims (9)
- a)サンプルから標識されていないタウタンパク質を単離する段階;
b)標識されていないタウタンパク質から標識されていないタウタンパク質フラグメントを得る段階;および
c)安定同位体標識されたタウタンパク質フラグメント定量用内部標準物質と標識されていないタウタンパク質フラグメントとの比率を関連付けることによって、少なくとも2つのタウタンパク質フラグメントの量を測定する段階であって、
i)少なくとも2つのタウタンパク質フラグメントの1つが、SEQ ID NO:54、74、92および102からなる群より選択され;かつ
ii)少なくとも2つのタウタンパク質フラグメントの1つが、SEQ ID NO:49~53、55~73、75~91、93~101および103~106からなる群より選択される
段階
を含む、サンプルにおけるタウタンパク質またはそのフラグメントの量を測定するための方法。 - 前記サンプルは、CSF、血液、または血漿サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 前記同位体は、2H、13C、15N、17O、18O、33S、34S、及び36Sからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記同位体標識されたタウタンパク質フラグメントは15N標識されたタウである、請求項1に記載の方法。
- 測定する段階は質量分析法による分析を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル中の前記タウタンパク質フラグメントを消化酵素で消化する段階をさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記酵素はトリプシンである、請求項6に記載の方法。
- a)少なくとも2つの安定同位体標識されたタウタンパク質フラグメントであって、
i)少なくとも2つのタウタンパク質フラグメントの1つが、SEQ ID NO:54、74、92および102からなる群より選択され;かつ
ii)少なくとも2つのタウタンパク質フラグメントの1つが、SEQ ID NO:49~53、55~73、75~91、93~101および103~106からなる群より選択される
少なくとも2つのタウタンパク質フラグメント;及び
b)サンプルからタウタンパク質を単離しかつ任意で前記タウタンパク質を消化するための、1種または複数種の試薬
を含む、キット。 - 前記同位体は、2H、13C、15N、17O、18O、33S、34S、及び36Sからなる群より選択される、請求項8に記載のキット。
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