JP7106186B2 - 効率的な皮膚穿孔のためのマイクロニードルの構造 - Google Patents
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Description
本発明は、溶解性マイクロニードルに関し、より詳しくは、マイクロニードルを用いて皮膚を穿孔した後、穿孔された皮膚を介してマイクロニードルが挿入されたとき、マイクロニードルが溶解されることでマイクロニードル内の目的物質が皮膚内へ投与されるマイクロニードルに関する。
本出願は、２０１６年４月５日出願の韓国特許出願第１０－２０１６－００４１５７７号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。
目的物質を高効率で経皮投与するための多様な方法が研究されてきた。しかし、皮膚表面層は、体内への異物の侵入を防止する障壁機能を有することから、目的とする効果を発揮するほどの十分な量で目的物質を吸収させることが非常に困難であるだけでなく、皮膚表面層の特定部位に目的物質を確実に供給することは、よほど難しい課題である。さらに、目的物質の特性によって皮膚親和性（脂質親和性）が足りないか、分子量が大きすぎる場合（５００ダルトン以上）などは、生体利用率または薬理学的利用率が非常に低い目的物質を皮膚を介して供給することが特に難しい。
そこで、皮膚表面層の特定部位に目的物質の種類に関係なく目的物質を充分供給するために、最近はマイクロニードル（マイクロパイル、マイクロミサイルカプセルなど）技術が提案されており、例えば、これは生体内への化粧学的活性物質、薬物・ワクチンなどの伝達、体内分析物質の検出及び生検などに使われている。マイクロニードルの材質には、金属材、シリコーンなどが用いられることがあり、自己分解性材質、生分解性材質からなることもある。
マイクロニードルは、皮膚に挿入しても痛みが感じられず出血もないことが特徴であるが、このような特徴を有しながらも折れまたは撓みのないマイクロニードルを製作することはごく難しい。
それにもかかわらず、マイクロニードルの形態変形の有無及びマイクロニードルの穿孔率は、マイクロニードルの皮膚透過率及び目的物質の最終的な皮膚供給に直接的な影響を及ぼす主な要素であるため、このような要素を考慮したマイクロニードル開発の必要性が持続的に提起されつつある。
本発明は、強い力を加えなくても高い皮膚穿孔率及び皮膚透過率を示し、種類に関係なく如何なる目的物質をマイクロニードルのどこに含んでも効果的に皮膚内への供給が可能なマイクロニードル及びこれを含むマイクロニードルパッチを提供することを目的とする。
上記の課題を達成するため、本発明は、以下の一つ以上の特徴を有する溶解性マイクロニードルを提供する。
マイクロニードルチップの直径が２０μm以下、または
マイクロニードルの縦横比が１～５。
マイクロニードルの縦横比が１～５。
望ましくは、本発明は、以下の特徴を有する溶解性マイクロニードルを提供する。
マイクロニードルチップの直径が２０μm以下、及び
マイクロニードルの縦横比が１～５。
マイクロニードルチップの直径が２０μm以下、及び
マイクロニードルの縦横比が１～５。
望ましくは、以下の一つ以上の特徴を有する溶解性マイクロニードルを提供する。
マイクロニードルチップの直径が１０μm以下、または
マイクロニードルの縦横比が１．５～３。
マイクロニードルチップの直径が１０μm以下、または
マイクロニードルの縦横比が１．５～３。
望ましくは、以下の特徴を有する溶解性マイクロニードルを提供する。
マイクロニードルチップの直径が１０μm以下、
マイクロニードルの縦横比が１．５～３、及び
マイクロニードルの圧縮降伏強度が１０ｋＮ／cm2以上。
マイクロニードルチップの直径が１０μm以下、
マイクロニードルの縦横比が１．５～３、及び
マイクロニードルの圧縮降伏強度が１０ｋＮ／cm2以上。
本発明の他の実施例において、前記マイクロニードル（望ましくは、溶解性マイクロニードル）を二つ以上含み、前記溶解性マイクロニードルを保持する支持体を含むマイクロニードルパッチを提供する。
前記マイクロニードル間の距離に対するマイクロニードルの大きさの比率が、０．１超過２以下であり、望ましくは、０．５～２であり得る。
従来、マイクロニードルを手で押圧して皮膚に挿入すれば、一部のマイクロニードルは撓んでしまい、目的物質がほとんど透過されず、他の場合には、通常の使用者の力では皮膚穿孔が難しくて、使用が不便であった。この際、十分な穿孔のために強い圧力で押圧すれば、折れてしまうか、痛症が加えられるような短所が提起されてきた。また、皮膚穿孔率によって、穿孔された皮膚を介してマイクロニードルが充分溶解されなければ、マイクロニードルの支持体に近づくほど、マイクロニードルに含まれた目的物質は皮膚に供給されず、皮膚の外に残るようになり、事実上、そのまま廃棄される結果を生むなど、多い問題点が提起されてきた。
これに対し、本発明者は、鋭意研究の末、マイクロニードルの物理的性状、特に、マイクロニードルチップの直径、マイクロニードルの縦横比及びパッチ内におけるマイクロニードルの密度を調節することで、上述の問題点を全て解決するだけでなく、高い皮膚穿孔率及び皮膚透過率を達成するマイクロニードル及びマイクロニードルパッチを開発した。
本発明において、皮膚とは、外界と接している身体の表面であって、前記皮膚には、角膜、口腔軟組織、歯ぐき、鼻腔粘膜などが含まれる。
本発明において、皮膚への適用というのは、経皮投与のために皮膚の表面に密着、貼付、望ましくは挿入することを意味する。
先ず、本発明の一実施例によるマイクロニードルの構造を説明する。
図１は、本発明の一実施例によって製作したマイクロニードルの電子顕微鏡写真を示す。
図１ａを参照すれば、マイクロニードル支持体の表面に形成された複数のマイクロニードルを示している。マイクロニードル支持体から導出したマイクロニードルは、例えば、マイクロニードルパッチを形成し得る。
マイクロニードルは、マイクロニードルの支持体の表面から導出されている。マイクロニードルの通常の形状は、望ましくは先細の形状である。例えば、マイクロニードルは、マイクロニードルの基底部からチップの表面に向けて先細になり、支持体の表面から遠く延びる。ここで、「ｌ」は、マイクロニードル間の距離を意味する。
図１ｂを参照すれば、支持体の表面から導出されて形成されたマイクロニードルの構造を拡大して示している。ここで、「ｈ」は、マイクロニードルの高さを意味する。ここで、「ｍ」は、マイクロニードルの縦断面における底辺を意味する。ここで、「ｄ」は、マイクロニードルの直径を意味する。
図２は、本発明の一実施例による四つの底辺を有する四辺形ピラミッドの形状を有するマイクロニードル１００を任意に示した。図２の（ａ）は、四つの底辺を有する四辺形ピラミッド形態のマイクロニードル１０を示しているが、マイクロニードルは、例えば、三角ピラミッドなどのような任意の適合した形状を取ることもできる。ひいては、ピラミッド状マイクロニードルは、等変ピラミッドであってもよい。また、マイクロニードル１０は、完全なピラミッド形態ではなく、マイクロニードル１０は、扁平なチップの表面を含む切頭形ピラミッドである。ここで、切頭形ピラミッドとは、ピラミッドの全ての側面が一点で接する箇所である最も尖がる部分を切り取った形態のピラミッドを意味する。チップの表面１１は、マイクロニードルの底辺ｍに対して平行な平面内に位置されてもよく、選択的に、チップの表面１１は基底部２１に対して平行でない平面内に位置され得る。
前記チップの表面１１の直径はｄで表し、図２の（ａ）は、四角形のチップ表面の最長辺を便宜上「ｄ」で表したが、これに限定されず、前記チップの表面積を円に換算したとき、円の直径を意味すると理解され得る。
ピラミッド状（より望ましくは、切頭のピラミッド状）マイクロニードル１０において、本発明の「マイクロニードルの底辺ｍ」は、マイクロニードルの基底部２１が支持体２０で占める面積を円に換算したとき、該当面積の直径を意味すると理解され得る。
図２の（ｂ）は、マイクロニードル１０が扁平なチップの表面１１を有するように図示したが、チップの表面１１は、完全に扁平でなくてもよい。チップの表面１１は、完全に扁平な表面から多少変更され得、依然として本願において使われる「扁平」の用語の範疇内に含まれる。
前述のように、本発明によるマイクロニードルは、支持体と接した広い基底部から狭いチップの表面に向けて先細になる。図３は、先細になるマイクロニードル３０が必ずしもピラミッドの形態に限定されなくてもよいことを示すための図である。
図３に示したように、本発明のマイクロニードルパッチ２００は、マイクロニードルの支持体４０に一つまたは複数の円錐状マイクロニードル３０が形成された形態であり得る。また、本発明の他の実施例は、マイクロニードルパッチの支持体に複数の円錐状マイクロニードルと複数の切頭形ピラミッド形態のマイクロニードルが先細の形態で配列されたマイクロニードルパッチを提供することができる。
図３を参照すれば、本発明の一実施例は、マイクロニードルパッチ２００の支持体４０に形成された円錐状マイクロニードル３０を提供する。
円錐状マイクロニードル３０は、基底部３２が占める面積が円の形態であってもよいが、基底部３２に対する他の形状、例えば、楕円形、長円形、三日月形などであってもよい。マイクロニードルドルが等辺円錐として示されているが、本発明の円錐状マイクロニードルドルは、必ずしも等変円錐に限定して解釈されない。円錐状マイクロニードルにおいて、本発明の「マイクロニードルの底辺ｍ」は、マイクロニードル基底部３２が支持体４０にて占める面積を測定するための直径を意味することに理解され得る。
また、前述の切頭形ピラミッドのように、本発明の一実施例によるマイクロニードルは、支持体の表面４１に近接した基底部３２に対向した扁平なチップの表面３１で終わる切頭形の円錐である。チップの表面３１は、マイクロニードル３０の基底部３２に対して平行な平面内に位置し得る。選択的に、チップの表面３１は、基底部３２に対して平行ではない平面内に位置されてもよい。
図３は、マイクロニードル３０が扁平なチップの表面３１を有するように図示されているが、チップの表面３１は、完全に平坦でなくてもよい。むしろ、チップの表面３１は、完全に扁平な表面から多少変更され得、依然として本願において使われる「扁平」という用語の範疇内に含まれ得る。
本発明において、「チップ（ｔｉｐ）」とは、マイクロニードルの皮膚への適用時、皮膚に最も先に接触するマイクロニードルの末端を意味する。「チップの表面」とは、マイクロニードルの基底部を底に置いて上から見下ろしたとき、チップが占める部分を意味する。
前記「チップの直径」とは、例えば、チップの表面が円形である場合、円の直径を意味し、四角形の場合は、チップの表面積を円に換算したとき、円の直径を意味する。
本発明において、「横断面（ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎ）」とは、対象を横方に切った断面を示す。横断面の模様は、マイクロニードルの形態によって多様であり、これに限定して解釈されてはならないが、本発明の一実施例によるマイクロニードルの横断面は、例えば、四角形、円形であり得る。
本発明において、「チップの直径」は、チップの表面が円形である場合、直径を意味し得るが、これに制限されない。
本発明によるマイクロニードルにおいて、チップの直径は２０μm以下であり、望ましくは、１９μm以下、１８μm以下、１７μm以下、１６μm以下、１５μm以下、１４μm以下、１３μm以下、１２μm以下、１１μm以下、１０μm以下、９μm以下、８μm以下、７μm以下、６μm以下、５μm以下、４μm以下、３μm以下、２μm以下、１μm以下、０．５μm以下であり、最も望ましくは、０．１以上１０μm以下である。チップの直径が２０μm以下であるとき、皮膚をより効果的に穿孔することができる。
本発明によるマイクロニードルにおいて、「縦横比」とは、マイクロニードルの底辺に対する高さの比率を意味する。
本発明において、「高さｈ」または「ニードルサイズ（ｎｅｅｄｌｅ ｓｉｚｅ）」とは、マイクロニードルの全長、マイクロニードルのチップの表面から基底部までの直線距離を測定した長さを意味する。これは、マイクロニードルの縦断面の高さを測定することで確認することができる。これに限定して解釈されてはならないが、本発明の一実施例によるマイクロニードルの高さを示す図１を参考し得る。
本発明において、「底辺ｍ」または「ニードルベース（ｎｅｅｄｌｅ ｂａｓｅ）」とは、マイクロニードルの縦断面の底辺の長さを測定することで確認することができる。
本発明において、「縦断面（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ）」とは、対象を縦方向に切った断面を示し、マイクロニードルの縦断面は、望ましくは、マイクロニードルの重心とチップの表面中心とを通過する縦断面を示し得る。これに限定して解釈されてはならないが、本発明の一実施例によるマイクロニードルの縦断面は、図１ｂを参考し得る。本発明によるマイクロニードルにおいて、縦横比は１～５であり、望ましくは、１．５～３であり得る。１未満である場合、先が鈍くて皮膚穿孔に困難があり、５超過である場合、マイクロニードルがよく折れるか撓まれてしまい、皮膚穿孔に困難がある。
また、望ましくは、本発明によるマイクロニードルの圧縮降伏強度（圧縮力／マイクロニードルチップの面積）が、１０ｋＮ／cm2以上であり得る。１０ｋＮ／cm2以上である場合、皮膚穿孔に効果的である。
本発明において、前記マイクロニードルの面積は、マイクロニードルチップの表面積を称する。
本発明によるマイクロニードルは特定の形態に制限されず、通常のマイクロニードル、マイクロパイル、マイクロミサイルカプセルなどとして認識されている形状であれば、いずれも本発明に含まれ得る。望ましくは、マイクロニードルの末端へ進むほど細くなる形態として、例えば、円錐、多角錐（三角錐、四角錐など）、円柱と円錐との組合せなどが含まれるが、これに制限されない。また、本発明によるマイクロニードルの表面には、屈曲、凹凸、螺旋などを含み得る。
本発明によるマイクロニードルを製造するための材料としては、通常の合成及び天然高分子、望ましくは、水溶性高分子を用いることができ、または、自己溶解または生分解性物質を用いることができる。
望ましくは、皮膚に挿入すれば溶解されて体内に吸収される物質であって、例えば、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ソジウムカルボキシメチルセルロース（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）またはこれらの混合物を用い得る。前記糖としては、キシロース（Ｘｙｌｏｓｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）、マルトース（Ｍａｌｔｏｓｅ）、ラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、トレハロース（Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）またはこれらの混合物を用いることができる。
より望ましくは、ヒアルロン酸、ソジウムカルボキシメチルセルロース及び糖を含み得、最も望ましくは、マイクロニードル製造用組成物の総重量に対し、１～６０重量％のソジウムカルボキシメチルセルロース、１～６０重量％のヒアルロン酸及び３～６０重量％の糖を含み得る。前記糖は、トレハロースであることがさらに望ましい。このような組成であるとき、本発明によるチップの直径及び縦横比の範囲に当たるマイクロニードルの物理的性状と最も高いシナジー効果を奏する。
本発明によるマイクロニードルは、上述の基剤に加え、可溶化剤、可塑剤、界面活性剤、保存剤、抗炎剤などをさらに含むことができる。このような可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）としては、例えば、エチレングリコール（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ジプロピレングリコール（Ｄｉｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌｅ）、ブチレングリコール（Ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グリセリン（Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）などのポリオールを単独または混合して用いることができる。特に、多くの評価結果、グリセリンがより望ましかった。このような可溶化剤としては、当業界における公知の多様な成分を適切に選択して用いることができる。望ましくは、マイクロニードルの物性及び耐久性、マイクロニードルを形成する他の物質との相溶性面で、多くの評価結果ＨＣＯ－４０を用いることができる。
本発明によるマイクロニードルは、目的物質に応じて相加または相乗作用を起こすための追加成分をさらに含み得る。
本発明によるマイクロニードルには、選択的に多様な目的物質を含ませることができ、目的物質は、用途によって、例えば、薬物、ワクチン、栄養素または化粧品用成分であり得るが、これらに制限されず、細胞、タンパク質、核酸、ペプチド、多糖類、脂質などが含まれ得る。望ましくは、ナイアシンアミドが使われ得る。目的物質は、例えば、マイクロニードル内に溶解または分散した形態で含浸され、マイクロニードルを形成する物質（基剤）の間に存在でき、あるいは、マイクロニードルを形成する物質（基剤）が目的物質を囲む形態で存在することもできるが、これに制限されない。
本発明によれば、望ましくは、マイクロニードル全体が皮膚内に挿入されて溶解されるので、目的物質をマイクロニードルのどこに含んでも皮膚内への投与に問題がなく、特定区域、甚だしくはマイクロニードルの後端部に含む場合にも、皮膚に目的物質を実質的に全て浸透させることができる。
本発明によるマイクロニードルは、当業界における公知の多様な方法を用いて製造することができる。例えば、韓国登録特許第１０－０７９３６１５号公報、国際公開第０２／０６４１９３号、韓国公開特許第１０－２０１１－００６５３６１号公報などに記載された材料、製造方法などを用いて製造することができる。より望ましくは、本発明によるマイクロニードルは、溶媒キャスト法（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃａｓｔｉｎｇ）で製造できる。例えば、モールドを準備する。基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、選択的に目的物質を溶解または分散させることで、液状の目的物質含有基剤を製造する。この液状の目的物質含有基剤をモールドに投入する。この際、モールドの内奥まで液状基剤が広く広がるように遠心処理や真空処理を行うことが望ましい。その後、乾燥して固化させ、固形物を鋳型から取り出す。
また、本発明は、二つ以上の溶解性マイクロニードル及び前記溶解性マイクロニードルを保持する支持体を含む溶解性マイクロニードルパッチを提供する。前記マイクロニードルパッチは、マイクロニードルデバイス、マイクロニードルシートともいう。
本発明によれば、マイクロニードルシートは、支持体の少なくとも一面に一つ以上のマイクロニードルを有し、押圧することで皮膚にマイクロニードルを挿入することができる。
本発明において、前記溶解性マイクロニードル間の距離に対するマイクロニードルの大きさの割合は、０．１超過２以下であり得る。より望ましくは、０．５～２であり得る。０．１以下であれば、単位面積当たりのマイクロニードルの個数が少なくて皮膚に伝達可能な量が制限され、２を超過する場合、マイクロニードルがあまりにも密で使用者の力によってマイクロニードルが皮膚を穿孔できない。
本発明において、マイクロニードル間の距離は、離隔して位置する二つ以上のマイクロニードル間の距離を意味し、一つのマイクロニードルのチップと、他の一つのマイクロニードルのチップとの直線距離を測定することで確認することができる。
前記用語、マイクロニードルの大きさについての定義は、上述のものと重複するので、省略する。
本発明において、支持体は、前記マイクロニードルと同一の素材であってよく、あるいは、これに粘着親和性を有する素材を加えて用いてもよい。前記粘着親和性を有する素材には、例えば、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリビニルクロライドなどのアクリル系ないしゴム系粘着剤の塗布、親水性高分子と疎水性高分子に粘着付与剤（ｔａｃｋｉｆｉｅｒ）を混合し、疎水性高分子マトリクスに親水性ハイドロコロイド微粒子が分散しているハイドロコロイドなどが含まれ得るが、これらに制限されない。
本発明によるマイクロニードルを使えば、適切な機械的強度、粘性及び硬度を有することから、撓みまたは折れなどの形態変化なく皮膚内へ容易に挿入することができ、効果的な皮膚穿孔が可能となる。また、穿孔された皮膚を介して、本発明によるマイクロニードルが溶解されながら目的物質の優れた皮膚透過率を示すため、強い力で押圧しなくてもよく、マイクロニードルのどの部分に目的物質を含んでも、皮膚内へ効果的に伝達することができる。
本明細書に添付される次の図面は、本発明の望ましい実施例を例示するものであり、発明の詳細な説明とともに本発明の技術的な思想をさらに理解させる役割をするため、本発明は図面に記載された事項だけに限定されて解釈されてはならない。
以下、本発明を具体的な実施例を挙げて説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形されることができ、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
溶解性マイクロニードルの製造
下記の表１のようにしてマイクロニードルを製造した。本明細書において、組成物の含量は、特に言及しない限り重量％で示す。
下記の表１のようにしてマイクロニードルを製造した。本明細書において、組成物の含量は、特に言及しない限り重量％で示す。
ＨＡ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎａ－ＣＭＣ（Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）及びトレハロース（Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）を精製水に溶解した後、グリセリン（Ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、ＨＣＯ－４０、ナイアシンアミド（Ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ）を添加して溶液を製造した。製造した溶液をシリコーンマイクロニードルモールド（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｍｏｌｄ）にキャスト（ｃａｓｔ）した後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心回転（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）して微細モールドに溶液を充填した。
溶液の充填後、乾燥オーブン（７０℃）で３時間乾燥し、接着フィルムを用いてマイクロニードルをシリコーンモールドから型抜きした。
マイクロニードル構造体
下記の表２のようにチップの直径（Ｔｉｐ ｄｉａｍｅｔｅｒ）、縦横比、ニードルの密度（Ｎｅｅｄｌｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）を調節した。下記の値は、ＳＥＭ（電子顕微鏡）写真を基準にして測定した。前記ＨＡは、約３万ダルトンの分子量を有する低分子量のＨＡを用いた。
下記の表２のようにチップの直径（Ｔｉｐ ｄｉａｍｅｔｅｒ）、縦横比、ニードルの密度（Ｎｅｅｄｌｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）を調節した。下記の値は、ＳＥＭ（電子顕微鏡）写真を基準にして測定した。前記ＨＡは、約３万ダルトンの分子量を有する低分子量のＨＡを用いた。
縦横比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）＝マイクロニードルの高さ／マイクロニードルの底辺
マイクロニードルの密度（ｎｅｅｄｌｅ ｄｅｎｓｉｔｙ）＝マイクロニードルの大きさ／マイクロニードル間の距離
溶解性マイクロニードルの皮膚穿孔実験
溶解性マイクロニードルを豚皮膚に付着した後、１０秒間３０Ｎ／cm2（使用者の力）で押圧して皮膚を穿孔した後、マイクロニードルをすぐ取り除いた。その後、豚皮膚をトリパンブルー（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ）溶液で染色した後、綿棒を用いて表面についている溶液を拭き取った。それから、光学顕微鏡でマイクロニードルによって形成された穴を観察した。
溶解性マイクロニードルを豚皮膚に付着した後、１０秒間３０Ｎ／cm2（使用者の力）で押圧して皮膚を穿孔した後、マイクロニードルをすぐ取り除いた。その後、豚皮膚をトリパンブルー（ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ）溶液で染色した後、綿棒を用いて表面についている溶液を拭き取った。それから、光学顕微鏡でマイクロニードルによって形成された穴を観察した。
その結果を図４に示した。
皮膚穿孔率（％）＝（皮膚穴数／マイクロニードル数）×１００
前記結果に基づき、実験例と比較例の皮膚穿孔率（％）を計算して結果、実験例１～５は高い皮膚穿孔率を示した一方、比較例１は３％、比較例２－１は５％、比較例３－２は４％の皮膚穿孔率を示し、非常に低に皮膚穿孔率を示した。
溶解性マイクロニードルの圧縮降伏強度（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｖｅ ｙｉｅｌｄ ｓｔｒｅｓｓ）実験
溶解性マイクロニードルの圧縮降伏強度は、物性測定機（ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて測定し、実験例１の圧縮降伏強度は１，５００ｋＮ／cm2であった（図５）。
溶解性マイクロニードルの圧縮降伏強度は、物性測定機（ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて測定し、実験例１の圧縮降伏強度は１，５００ｋＮ／cm2であった（図５）。
圧縮降伏強度（ｋＮ／cm2）＝圧縮力／マイクロニードルチップの面積
圧縮降伏強度が１０ｋＮ／cm2以下である場合、皮膚を穿孔する前にマイクロニードルが撓んでしまい、皮膚を穿孔することができなかった。
薬物の放出挙動実験
フランツ型拡散セルを用いて（図６）、時間による受容体溶液（ａｃｃｅｐｔｏｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の薬物（ナイアシンアミド）の含量を、液体クロマトグラフィー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いる測定方法によって薬物の放出挙動試験を行った。より具体的な試験方法は、次のようである。
フランツ型拡散セルを用いて（図６）、時間による受容体溶液（ａｃｃｅｐｔｏｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の薬物（ナイアシンアミド）の含量を、液体クロマトグラフィー（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いる測定方法によって薬物の放出挙動試験を行った。より具体的な試験方法は、次のようである。
豚皮膚にナイアシンアミドが含浸されたマイクロニードルパッチを付着し、時間によるナイアシンアミドの皮膚透過率を比較した。
皮膚透過率（％）＝（皮膚透過量／マイクロニードル内の含浸量）×１００
前記皮膚透過量は、豚皮膚組職内の薬物含量と受容体溶液内の薬物含量との総量となる。
その結果、図７に示したように、実験例１の場合、時間の経過によって皮膚透過率の増加速度が速い一方、比較例１、比較例２－１及び比較例３－１の場合は、ナイアシンアミドの皮膚透過率がほとんど増加しないことを確認した。このことから、比較例に比べて、実験例によるマイクロニードルを用いる場合、薬物の皮膚透過に効果的であることが分かった。
マイクロニードルの皮膚穿孔率及び皮膚透過率
前記表３に、実験例と比較例のチップの直径、縦横比、マイクロニードル密度、皮膚穿孔率、皮膚透過率を全部示した。
実験例１～５の場合、高い皮膚穿孔率と、それによる薬物の高い皮膚透過率を示した。
これに対し、比較例１の場合、チップの直径が３０μmであることから、皮膚穿孔率が非常に低く、図８から確認することができるように、押圧時にマイクロニードルが撓んでしまい、結果的に皮膚透過率が非常に底いことが分かった。
また、比較例２－１の場合、縦横比が０．５であることから、マイクロニードルの先が鈍い形状を有し、皮膚穿孔率が非常に低くかったことが分かり、比較例２－２の場合、縦横比が５であることから、押圧時、図８から確認することができるようにマイクロニードルが撓んでしまい、これによって皮膚穿孔率が非常に低かった。
また、比較例３－１の場合、皮膚穿孔率は高いが、マイクロニードルの密度が低くて薬物の皮膚透過率が低い一方、比較例３－２の場合、マイクロニードルが余りにも密で、使用者の通常の力では皮膚穿孔が難しく、結果的に皮膚透過率が低かった。
本発明は、皮膚に溶解できるマイクロニードル及びマイクロニードルを含むパッチ製品を提供することができる。適切な機械的強度、粘性及び硬度を有するため、撓みまたは折れなどの形態変化なく皮膚内に容易に挿入することができ、効果的な皮膚穿孔が可能なマイクロニードルを提供することができる。
ｍ マイクロニードルの底辺
ｈ マイクロニードルの高さ
ｄ チップの直径
ｌ マイクロニードルの距離
２００ マイクロニードルパッチ
１０、３０、１００ マイクロニードル
１１、３１ チップの表面
２１、３２ 基底部
２０、４０ 支持体
４１ 支持体の表面
ｈ マイクロニードルの高さ
ｄ チップの直径
ｌ マイクロニードルの距離
２００ マイクロニードルパッチ
１０、３０、１００ マイクロニードル
１１、３１ チップの表面
２１、３２ 基底部
２０、４０ 支持体
４１ 支持体の表面
Claims (7)
- 溶解性マイクロニードルであって、
マイクロニードルチップの直径が２０μｍ以下であり、
マイクロニードルの縦横比が１．５以上５未満であり、及び
マイクロニードルの圧縮降伏強度が１０ｋＮ／ｃｍ２以上であり、
ここで、前記溶解性マイクロニードルは、ヒアルロン酸またはその塩、及び可塑剤を含んで形成され、
前記可塑剤が、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール及びグリセリンからなる群より選択される一種以上であることを特徴とする、溶解性マイクロニードル。 - マイクロニードルチップの直径が１０μｍ以下であるか、またはマイクロニードルの縦横比が１．５～３であることを特徴とする、請求項１に記載の溶解性マイクロニードル。
- マイクロニードルチップの直径が１０μｍ以下であり、かつ、マイクロニードル縦横比が１．５～３であることを特徴とする、請求項１に記載の溶解性マイクロニードル。
- 前記マイクロニードルが、ソジウムカルボキシメチルセルロース及び糖をさらに含んで形成されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
- 二つ以上の請求項１から請求項３のうちのいずれか一項に記載の溶解性マイクロニードル及び前記溶解性マイクロニードルを保持する支持体を含む、マイクロニードルパッチ。
- 前記マイクロニードル間の距離に対するマイクロニードルの大きさの比率が、０．１超過２未満であることを特徴とする、請求項５に記載のマイクロニードルパッチ。
- 前記マイクロニードル間の距離に対するマイクロニードルの大きさの比率が、０．５以上２未満であることを特徴とする請求項６に記載のマイクロニードルパッチ。
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